Carcinomul hepatocelular:

Ghidul ESMO-ESDO de practic clinic pentru diagnosticare,

tratament i urmrire
C. Verslype1,2, O. Rosmorduc3 i P. Rougier4, din partea Grupului de Lucru ESMO
pentru Ghiduri Terapeutice*
ESDO, Societatea European de Oncologie Digestiv (European Society of Digestive Oncology)

Departments of 1Hepatology; 2Digestive Oncology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgia; 3Department of Gastroenterology and Hepatology,
Saint-Antoine Hospital, Paris, Frana; 4Department of Digestive Oncology, European Georges Pompidou Hospital, Paris, Frana.

Inciden i epidemiologie
Comunitatea oncologic se confrunt cu o cretere
constant a incidenei carcinomului hepatocelular (HCC,
hepatocellular carcinoma) [1]. Cancerul hepatic este al
aselea cancer n ordinea frecvenei la nivel mondial (749
000 de cazuri noi) i a treia cauz de deces prin cancer
(692 000 de cazuri). Incidena sa variaz de la 3/100 000
n rile occidentale la peste 15/100 000 n anumite regiuni
ale lumii, urmrind distribuia geografic a hepatitei virale
B (HBV) i a hepatitei C (HCV), cele mai importante cauze
de hepatopatie cronic i HCC [2]. Majoritatea cazurilor
apar n regiuni cu resurse limitate. Incidena HCC crete
progresiv odat cu avansarea n vrst n toate populaiile,
avnd o puternic preponderen la sexul masculin.
Asocierea dintre afeciunile hepatice cronice i HCC
st la baza strategiilor profilactice, care includ vaccinarea
universal la natere mpotriva hepatitei B, programele
de stopare a transmiterii i eradicarea precoce antiviral
a hepatitelor virale B i C [III, A]. Nu se cunoate dac
vaccinarea HBV va duce la declinul HCC, aa cum s-a
*Adres de coresponden:

ESMO Guidelines Working Group,

ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor

terapeutice: noiembrie 2007, ultima actualizare n iunie 2012. Aceast
publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21
(Suppl 5): v59v64.

constatat n Taiwan, dat fiind importana altor factori de

risc n Europa, de exemplu a steatozei hepatice alcoolice
i non-alcoolice. Controlul altor factori de risc pentru
hepatopatiile cronice i cancerul hepatic este mai dificil
de implementat, dar se ncearc reducerea consumului
de alcool i introducerea unor programe de promovare a
unui stil de via mai sntos n contextul pandemiei de
obezitate [3, 4]. n Africa, reducerea expunerii la aflatoxina
B1, n special a persoanelor cu infecie HBV, poate reduce
riscul de HCC.
HCC poate evolua din subclase de adenom, iar n <10%
din cazuri HCC apare ntr-un ficat normal.
Monitorizarea HCC presupune utilizarea repetat a
unor instrumente de screening la pacienii cu factori de risc
pentru HCC i i propune reducerea mortalitii la aceast
populaie de pacieni. Succesul monitorizrii este influenat
de incidena HCC n populaia int, de disponibilitatea
i gradul de acceptare a testelor diagnostic eficiente i de
disponibilitatea tratamentului eficace. Studii de eficacitate
a costurilor sugereaz c este recomandat monitorizarea
apariiei HCC la pacienii cu ciroz, indiferent de etiologia
acesteia [5]. De asemenea, s-a propus monitorizarea
pacienilor non-cirotici, n special a celor purttori ai HBV
cu ncrctur viral seric >10 000 copii/ml [6] sau a
celor cu infecie HCV i fibroz n punte (bridging fibrosis)
(F3) [III, A]. Pacienii cu infecie HCV i fibroz avansat
continu s prezinte un risc de HCC chiar i dup obinerea
rspunsului virologic susinut n urma tratamentului
antiviral [III, A].
Studii japoneze de cohort au demonstrat c
monitorizarea prin ecografie abdominal a determinat

C. Verslype 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Hepatocellular carcinoma: ESMOESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 23 (Supplement 7): vii41vii48, 2012. doi:10.1093/annonc/mds225

Verslype et al.

dimensiuni medii ale tumorilor identificate de 1,6 0,6

cm, care au depit 3 cm n <2% din cazuri [7]. n rile
occidentale i n centrele cu experien mai redus, se
consider c sensibilitatea ecografiei n identificarea HCC
n stadii incipiente este mai redus [8]. Nu exist date care
s susin utilizarea tomografiei computerizate (CT) cu
substan de contrast sau a rezonanei magnetice nucleare
(RMN) pentru monitorizare. n multe centre, monitorizarea
ecografic este completat de msurarea valorilor serice
ale alfa-fetoproteinei (AFP), care poate duce la o cretere
cu 6-8% a ratei de detecie tumoral, dar cu preul unor
rezultate fals pozitive.
Un studiu clinic randomizat i controlat (RCT,
randomized, controlled trial) efectuat cu pacieni chinezi
cu infecie hepatitic cronic cu virus B a comparat
monitorizarea (examinri ecografice i ale nivelului
AFP o dat la 6 luni) cu lipsa monitorizrii [9]. n ciuda
complianei reduse constatate n cazul programului de
monitorizare (55%), mortalitatea cauzat de HCC a fost
redus cu 37% pe braul unde s-a folosit monitorizarea.
Atunci cnd s-a ncercat stabilirea celui mai adecvat
interval de monitorizare, un studiu randomizat care a
comparat intervalele de 3 luni i de 6 luni nu a reuit s
identifice nicio diferen ntre acestea [10]. n concluzie, se
recomand monitorizarea pacienilor cu risc de HCC prin
efectuarea ecografiilor abdominale o dat la 6 luni [I, A].
Tabelul 1. Algoritmul de diagnosticare a unui pacient cu
suspiciune de carcinom hepatocelular dup ecografia abdominal.
Anamnez i examen clinic
- Factori de risc pentru hepatopatii cronice: utilizarea
drogurilor iv, ingestia de alcool
- Simptome i semne de hepatopatie cronic (icter, ascit,
encefalopatie, splenomegalie)
- Scor de performan i status nutriional
Teste paraclinice
- Etiologia afectrii hepatice: HBV, HCV, metabolismul
fierului, auto-imunitate etc.
- Funcia hepatic: timpul de protrombin, albumina, bilirubina
- Numrul de trombocite
- Marker tumoral: alfa-fetoproteina seric
Examinri imagistice
- RMN dinamic (multifazic) sau CT pentru diagnosticare
i pentru evaluarea extensiei tumorale (numrul i
dimensiunile nodulilor, invazia vascular, diseminarea
extra-hepatic)
- Se pot efectua: examinare CT toracic i o scintigrafie n
stadiile avansate de boal
Evaluarea hipertensiunii portale
- Endoscopie digestiv superioar: varice i/sau gastropatie
hipertensiv
- Opional: msurarea transjugular a gradientului presiunii
venoase hepatice

CT, tomografie computerizat; RMN, rezonan magnetic nuclear.

Diagnostic i anatomie patologic

Dei ecografia efectuat de ctre un medic experimentat
este acceptat pe scar larg pentru monitorizarea tumoral
la pacienii cu risc de HCC, caracterizarea leziunii
(diagnosticul formal de HCC) are la baz prelevarea unui
eantion tisular sau, n cazuri selecionate, semne CT/RMN
extrem de specifice, denumite adesea criterii non-invazive
[III, A]. Algoritmul de investigare n scop diagnostic a unui
pacient cu suspiciune de HCC este prezentat n Tabelul 1.
Pentru diagnosticul anatomo-patologic al HCC sunt
necesare biopsierea tumorii sau obinerea unei piese de
rezecie, iar esutul examinat este preferabil s conin
parenchim adiacent non-tumoral pentru comparaie. HCC
este un adenocarcinom, iar celulele tumorale care l alctuiesc
seamn cu hepatocitele normale. O comisie internaional de
experi anatomo-patologi a stabilit un set de criterii de diagnostic
al HCC, n special pentru diagnosticul diferenial dificil al
leziunilor displazice premaligne [11]. Invazia stromal sau
invazia celulelor tumorale n tracturile portale sau n septurile
fibroase definesc HCC i lipsesc n leziunile displazice [III,
A]. Totui, alte trsturi histologice ale HCC pot fi observate i
n leziunile displazice: (i) creterea densitii celulare de peste
dou ori comparativ cu cea din esuturile nconjurtoare, cu un
raport nucleu/citoplasm crescut i cu dispunere trabecular
neregulat; (ii) tracturi portale intratumorale; (iii) aspect
pseudoglandular; (iv) transformare steatozic difuz (pn la
40% n tumorile incipiente bine difereniate, rar n tumorile
>3 cm; i (v) numr variabil de artere nepereche. Pot fi utile
coloraii imunohistochimice suplimentare: glipican-3 pentru
diferenierea nodulilor cu displazie marcat de HCC incipient
i citokeratina 19 care poate evidenia caracteristici ale celulei
progenitoare sau caracteristici biliare n formele mixte de
HCC/colangiocarcinom, care nu sunt detectate ntotdeauna
prin coloraia cu hematoxilin-eozin [IV, B]. Pe parcursul
progresiei de la noduli displazici la HCC incipient i apoi la
formele avansate se observ un proces de dezvoltare a arterelor
care devin sursa principal de snge. Aceast neovascularizaie
poate fi evaluat cu ajutorul coloraiei CD34.

n unele cazuri, nu este necesar o dovad
histologic formal pentru stabilirea diagnosticului, iar
clinicianul se poate baza pe criteriile imagistice noninvazive pentru caracterizarea leziunii [12, 13]. Aceste
criterii sunt valabile numai pentru pacienii cirotici i sunt
necesare tehnici imagistice foarte performante (tomografie
computerizat cu detecie multipl i achiziie multifazic
sau RMN cu contrast dinamic). Diagnosticul trebuie s se
bazeze pe identificarea aspectului vascular caracteristic
al HCC (hipervascular n faza arterial fr dispariia
contrastului n timpul venos portal sau n fazele tardive)
[III, B]. O leziune cu aspect de hipervascularizaie arterial
i cu dispariia contrastului n faza venoas a ecografiei
cu substan de contrast poate fi i un colangiocarcinom;
din acest motiv, aceast metod este mai puin adecvat
pentru diagnosticarea non-invaziv a HCC. Angiografia

Carcinomul hepatocelular:
Ghidul ESMO-ESDO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tabelul 2. Impactul terapiei asupra prognosticului, n funcie de stadiul BCLC

Stadiul foarte incipient (stadiul 0)

Istorie natural (supravieuire median)

>36 luni

Stadiul incipient (stadiul A)

36 luni

Stadiul intermediar (stadiul B)

16 luni

Stadiul avansat (stadiul C)

Stadiul terminal (stadiul D)

4-8 luni
<4 luni

Prognostic cu terapie
70-90% supravieuire la 5 ani (THO, ablaie,
rezecie)
50-70% supravieuire la 5 ani (THO, ablaie,
rezecie)
Supravieuire median 20 de luni
(chemeoembolizare transarterial)
Supravieuire median 6-11 luni (sorafenib)

BCLC, sistemul de stadializare Barcelona Clinic Liver Cancer; THO, transplant hepatic ortotopic.

HCC n ciroz
Child Pugh A, SP 0

Stadiu foarte incipient

Leziune unic, < 2 cm

Stadiu incipient
Un nodul < 5 cm sau 3
noduli < 3 cm

Terapii curative (rezecie,

ablaie de radiofrecven,
transplant hepatic)

Child Pugh A-B, SP 0-2

Stadiu intermediar
Multinodular. SP 0

Child Pugh C*, SP > 2

Stadiu avansat
Invazie portal,
afectare ganglionar,
metastaze. SP 1-2

Stadiu terminal

Sorafenib

Tratament
simptomatic

Chemoembolizare
transarterial

Figura 1. Strategia de stadializare i de selectare a tratamentului pentru pacienii diagnosticai cu HCC (adaptat dup Bruix et al.
[16]). SP, scor de performan. *Funcie hepatic de sintez redus din cauza invaziei tumorale. Numai ChildPugh A.

i examinarea FDG PET nu sunt recomandate pentru

diagnosticul precoce.
Pe lng comentariile de mai sus, fiecare decizie de
biopsiere a unei leziuni hepatice focale trebuie s fie discutat
n cadrul unei echipe multidisciplinare, care s includ un
chirurg specializat n intervenii hepatobiliare i transplant.
Un rezultat negativ al biopsiei nu exclude o afeciune
malign i exist un risc de nsmnare tumoral cuprins
ntre 0% i 11%, durata median a intervalului scurs de la
biopsiere la nsmnare fiind de 17 luni. Nu exist nicio
indicaie pentru biopsierea unei leziuni focale dintr-un ficat
cirotic: (i) atunci cnd pacientul nu este candidat pentru nicio
form de terapie din cauza comorbiditilor severe; (ii) n
cazul cirozei hepatice decompensate i dac pacientul se afl
pe lista de ateptare pentru un transplant hepatic i (iii) dac
pacientul este candidat la rezecie care poate fi efectuat cu
un risc acceptabil de morbiditate i mortalitate. n viitor, se
anticipeaz c obinerea esuturilor pentru studii moleculare
i terapia intit va cpta o importan tot mai mare n HCC.
Pn n prezent au fost deja caracterizate diverse subtipuri
tumorale de HCC (clase Wnt, de proliferare i inflamaie),
dar acestea nu rspund la o terapie intit specific [14]. n
plus, profilul genic al esutului non/tumoral adiacent poate
influena i el evoluia bolii.

Stadializare
Stadializarea HCC este important pentru anticiparea
evoluiei, planificarea terapiei optime i include evaluarea
extensiei tumorale, a funciei hepatice, a tensiunii portale
i a scorului de performan clinic [III, A]. Metodele
relevante de evaluare a extensiei tumorale (numrul i
dimensiunile nodulilor, invazia vascular, diseminarea
extrahepatic) sunt reprezentate de examinarea RMN cu
substan de contrast sau CT cu scanare n spiral; pentru
stadiile avansate de boal pot fi avute n vedere CT toracic
i scintigrafia osoas. Funcia hepatic este evaluat
cu ajutorul scorului Child-Pugh (bilirubin, albumin,
ascit, timp de protrombin i encefalopatie hepatic).
Identificarea varicelor esofagiene i/sau a splenomegaliei
asociate cu un numr de trombocite <100 000/l sugereaz
existena hipertensiunii portale semnificative clinic, care
poate fi msurat i prin abord transjugular (gradient ntre
presiunea hepatic/venoas >10 mmHg). Au fost dezvoltate
mai multe sisteme de stadializare, care includ toate sau
doar unele dintre elementele de mai sus. Fiecare sistem are
avantaje i dezavantaje. Sistemul pTNM are la baz buletinul
anatomo-patologic i poate fi relevant pentru stratificarea
pacienilor n studii de evaluare a terapiilor adjuvante.
Sistemul de stadializare BCLC (Barcelona Clinic Liver

Verslype et al.

Cancer) face asocierea dintre stadializarea HCC aprut n

ciroz i modalitile terapeutice [15, 16]. Sistemul BCLC
este folosit pe scar larg i acoper toi pacienii cu HCC.
Sistemul identific pacienii cu HCC incipient care ar putea
beneficia de terapii curative (Stadiul 0 i A), cei n stadii
intermediare (stadiul B) sau avansate (stadiul C) care ar
putea beneficia de terapii paliative, precum i pe cei cu o
speran foarte redus de via (stadiul D). Supravieuirea
median n lipsa terapiei este >36 luni n stadiul 0 i A, 16
luni n stadiul B, 4-8 luni n stadiul C i <4 luni n stadiul
D. n Tabelul 2 este prezentat prelungirea anticipat a
supravieuirii pentru terapiile specifice. n Figura 1 este
prezentat un algoritm de stadializare, bazat n mare parte pe
sistemul BCLC, cu dou modificri. Hipertensiunea portal
este exclus din algoritm, asigurndu-se astfel grade mai
mari de libertate pentru deciziile clinice referitoare la
rezecie, care reprezint n continuare principala modalitate
terapeutic n Japonia. n plus, n opinia noastr, nu ar trebui
ca pacienilor cu funcie hepatic de sintez redus (Child
Pugh C) i extensie tumoral limitat conform criteriilor
Milan (un nodul <5 cm sau trei noduli <3 cm) s li se refuze
posibilitatea transplantului hepatic i, prin urmare, acetia
nu ar trebui s fie clasificai n stadiul terminal.
Nu s-a demonstrat c etiologia afectrii hepatice
concomitente reprezint un factor independent de
prognostic. Totui, identificarea unei afeciuni hepatice
tratabile poate fi foarte relevant: ex. tratamentul antiviral
n cazul hepatitei B sau oprirea consumului de alcool pot
determina ameliorri importante ale funciei hepatice i
mbuntirea prognosticului.

Managementul bolii locale: terapii radicale

Terapiile radicale includ rezecia chirurgical,
transplantul hepatic i metode de distrucie local [ablaia
cu radiofrecven (RFA, radiofrequency ablation) sau
injectarea transcutanat de etanol (PEI, percutaneous
ethanol injection)]. Nu exist studii randomizate care s
compare eficacitatea acestor trei abordri i toate dovezile
au la baz ratele de vindecare observate n serii de pacieni.
Rezecia este tratamentul recomandat la pacienii fr
fibroz avansat, dac se poate efectua o rezecie R0 fr
inducerea insuficienei hepatice postoperatorii cauzate de
un esut hepatic restant limitat [17] [III, B].
n cazul cirozei hepatice, rezecia este eficace i
sigur (mortalitate postoperatorie <5%) n stadiile BCLC
incipiente (0 i A), dac este vorba de o leziune unic, iar
pacientul are un scor de performan bun i nu prezint
hipertensiune portal semnificativ clinic [18, 19] [III, B].
n cazuri individuale i pe baza experienei japoneze, pot fi
rezecate n siguran mai multe leziuni, dar cu preul unui
risc mai mare de morbiditate i mortalitate postoperatorie.
Recidivele tumorale apar n 50%-70% dintre cazuri la 5
ani dup intervenia chirurgical, constituindu-se fie n
metastaze intrahepatice (adesea n primii doi ani de la

operaie), fie ntr-un nou HCC aprut n esutul hepatic

cirotic restant (dup mai mult de doi ani). Invazia
microvascular este un factor cunoscut de predicie a
recidivelor i a supravieuirii, direct asociat cu diferenierea
histologic, numrul i dimensiunea nodulului(nodulilor).
Tehnicile de ablaie local (RFA i PEI) au fost propuse
ca alternative la intervenia chirurgical. Pentru nodulii
mici <2 cm, n stadiul 0 BCLC, ambele tehnici au oferit
rspunsuri complete n >90% din cazuri, cu rezultate bune
pe termen lung i pot fi considerate alternative viabile
ale rezeciei [III, B] [20]. RFA asigur un control local
mai bun dect PEI, n special pentru HCC >2 cm [II, A]
[21]. Numrul i diametrele leziunilor tratate prin RFA nu
trebuie s depeasc cinci leziuni i, respectiv, 5 cm [III,
B]. Cile biliare pot fi lezate i este posibil nsmnarea
tumoral; aceasta din urm a fost raportat numai n
cazul interveniilor transcutanate (cele non-chirurgicale),
n 012,5% din cazuri (valoare median 0,9%) [22].
Rezultatele acestor tehnici locale de ablaie sunt influenate
negativ i de recidivele bolii, care variaz ntre 4% i
60%, n funcie de dimensiunea tumorii i de calea de
abord utilizat (riscul fiind mai mare n seriile cu abord
transcutanat dect n cele cu intervenii laparoscopice).
Nu sunt recomandate terapiile neoadjuvante sau
adjuvante pentru ameliorarea rezultatelor la pacienii tratai
prin rezecie sau ablaie local [II, B]. Aceast recomandare
este susinut de ctre un studiu efectuat de grupul Cochrane
care a identificat recent 12 RCT cu 843 de pacieni, dar
a concluzionat c nu au existat dovezi clare n sprijinul
eficacitii oricruia dintre protocoalele adjuvante sau
neoadjuvante analizate (inclusiv imunoterapie, retinoizi,
chemoembolizare) [23]. Se ateapt rezultatele studiului
internaional STORM (Sorafenib as Adjuvant Treatment
in the Prevention of Recurrence of Hepatocellular
Carcinoma, Sorafenib ca tratament adjuvant n prevenia
recidivelor carcinomului hepatocelular). n cadrul acestui
studiu internaional multicentric au fost randomizai 1100
de pacieni pentru a primi sorafenib 400 mg de dou ori pe
zi timp de pn la 4 ani i placebo; au fost inclui pacieni
care fuseser tratai chirurgical prin rezecie chirurgical
sau ablaie local. Obiectivul primar al studiului a fost
reprezentat de supravieuirea fr recidiv.
Transplantul hepatic ofer posibilitatea vindecrii att
a tumorii, ct i a bolii hepatice subiacente. Transplantul
hepatic trebuie avut n vedere la pacienii cu o leziune
solitar <5 cm sau cu trei noduli <3 cm la care nu se poate
practica rezecia [III, A]. Aceste criterii Milan garanteaz
un interval liber de boal de 5 ani i o supravieuire
general >65%. O analiz sistematic recent care a inclus
90 de studii i un numr total de 17780 de pacieni n 15 ani
a demonstrat c aceste criterii Milan reprezint un factor
independent de prognostic pentru anticiparea rezultatelor
dup transplantul hepatic [24]. Supravieuirea general la
5 ani a pacienilor cu aceste criterii Milan (65%78%) a

Carcinomul hepatocelular:
Ghidul ESMO-ESDO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

fost similar cu cea constatat pentru transplantul hepatic

pentru alte indicaii n afar de HCC, conform datelor din
registrele de transplant hepatic European Liver Transplant
Registry (ELTR) din Europa i Organ Procurement and
Transplantation Network (OPTN) din Statele Unite ale
Americii (65%87%). Criteriile depind de decizii locale
(multidisciplinare) din cadrul unei reele (supra)naionale,
care definesc regulile de prioritate (ex. Eurotransplant) i
care evolueaz. Din cauza lipsei organelor, candidaii la
transplant hepatic se confrunt cu timpi lungi de ateptare,
care pot nsemna progresie tumoral i situarea n afara
criteriilor Milan. Dac se anticipeaz un timp lung de
ateptare (>6 luni), pacienilor li se poate propune rezecia,
ablaia local sau chemoembolizarea trans-arterial pentru
reducerea la minimum a riscului de progresie tumoral
i pentru realizarea unei puni ctre transplant [III,
B]. Din pcate nu sunt disponibile RCT care s sprijine
vreuna dintre aceste opiuni. Nu exist dovezi n sprijinul
tratamentului cu sorafenib la pacienii cu HCC aflai pe
lista de ateptare pentru transplant hepatic.

Managementul bolii avansate la nivel local/ al

bolii metastatice: tratamente paliative
Tratamentele paliative includ dispozitivele transcateter,
terapia sistemic i radioterapia extern. Aceste terapii
sunt recomandate pentru mbuntirea supravieuirii sau
meninerea calitii vieii, fr s existe perspectiva unei
vindecri. Dei destinate n principal pacienilor cu HCC
n stadii intermediare sau avansate, aceste tehnici pot fi
utilizate cu succes la pacieni cu stadii incipiente de HCC
care au contraindicaii pentru terapiile radicale.
Dispozitivele transcateter
Vascularizaia preferenial arterial a HCC a permis
administrarea intra-arterial a chimioterapiei (ex.
doxorubicin, cisplatin), a materialului de embolizare
(ex. microsfere, particule gelatinoase spongioase) sau a
particulelor radioactive.
Chemoembolizarea transarterial (TACE, transarterial
chemoembolization) presupune asocierea dintre injectarea
selectiv n artera hepatic a agenilor antineoplazici i
obstrucia selectiv a vaselor care alimenteaz esutul
tumoral. TACE poate induce rspunsuri pariale la 15%55% dintre pacieni, asociate cu ameliorarea supravieuirii
generale i a supravieuirii fr progresia bolii [25]. Cea mai
frecvent reacie advers este sindromul post-embolizare,
caracterizat prin febr, durere abdominal i risc de
insuficien hepatic. Contraindicaiile absolute ale TACE
sunt ciroza hepatic decompensat (ChildPugh B 8,
inclusiv cu icter, encefalopatie clinic, ascit refractar),
tumora extins cu nlocuirea masiv a ambilor lobi n
totalitate, flux sever redus prin vena port (ocluzia venei
porte sau flux sanguin hepatofug), fistul arteriovenoas
intratabil, anastomoz bilio-enteral sau stenturi biliare i

un clearance al creatininei <30 ml/min [26].

TACE este recomandat la pacienii cu stadiul B
BCLC sau la cei cu funcie hepatic excelent i tumori
multinodulare asimptomatice fr invazie vascular
macroscopic sau diseminare extrahepatic [I, A]. Totui,
pacienii cu stadiu intermediar de boal nu pot fi vindecai
prin TACE dac aceasta este unica modalitate terapeutic
folosit.
Amploarea beneficiului este determinat de tehnica
folosit i de caracteristicile pacientului. n general,
rezultatele TACE sunt invers proporionale cu dimensiunile
i numrul leziunilor. Meta-analiza Cochrane publicat
recent i puternic contestat, care a pus sub semnul
ntrebrii TACE ca terapie standard la pacienii cu HCC n
stadiu intermediar, ilustreaz ct de dificil este extragerea
dovezilor din literatura de specialitate [27].
n ultimii ani au fost dezvoltate tehnici noi. Studiile
cu microsfere ncrcate cu doxorubicin (DEBDOX)
au demonstrat treceri mai reduse ale chimioterapiei n
circulaia sistemic care se asociaz cu mai puin reacii
adverse i cu cel puin acelai nivel de activitate cu cel al
TACE convenionale (cu lipiodol) n studiile randomizate
de faz II [28, 29]. TACE cu adminstrare selectiv a
microsferelor ncrcate cu doxorubicin reprezint o
variant de reducere la minimum a reaciilor adverse
sistemice ale chimioterapiei [II, A].
Combinaia dintre TACE i agenii sistemici de tipul
sorafenib cu administrare succesiv sau concomitent
nu poate fi recomandat n prezent n practica clinic. Un
studiu asiatic de faz III a evaluat rolul sorafenib comparativ
cu placebo la pacieni care obinuser un rspuns dup
TACE, dar care nu obinuser prelungirea intervalului
pn la progresia bolii (TTP, time to progression). O
subanaliz a sugerat c un interval mai scurt ntre TACE i
administrarea sorafenib, o durat mai lung a tratamentului
i o doz total zilnic mai mare s-ar putea asocia cu
ameliorri clinice [30]. Recent au fost publicate rezultatele
studiului SPACE (Transarterial Chemoembolization
(DEBDOX) for Intermediate Stage Hepatocellular
Carcinoma - Chemoembolizarea transarterial (DEBDOX)
n carcinomul hepatocelular n stadiu intermediar) [31].
Dei acest studiu global randomizat de faz II i-a atins
obiectivul statistic de a ameliora TTP (HR 0,797, P=
0,072), semnificaia clinic rmne neclar. Un numr mai
mare de pacieni din afara Asiei dect din rile asiatice au
ntrerupt precoce TACE i au primit terapii cu durate mai
scurte. Sunt ateptate rezultatele studiilor de faz III aflate
n curs de desfurare.
Iradierea intern cu particule din sticl sau rini cu
Iod 131 sau Ytriu 90 a avut efecte antitumorale i un profil
bun de siguran n studiile de faz II i n registre [32].
Radioembolizarea poate concura cu sorafenib sau TACE
la anumite subgrupuri de pacieni, de exemplu la cei la
care TACE a euat n trecut, cu funcie hepatic excelent,

Verslype et al.

invazie macrovascular i fr boal extrahepatic [III, C].

Studiile actuale de faz III evalueaz rolul radioembolizrii
comparativ cu TACE la pacieni cu HCC n stadiu
intermediar, i n calitate de tratament unic sau combinat
cu sorafenib, la pacieni cu HCC avansat, comparativ cu
sorafenib.
Terapia sistemic
Terapia sistemic cu medicamente citotoxice
(doxorubicin sau cisplatin) se asociaz cu rate reduse ale
rspunsului obiectiv (< 10%). Dei combinaiile precum
XELOX sau GEMOX pot oferi o rat mai interesant
de control al bolii [33, 34], nu s-a demonstrat c acestea
pot prelungi supravieuirea. n plus, chimioterapia este
greu tolerat din cauza cirozei hepatice concomitente,
a citopeniei i a profilului farmacocinetic imprevizibil
(alterarea activitii enzimelor de metabolizare a
medicamentelor, retenie lichidian).
Rezultatele unui studiu de faz III, randomizat, controlat
cu placebo, dublu orb, care a evaluat inhibitorul multikinazic
sorafenib au reprezentat un progres important n domeniu
[35]. Sorafenib este un medicament cu administrare oral
care blocheaz semnalizarea prin PDGF, VEGF, c-Kit i
raf, att n celulele tumorale, ct i n celulele endoteliale
nconjurtoare. Au fost randomizai 602 pacieni cu HCC
avansat, care nu primiser n trecut tratament sistemic
i cu o bun capacitate de sintez hepatic (Child-Pugh
A),pentru a primi sorafenib 400 mg de dou ori pe zi
sau placebo. Sorafenib a fost bine tolerat i a asigurat o
mbuntire relativ substanial (44%) a supravieuirii
generale. Supravieuirea median a crescut de la 7,9 la
10,7 luni [indice de risc (HR, hazard ratio) 0,69, CI 95%
0,55-0,87]. Reaciile adverse includ eritrodisestezia palmoplantar, diareea i fatigabilitatea, dar sorafenib nu a avut
efecte hepatotoxice. Un beneficiu similar al sorafenib a
fost demonstrat ntr-un RCT ulterior desfurat n regiunea
Asia-Pacific [36].
Sorafenib este terapia sistemic standard la pacienii cu
HCC avansat i funcie hepatic bine conservat (Stadiu C
BCLC) i la cei cu HCC n stadiu intermediar care prezint
progresia bolii dup TACE [I, A]. Nu sunt disponibili
biomarkeri clinici sau moleculari care s poat identifica
pacienii cu cel mai bun rspuns la sorafenib.
n cazul progresiei bolii sau al intoleranei la sorafenib,
se prefer administrarea celei mai bune terapii de suport
sau pacienii trebuie s fie inclui n studii clinice.
Chimioterapia sistemic, tratamentul cu tamoxifen,
imunoterapia, tratamentul cu anti-androgeni i analogi ai
somatostatinei nu sunt recomandate pentru managementul
clinic al pacienilor cu HCC [I-II, A-B].
La pacienii cu boal n stadiu terminal i cu funcie
hepatic sever diminuat sau cu un scor de performan
nefavorabil (ambele cauzate de afectarea tumoral a ficatului)
se recomand doar tratament simptomatic, deoarece aceti
pacieni vor deceda n urmtoarele 6 luni [III, B].

6
Tabelul 3. Evaluarea rspunsului terapeutic pe baza criteriilor
modificate RECISTa
Leziuni int
Rspuns complet (RC) Dispariia oricrei captri arteriale
intratumorale a agentului de contrast n
toate leziunile int
Rspuns parial (RP) O reducere de cel puin 30% a sumei
diametrelor leziunilor int viabile (captare
n faza arterial), lundu-se ca referin suma
iniial a diametrelor leziunilor int
Boal stabil (BS)
Orice caz care nu poate fi considerat RP
sau BP
Boala progresiv (BP) O cretere cu cel puin 20% a sumei
diametrelor leziunilor int viabile (captare
n faza arterial), nregistrat de la iniierea
tratamentului
Leziuni neintite direct de tratament
Rspuns complet (RC) Dispariia oricrei captri arteriale
intratumorale a agentului de contrast n
toate leziunile neintite direct de tratament
Boal stabil (BS)
Persistena captrii arteriale intratumorale
sau rspuns incomplet n una sau mai multe leziuni neintite direct
(RI)
de tratament
Boal progresiv (BP) Apariia uneia sau mai multor leziuni noi
i/sau progresia cert a leziunilor neintite
direct de tratament existente
Recomandri suplimentare
Leziuni noi
O leziune nou poate fi clasificat ca HCC
dac cel mai lung diametru al acesteia are
cel puin 1 cm i dac modul de captare
a substanei de contrast este tipic pentru
HCC. O leziune cu aspect radiologic atipic
poate fi diagnosticat drept HCC dac se
demonstreaz o cretere cu cel puin 1 cm
de la o examinare la alta.
Revrsat pleural sau
Pentru confirmarea BP, este necesar
ascit
confirmarea citopatologic a caracterului
neoplazic al oricrui revsat care apare sau
se agraveaz n timpul tratamentului
Ganglionii limfatici
Ganglionii limfatici identificai n hilul
din hilul hepatic
hepatic pot fi considerai maligni dac axa
scurt a ganglionilor are cel puin 2 cm.
Tromboza venei porte Tromboza malign a venei porte trebuie
avut n vedere n calitate de leziune care
nu poate fi msurat i astfel trebuie s fie
inclus n grupul leziunilor neintite direct
de tratament.

HCC, carcinom hepatocelular

a
mRECIST, Criteriile modificate de Evaluare a Rspunsului n
Tumorile Solide (adaptat dup Lencioni at al. [37]).

Radioterapia extern
Radioterapia tridimensional conformaional permite
direcionarea radiaiilor n doze mari ctre HCC i cruarea
parenchimului hepatic non-tumoral nconjurtor i
reprezint o metod promitoare care nc necesit validri
suplimentare [III, C]. Radioterapia extern poate fi utilizat
pentru controlul durerii la pacienii cu metastaze osoase

Carcinomul hepatocelular:
Ghidul ESMO-ESDO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tabelul 4. Rezumatul recomandrilor

1. Inciden i epidemiologie
Strategiile profilactice folosite n HCC includ vaccinarea universal la natere mpotriva hepatitei B, programele de stopare a transmiterii i
eradicarea precoce antiviral a hepatitelor virale B i C [III, A].
Toi pacienii cu factori de risc pentru HCC trebuie s fie inclui ntr-un program de monitorizare: pacienii cirotici (indiferent de etiologie),
purttorii non-cirotici ai HBV cu ncrctur vial mare sau pacienii fr ciroz hepatic, cu hepatit cronic C i fibroz avansat (cel puin
Metavir F3).
Pacienii cu infecie HCV i fibroz avansat continu s prezinte un risc de HCC chiar i dup obinerea rspunsului virologic susinut n urma
tratamentului antiviral [III, A].
Se recomand monitorizarea pacienilor cu risc de HCC prin efectuarea ecografiilor abdominale o dat la 6 luni [I, A].
2. Diagnostic
Diagnosticul de HCC are la baz prelevarea unui eantion tisular sau, n cazuri selecionate, semne CT/RMN extrem de specifice, denumite
adesea criterii non-invazive [III, A].
Pentru diagnosticul anatomo-patologic al HCC sunt necesare biopsierea tumorii sau examinarea unei piese de rezecie, iar esutul examinat este
preferabil s conin parenchim adiacent non-tumoral pentru comparaie. Invazia stromal sau invazia celulelor tumorale n tracturile portale sau
septurile fibroase definesc HCC i lipsesc din leziunile displazice [III, A].
Diagnosticul neinvaziv al HCC este posibil numai la pacienii cirotici i sunt necesare tehnici imagistice foarte performante (tomografie
computerizat cu detecie multipl i achiziie multifazic sau RMN cu contrast dinamic), care permit identificarea aspectului vascular
caracteristic al HCC (hipervascular n faza arterial, fr dispariia contrastului n timpul venos portal sau n fazele tardive) [III, A].
Nu exist nicio indicaie pentru biopsierea unei leziuni focale dintr-un ficat cirotic: (i) atunci cnd pacientul nu este candidat pentru nicio form
de terapie din cauza comorbiditilor severe; (ii) n cazul cirozei hepatice decompensate i dac pacientul se afl pe lista de ateptare pentru un
transplant hepatic i (iii) dac pacientul este candidat la rezecie care poate fi efectuat cu un risc acceptabil de morbiditate i mortalitate.
3. Stadializare
Stadializarea HCC este important pentru anticiparea evoluiei i planificarea terapiei optime i include evaluarea extensiei tumorale, a funciei
hepatice, a tensiunii portale i a scorului de performan clinic [III, A].
Sistemul de stadializare BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) trebuie folosit la pacienii cu HCC i ciroz hepatic concomitent [III, A].
Sistemul identific pacienii cu HCC incipient care ar putea beneficia de terapii curative (Stadiul 0 i A), pe cei n stadii intermediare (stadiul B)
sau avansate (stadiul C) care ar putea beneficia de terapii paliative, precum i pe cei cu o speran foarte redus de via (stadiul D).
4. Managementul bolii locale: terapii radicale
Rezecia este tratamentul recomandat la pacienii fr fibroz avansat, dac se poate efectua o rezecie R0 fr inducerea insuficienei hepatice
postoperatorii cauzate de un esut hepatic restant limitat [III, B].
n cazul cirozei hepatice, rezecia este eficace i sigur (mortalitate postoperatorie <5%) n stadiile BCLC incipiente (0 i A), dac este vorba de
o leziune unic, pacientul are un scor de performan bun i nu prezint hipertensiune portal semnificativ clinic [III, B].
Ablaia local cu radiofrecven (RFA) sau injectarea transcutanat de etanol (PEI) reprezint alternative la rezecie pentru un nodul unic cu
dimensiuni < 2 cm, n stadiul 0 BCLC, precum i n stadiile precoce dac pacientul nu este cadidat la rezecie [III, B].
RFA asigur un control local mai bun dect PEI, n special pentru HCC >2 cm [II, A].
Numrul i diametrele leziunilor tratate prin RFA nu trebuie s depeasc cinci leziuni i, respectiv, 5 cm [III, B].
Terapiile neoadjuvante sau adjuvante nu sunt recomandate pentru ameliorarea rezultatelor la pacienii tratai prin rezecie sau ablaie local [II, B].
Transplantul hepatic trebuie avut n vedere la pacienii cu o leziune solitar <5 cm sau cu trei noduli <3 cm la care nu se poate practica rezecia
[III, A].
Dac se anticipeaz un timp lung de ateptare (>6 luni), pacienilor li se poate propune rezecia, ablaia local sau chemoembolizarea transarterial pentru reducerea la minimum a riscului de progresie tumoral [III, B].
5. Managementul bolii avansate la nivel local/ al bolii metastatice: tratamente paliative
TACE este recomandat la pacienii cu stadiul B BCLC sau la cei cu funcie hepatic excelent i tumori multinodulare asimptomatice fr
invazie vascular macroscopic sau diseminare extrahepatic [I, A].
TACE cu administrare selectiv a microsferelor ncrcate cu doxorubicin este recomandat pentru reducerea la minimum a reaciilor adverse
sistemice ale chimioterapiei [II, A].
Combinaia dintre TACE i agenii sistemici de tipul sorafenib cu administrare succesiv sau concomitent nu poate fi recomandat n afara
studiilor clinice.
Sorafenib este terapia sistemic standard la pacienii cu HCC avansat i funcie hepatic bine conservat (Stadiu C BCLC) i la cei cu HCC n
stadiu intermediar care prezint progresia bolii dup TACE [I, A].
n cazul n care progresiei bolii sau al intoleranei la sorafenib, se prefer administrarea celei mai bune terapii de suport sau pacienii trebuie
inclui n studii clinice.
Chimioterapia sistemic, tratamentul cu tamoxifen, imunoterapia, tratamentul cu anti-androgeni i analogi ai somatostatinei nu sunt recomandate
pentru managementul clinic al pacienilor cu HCC [I-II, A-B].
Rolul radioembolizrii cu sfere de sticl sau rin cu ytriu 90 poate concura cu sorafenib sau TACE n anumite subgrupuri de pacieni, de
exemplu la cei la care TACE a euat n trecut, cu funcie hepatic excelent, invazie macrovascular i fr boal extrahepatic [III, C].
Radioterapia extern poate fi utilizat pentru controlul durerii la pacienii cu metastaze osoase [II, B].
La pacienii cu boal n stadiu terminal i cu funcie hepatic sever diminuat sau cu un scor de performan nefavorabil (ambele cauzate de
afectarea tumoral a ficatului) se recomand doar tratamentul simptomatic [III, B].
6. Evaluarea rspunsului i urmrire
Evaluarea rspunsului trebuie realizat cu ajutorul testelor imagistice dinamice precum tomografia computerizat i rezonana magnetic
nuclear [III, A] i a criteriilor RECIST modificate [III, B].
Markerii tumorali serici (cum ar fi valorile AFP) pot fi utili, mai ales atunci cnd boala nu poate fi cuantificat cu uurin, dar nu trebuie s
constituie singurul factor determinant care dicteaz decizia terapeutic [IV, B].
Urmrirea pacienilor care au fost supui unui tratament radical trebuie s cuprind evaluarea clinic a decompensrii hepatice i identificarea
precoce a recidivei cu ajutorul examinrilor CT sau RMN dinamice efectuate o dat la 3 luni n primii 2 ani i ulterior prin monitorizare la fiecare
6 luni [III, A].
Pacienii cu stadii mai avansate de HCC care sunt tratai cu TACE sau ageni sistemici (ex. sorafenib) sunt evaluai clinic pentru identificarea
semnelor de decompensare hepatic, iar pentru identificarea progresiei tumorale - cu ajutorul examinrilor CT i RMN dinamice o dat la 2 luni,
n vederea ghidrii deciziilor terapeutice [III, A].

HCC, carcinom hepatocelular; xxxxxxxxxxxxxxxxx

Verslype et al.

[II, B]. Aplicarea intrahepatic a microsferelor radioactive

(ex. cu ytriu 90) pe calea arterei hepatice a fost discutat mai
sus.

Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate

abordri standard justificate folosite n practica clinic de
ctre experi i corpul profesoral ESMO.

Evaluarea rspunsului i urmrire

Conflicte de interese

Multe tratamente ale HCC acioneaz prin inducerea

necrozei tumorale sau reducerea vascularizaiei, care nu se
asociaz obligatoriu cu reducerea dimensiunilor tumorale.
O tumor viabil trebuie s fie evaluat cu ajutorul testelor
imagistice dinamice precum tomografia computerizat i
rezonana magnetic nuclear, iar tumora viabil trebuie
definit prin captarea substanei de contrast n faza arterial
[III, A]. Criteriile RECIST utilizate n prezent au fost
dezvoltate pentru evaluarea agenilor citotoxici. S-a realizat
o modificare a criteriilor RECIST (mRECIST) care are la
baz msurarea diametrului componentei tumorale viabile
de la nivelul leziunilor int [37] (Tabelul 3). De asemenea,
criteriile mRECIST includ ghiduri referitoare la evaluarea
invaziei vasculare, a ganglionilor limfatici, a revrsatelor i
a leziunilor noi. Aceste criterii mRECIST au fost validate
parial n studii retrospective de cohort i sunt utilizate n
prezent n studii clinice prospective de faz II i III aflate
n desfurare, care investigheaz noi medicamente sau
tratamente loco-regionale [38]. Dei nc este necesar
validarea prospectiv a acestor criterii mRECIST, se
recomand ca n practica clinic de rutin s nu se in cont
numai de diametrele tumorale, ci i de caracterul viabil
al leziunilor atunci cnd se iau decizii terapeutice [III,
B]. Markerii tumorali serici (cum ar fi valorile AFP) pot
fi utili, mai ales atunci cnd boala nu poate fi cuantificat
cu uurin, dar nu trebuie s constituie singurul factor
determinant care dicteaz decizia terapeutic [IV, B].
Urmrirea pacienilor care au fost supui unui tratament
radical (rezecie sau RFA) trebuie s cuprind evaluarea
clinic a decompensrii hepatice i identificarea precoce a
recidivei cu ajutorul examinrilor CT sau RMN dinamice
efectuate o dat la 3 luni n primii 2 ani i ulterior prin
monitorizare la fiecare 6 luni [III, A]. Pacienii cu recidive
dup terapiile radicale rmn candidai pentru terapiile
curative.
Pacienii cu stadii mai avansate de HCC care sunt tratai
cu TACE sau ageni sistemici (ex. sorafenib) sunt evaluai
clinic pentru identificarea semnelor de decompensare
hepatic, iar pentru identificarea progresiei tumorale - cu
ajutorul examinrilor CT i RMN dinamice o dat la 2 luni,
n vederea ghidrii deciziilor terapeutice [III, A].

Prof. Verslype a declarat c a primit fonduri pentru

cercetare din partea Bayer, Sirtex i Novartis. Prof. Rougier
a declarat: onorarii din partea Sanofi Aventis, Amgen,
Keocyte, Merck Serono, Pfizer, Roche i Lilly; calitatea de
membru n consilii consultative din partea Sanofi Aventis
i Keocyte.
Dr. Rosmorduc nu a raportat conflicte poteniale de
interes.

Not
Sumarul recomandrilor este prezentat n Tabelul 4.
Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [AD] sunt prezentate n paranteze ptrate, n conformitate cu
sistemul adaptat de gradare Infectious Diseases Society of
American United States Public Health Service Grading
System.

Bibliografie
1. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular
carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340: 745750.
2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J et al. Global cancer statistics, 2002. CA
Cancer J Clin 2005; 55: 74108.
3. El-Serag HB, Richardson PA, Everhart JE. The role of diabetes in
hepatocellular carcinoma: a case-control study among United States
Veterans. Am J Gastroenterol 2001; 96: 24622467.
4. Marrero J, Fontana R, Fu S et al. Alcohol, tobacco and obesity are
synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;
42: 218224.
5. Sarasin FP, Giostra E, Hadengue A. Cost-effectiveness of screening
for detection of small hepatocellular carcinoma in Western patients
with Child-Pugh class A cirrhosis. Am J Med 1996; 101: 422434.
6. Chen CJ, Yang HI, Su J et al.; REVEAL-HBV Study Group. Risk
of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum
hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006; 295: 6573.
7. Sato T, Tateishi R, Yoshida H et al. Ultrasound surveillance for early
detection of hepatocellular carcinoma among patients with chronic
hepatitis C. Hepatol Int 2009; 3: 544550.
8. Singal A, Volk ML, Waljee A et al. Meta-analysis: surveillance with
ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with
cirrhosis. Ailment Pharmacol Ther 2009; 30: 3747.
9. Chen JG, Parkin DM, Chen QG et al. Screening for liver cancer:
results of a randomised controlled trial in Qidong, China. J Med
Screen 2003; 10: 204209.
10. Trinchet J, Beaugrand M for GRETH. A Randomized Trial Comparing
3-Month vs 6-Month Screening for HCC by Ultrasonography in
Cirrhosis [Abstract]. Book of Abstracts. International Liver Cancer
Association (ILCA) 2007; Abstract 023. www.ilca-online.org.
11. International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia.
The International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia.
Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report
of the international consensus group for hepatocellular neoplasia.
Hepatology 2009; 49: 658664.
12. Lencioni R, Cioni D, Della Pina C et al. Imaging diagnosis. Semin
Liver Dis 2005; 25: 162170.
13. Forner A, Vilana R, Ayuso C et al. Diagnosis of hepatic nodules 20
mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive
diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008;
47: 97104.
14. Villanueva A, Newell P, Chiang DY et al. Genomics and signaling
pathways in hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2007; 27:
5576.
15. Llovet JM, Br C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the
BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999; 19: 329338.
16. Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee, American
Association for the Study of Liver Diseases. Management of
hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 12081236.
17. Lang H, Sotiropoulos GC, Dmland M et al. Liver resection for

Carcinomul hepatocelular:
Ghidul ESMO-ESDO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver without underlying

viral hepatitis. Br J Surg 2005; 92: 198202.
18. Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S et al. Seven hundred forty-seven
hepatectomies in the 1990s: an update to evaluate the actual risk of
liver resection. J Am Coll Surg 2000; 191: 3846.
19. Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver
transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;
25: 181200.
20. Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M et al. Sustained complete response
and complications rates after radiofrequency ablation of very early
hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment
of choice? Hepatology 2008; 47: 8289.
21. Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma.
Hepatology 2010; 52: 762773.
22. Stigliano R, Marelli L, Yu D et al. Seeding following percutaneous
diagnostic and therapeutic approaches for hepatocellular carcinoma.
What is the risk and the outcome? Seeding risk for percutaneous
approach of HCC. Cancer Treat Rev 2007; 33: 437447.
23. Samuel M, Chow PK, Chan Shih-Yen E et al. Neoadjuvant and
adjuvant therapy for surgical resection of hepatocellular carcinoma.
Cochrane Database Syst Rev 2009; 21: CD001199.
24. Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C et al. Milan Criteria in Liver
Transplantation for HCC: an evidence-based analysis on 15 years of
experience. Liver Transplant 2011; 17(Suppl. 2): S44S57.
25. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for
unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves
survival. Hepatology 2003; 37: 429442.
26. Raoul JL, Sangro B, Forner A et al. Evolving strategies for the
management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma:
available evidence and expert opinion on the use of transarterial
chemoembolization. Cancer Treat Rev 2011; 37: 212220.
27. Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation
for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst
Rev 2011; 3: CD004787.
28. Lammer J, Malagari K, Vogl T et al. Prospective randomised
study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment
of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study.
Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33: 4152.

29. Van Malenstein H, Maleux G, Vandecaveye V et al. A randomized

phase II study of drug-eluting beads versus transarterial
chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma.
Onkologie 2011; 34: 368376.
30. Kudo M, Imanaka K, Chida N et al. Phase III study of sorafenib after
transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients
with unresectable hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47:
21172127.
31. Lencioni R, Llovet JM, Han G et al. Sorafenib or placebo in
combination with transarterial chemoembolization (TACE) with
doxorubicin-eluting beads (DEBDOX) for intermediate-stage
hepatocellular carcinoma (HCC): phase II, randomized, double-blind
SPACE trial. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl. 4): Abstract LBA154.
32. Sangro B, Carpanese L, Cianni R et al. European Network on
Radioembolization with Yttrium-90 Resin Microspheres (ENRY).
Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of
hepatocellular carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages:
a European evaluation. Hepatology 2011; 54: 868878.
33. Boige V, Raoul JL, Pignon JP et al; Fdration Francophone de
Cancrologie Digestive. Multicentre phase II trial of capecitabine
plus oxaliplatin (XELOX) in patients with advanced hepatocellular
carcinoma: FFCD 03-03 trial. Br J Cancer 2007; 97: 862867.
34. Louafi S, Boige V, Ducreux M et al. Gemcitabine plus oxaliplatin
(GEMOX) in patients with advanced hepatocellular carcinoma
(HCC): results of a phase II study. Cancer 2007; 109: 13841390.
35. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.; SHARP Investigators Study
Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J
Med 2008; 359: 378390.
36. Cheng AL, Kang YK, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib
in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular
carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet Oncol 2009; 10: 2534.
37. Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment
for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2010; 30: 5260.
38. Edeline J, Boucher E, Rolland Y et al. Comparison of tumor response
by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) and
modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular
carcinoma. Cancer 2012; 118: 147156.