CANCERUL DE PANCREAS

Studii recente din anul 2014,privind epidemiologia cancerului de pancreas in

Europa(1),au aratat ca acesta este a patra cauza de mortalitate prin
cancer,dupa cel de plamani,colo-rectal si prostata.
In ultimii 20 de ani,prognosticul cancerului de pancreas nu s-a
imbunatatit,avand o supravietuire de 5% la 5 ani.
Decesele prin cancer de pancreas au crescut in Europa de la 75 000 in anul
2009 la 82 000 in 2014 (un plus de 19%),iar in SUA,in anul 2015,au fost
inregistrate 49 000 de pacienti cu cancer pancreatic si 40 000 decese (si in
legatura cu cresterea incidentei fumatului-care creste riscul cu11-32%,
obezitatii-BMI peste 30 creste riscul cu 20-40%;grupul de sange non-0 creste
riscul cu 13-19% diabetul tip I si II-risc crescut cu 1-16%).
Alti factori de risc sunt:inflamatia cronica,insulino-rezistenta,
pancreatita cronica-5% din cazurile de cancer pancreatic-
alcoolul este factor de risc pentru pancreatita si cancer
pancreatic, hepatita B,Helicobacter pylori-creste riscul cu 4-
25%,alimente (unt,grasimi saturate,carne rosie-creste riscul
cu 2-9%;fructele reduc riscul cu 12%), substante chimice
(clorobenzoil,hidrocarburi chlorinate, nichel, crom,siliciu)(1)
(2)(3)(4).
Incidenta obisnuita este la varsta de 71 de ani pentru barbati si 75 de
ani pentru femei.Majoritatea cazurilor vin in stadii local avansate sau
metastatice asimptomatice.
Excizia chirurgicala este tratamentul definitiv,cu o supravietuire de
20% la 5 ani,dar doar15-20% sunt cazuri rezecabile.
Sansa de a detecta cazurile curabile ramane in screeningul la
populatiile cu risc inalt.
Strategia managementului bolii neoplazice pancreatice ramane in seama
echipelor multidisciplinare (chirurgi,gastro-
enterologi,oncologi,radioterapeuti,specialisti in ingrijiri palliative).
80% din cazurile de cancer de pancreas au mutatii genice sporadice.Doar
10% au risc variabil daca au mutatii BRCA 2,p16,ATM,STK11,PRSS1 si
2,SPINK1,PALB2.(2)Activarea mutationala a oncogenelor, predominant
KRAS sunt in 90% din cancerele pancreatice dar si inactivarea genelor
tumorale supresoare TP 53,CNDKN2A,SMAD4 sau a genelor de
mentinere a genomului hMLH1,MSH2-majoritatea fiind mutatii ale
aberatiilor somatice.
Este greu de inteles modificarile genomice in cancerul pancreatic pentru
ca se includ variate tesuturi,multa stroma si putine celule.Un studiu pe
100 cazuri de cancer pancreatic (9),care a analizat secventialitatea
genomului intreg si a variatiei numarului de copii,releva ca rearanjarea
cromozomilor duce la rupturi de gene importante PENTRU cancerul
pancreatic (TP53,SMAD4, CDKN2A,ARID1A,ROBO2,KDM6A,PREX2).
Cancerele pancreatice familiale (macar doua rude de gradul intai au
cancer pancreatic) reprezinta 5-10% din totalul cancerelor
pancreatice,mutatiile BRCA fiind cele mai comune.Alte sindroame
familiale sunt legate de cancerul pancreatic:pancreatita
ereditara,cancerul non-polipozic ereditar,cancerele de san si ovar
ereditare,melanomul multiplu familial atipic.
• Capul pancreasului este sediul a 60-70% din cazurile de cancer,20-25%
pentru corp si coada iar 10-20% este difuz.Cele de corp si coada se
detecteaza in stadii mai avansate datorita intarzierii simptomelor
legate de compresiune/invazie pe caile pancreatice si biliare.
• Simptomele cele mai frecvente sunt:icterul,durerea
abdominala,slabire,steatoree,semne de obstructie duodenala sau
diabet nou aparut.
95% este cancer exocrin (ductal-80%,acinar sau
conjunctiv).Microscopic,cancerul pancreatic variaza de la bine
diferentiat-care mimeaza glandele normale,pana la slab
diferentiat –caracterizabil doar imuno-histo-chimic.Cancerul
ductal are o stroma reactiva care impiedica chemoterapia
(5);are mai multe variante:coloid,medular,cu osteoclaste-
like,adenoscuamos-cu prognostic mai rau.In schimb,cancerul
acinos este mai bland.(6)
Tumorile neuro-endocrine pancreatice urmeaza ca frecventa cancerul
exocrin.

Formele chistice ale neoplaziilor de pancreas sunt in proportie de 10-

15%,cele mucinoase fiind maligne sau cu potential malign.(7)

Starile precanceroase cele mai frecvente sunt neoplazia microscopica

intraepiteliala pancreatica si neoplazia papilara mucinoasa intraductala,care
sunt leziuni sub 5 mm.(8)
Diagnosticul cancerului de pancreas beneficiaza de markerul CA-19-9,marit
la 80% din cazurile avansate (desi poate fi crescut in colestaza sau absent
cand pacientii nu au enzima Lewis functionala).La valori peste 500 UI/ml ale
CA-19-9 in sange prognosticul este rau postoperator.

Algoritmul managementului cancerului pancreatic ar putea fi

urmatorul:Computer Tomografie(CT)-daca tumora este rezecabila,se face
echo-endoscopie care poate confirma rezecabilitatea si urmeaza interventia
chirurgicala;daca tumora este local avansata,se face biopsie echo-
endoscopica si chimioterapie (stent pentru a scoate bolnavul din icter);daca
sunt metastaze,se face biopsia lor si chimioterapie.
Echo-endoscopia are un grad ridicat de punere in evidenta a ganglionilor limfatici
metastazati (specificitate 80%),a invaziei vasculare (90%) si a rezecabilitatii
(86%);acuratetea diagnostica a biopsiilor prin aceasta metoda este de 95% atat
pentru tumora primara cat si pentru metastazele ganglionare porto-cavale si
hepatice.

Computer tomografia este utilizata pentru angiografie pancreatica in faza

arteriala (40-50 secunde) si venoasa portal (65-70 s).Adenocarcinomul pancreatic
este pus in evidenta in faza arteriala a CT ca o masa omogen hipoexprimata,cu
margini fluu.Extra-pancreatic,sunt puse in evidenta adenopatiile retro-
portale,metastazele hepatice si peritoneale.(12)
Conform cu Asociatia Americana Hepato-Bilio-Pancreatica,adenocarcinomul
pancreatic fara metastaze poate fi rezecabil,la limita sau nerezecabil (14)(15-20%
este rezecabil).Pentru aprecierea nerezecabilitatii (90% eficienta CT sau RMN),se
urmaresc vasele importante (artera mezenterica superioara,trunchiul celiac,artera
hepatica comuna,vena porta si vena mezenterica superioara);sunt trei situatii:
tumora este mai putin de 180 de grade in contact cu vasul;peste 180 de grade;sau
cu deformarea vasului.
Rezonanta magnetica nucleara este necesara in leziunile hepatice greu de
caracterizat la CT si mai ales pentru harta cailor biliare si pancreatice.(11)

Biopsia ghidata echo-endoscopic a tumorii pancreatice sau a metastazelor hepatice

este in discutie datorita riscului de insamantare pe traiectul acului.(13)

PET SCAN (tomografia cu emisie de pozitroni) nu aduce date in plus fata de CT.

ERCP (pancreatografia endoscopica retrograde) este utila in diagnostic atunci cand

este imagine de stop dublu,atat pe coledoc cat si pe canalul Wirsung.

Laparoscopia de stadializare ce pune in evidenta metastazele peritoneale a fost

promovata de unii autori (12).
• Inainte de a incepe tratamentul,diagnosticul cancerului de pancreas urmareste
clasificarea TNM AJCC (Comitetul American de lupta contra Cancerului).
La editia a 7a,2010:
• T zero-fara evidenta de tumora primara;T is-carcinom in situ;T1-tumora sub 2
cm;T2-tumora peste 2 cm;T3-tumora extinsa dincolo de pancreas;T4-tumora
extinsa dincolo de pancreas cu invazia trunchiului celiac sau artera mezenterica
superioara (tumora nerezecabila);
• Nx-nu se poate aprecia limfadenopatia;N zero-fara metastaze regionale
limfatice;N1-metastaze limfatice regionale prezente (se recomanda cel putin 10
ganglioni examinati;nodulii limfatici regionali sunt clasificati in superiori/inferiori
ai capului si corpului pancreatic,anteriori/posteriori
pancreaticoduodenali;splenici si celiaci);
• M1-metastaze la distanta.
• Tratamentul chirurgical este singurul potential curativ in adenocarcinomul
pancreatic.Din pacate,la momentul diagnosticului,doar 20% din tumori sunt
rezecabile.
• Scopul principal al rezectiei este de a avea reziduu zero (R0),cu margini de
rezectie negative tumoral.
• Pacientii cu tumori la limita au grad mare de risc R1,deci nu sunt candidati buni
pentru interventie,iar cei cu tumora local avansata sau cu metastaze sunt
nerezecabili. (dupa NCCN-National Comprehensive Cancer Network )(14).
• Pacientii cu tumori de cap de pancreas au indicatie de duodeno-pancreatectomie
cefalica Whipple.
• Disectia hemicircumferintei drepte a arterei mezenterice superioare si a
trunchiului celiac mareste sansele de R0.(15)
• Rezectia cu reconstructia venelor mezenterica superioara sau porta este
posibila,dar prognosticul este mai putin bun,in legatura cu agresivitatea mare a
tumorii.(16)

• Rezectia arteriala in timpul rezectiilor pancreatice nu este de dorit pentru ca se

asociaza o morbiditate si mortalitate mare.
• Se indica examenul extemporaneu intraoperator a marginilor de sectiune pe transa
gatului pancreatic si coledocului.R1 este caracterizata de o distanta mai mica de 1 mm
intre marginea de rezectie si tumora (a se lua in evidenta toate cele 7 margini de
rezectie:anterioara,posterioara,media-la,artera mezenterica superioara,transa
pancreatica,transa coledociana si enterica).

• Pentru tumorile pancreatice de corp si coada se recomanda pancreatectomia distală

cu splenectomie, cu disectia hemicircumferintei stangi a arterei mezenterice
superioare pentru a asigura R0.(17)
• Rezectia laparoscopica reduce morbiditatea si poate fi executata oncologic fara a
impieta evolutia oncologica (18) desi rezectia clasica ramane standardul (19).

• Limfadenectomia extensiva nu este necesara.Se recomanda limfadenectomia

standard-excizia grupelor:supra- si infra-pilorice,de-a lungul arterei hepatice
comune,ai coledocului,ai cisticului, anteriori/superiori/inferiori de capul
pancreasului si a versantului stang al arterei mezenterice superioare;pentru
cancerul de corp si coada-grupa din hilul splinei,de-alungul arterei splenice si ai
marginii inferioare a pancreasului;se recomanda excizia a cel putin 15 ganglioni.
(20)
• Se poate calcula riscul de morbiditate si mortalitate (dupa hotararile Congresului” American
College of Surgeons” din nov 2010)(21)- scorul Charlson de comorbiditate (Charlson, ME et al. J
Chron Dis  1987; 40(5):373-83.) clasificat in grupe de risc (grupa I cu risc zero,grupa II cu risc 1
sau 2 si grupa III cu risc 3);
• se iau in considerare urmatoarele comorbiditati:SIDA,boli cerebro-vasculare, cronice
pulmonare,insuficienta cardiaca congestiva,boli reumatice/de colagen, dementa,diabet cu sau
fara insuficienta de organ,hemiplegie,boli hepatice,infarct miocardic,boala vasculara
periferica,renala sau ulceroasa;
• la scorul Charlson se mai poate adauga riscul grupei de varsta,apartenentei de sex,de
diagnostic,de tipul procedurii planificate sau de volumul de rezectii pancreatice ale
spitalului;apare astfel riscul mic,mijlociu sau mare de mortalitate in timpul spitalizarii in spitalul
respectiv.
• In America, acest risc general este de 5% (1,3% cu risc mic-scor 0-9;5% cu risc mediu-scor 10-
17;14% cu risc mare-scor 18-28).(22)
Drenajul biliar preoperator in icterele mecanice tumorale este indicat doar
in angiocolita,intrucat s-au constatat multiple morbiditati legate de drenajul
biliar de rutina (cu stenturi de plastic).(23)

Chemoterapia adjuvanta cu 5 Fluoruracil şi acid folinic îmbunătăţeşte

supravieţuirea (20 de luni faţă de 15 fără chimioterapie)(24).Administrarea
de gemcitabină 24 de săptămâni a crescut intervalul de timp fără boala
(13 luni faţă de 6 fără citostatic),iar supravieţuirea generală a crescut de la
20 la 22 de luni (26).

Chemoradioterapia postoperatorie după duodenopancreatectomie

cefalică nu are beneficii,ba chiar supravieţuirea fără boală a scăzut de la
15 la 10 luni (25).Nu sunt beneficii nici la cei cu rezecţie R1.
• Pentru tumorile border line sunt studii încurajatoare prin utilizarea
chemoradioterapiei preoperatorii care a mărit numărul cazurilor cu R0 (26,27)
chiar comparativ cu tumorile rezecabile de la început.
• Se începe cu chemoterapie cu gemcitabină,apoi chemoradioterapie (cu
gemcitabină,5 fluoruracil sau cisplatin,FOLFIRINOX)(28).

• Supravietuirea medie a bolnavilor cu tumori pancreatice local avansate este sub

un an.Aceasta a crescut la 16 luni cu chemoterapie (standard gemcitabina 6 luni).
• Chemoradioterapia arată un beneficiu în ceea ce priveşte supravieţuirea (37)
comparativ cu chimio sau radioterapia singură (într-un trial
francez,chemoradioterapia 50Gy+5FU+cisplatin a dus la creşterea supravieţuirii
de la 8 luni (la cei trataţi doar cu chemoterapie cu gemcitabină) la 13 luni.(29)
Cancerul metastatic.

Înainte de a stabili chemoterapia,este necesară rezolvarea stenozei

biliodigestive prin stenturi metalice endoscopice biliare si duodenale.

Tratamentul durerii este o prioritate.(30)

Radioterapia şi blocul celiac echoendoscopic ghidat (mai precisă

decât percutan,la fel de eficientă ca şi hepaticojejunostomia(31))
poate cupa durerea celiacă şi enzimele pancreatice pe cale orală ar
putea ameliora durerea.
• Tratamentul oncologic standard ar fi cu gemcitabină.Totuşi,asocierea
FOLFIRINOX,deşi mai toxică,ar avea efecte mai bune privind supravieţuirea (11
luni faţă de 6).(32)Pe 861 pacienţi,mediana supravieţuirii a fost de 8 luni cu
gemcitabină plus nab paclitaxel şi numai de 6 cu gemcitabină.(33)
• La pacienţii refractari la gemcitabină,o a doua linie de chemoterapie cu 5FU plus
acid folinic plus oxaliplatin sau irinotecan măreşte supravieţuirea de la 4 la 6 luni.
(34)
• Pacienţii cu mutaţii BRCA răspund la săruri de platină şi sunt buni candidaţi la
FOLFIRINOX sau 5FU plus cisplatin.(35)
• Cancerul pancreatic acinar are un prognostic mai bun.(36)
BIBLIOGRAFIE
• 1. M. Ducreux, A. Sa. Cuhna, C. Caramella, A. Hollebecque, P. Burtin, D. Goéré,T. Seufferlein, K. Haustermans, J. L.
Van Laethem, T. Conroy & D. Arnold, on behalf of theESMO Guidelines Committee* Cancer of the pancreas:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up† Annals of Oncology 26 (Supplement
5): v56–v68, 2015
• 2. Yeo TP. Demographics, epidemiology, and inheritance of pancreatic ductal adenocarcinoma. Semin Oncol
2015; 42: 8–18.
• 3. Larsson SC, Wolk A. Red and processed meat consumption and risk of pancreatic cancer: meta-analysis of
prospective studies. Br J Cancer 2012; 106: 603–607.
• 4. Maisonneuve P, Lowenfels AB. Risk factors for pancreatic cancer: a summary review of meta-analytical
studies. Int J Epidemiol 2015; 44: 186–198.
• 5. Rishi A, Goggins M, Wood LD, Hruban RH. Pathological and molecular evaluation of pancreatic neoplasms.
Semin Oncol 2015; 42: 28–39.
• 6. Wisnoski NC, Townsend CM, Jr, Nealon WH et al. 672 patients with acinar cell carcinoma of the pancreas: a
population-based comparison to pancreatic adenocarcinoma. Surgery 2008; 144: 141–148.
• 7. Dudeja V, Allen PJ. Premalignant cystic neoplasms of the pancreas. Semin Oncol 2015; 42: 70–85.
• 8. Esposito I, Konukiewitz B, Schlitter AM, Klöppel G. Pathology of pancreatic ductal adenocarcinoma: facts,
challenges and future developments. World J Gastroenterol 2014; 20: 13833–13841.
• 9. Waddell N, Pajic M, Patch AM et al. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer.
Nature 2015; 518: 495–501.
• 10. Al-Hawary MM, Francis IR, Chari ST et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma radiology reporting template:
consensus statement of the Society of Abdominal
• 11. Bipat S, Phoa SS, van Delden OM et al. Ultrasonography, computed tomography and
magnetic resonance imaging for diagnosis and determining resectability of pancreatic
adenocarcinoma: a meta-analysis. J Comput Assist Tomogr 2005; 29:438–445.
• 12. Callery MP, Chang KJ, Fishman EK et al. Pretreatment assessment of resectable and
borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2009; 16:
1727–1733.
• 13. Ngamruengphong S, Swanson KM, Shah ND, Wallace MB. Preoperative endoscopic
ultrasound-guided fine needle aspiration does not impair survival of patients with resected
pancreatic cancer. Gut 2015; 64: 1105–1110.
• 14. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines Version 2.2015
• Pancreatic Adenocarcinoma. http://www.nccn.org.
• 15. Delpero JR, Bachellier P, Regenet N et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic
ductal adenocarcinoma: a French multicentre prospective evaluation of resection margins in 150
evaluable specimens. HPB (Oxford) 2014; 16: 20–33.
• 16. Delpero JR, Boher JM, Sauvanet A et al. Pancreatic adenocarcinoma with venous
involvement: is up-front synchronous portal-superior mesenteric vein resection still justified? A
survey of the association francaise de chirurgie. Ann Surg Oncol 2015; 1874–1883.
• 17. Mitchem JB, Hamilton N, Gao F et al. Long-term results of resection of adenocarcinoma of
the body and tail of the pancreas using radical antegrade modular pancreatosplenectomy
procedure. J Am Coll Surg 2012; 214: 46–52.
• 19. Kooby DA, Hawkins WG, Schmidt CM et al. A multicenter analysis of distal pancreatectomy
for adenocarcinoma: is laparoscopic resection appropriate? J Am Coll Surg 2010; 210: 779–785.
• 20. Ricci C, Casadei R, Taffurelli G et al. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy for
ductal adenocarcinoma: a systematic review and metaanalysis. J Gastrointest Surg 2015; 19:
770–781.
• 21. Tol JA, Gouma DJ, Bassi C et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for
pancreatic ductal adenocarcinoma: a consensus statement by the
• International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery 2014; 156:591–600.
• 22. Ragulin-Coyne E, Carroll JE, Smith JK et al. Perioperative mortality after pancreatectomy: a
risk score to aid decision-making. Surgery 2012; 152(3 Suppl.1): S120–S127.
• 23. van der Gaag NA, Rauws EA, van Eijck CH et al. Preoperative biliary drainage for cancer of the
head of the pancreas. N Engl J Med 2010; 362: 129–137.
• 24. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy
in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial.Lancet 2001; 358: 1576–1585.
• 25. Oettle H, Post S, Neuhaus P et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in
patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial.
JAMA 2007; 297: 267–277.
• 26. Assifi MM, Lu X, Eibl G et al. Neoadjuvant therapy in pancreatic adenocarcinoma:
a meta-analysis of phase II trials. Surgery 2011; 150: 466–473.
• 27. Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Buschenfelde C et al. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a
systematic review and meta-analysis of response
and resection percentages. PLoS Med 2010; 7: e1000267.
• 28. Landry J, Catalano PJ, Staley C et al. Randomized phase II study of gemcitabine plus radiotherapy versus
gemcitabine, 5-fluorouracil, and cisplatin followed by radiotherapy and 5-fluorouracil for patients with locally
advanced, potentially resectable pancreatic adenocarcinoma. J Surg Oncol 2010; 101: 587–592.
• 29. Shinchi H, Takao S, Noma H et al. Length and quality of survival after externalbeam radiotherapy with concurrent
continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;
53:146–150.
• 30. Sultana A, Tudur Smith C, Cunningham D et al. Systematic review, including metaanalyses, on the management of
locally advanced pancreatic cancer using radiation/combined modality therapy. Br J Cancer 2007; 96: 1183–1190.
• 31. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F et al. Phase III trial comparing initial chemoradiotherapy (intermittent
cisplatin and infusional 5-FU) followed by gemcitabine vs. gemcitabine alone in patients with locally advanced
nonmetastatic pancreatic cancer: a FFCD-SFRO study. J Clin Oncol 2006; 24(suppl):abstr 4008.
• 32. Stark A, Hines OJ. Endoscopic and operative palliation strategies for pancreatic ductal adenocarcinoma. Semin
Oncol 2015; 42: 163–176.
• 33. Ripamonti CI, Santini D, Maranzano E et al. Management of cancer pain: ESMO
• Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7): vii139–vii154.
• 34. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J
Med 2011; 364: 1817–1825.
• 35. Von Hoff DD, Goldstein D, Renschler MF. Albumin-bound paclitaxel plus gemcitabine in pancreatic cancer. N Engl J
Med 2014; 370: 479–480.
• 36. Oettle H, Riess H, Stieler JM et al. Second-line oxaliplatin, folinic acid, and fluorouracil versus folinic acid and
fluorouracil alone for gemcitabine-refractory pancreatic cancer: