Rezumat.

Tumorile renale reprezinta a 8-a cauza de deces prin cancer dintre toate malignitatile, cu o incidenta estimata la 8-9/100 000 locuitori. Tumorile maligne renale sunt cele mai agresive intre cancerele sistemului urinar, cu mortaliatatea cea mai ridicata comparativ cu carcinomul prostatic si cel vezical. Diagnosticul pozitiv al tumorilor renale este in jumatate din cazuri o descoperire intamplatoare la un examen ultrasonografic sau CT indicat pentru o patologie alta decat cea urinara sau in timpul unui examen imagistic de rutina. Diagnosticul diferential intre tumorile maligne si benigne este dificil, fiind necesar in majoritatea cazurilor un examen histopatologic. Mare parte din progresul inregistrat in tratamentul tumorilor maligne renale se datoreaza in principal folosirii actuale de rutina a ecografiei si examenului CT, care permit diagnosticul tumorii in stadii precoce. In cazul formelor avansate local si al bolii metastatice, supravietuirea la 5 ani nu s-a modificat foarte mult comparativ cu statisticiile anilor 70 in ciuda dezvoltarii unor noi mijloace de tratament, care tintesc mecanisme imunologice si cai-semnal cu rol de stimulare a proliferarii celulare tumorale si angiogenezei.

Concluzii: Diagnosticul tumorilor renale este in 50% din cazuri intamplator, si obliga la stabilirea naturii maligne sau benigne a tumorii si la atitudine chirurgicala agresiva si precoce. Stadiile avansate ale bolii au prognostic rezervat in ciuda progreselor terapeutice actuale.

Cuvinte cheie: tumori renale, diagnostic, tratament, terapia imunologica, targeted therapy.

Tumorile renale sunt intalnite in practica curenta cu o freventa in crestere datorita descoperirii lor mai frecvente odata cu cresterea accesibilitatii si

folosirii mai frecvente a unor explorari imagistice cum sunt ecografia si examenul CT. Cancerul renal este cea mai agresiva malignitate din sfera urologica, cu incidenta estimata la 8-9/100.000 de locuitori, care este posibil sa creasca in viitor, mai ales prin aportul diagnosticului imagistic incidental. Detectia precoce a acestor tumori permite interventia si tratamentul in stadii putin avansate, cu prognostic mult mai bun comparativ cu tumorile diagnosticate in faza simptomatica. In grupul tumorilor renale se disting doua mari tipuri : tumorile renale benigne si tumorile renale maligne.

Tumorile renale beningne (TRB). Reprezinta o minoritate in grupul tumorilor renale (aproximativ 15% din totalitatea acestora) si sunt mai frecvent intalnite la femei, in special la varste tinere. Un studiu realizat pe un lot de femei cu varsta sub 45 de ani la care s-au descoperit mase tumorale renale a gasit in 36% din cazuri forme benigne (1). Diagnosticarea tumorilor renale benigne se facea rar pana la introducerea in practica curenta a ecografiei si tomografiei computerizate, pentru ca ele produc rar semne si simptome clinice care sa aduca pacientul la medic, cu cateva exceptii. In prezent incidenta acestor forme tumorale este pe o panta ascendenta, fapt datorat accesibilitatii si utilizarii actuale in crestere a tehnicilor imagistice amintite mai sus. Descoperirea unei mase tumorale renale la un examen de rutina obliga la prudenta si la diagnostic diferential cu tumorile maligne. In majoritatea cazurilor datele clinice si imagistice nu sunt suficiente pentru a sustine benignitatea unei astfel de formatiuni, astfel incat atitudinea corecta este interventia chirurgicala si probarea histologica a naturii ei benigne sau maligne (si aceasta, uneori cu o serie de rezerve). Este bine ca orice astfel de tumora sa fie tratata pana la proba contrarie drept un potential cancer. Tratamentul acestor tumori este particularizat in functie de dimensiuni, simptome, tipul tumoral, si este de obicei chirurgical.

Cele mai frecvente TRB sunt adenomul, oncocitomul si hamartomul. Lipomul, leiomiomul, hemangiomul, reninomul, etc. sunt forme foarte rar intalnite.

Adenomul este cel mai frecvent intalnit tip histologic dintre TRB. Incidenta reala nu este cunoscuta, dar in studii de necropsie incidenta a fost de 7-22% (1). Tosaka si colaboratorii, a raportat o incidenta <1% pe baza unui screening efectuat la 40.000 adulti asimptomatici. Incidenta creste cu varsta, adenomul fiind mai frecvent la barbati si la fumatori. Datorita dezvoltarii lente in corticala renala, adenomul arareori depaseste 1 cm si ramane de obicei asimptomatic, diagnosticul fiind in general intamplator la un examen ecografic sau CT. Nu exista insa nici un criteriu clinico-imagistic care sa sustina ca tumora astfel descoperita este benigna si de aceea atitudinea corecta este sa fie extirpata pentru a i se putea stabili natura benigna sau maligna. Din pacate, in cazul adenomului nu exista nici o metoda histologica sau imunohistochimica care sa sustina diagnosticul cert de tumora benigna. Se descriu cazuri in literatura cand asemenea tumori clasificate drept adenoame, urmarite in timp, au produs metastaze, infirmand astfel natura lor benigna. Prin consens se definesc ca adenoame acele tumori renale cu arhitectura glandulara care au diametrul <1cm si grading nuclear maxim G1. Considerand acestea, tratamentul corect al adenomului este nefrectomia totala sau partiala (in cazuri selectionate).

Oncocitomul reprezinta 3-7% din tumorile renale. Asimptomatice in marea lor parte, ele pot creste in timp, putand sa ajunga pana la 4-6 cm in diametru, si sa

genereze simptome durere lombara, prin distensia capsulei renale si hematurie. Cel mai adesea se descopera insa intamplator. Clasic, s-a descris aspectul arteriografic cu dispunere radiara centrala a arteriolelor tumorii si hipovascularizatia pseudocapsulei tumorale; acest aspect nu este insa specific iar diagnosticul diferential cu cancerul se face pe baza examenului histopatologic. Mai mult, sunt descrise cazuri de coexistenta a oncocitomului cu carcinomul renal. Aceste date impun tratamentul chirurgical radical al tumorii nefrectomia totala.

Angimiolipomul (hamartomul) este mai frecvent intalnit la femei si cu o incidenta de pana la 80% la cazurile de scleroza tuberoasa Bourneville. De obicei este asimptomatic, dar la 10% din cazuri se poate prezenta initial ca hemoragie retroperitoneala - sindromul Wunderlich, manifestat prin durere in flanc, hematurie, masa palpabila, putand merge pana la soc hipovolemic, cauzat de ruptura tumorii. Aceasta manifestare apare mai ales la femeile gravide. Un element deosebit pentru diagnosticul diferential cu cancerul renal il reprezinta examenul CT. Identificarea la examenul CT a unor densitati mai mici sau egale cu -20 unitati Hounsfield (UH) aproape ca exclude diagnosticul de malignitate si il sustine pe cel de hamartom doar 5 cazuri de cancer renal cu densitati -20 UH la scanarea CT au fost citate in literatura, iar acestea au prezentat si calcificari tumorale. Prezenta calcificarilor sustine diagnosticul de cancer renal. Tratamentul este adresat tumorilor simptomatice sau hamartoamelor care depasesc 4 cm in diametru acestea devin adesea simptomatice si au risc crescut de ruptura. Peste 8 cm angiomiolipoamele sunt in 97% din cazuri simptomatice iar riscul de ruptura si hemoragie este ridicat si impune cura chirurgicala a tumorii. O alternativa terapeutica este embolizarea selectiva a vaselor care alimenteaza tumora, cu o rata buna de succes, dar care comporta risc de recidiva si poate necesita repetarea procedurii, dupa cum au aratat Nelson & Sanda (1).

Hamartoamele cresc cu trecerea timpului cazurile de scleroza tuberoasa Bourneville, la care incidenta acestei tumori este ridicata, au furnizat date importante privind cresterea in timp a hamartoamelor. Aceasta constatare impune urmarirea tumorii, fiind propusa o schema de evaluarea imagistica periodica a pacientilor cu hamartoame mai mici de 4 cm la intervale de 6-12 luni.

Toate celelalte tipuri tumorale amintite sunt rar intalnite in practica curenta. O forma aparte este tumora derivata din tesutul juxtaglomerular sau reninomul, care datorita hipersecretiei de renina se manifesta prin hipertensiune secundara refractara la terapie, hipokaliemie, cefalee, mialgii, polidipsie si poliurie. Reninomul apare mai frecvent in decada a 4-a a 5-a de viata, mai ales la femei. Diagnosticul este sustinut de hipertensiunea hiperreninemica, daca se demonstreaza cresterea concentratiei de renina numai in una din venele renale si cu conditia sa se excluda afectarea arterei renale ipsilaterale.

In concluzie, cea mai mare problema de diagnostic pozitiv o constituie absenta manifestarilor clinice ale acestor tumori. Sunt insa si situatii cand tumora devine manifesta clinic (hipertensiunea rebela la tratament sau tabloul clinic de hemoragie interna secundar rupturii tumorale, ce poate merge pana la soc hemoragic in cazul hamartomului), dar aceste cazuri sunt rar intalnite. Cel mai des diagnosticul se pune intamplator la explorarea imagistica de rutina. Orice masa tumorala renala identificata va ridica mari probleme de diagnostic diferential cu carcinomul renal. Numai pe baza datelor clinice si imagistice, cu anumite exceptii, cum sunt hamartoamele, este practic imposibil sa se faca aceasta diferentiere. Se impune astfel necesitatea unui examen histopatologic. Chiar si confirmarea histologica devine o problema in cazul adenomului, pentru care nu exista criterii histologice si imunohistochimice sigure care sa asigure caracterul benign, cele actuale fiind numai arbitrare. Odata cu cresterea incidentei acestor formatiuni renale s-a dezvoltat conceptul de small renal mass, similar intr-un fel cu cel al nodulului pulmonar solitar. Pentru ca 80% din

acestea se dovedesc a fi maligne, ca tratament se opteaza in general pentru nefrectomie totala. La aceasta se adauga o serie de noi optiuni terapeutice : nephron-sparing surgery sau chiar simpla observatie a tumorii. Intr-un efort de a stabili criterii imagistice si clinice care sa permita deosebirea intre leziuni, un studiu pe 862 de cazuri desfasurat la clinica Cleveland(Ohio) a urmarit posibilitatea ca o tumora renala sa fie benigna sau maligna pornind de la analiza cu un model de regresie multivariant a mai multor date (varsta, sex, dimensiunea radiologica a tumorii, simptome, pacient fumator sau nefumator). Abilitatea de a discrimina intre tumori maligne versus benigne s-a dovedit a fi robusta, iar nomograma folosita in acest studiu s-a dovedit utila in luarea deciziilor clinice (2).

Tumorile renale maligne (TRM). Reprezinta marea majoritate a tumorilor renale 85%, si pana la 3% din totalitatea cancerelor adultului. Incidenta e cu 10-20% mai mare la negrii americani din motive neclare. Majoritatea cazurilor de cancer renal sunt sporadice si National Cancer Institute estimeaza ca numai 4% sunt forme familiale. Tot National Cancer Institute estimeaza ca 1,38% din cei nascuti in prezent, barbati si femei, vor fi diagnosticati cu cancer renal la un moment dat in viata (3). Incidenta cancerului a fost in crestere in ultimele decade datorita diagnosticului mai frecvent, care a condus si la cresterea importanta a supravietuirii la 5 ani, daca tumora este descoperita in stadii incipiente. Supravietuirea la 5 ani in stadii avansate nu s-a modificat cu mult fata de anii 70, ba chiar agresivitatea cancerelor renale pare a fi in crestere, cauza fiind neclara (1).

Cea mai frecventa forma de cancer renal este adenocarcinomul (95%). Mai rar intalnite sunt sarcomul si tumora Wilms a adultului. Majoritatea tumorilor maligne renale sunt insa metastaze ale altor cancere primitive.

Dintre tumorile Wilms 3% se intalnesc la adult, 80% din ele intre decadele a 3-a a 10-a de viata, iar restul de 20% la tineri cu varsta intre 15 si 20 de ani. Diagnosticul se face la fel ca pentru adenocarcinoame, dar se aplica stadializarea folosita in pediatrie. Spre deosebire de adenocarcinomul renal, tumora Wilms este chimio si radiosensibila, tratamentul tumorii fiind similar cu cel de la copil, dar cu rezultate si prognostic mult mai slabe la adulti (4).

Adenocarcinomul renal reprezinta forma cea mai raspandita de cancer renal. Afecteaza mai ales barbatii cu un raport M/F=3/2 si este descoperit mai frecvent la varstnici cu o incidenta maxima in a 6-a a 7-a decada de viata (5). Incidenta adenocarcinoamelor renale este in crestere. Histologic, in marea lor majoritate ele au punct de plecare in celula epiteliala a tubilor contorti proximali, dar exista controverse legate de posibilitatea originii acestei celule si in portiuni mai distale ale tubilor (1, 6). In practica o clasificare simpla si utila in alegerea tratamentului imparte adenocarcinoamele in doua tipuri : cu celule clare (marea majoritate 70-80%) si alte tipuri celulare(cromofil, cromofob, provenit din ductul colector sau neclasificabil). Prezentarea initiala a unui pacient cu carcinom renal este foarte variabila: jumatate sunt diagnosticati intamplator imagistic, iar restul pe baza diagnosticului clinic (de obicei formele avansate) sau screeningului. Posibilitatea de a diagnostica clinic tumora tine de manifestarile ei datorate dezvoltarii locale, bolii metastatice sau sindroamelor paraneoplazice care aduc pacientul la medic acestea realizeaza o serie de tablouri clinice si sindroame, care insa atunci cand sunt descoperite anunta un stadiu avansat de boala si posibilitati terapeutice reduse. Uneori prezentarea initiala poate fi dramatica, cu semne de hemoragie retroperitoneala, datorata rupturii unei tumori friabile. In prezent insa, o data cu progresele imagisticii, diagnosticul initial al carcinomului renal este in 50% din cazuri intamplator, la un examen ecografic sau CT, recomandat

de obicei pentru o alta afectiune, respectiv simptomatologie decat cea urinara. Cresc astfel sansele ca tumora sa fie diagnosticata in stadii precoce care permit o abordare terapeutica cu un prognostic mult mai bun. Diagnosticul initial precoce al carcinomului renal se face si in grupuri selectionate pentru screening. Screeningul in populatia generala nu s-a dovedit cost eficient datorita incidentei scazute a carcinomului renal in populatia generala; chiar delimitarea unor grupuri populationale mai restranse, cum ar fi fumatorii, nu a crescut suficient de mult incidenta pentru a face screeningul cost eficient. Mai mult, dupa cum am amintit, nu se poate discrimina clinico-imagistic intre carcinom renal si TRB, cum este adenomul (TRB reprezentand totusi 10-20% din toate tumorile renale). Screeningul este insa aplicabil si cost eficient pentru o serie de populatii-tinta, la risc pentru adenocarcinom renal. Acestea sunt : pacientii cu insuficienta renala cronica terminala dializati (7) (risc relativ de 520 de ori mai mare fata de populatia generala, au indicatie de screening incepand cu anul al III-lea de dializa); boala renala chistica dobandita; scleroza tuberoasa (se recomanda screening bianual incepand cu varsta de 1520 de ani); formele familiale de cancer renal si rudele lor de grad I (sindromul Von HippelLindau, carcinomul renal papilar ereditar, leiomiomatoza familiala, sindromul Birt-Hogg-Dub). Desi anterior fusese luat in discutie screeningul pentru pacienti cu rinichi polichistici, studii recente nu demonstreaza o crestere a riscului la acest grup pe de o parte si pe de alta parte ar fi dificil de evaluat imagistic un asemenea pacient, la care arhitectura intrarenala poate fi profund modificata, dupa cum au demonstrat Mosetti si colaboratorii (1).

Metodele propuse pentru screening sunt folosirea de dipstick-uri si sumarul de urina pentru identificarea hematuriei, dozarea antigenului CA-9, studii genetice,

ecografia sau examenul CT periodic. Singurul marker tumoral dovedit a fi specific pentru cancerul renal este CA-9 (1, 8). Etapele de urmat in diagnosticul cancerului renal sunt : diagnosticul clinic si imagistic, modificarile biologice, stadializarea tumorii (Robson sau TNM) si diagnosticul histologic si imunohistochimic.

Tabloul clinic extrem de variabil intalnit la pacientii cu carcinoam renal a facut ca in trecut acesta tumora sa poarta titulatura de tumora internistului, devenind actualmente mai degraba tumora radiologului daca se tine cont ca 50% sunt descoperite imagistic accidental. Desi clasic se descria triada hematurie durere locala tumora palpabila, aceasta se regaseste doar la 15% din cazuri, si semnifica boala avansata. Alt mod de prezentare este ca astenie, asociata cu pierdere ponderala si maleza. Este insa de precizat faptul ca oricare din aceste semne poate apare si evolua independent de celelalte. Este posibila si prezentarea initiala cu ruptura si hemoragie retroperitoneala sindrom Wunderlich, mergand pana la soc hemoragic 50% din hematoamele retroperitoneale sunt cauzate de carcinoame renale sau hamartoame (1).

Din anamneza pacientului trebuie retinuti factorii de risc dovediti pentru carcinomul renal: fumatul (Lindblad a demonstrat o crestere a riscului relativ de 1,4 2,5 ori comparativ cu nefumatorii); sexul masculin si varsta inaintata; dieta bogata in grasimi si lipide, saraca in fructe si legume; obezitatea;

expunerea la radioterapie si chimioterapie; expunerea la cadmiu; formele familiale de cancer renal; expunerea la analgetice care contin fenacetina; insuficienta renala cronica in faze terminale si dializa; antihipertensivele diuretice, tiazidicele in special (este neclar daca riscul crescut se datoreaza folosiri acestora sau hipertensiunii per se, unii autori considerand mai degraba hipertensiunea drept adevaratul factor de risc Shapiro si colaboratorii). Factor de risc neconfirmat este si expunerea la vitaminele A si E, descrisa de Richard la lucratorii din fabricile de produse farmaceutce (1).

Hematuria este cel mai important semn, apare la 60% din cazuri, adeseori nerelatata de pacient. Ea apare prin invazia tumorala in caile urinare. Hematuria din cancerul renal este totala si capricioasa, putand fi macro/microscopica, unica sau repetata, dureroasa sau nu (5). Ea poate aparea precoce sau in stadii mai avansate in functie de dezvoltarea tumorala spre pelvisul renal, respectiv spre capsula. Orice hematurie trebuie investigata pentru ca ea poate semnifica o afectiune grava. Este importanta diferentierea hematuriei de alte cauze de urini colorate rosiatic (porfiriile, medicamente, coloranti alimentari, hemoglobinurie, mioglobinurie atentie la folosirea dipstick-urilor in ultimele doua situatii). In investigarea unei hematurii trebuie cautata originea ei in tractul urinar si cauza. Originea hematuriei este stabilita cu proba celor 3 pahare hematuria totala indicand drept sursa a sangerarii tractul urinar superior; cheagurile vermiforme sugereaza tot originea in tractul urinar superior. Elementele clinice asociate ajuta la stabilirea cauzei extrarenala, nefrologica sau urologica a hematuriei. Dintre hematuriile fara alte semne asociate, 20% sunt de cauza tumorala (9). Un pas obligatoriu in demersul diagnostic al hematuriei este ecografia renala.

Durerea apare la 30-40% din cazuri si este de obicei un semn tardiv. Este descrisa ca o durere surda, profunda, dar poate sa apara si sub forma de colica nefretica in hematurii abundente cu cheaguri obstructive. Asocierea durere hematurie preteaza la diagnostic diferential cu litiaza renala, rinichiul ectopic, rinichiul in potcoava, rinichiul polichistic, tuberculoza renala si a cailor urinare, etc.

Tumora palpabila apare la 40% din cazuri, in general tardiv si asociaza si celelalte semne. Prezenta ei denota boala local avansata. Tumorile dezvoltate din polul inferior se pot palpa mai precoce, in timp ce tumorile de pol superior pot sa ramana nepalpabile datorita dezvoltarii subdiafragmatice. La palpare se deceleaza o masa retroperitoneala dura, neregulata, cu contact lombar, putand fi mobilizabila sau fixata (in boala avansata local). Palparea se va face cu blandete pentru ca tumorile se pot rupe, rezultand tabloul clinic al sindromului Wunderlich, sau pot fi mobilizati trombi neoplazici. Prin extensie locala tumora poate sa penetreze si sa perforeze organele vecine ducand la aparitia de hemoragii digestive, ocluzii intestinale, icter, peritonite, etc. Cancerul renal este un neoplasm extrem de hemofil. In 10% din cazuri exista extensie directa endovenoasa printr-un tromb neoplazic care poate sa se intinda prin vena renala si cava inferioara infra si supradiafragmatic pana in atriul drept. Trombusul neoplazic poate sa ramana flotant in torentul sangvin sau sa infiltreze peretele cavei, in acest caz fiind asociat cu un prognostic rezervat. Astfel se explica aparitia varicocelului ireductibil (mai frecvent pe dreapta, unde vena renala are un traiect mai scurt) si a sindromului de obstructie de cava inferioara (edeme, splenomegalie, circulatie colaterala de tip cavo-cav).

Boala metastatica poate fi prima manifestare a carcinomului renal in 10% din cazuri, in timp ce la momentul diagnosticului ea se intalneste la 30%. Cel mai frecvent metastazele se intalnesc in plaman (60%), sistem osos (40%), ganglioni (30%), ficat (25%), suprarenale si mai rar in colon, pancreas si rinichiul opus.

Expresia clinica este foarte variata : tuse seaca persistenta, fracturi pe os patologic (metastazele osoase sunt osteolitice), semne neurologice, icter, etc. (10). Sindroamele paraneoplazice exista la 20-30% din cazuri in momentul diagnosticului, dar pot fi si prima manifestare a bolii. Ele sunt rezulatatul secretiei celulelor neoplazice : peptide PTH-like, renina, eritropoetina, anticoagulanti, insulina, prostaglandine, factori de crestere, citokine diverse.

Alterarea starii generale (25-30% din cazuri) este recunoscuta clasic prin termenul de maleza si se prezinta ca scadere ponderala, astenie si anorexie.

Febra (3-16% din cazuri), poate fi primul semn si este cvasipermanenta, prelungita 38,5-39C, fara legatura cu infectii urinare. Aceste manifestari sunt secundare eliberarii de citokine. Cresterea vitezei de sedimentare a eritrocitelor se inregistreaza la 55% din cazuri.

Sindroamele hematologice sunt reprezentate de anemie, si mai rar de poliglobulii, trombocitoze, reactii leucemoide si leucoze. Anemia (36% din cazuri) este de obicei normocroma si normocitara, dar poate fi si hipocroma si microcitara si poate fi cauzata de inflamatia cronica, metastaze in maduva osoasa sau pierderi de sange. Poliglobulia (pana la 5-7 milioane eritrocite/mm) este secundara sintezei de renina. Trombocitoza antreneaza hipercoagulabilitate si aparitia tromboflebitelor migratorii (sindromul Trousseau) (11).

Afectarea hepatica sindromul Stauffer (14%), apare in afara bolii metastatice in ficat si se manifesta ca ficat usor marit de volum, difuz, uneori si cu splenomegalie (14%), febra, fatigabilitate, pierdere ponderala; cresteri ale fosfatazelor alcaline, bilirubinei indirecte, gamma globulinelor, timpul Quick prelungit, hipoalbuminemie si rareori cresteri de transaminaze. La biopsie se constata un aspect inflamator bogat in limfocite si minime leziuni de necroza. Cauza pare sa fie sinteza tumorala de interleukina 6 impreuna cu alte citokine; functia hepatica revine la normal dupa nefrectomie la 60-70% din cazuri (10).

Alterarile endocrine Hipercalcemia este cea mai frecventa manifestare, secundara sintezei de peptide PTH-like. Hiperparatiroidismul secundar duce la manifestari neuromusculare, cardiace, psihice, tulburari gastrointestinale si calcificari secundare in patul tumoral, miocard, creier si periarticular. Paraclinic se identifica hiperfosfaturie, hipofosfatemie, fosfatazele alcaline sunt crescute. Paratiroidele sunt de dimensiuni normale in majoritatea cazurilor. Datorita secretiei tumorale se mai pot intalnii: sindrom Cushing, miopatii, secretia inadecvata de ADH (sd. Schwartz-Barter), galactoree, ginecomastie, scaderea libidoului, alopecie de tip masculin, hirsutism, amenoree.

Afectarea cardiovasculara se refera in primul rand la hipertensiunea secundara(37%), datorata fie secretiei de renina, fie compresiei tumorale pe artera renala. Dezvoltarea de fistule arterio-venoase intratumorale (obiectivate uneori prin sufluri) duce rar la insuficienta cardiaca. Urmarirea manifestarilor paraneoplazice este importanta pentru ca ele dispar de obicei odata cu rezectia tumorii primare, fiind criteriu de succes al interventiei chirurgicale, in timp ce reaparitia lor semnifica recidiva.

In diagnosticul carcinomului renal trebuie urmarite o serie de date de laborator utile in evaluarea preoperatorie si diagnosticul sindroamelor paraneoplazice: hemograma si sideremia (identifica anemia si tipul ei, trombocitozele, leucocitozele, etc.), evaluarea functiei hepatice si renale, sumarul de urina (identifica hematuria microscopica, proteinuria), probele de coagulare, electrolitii serici si urinari, determinarea lactat-dehidrogenazei, fosfatazelor alcaline, imunoglobulinelor. Este de considerat determinarea markerilor tumorali: antigenul carcinoembrionar, fetoplacentar si CA-9 (cel mai specific pentru cancerul renal (8). Diagnosticul imagistic este primul pas ce trebuie facut dupa orice suspiciune clinica si de prima intentie este ecografia. Ecografia are un aport diagnostic important, poate decela determinarile secundare abdominale (mai ales hepatice) iar examenul Doppler poate preciza invazia tumorala endovenoasa. Nu ofera insa informatii despre natura tumorii. Examenul CT este superior ecografiei si apreciaza mai exact dimensiunile tumorii, dezvoltarea locoregionala, implicarea endovenoasa (cu rezerve), boala metastatica. Examenul CT ofera posibilitatea de a stadializa tumora suficient de precis pentru a ghida atitudinea terapeutica. El permite diagnosticul diferential cu hamartomul, dar nu si cu celelalte tumori benigne. Este inferior RMN in decelarea afectarii ganglionare. RMN nu este obligatoriu, dar poate fi mai util decat tomografia in decelarea metastazelor si invaziei venoase. Radiografia renovezicala simpla a iesit practic din uz in abordarea actuala (semnele clasice radiologice sunt marirea unui rinichi, deformarea conturului renal, stergerea psoasului, prezenta de calcificari in masa tumorala). Pe de alta parte, radiografia cord-pulmon ramane obligatorie in evaluarea preoperatorie si este utila in detectarea metastazelor pulmonare. Urografia intravenoasa (putand arata amprentarea aparatului pielocaliceal), ureteropielografia, pielografia retrograda si scintigrafia renala si-au pierdut din valoare odata cu dezvoltarea tehnicilor imagistice moderne. Scintigrafia osoasa poate insa sa detecteze metastazele cu 8-9 luni inainte ca ele sa aiba expresie radiologica.

Arteriografia renala e recomandata actual doar cazurilor selectate, (tumori pe rinichi unic sau unic functional sau tumori bilaterale) in care se practica preoperator pentru a se putea cruta cat mai mult tesut renal functional. Cavografia impreuna cu ecografia Doppler sunt obligatorii atunci cand exista semne de invazie endovenoasa : edeme, circulatie colaterala de tip cavo-cav, varicocel ireductibil. Punctia cu ac fin ramane controversata in literatura si nu se practica de rutina (1).

Diagnosticul diferential al carcinomului renal beneficiaza in prezent de marele avantaj pe care il ofera imagistica moderna. In trecut puneau probleme de diagnostic bolile care asociau ca semne rinichi mariti de volum cu hematurie, mai ales datorita riscului de grefare a unui neoplasm pe o astfel de leziune: rinichiul polichistic, hidronefroza, formele hipertrofice de tuberculoza renala, pielonefrita xantogranulomatoasa, chistul solitar renal sau abcesul renal. Actualmente, cea mai mare problema de diagnostic diferential sunt tumorile benigne (necesita aproape mereu probarea histologica) si dintre ele adenomul (in cazul caruia examenul histologic nu poate oferi certitudini). Pentru ca diagnosticul sa fie complet, este necesara stadializarea preoperatorie a tumorii, pentru a avea un punct de plecare in alegera tratamentului optim. Pana in anii 90, cea mai folosita clasificare a fost cea propusa de Robson. Problema acestei clasificari a fost heterogenicitatea mare a pacientilor inclusi in stadiul III, lucru ce a condus la discrepante mari legate de supravietuirea la 5 ani si prognostic in cazul pacientilor incadrati in acest stadiu. Drept urmare, actualmente se foloseste clasificarea TNM (Tabelul 1). Aceasta permite o stratificare mai buna a riscului de deces la pacientii inclusi in stadiul III si alegerea mai buna a tratamentului (12, 13).

Clasificarea TNM este codificata dupa cum urmeaza : T: T1a: Tumora 4.0 cm, limitata la rinichi; T1b: Tumora > 4.0 cm si 7.0 cm, limitata la rinichi; T2: Tumora > 7.0 cm, limitata la rinichi; T3a: Tumora invadeaza suprarenala/ grasime perirenala, dar nu dincolo de fascia Gerota; T3b: Tumora se extinde in vena renala sau ramurile sale principale, sau cava sub diafragm; T3c: Tumora se extinde in vena cava deasupra diafragmului sau invadeaza peretele cavei; T4: Tumor invadeaza dincolo de fascia Gerota. N: N0: fara metastaze in ganglionii regionali; N1: metastaze intr-un singur nodul; N2: metastaze in peste un nodul. M: M0: fara metastaze; M1: metastaze prezente.Stadiul Stadiul I Stadiul II Stadiul III T1 T2 N0 N0 M0 M0 M0 T N M

T1/T2 N1

T3 Stadiul IV

N0/N1 T4

M0 M0

orice N

orice T

N2

M0

orice T

orice N

M1

Tabelul 1. Clasificarea TNM (propusa de American Joint Comitee, 2002)

Tratamentul cancerului renal. Cancerul renal este o tumora chimio si radiorezistenta, tratamentul chirurgical ramanand singurul considerat a putea vindeca boala. Imunoterapia este tratamentul de prima linie in formele avansate de boala, insa cu rezultate putin spectaculoase. In ultimii ani intelegerea mecanismelor biologice celulare si fiziopatologiei tumorale a permis elaborarea unor molecule care interfera cu caile semnal de proliferare si angiogeneza tumorala, cu rezultate superioare imunoterapiei in stadiile avansate ale bolii. Acest tip de tratament este cunoscut sub titulatura de targeted therapy si a primit si el indicatie de prima linie pentru cancerele renale in stadiul IV. Alte modele experimentale de tratament se afla inca in faza de dezvoltare sau asteapta validarea in trialuri clinice. Progresele inregistrate in tratamentul cancerului renal se datoreaza mai degraba descoperirii precoce a tumorii decat tratamentului mai eficace (1, 14, 2). In stadiile I-III singurul tratament dovedit a fi eficient a fost cel chirurgical. Chirurgia este de prima intentie in fazele precoce ale bolii, cu cele mai bune rezultate in stadiul I (supravietuirea la 5 ani 90-98%). Timpul de asteptare de la descoperirea tumorii la operatie este in USA de aproape 1,2-3 luni. S-a observat ca intervalul de asteptare mai lung nu a modificat supravietuirea la 5 ani, raportata pe stadii clinice (15). Tratamentul chirurgical presupune nefrectomia totala sau partiala. Nefrectomia totala presupune rezectia perifasciala a rinichiului, a grasimii perirenale, a nodulilor regionali si a glandei suprarenale (in cazuri selectate glanda suprarenala putand fi lasata pe loc). Rezectia nodulilor nu influenteaza supravietuirea, dar permite stadializarea corecta si ofera date prognostice importante. Implicarea endovenoasa poate sa necesite rezectia peretelui cavei daca trombul este invaziv (semn de prognostic negativ). Daca extensia tumorala se face endovenos pana la nivelul atriului drept prin tromb neoplazic flotant,

este necesar abordul in echipa chirurgicala mixta: urologica si cardiovasculara, cu oprirea cordului si extragerea trombului. Numai trombii invazivi in peretele cavei agraveaza prognosticul. Nefrectomia partiala (nephron sparing surgery) se adreseaza pacientilor cu rinichi unic anatomic sau functional, tumori bilaterale, bolnavilor tarati; in prezent aceasta indicatie s-a extins si pentru tumorile T1a si T1b (<7 cm) ca alternativa la nefrectomiile radicale (16,17). In arsenalul chirurgilor a patruns treptat abordul laparoscopic, cu avantajul unei incidente reduse a insuficientei renale postoperator. Dezavantajele acestei proceduri sunt timpii operatori prelungiti si complicatiile postoperatorii mai frecvente. Noi tehnici chirurgicale sunt ablatia cu radiofrecventa si criochirurgia (13). Aproximativ 20-30% din cazuri sufera recaderi, de obicei in primii 2-3 ani (2). Din acest motiv a fost propusa folosirea terapiei adjuvante postoperator. Studiile cu interferon si interleukina 2 in doze mari nu au demonstrat insa beneficii semnificative. Radioterapia adjuvanta nu a oferit nici ea beneficii. Raman sa fie evaluate si moleculele ce blocheaza caile semnal ale proliferarii celulare (targeted therapy). Atitudinea cea mai corecta postoperator este urmarirea prin examen CT de control toraco-abdominal la 4-6 luni de la interventie si ulterior la indicatie, precum si evaluarea clinica si biologica completa periodica. Pacientiilor cu recaderi trebuie sa li se propuna includerea in studii clinice. Stadiul IV reprezinta boala avansata pentru care se poate indica sau nu actul chirurgical, chirurgia nefiind o contraindicatie in acest stadiu. Se pot aborda chirurgical metastazele (cand sunt unice sau grupate) impreuna cu tumora primara, sau se poate opta pentru nefrectomie citoreductiva urmata apoi de tratament cu interferon sau targeted therapy si urmarire postoperatorie. Intrun numar foarte mic de cazuri s-a observat dupa eliminarea tumorii primare regresia spontana a metastazelor, fapt care a atras atentia asupra eficientei activitatii antitumorale a sistemului imun propriu (18).

Pentru stadiul IV fara posibilitate de rezectie chirurgicala si in cazul recurentelor, prognosticul este rezervat. Chimioterapia nu a avut succes, iar utilizarea ei e controversata. Regimurile cu cele mai bune rate de raspuns au fost cele ce au folosit gemcitabina (17%), floxuridina (12%), 5-fluorouracilul (10%), paclitaxel, insa fara raspunsuri complete. Rezistenta la citostatice este conferita de produsul genei multidrug resistance (MDR1) glicoproteina p, care actioneaza ca o pompa transmembranara responsabila pentru efluxul citostaticului din celule. Studii recente arata ca aceasta pompa ar putea fi inhibata de blocantii de canale de calciu (2,13). In ideea ca adenocarcinomul renal este o tumora imunogena si ca vindecarea sar putea obtine prin crestrea antigenicitatii tumorii sau reactivitatii antitumorale, in ultimii 15-20 de ani s-au folosit ca tratament de prima linie interferonul alfa si interleukina 2 in doze mari. Rata de raspuns la tratament este de aproximativ 10-20% si adesea raspunsul este incomplet. Descoperirea genei supresoare von Hippel-Lindau (VHL) in 1993 si a mammalian target of rapamycine (mTOR) si rolul acestora in biologia tumorala au reprezentat premisele pentru dezvoltarea targeted therapy in tratamentul cancerului renal. Produsul genei VHL scade in conditii normale cantitatea de factor indus de hipoxie (HIF) intracelular; in celule normale, gena VHL nu permite acumularea HIF decat in conditii de hipoxie celulara. Totodata acumularea intracelulara a HIF este stimulata de mTOR. HIF are capacitatea de a se lega de portiuni din ADN-ul celular ducand la transcriptia ARNm ce codifica o serie de factori de crestere dintre care cei mai importanti sunt : VEGF, PDGF, TGF, EGF, si duce la cresterea expresiei antigenului CA9 si a transportorului transmembranar al glucozei. Acestia sunt responsabili de o serie de efecte autocrine si paracrine, interactionand cu receptori membranari specifici cu actiune tirozin-kinazica (TK) care declanseaza o cascada de evenimente in celulele tumorale si nu numai, ce au drept consecinta stimularea proliferarii celulelor neoplazice si a angiogenezei tumorale (14). In prezent, targeted therapy isi propune sa interfere tocmai cu aceste verigi fiziopatologice, blocand receptorii dotati cu activitate tirozin-kinazica ai

factorilor de crestere amintiti. Medicamentele aprobate pana in prezent de FDA pentru tratamentul cancerului renal sunt : sunitinib (blocheaza receptorul tirozin-kinazic al VEGF si PDGF); sorafenib (blocant al RAF kinazei, VEGF si PDGF); temsirolimus (inhibitor mTOR).

Sunitinib a avut o rata de raspuns superioara (31% fata de 6%) in comparatie cu interferonul, devenind astfel de prima linie in tratamentul actual al cancerelor in stadiul IV. Temsirolimus a dovedit si el activitate superioara in comparatie cu interferonul, iar asocierea cu acesta pare sa fie si ea superioara temsirolimusului administrat singur. Inca in faza a III-a de trial clinic se afla Bevacizumab, un anticorp monoclonal anti-VEGF. Numeroase alte molecule sunt in curs de evaluare (14). La pacientii aflatii in stadiul IV trebuie considerate includerea pe criterii de eligibilitate in studii clinice, tratamente combinate si terapia paliativa. In cazul osteoporozei datorate hiperparatiroidismului se recomanda terapia cu bisfosfonati, iar in cazul trombozelor tratamentul anticoagulant. In curs de evaluare, ca potentiale tratamente in fazele avansate, sunt transplantul de celule stem allogene si vaccinuri (pentru stimularea antigenica a celulelor dendritice). Prognosticul depinde in primul rand de stadiul bolii. Au fost desemnati ca predictori pentru supravietuire redusa (20): lactatdehidrogenaza >1,5 valoarea normala; anemia; calciul seric > 10 mg/dl; peste doua metastaze;

scor de performanta Karnofsky 70; interval mai mic de un an intre diagnosticul initial si inceperea terapiei sistemice.

Pentru prognostic se elaboreaza diverse nomograme si scoruri care vor permite tratamentul optim al tumorilor renale. Un astfel de exemplu este UCLA integrated staging system care reuneste date legate de stadiul TNM al tumorii, gradul nuclear Furhman si date furizate de Eastern Cooperative Oncology Group. Sarcomul renal. Este o varietate tumorala rar intalnita (1-3% dintre toate tumorile renale), mai frecventa la barbati, in a 5-a decada de viata. Aproximativ 50% sunt leiomiosarcoame si se intalnesc in special la femei. Histologic sunt tumori derivate din structurile conjunctive, in special cu punct de plecare la nivelul capsulei renale. Simptomele apar de obicei tardiv. Prezentarea clinica este cu scadere ponderala si durere, uneori tumora fiind si palpabila. Cand invadeaza in caile urinare provoaca hematurie. Sarcomul are tendinta la dezvoltare locoregionala importanta si metastazeaza precoce cu precadere in plaman si ficat. Examenul CT poate sa sugereze ca punct de plecare al tumorii capsula renala; tumora poate avea un aspect tomografic hipovascular si poate contine densitati osoase sau lipidice. Diagnosticul diferential se face cu adenocarcinomul renal prin examen histologic. Tratamentul este reprezentat de nefrectomia radicala; se practica excizii largi pentru ca recidivele locale se intalnesc frecvent. Chimioterapia cu doxorubicina si ifosfamida nu a oferit rezultate spectaculoase. Cancerul renal metastatic reprezinta de fapt cele majoritatea tumorilor maligne renale, fiind mult mai frecvent intalnite decat cancerul renal primitiv. In studii de necropsie, la 12% din cazurile de deces prin cancer de orice tip, altul decat cancerul renal, se intalnesc metastaze in rinichi, lucru explicabil prin faptul ca aportul sangvin mare primit de rinichi il transforma intr-un mediu propice pentru grefarea celulelor neoplazice. Cel mai des leucemiile si limfoamele (34%)

dau metastaze renale, urmate de cancerul pulmonar (20%), cancerul de san, melanoamele si cancerele digestive. Metastazele sunt in general clinic silentioase, rareori devenind simptomatice. Tratamentul este cel al tumorii primare, dar localizarea unei metastaze in rinichi denota boala avansata si resurse terapeutice reduse.