Sunteți pe pagina 1din 151

CUPRINS

Limfomul Hodgkin
D. A. Eichenauer, A. Engert i M. Dreyling

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat


M. Dreyling, M. Ghielmini, R. Marcus, G. Salles i U. Vitolo

10

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma


H. Tilly, U. Vitolo, J. Walewski, M. Gomes da Silva,
O. Shpilberg, M. Andr, M. Pfreundschuh i M. Dreyling

15

Limfomul gastric al zonei marginale de tip MALT


E. Zucca i M. Dreyling

21

Limfoamele primitive cutanate


R. Willemze, E. Hodak, P. L. Zinzani, L. Specht i M. Ladetto

24

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli


M. Fey i C. Buske

31

Leucemia mieloid cronic


M. Baccarani, S. Pileri, J.-L. Steegmann, M. Muller, S. Soverini i M. Dreyling

38

Leucemia limfocitar cronic


B. Eichhorst, M. Dreyling, T. Robak, E. Montserrat i M. Hallek

45

Mielomul multiplu
P. Moreau, J. San Miguel, H. Ludwig, H. Schouten, M. Mohty,
M. Dimopoulos i M. Dreyling
Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a
vrsturilor induse de chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a
consensului de la Perugia
F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro, R. J. Gralla, L. H. Einhorn, E. Ballatori,
E. Bria, R. A. Clark-Snow, B. T. Espersen, P. Feyer, S. M. Grunberg,
P. J. Hesketh, K. Jordan, M. G. Kris, E. Maranzano, A. Molassiotis,
G. Morrow, I. Olver, B. L. Rapoport, C. Rittenberg, M. Saito,
M. Tonatoi D. Warr

50

56

Managementul mucozitei orale i gastrointestinale


D. E. Peterson, R.-J. Bensadoun i F. Roila

70

Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer


M. Mandal, A. Falanga i F. Roila

77

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie


G. Curigliano, D. Cardinale, T. Suter, G. Plataniotis4, E. de Azambuja,
M. T. Sandri, C. Criscitiello1, A. Goldhirsch, C. Cipolla i F. Roila

86

Managementul extravazrii chimioterapiei


J. A. Prez Fidalgo, L. Garca Fabregat, A. Cervantes, A. Margulies,
C. Vidall, i F. Roila

99

Factorii de cretere hematopoietici


J. Crawford, C. Caserta i F. Roila 107
Managementul neutropeniei febrile
J. de Naurois, I. Novitzky-Basso, M. J. Gill, F. Marti Marti, M. H. Cullen i F. Roila 111
Agenii de stimulare a eritropoiezei n tratamentul anemiei la pacienii cu cancer pentru
utilizarea acestora
117
D. Schrijvers, H. De Samblanx i F. Roila
Managementul durerii n cancer
C. I. Ripamonti, D. Santini, E. Maranzano, M. Berti i F. Roila 121
Cancerul, sarcina i fertilitatea
F. A. Peccatori, H. A. Azim Jr, R. Orecchia, H. J. Hoekstra,
139
N. Pavlidis, V. Kesic i G. Pentheroudakis

Cuvnt nainte

Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic


pentru diagnostic, tratament i urmrire
D. A. Eichenauer1, A. Engert1 i M. Dreyling2
din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO*
1

First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Cologne, Germania i German Hodgkin Study Group (GHSG);
2
Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)


Incidena
Incidena brut a limfomului Hodgkin (LH) n Uniunea
European este de 2,2, iar mortalitatea este de 0,7
cazuri/100 000/an.

Diagnostic
Diagnosticul anatomopatologic trebuie s fie efectuat
conform clasificrii Organizaiei Mondiale a Sntii
(OMS) pe baza unei piese chirurgicale suficient de mari
sau a unei biopsii excizionale din ganglionii limfatici
care s ofere material suficient pentru eantioanele
proaspete congelate i pentru cele fixate cu formalin.
Limfomul Hodgkin clasic (LHc) include subtipurile
cu scleroz nodular (SN), cu celularitate mixt
(CM), bogat limfocitar (BL) i cu depleie limfocitar
(DL) i reprezint ~95% dintre toate cazurile de LH.
Acesta se difereniaz de limfomul Hodgkin nodular
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.
Conflicte de interese: Profesorul Dreyling a raportat c a primit sprijin pentru
cercetare din partea Roche i c este membru al comitetului consultativ al
acestei companii. Dr Eichenauer i Profesorul Engert au raportat c nu
prezint conflicte de interes.

cu predominan limfocitar (LHNPL), care reprezint


~5% dintre toate cazurile de LH.

Stadializare i evaluarea riscurilor


Sunt obligatorii radiografia toracic i examinarea prin
tomografie computerizat (CT) a gtului, toracelui i
abdomenului , precum i puncia aspiraie i examinarea
histologic a mduvei osoase.
Pot fi luate n considerare examinri suplimentare
prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) conform
criteriilor de rspuns revizuite [1].
Nu este recomandat efectuarea laparotomiei n scopul
stadializrii [II, A].
Este obligatorie efectuarea hemoleucogramei complete,
a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) i a testelor
de biochimie seric printre care glicemie, fosfataz
alcalin (FA), lactat de hidrogenaza (LDH), enzimele
hepatice, albumina i hormonul stimulator tiroidian
(TSH) [IIIII, A]. De asemenea, este obligatorie
efectuarea testelor de screening pentru hepatita B (HBV),
hepatita C (HCV) i pentru virusul imunodeficienei
umane (HIV).
Stadializarea este efectuat conform sistemului Ann
Arbor i ine cont de factorii de risc enumerai n Tabelul
1. Dup finalizarea stadializrii, pacienii sunt grupai n
trei categorii, iar tratamentul este ales n funcie de acestea
(stadiile limitat, intermediar sau avansat) [IIIII, A].

D.A. Eichenauer 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Hodgkins lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 22
(Supplement 6): vi55vi58, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr378

D. A. Eichenauer
Tabelul 1.
Grupul de tratament
Pacieni n stadiu limitat
Pacieni n stadiu intermediar

EORTC/GELA
SC III fr factori de risc
(supradiafragmatic)
SC III cu 1 factori de risc
(supradiafragmatic)

Pacieni n stadiu avansat

SC IIIIV

Factori de risc

(A) mas mediastinal marea


(B) vrsta 50 de ani
(C) VSH crescutb
(D) 4 regiuni ganglionare

GHSG
SC III fr factori de risc
SC I, SC IIA cu 1 factori de risc;
SC IIB cu factori de risc C/D,
dar nu A/B
SC IIB fr factori de risc A/B,
SC III/IV
(A) mas mediastinal mare
(B) afectare extraganglionar
(C) VSH crescut
(D) 3 regiuni ganglionare

Mas mediastinal mare: peste o treime din diametrul toracic orizontal maxim.
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) crescut: >50 mm/h fr simptome B, >30 mm/h cu simptome B (simptome B: febr, transpiraii nocturne,
scdere n greutate).
SC, stadiul clinic; EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GELA, Groupe dEtude des Lymphomes de ladulte;
GHSG, German Hodgkin Study Group.

Examinri efectuate naintea tratamentului


naintea administrrii tratamentului, este obligatorie
efectuarea testelor funciilor cardiace i pulmonare
pentru identificarea pacienilor cu un risc crescut de
complicaii acute i/sau pe termen lung.
Trebuie luat n considerare o consultaie de otorino-laringologie, n special n cazul pacienilor cu
implicarea regiunilor capului i gtului.
Deoarece chimioterapia i radioterapia pot provoca
afectarea permanent a fertilitii, pacienii tineri
de ambele sexe trebuie s beneficieze, nainte de
administrarea tratamentului, de consiliere n legtur cu
sntatea reproductiv.

Tratamentul LHc
Pacienii cu LHc n stadiul limitat
S-a demonstrat c tratamentul combinat, alctuit dintr-o
cur scurt de chimioterapie urmat de radioterapie, a
determinat un control tumoral superior n comparaie cu
utilizarea exclusiv a radioterapiei [I, A] [2, 3].
n prezent, standardul de ngrijire n LH n stadii limitate
este reprezentat de dou sau trei cicluri de adriamicin/
bleomicin/vinblastin/dacarbazin (ABVD) (Tabelul
2), urmate de radioterapie pe cmpuri limitate (IF-RT,
involved-field radiotherapy). Recent, a fost efectuat
analiza final a unui studiu multicentric de mari
dimensiuni n cadrul cruia pacienii au fost randomizai
pentru a primi dou sau patru cicluri de ABVD, urmate
de IF-RT n doz de 20 Gy sau de 30 Gy. Rezultatele
au indicat c pacienii din toate grupurile de tratament
au obinut rezultate similare cu privire la timpul
pn la eecul tratamentului (FFTF, freedom from
treatment failure) i la rata supravieuirii globale (SG)
i, prin urmare, abordarea cu cea mai mic toxicitate,
reprezentat de dou cicluri de ABVD urmate de IF-RT

Tabelul 2. Regimul ABVD


Adriamicin
Bleomicin
Vinblastin
Dacarbazin

25 mg/m2
10 mg/m2
6 mg/m2
375 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.
i.v.

Zilele 1 + 15
Zilele 1 + 15
Zilele 1 + 15
Zilele 1 + 15

Reluarea ciclului: ziua 29.

n doz de 20 Gy IF-RT, pare a fi suficient n LH n


stadii limitate [III, A] [4].
n prezent, se discut dac radioterapia poate fi omis la
pacieni selecionai, dar nu a fost nc stabilit un rspuns
la aceast ntrebare. Sunt n curs de desfurare mai
multe studii care abordeaz acest aspect i care evalueaz
dac tratamentul poate fi stratificat pe baza tomografiei
cu emisie de pozitroni cu [18F]fluorodeoxiglucoz
(FDG-PET) . Totui, pn n prezent, n niciunul dintre
aceste studii nu a fost efectuat analiza final.
Pacienii cu LHc n stadiul intermediar
LH n stadiul intermediar este tratat de obicei prin
abordri combinate.
n general, se consider c patru cicluri de ABVD
urmate de IF-RT n doz de 30 Gy reprezint
tratamentul standard pentru LH n stadiul intermediar
[I, A] [5]. n cazul pacienilor cu vrsta de pn la 60 de
ani care sunt eligibili pentru un tratament mai intensiv,
acest tratament standard este concurat n prezent de
un protocol care const n dou cicluri de bleomicin/
etopozid/adriamicin/ciclofosfamid/vincristin/
procarbazin/prednison n doze crescute (BEACOPPescalated) (Tabelul 3) urmate de dou cicluri de ABVD
i IF-RT n doz de 30 Gy. Dup 4 ani, FFTF obinut
6

Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

Tabelul 3. Regimul BEACOPP-escalated


Bleomicin
Etopozid
Adriamicin
Ciclofosfamid
Vincristin
Procarbazin
Prednison
G-CSF

10 mg/m2
200 mg/m2
35 mg/m2
1250 mg/m2
1,4 mg/m2, max. 2 mg
100 mg/m2
40 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
s.c.

Ziua 8
Zilele 13
Ziua 1
Ziua 1
Ziua 8
Zilele 17
Zilele 114
Din ziua 8

Repetarea ciclului: ziua 22.

cu acest protocol a fost superior fa de cel obinut cu


patru cicluri de ABVD urmate de IF-RT n doz de 30
Gy. Totui, lipsesc rezultatele pe termen lung n legtur
cu acest regim, inclusiv datele cu privire la o posibil
toxicitate tardiv (de exemplu, infertilitate) [6].
La fel ca n cazul LH n stadiul limitat, nc nu exist un
rspuns la ntrebarea dac se poate renuna la radioterapie
la pacieni selecionai. Sunt n curs de desfurare studii
care evalueaz posibilitatea stratificrii tratamentului pe
baza FDG-PET, ns n niciunul dintre aceste studii nu a
fost efectuat nc analiza final.
Pacieni cu LHc n stadiul avansat
LH n stadiul avansat este tratat de obicei numai prin
chimioterapie. Radioterapia este rezervat pentru
pacienii cu mase tumorale reziduale mari dup
chimioterapie.
Pacienii n vrst de pn la 60 de ani sunt tratai
prin ase (pacienii cu remisiune complet dup patru
cicluri) sau opt (pacienii cu remisiune parial dup
patru cicluri) cicluri de ABVD sau opt cicluri de
BEACOPP-escalated urmate de iradiere localizat
cu o doz de 30 Gy administrat la nivelul tumorilor
limfomatoase restante cu dimensiuni >1,5 cm [III, A]
[7, 8]. Totui, analizele recente indic faptul c se poate
renuna la radioterapie n cazul pacienilor cu limfom
rezidual i cu rezultate negative la FDG-PET dup
ncheierea chimioterapiei [9]. n comparaie cu ABVD,
tratamentul cu BEACOPP-escalated determin rate
superioare ale FFTF i SG, dar este asociat cu toxicitate
mai mare, care impune tratament de susinere cu
factorul stimulator al coloniilor granulocitare (G-CSF).
Pacienii cu vrsta peste 60 de ani trebuie s fie tratai
cu 68 cicluri (n funcie de obinerea remisiunii dup
patru cicluri) de ABVD urmate de iradiere localizat cu
30 Gy administrat la nivelul tumorilor limfomatoase
restante >1,5 cm. Regimul BEACOPP nu trebuie s fie
utilizat la pacienii vrstnici, deoarece a fost observat o
toxicitate nalt la aceast grup de vrst [III, A] [10].
Studiile aflate n curs de desfurare au scopul de a
reduce intensitatea tratamentului fr compromiterea
eficacitii. n majoritatea studiilor clinice, este utilizat

o examinare intermediar prin FDG-PET pentru a


diferenia pacienii care ar putea fi vindecai prin terapie
redus de cei care necesit tratament standard sau chiar
mai intensiv. Aceast abordare pare promitoare,
deoarece unele studii sugereaz c examinarea FDGPET intermediar este un factor predictor valoros al
eecului tratamentului la pacienii cu LH avansat tratai
cu ABVD [11, 12]. Totui, deocamdat, stratificarea
tratamentului pe baza FDG-PET interimar nu poate
fi considerat standard i necesit dovezi suplimentare
din studii randomizate.
LHc recidivat
La majoritatea pacienilor cu LH refractar sau recidivat,
tratamentul de elecie poate fi considerat chimioterapia
n doze mari urmat de transplant autolog de celule
stem (TACS) [I, A] [13].
Regimurile de salvare, de exemplu dexametazon/ara-C
n doze mari/cisplatin (DHAP), ifosfamid/gemcitabin/
vinorelbin/dexametazon (IGEV) sau ifosfamid/
carboplatin/ etopozid (ICE) sunt administrate pentru a
reduce povara tumoral i pentru a mobiliza celulele
stem nainte de chimioterapia n doze mari i TACS
[IIIII, A] [1416].
Un subset de pacieni cu risc sczut i cu recidiv dup
tratamentul iniial cu dou cicluri de chimioterapie
urmate de radioterapie pot urma cu succes terapia
de salvare cu un al doilea regim de chimioterapie
convenional, mai intensiv, de exemplu BEACOPPescalated [IV, B] [17].
La unii pacieni cu recidiv tardiv localizat,
poate fi avut n vedere radioterapia de salvare fr
chimioterapie [IV, B] [18].
Nu exist un tratament standard pentru pacienii cu
recidive dup chimioterapia n doze mari i TACS.
Decizia terapeutic n cazul acestor pacieni trebuie s
fie individualizat.
Transplantul alogenic de celule stem cu condiionare
de intensitate redus (RIC-allo, reduced-intensity
conditioning allogeneic stem cell transplantation)
poate fi avut n vedere n cazul pacienilor tineri, cu
sensibilitate la chimioterapie, cu o stare general bun
[IIIII, B] [19, 20]. Totui, RIC-allo nu reprezint o
abordare standard n LH i trebuie s fie efectuat n
cadrul studiilor clinice.
n condiiile tratamentului paliativ, pot fi obinute rate de
remisiune acceptabile, o calitate a vieii satisfctoare i
o prelungire a supravieuirii prin chimioterapia pe baz
de gemcitabin i/sau radioterapie regional. Abordrile
paliative clasice prin chimioterapie sunt concurate din
ce n ce mai mult de ageni noi cum sunt moleculele
mici, anticorpii sau imunotoxinele [21]. n prezent,
aceste medicamente sunt n curs de evaluare n cadrul
studiilor clinice, n monoterapie sau n combinaie
7

D. A. Eichenauer

cu chimioterapia convenional. Pacienii care pot


beneficia de pe urma acestor strategii terapeutice noi
trebuie s fie ndrumai ctre centre care particip la
studii clinice.

Tratamentul LHNPL
Stadiul IA fr factori de risc
O doz de 30 Gy de IF-RT n monoterapie reprezint
tratamentul standard pentru pacienii cu LHNPL n
stadiul IA fr factori de risc [III, A] [22].
Alte stadii
LHNPL este tratat identic cu LHc n toate stadiile cu
excepia stadiului IA fr factori de risc [23].
Pacienii cu LHNPL recidivat
La pacienii cu suspiciune de recidiv a LHNPL,
obinerea unei noi biopsii este chiar mai important dect
n LHc, deoarece trebuie s fie exclus transformarea
n limfom non-Hodgkin agresiv (LNH). Dup cum
sugereaz analizele recente, rata de transformare pare a
fi semnificativ mai mare dect s-a raportat anterior [III,
B] [24].
Spre deosebire de majoritatea cazurilor de LHc,
celulele maligne ale LHNPL sunt caracterizate prin
expresia puternic a CD20. Prin urmare, recidivele
localizate ale LHNPL pot fi tratate eficient cu rituximab
n monoterapie [III, B] [25].
Pacienii cu LHNPL cu recidive mai avansate necesit
o terapie de salvare mai agresiv, posibil n combinaie
cu rituximab.

Evaluarea rspunsului
Evaluarea intermediar a rspunsului n stadiile precoce
i intermediare trebuie s fie efectuat dup ncheierea
chimioterapiei/naintea radioterapiei i, respectiv, dup
patru cicluri n stadiile avansate. Stadializarea final
trebuie s fie efectuat dup finalizarea tratamentului.
Sunt obligatorii examenul fizic, analizele de laborator i
examinrile CT. n studiile efectuate asupra pacienilor
cu stadii avansate ale bolii i cu recidive, s-a demonstrat
c examinrile intermediare prin FDG-PET identific
un subset de pacieni cu un profil de risc nefavorabil [III,
BD] [26]. Totui, stratificarea tratamentului pe baza
examinrilor PET intermediare trebuie s fie rezervat
pentru studiile clinice i nu poate fi considerat practic
standard. Dup finalizarea tratamentului, rezultatele
pozitive ale examinrii PET pot identifica persistena
activitii bolii, ns trebuie s fie exclus un rezultat fals
pozitiv al scanrii PET.

Prognostic
Datorit strategiilor terapeutice moderne, 8090%
dintre pacieni obin remisiunea permanent i pot fi
considerai vindecai.

Urmrire
Anamneza, examenul fizic i analizele de laborator
(printre care hemoleucograma complet, VSH i testele
de biochimie seric) trebuie s fie efectuate la fiecare 3
luni n prima jumtate de an, la fiecare 6 luni pn n al
patrulea an i o dat pe an dup aceea [V, D].
Este recomandat evaluarea suplimentar a funciei
tiroidiene (TSH) dup iradierea regiunii gtului la 1 an,
la 2 ani i la cel puin 5 ani [III, A]. n plus, trebuie s fie
monitorizate nivelurile de testosteron i de estrogeni, n
special la pacienii tineri care au primit chimioterapie
intensiv.
Pentru confirmarea prezenei sau absenei remisiunii,
trebuie s fie efectuate examinrile CT i testele
radiografice care au prezentat rezultate patologice
anterior. Ulterior, acestea sunt indicate n cazul n care
apar simptome clinice suspecte.
Pacienii trebuie s fie chestionai n legtur cu
simptomele care indic existena toxicitii pe termen
lung, n special la nivel cardiac i/sau pulmonar.
Screeningul pentru cancer (de exemplu, mamografie
la pacientele iradiate) trebuie s fie efectuat n mod
regulat din cauza riscului crescut de afeciuni maligne
secundare hematologice i solide dup tratamentul LH.

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experi (i comitetul ESMO).

Bibliografie
1. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria
for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.
2. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin,
bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field
radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable
Hodgkins lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin
Oncol 2007; 25: 34953502.
3. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus
involved-field radiation in early-stage Hodgkins disease. N Engl J
Med 2007; 357: 19161927.
4. Engert A, Plutschow A, Eich HT et al. Reduced treatment intensity in
patients with early-stage Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2010;
363: 640652.
5. Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al. Intensified chemotherapy and dosereduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable
Hodgkins lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study
Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 41994206.
6. Engert A, Borchmann P, Pluetschow A et al. Dose-escalation with
BEACOPP escalated is superior to abvd in the combined-modality

Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

treatment of early unfavorable Hodgkin lymphoma: final analysis of


the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 trial. ASH Annual
Meeting Abstracts 2010; 116: 765.
7. Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of
survival in Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2009; 361: 2390
2391.
8. Engert A, Diehl V, Franklin J et al. Escalated-dose BEACOPP in the
treatment of patients with advanced-stage Hodgkins lymphoma: 10
years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009; 27:
45484554.
9. Engert A, Kobe C, Markova J et al. Assessment of residual bulky
tumor using FDG-PET in patients with advanced-stage hodgkin
lymphoma after completion of chemotherapy: Final Report of the
GHSG HD15 Trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2010; 116: 764.
10. Ballova V, Ruffer JU, Haverkamp H et al. A prospectively randomized
trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GHSG)
for elderly patients with advanced Hodgkins disease comparing
BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD9elderly). Ann
Oncol 2005; 16: 124131.
11. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al. FDG-PET after two cycles
of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free
survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 5259.
12. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al. Early interim 2-[18F]
fluoro-2-deoxy-dglucose positron emission tomography is
prognostically superior to international prognostic score in advancedstage Hodgkins lymphoma: a report from a joint ItalianDanish
study. J Clin Oncol 2007; 25: 37463752.
13. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional
chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with
autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed
chemosensitive Hodgkins disease: a randomised trial. Lancet 2002;
359: 20652071.
14. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al. Time-intensified dexamethasone/
cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in
patients with relapsed and refractory Hodgkins disease. Ann Oncol
2002; 13: 16281635.
15. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine,
and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed
Hodgkins lymphoma. Haematologica 2007; 92: 3541.
16. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD et al. A 2-step comprehensive
high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed

and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and


development of a prognostic model. Blood 2001; 97: 616623.
17. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L et al. Outcome of patients
experiencing progression or relapse after primary treatment with two
cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable
Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 20002005.
18. Josting A, Nogova L, Franklin J et al. Salvage radiotherapy in patients
with relapsed and refractory Hodgkins lymphoma: a retrospective
analysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin
Oncol 2005; 23: 15221529.
19. Sureda A, Robinson S, Canals C et al. Reduced-intensity conditioning
compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in
relapsed or refractory Hodgkins lymphoma: an analysis from the
Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and
Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 455462.
20. Robinson SP, Sureda A, Canals C et al. Reduced intensity
conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkins
lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome.
Haematologica 2009; 94: 230238.
21. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP et al. Brentuximab vedotin (SGN35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 2010; 363:
18121821.
22. Nogova L, Reineke T, Eich HT et al. Extended field radiotherapy,
combined modality treatment or involved field radiotherapy
for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkins
lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study
Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 16831687.
23. Nogova L, Reineke T, Brillant C et al. Lymphocyte-predominant and
classical Hodgkins lymphoma: a comprehensive analysis from the
German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 434439.
24. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD et al. Transformation to
aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkins
lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 793799.
25. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed
lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: long-term results of
a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group
(GHSG). Blood 2008; 111: 109111.
26. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T et al. Pretransplantation
functional imaging predicts outcome following autologous stem
cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma.
Blood 2010; 116: 49344937.

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat:


Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic,
tratament i urmrire
M. Dreyling1, M. Ghielmini2, R. Marcus3, G. Salles4 i U. Vitolo5
din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
1

First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Cologne, Germania i German Hodgkin Study Group (GHSG);
2
Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)


Incidena
Limfoamele foliculare reprezint al doilea subtip ca
frecven al afeciunilor maligne ale ganglionilor
limfatici din Europa Occidental.
Incidena anual a acestei boli a crescut rapid n ultimele
decenii, de la 23/100 000 n anii 1950 pn la 57/100 000
n ultimii ani.

Diagnostic
Diagnosticul este bazat exclusiv pe examinarea
unei piese chirurgicale/a unei biopsii excizionale a
ganglionilor limfatici. Biopsiile cu ac gros trebuie s
fie efectuate numai la pacienii fr ganglioni limfatici
accesibili (de exemplu, mas retroperitoneal), innd
cont de posibila heterogenitate a gradelor limfomului
folicular, greu de apreciat la biopsia cu ac gros. Aspiraia
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.
Conflicte de interese: Profesorul Dreyling a raportat c a primit sprijin
pentru cercetare din partea Bayer, Mundipharma i Roche, i c este
membru al comitetului consultativ al Roche. Profesorul Ghielmini,
Profesorul Marcus, Profesorul Salles i Profesorul Vitolo au raportat c nu
prezint conflicte de interes.

cu ac fin nu este adecvat pentru un diagnostic corect.


Raportul histologic trebuie s comunice diagnosticul
conform clasificrii Organizaiei Mondiale a Sntii
(OMS). Gradarea biopsiilor din ganglionii limfatici este
efectuat n funcie de numrul de blati/cmp microscopic
de nalt putere (Tabelul 1). Limfomul folicular de gradul
3B (cu cuiburi de blati) este considerat un limfom agresiv
i este tratat ca atare (vezi recomandrile clinice pentru
DLBCL) [1].
Cnd este posibil, materialul de biopsie suplimentar
trebuie s fie pstrat proaspt congelat pentru a permite
analize moleculare suplimentare (nc n curs de
investigare n prezent).

Stadializare i evaluarea riscului


Deoarece tratamentul depinde semnificativ de stadiul
bolii, stadializarea iniial trebuie s fie efectuat
detaliat, n special n cazul proporiei sczute de
pacieni cu stadii precoce I i II (510%) (Tabelul 2).
Investigaiile iniiale trebuie s includ examinarea prin
tomografie computerizat (CT) a gtului, toracelui,
abdomenului i pelvisului i puncie-aspiraie i
biopsie medular. Nu este recomandat examinarea
suplimentar prin tomografie cu emisie de pozitroni
(PET) conform opiniei consensuale actualizate [2].
n cazuri rare, examinarea PET poate fi util pentru
confirmarea bolii localizate n stadiul I/II [IV, C].
Sunt necesare hemoleucogram complet, biochimie
seric de rutin inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH) i

M. Dreyling 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Publicat n Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi59vi63, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr388

10

M. Dreyling
Tabelul 1. Gradarea limfomului folicular
Gradul
1
2
3A

3B

Descriere
5 blati/cmp microscopic de
putere mare
615 blati/cmp microscopic de
putere mare
>15 blati/cmp microscopic de
putere mare, centroblati n
amestec cu centrocite
>15 blati/cmp microscopic de
putere mare, cuiburi formate
exclusiv din blati

Tabelul 3. Factorii de risc FLIPI


Parametrul

Definiia factorilor de risc


FLIPI 1
FLIPI 2
Grupe ganglionare >4 grupe ganglionare
Diametrul pe lungime
al celui mai mare
ganglion limfatic
>6 cm
Vrst
Peste 60 de ani
Peste 60 de ani
Marker seric
Nivel crescut al lactat
Nivel crescut al beta2
dehidrogenazei
microglobulinei
Stadiu
Avansat (IIIIV conform Afectarea mduvei
criteriilor Ann Arbor)
osoase
Hemoglobin
<12 g/dl
<12 g/dl
Cu 01 factori de risc, risc sczut; 2, risc intermediar; 35, risc nalt.

Tabelul 2. Clasificarea Ann Arbor


Stadiul
I (IE)
II (IIE)

III (IIIE, IIIs)

IV

Regiunea implicat
O grup ganglionar sau o regiune
extralimfatic (IE)
Dou sau mai multe grupe
ganglionare sau cel puin o
grup ganglionar plus o regiune
extralimfatic (IIE) localizat
izolat de aceeai parte a
diafragmului
Grupe ganglionare sau structuri
limfoide (de exemplu, timus, inel
Waldeyer) de-o parte i de alta a
diafragmului cu regiuni opionale
extraganglionare localizate (IIIE)
sau splenice (IIIS)
Afectare difuz sau diseminat a
organelor extralimfatice

A, fr simptome.
B, febr inexplicabil >38C, transpiraii nocturne abundente sau pierderea
a <10% din greutatea corporal n 6 luni.

acidul uric, precum i teste de screening pentru virusul


imunodeficienei umane (HIV) i hepatita B i C.
Stadializarea este efectuat conform sistemului Ann
Arbor (Tabelul 2) cu meniunea bolii voluminoase
atunci cnd este cazul.
n scop prognostic, trebuie s fie determinat Indicele
Internaional de Prognostic specific limfomului
folicular (Follicular Lymphoma-specific International
Prognostic Index, FLIPI, Tabelul 3: >4 regiuni
ganglionare implicate, creterea LDH, vrsta >60 de
ani, stadiul III/IV avansat, hemoglobina <12 g/dl) [I, A]
[3, 4]. Recent, a fost sugerat un indice revizuit FLIPI2
(care cuprinde b2 microglobulina, diametrul celui mai
mare ganglion limfatic, implicarea mduvei osoase i
nivelul hemoglobinei) pentru pacienii care necesit
tratament [5].
Analiza expresiei ARN sugereaz o evoluie clinic
mai favorabil n cazurile cu celule T infiltrative n

comparaie cu cazurile cu macrofage nespecifice ca


celule spectator [6]. Totui, aceast tehnic nu este
nc aplicabil n practica clinic de rutin, iar studiile de
imunohistochimie au raportat recent date conflictuale.

Plan de tratament
Linia nti
stadiul III.
n cazul unei proporii mici a pacienilor, cu boal
limitat, care nu este voluminoas, n stadiile I-II,
radioterapia (pe cmpuri limitate sau extinse, cu 3036
Gy) este tratamentul preferat, cu potenial curativ [II,
B] [7]. n cazuri selecionate, poate fi luat n discuie
o supraveghere atent pentru evitarea reaciilor adverse
ale radioterapiei (de exemplu, la nivel cervical - sindrom
sicca; la nivel abdominal - supresie mieloablativ) [8].
n cazul pacienilor cu mase tumorale mari sau cu
elemente de prognostic nefavorabil, trebuie s fie
administrat terapia sistemic indicat pentru stadiile
avansate, iar rolul iradierii de consolidare nu a fost
demonstrat [IV, B].
stadiul IIIIV.
Inducie.
La majoritatea pacienilor cu boal n stadiile avansate
III i IV, nu a fost stabilit nc un tratament curativ.
Deoarece evoluia natural a bolii este caracterizat prin
regresii spontane n pn la 25% dintre cazuri i variaz
semnificativ de la un caz la altul, terapia trebuie s fie
iniiat numai dup apariia simptomelor, cum sunt
simptomele de tip B, afectarea funciei hematopoietice,
boala voluminoas, compresia organelor vitale, ascita,
revrsatul pleural sau progresia rapid a limfomului
[I, A]. n patru studii randomizate, iniierea precoce
a terapiei n cazul pacienilor asimptomatici nu a
determinat mbuntirea supravieuirii specifice bolii
sau a supravieuirii globale (SG) [9]. ntr-un studiu
11

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

recent, iniierea precoce a rituximab a determinat


mbuntirea supravieuirii fr progresia bolii (SFP;
80% vs 48%, P <0,001), ns trebuie s mai fie stabilite
beneficiile cu privire la rezultatele pe termen lung [10].
Dac se urmrete obinerea remisiunii complete i a
unei SFP ndelungate, trebuie s se utilizeze rituximab
n combinaie cu chimioterapie [de exemplu CHOP
(ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin i prednison),
CVP (ciclofosfamid, vincristin i prednison),
scheme pe baz de analogi purinici: FC (fludarabin i
ciclofosfamid) sau FM (fludarabin i mitoxantron)
sau bendamustin] [I, B] [11]. n cazurile cu suspiciune
de transformare (histologic sau clinic) n limfom
agresiv, trebuie s fie preferat un regim pe baz de
antracicline. Patru studii prospective cu terapie de linia
nti i dou studii cu terapie de salvare, precum i o
meta-analiz sistematic au confirmat mbuntirea
rspunsului general, a SFP i a SG la adugarea

rituximab la chimioterapie (Tabelul 4) [1216].


Monoterapia cu anticorpi (rituximab, radioimunoterapia)
sau clorambucil plus rituximab reprezint alternative
pentru pacienii cu profil de risc sczut sau cu
contraindicaii ale unei chimioimunoterapii mai
intensive [III, B] [17, 18].
n cazul pacienilor cu hepatit B, trebuie s fie
respectate recomandri specifice (monitorizarea HBV,
terapie antiviral) [19].
Consolidare/meninere.
Meta-analiza efectuat n perioada de dinaintea
introducerii rituximab sugereaz beneficii poteniale ale
terapiei de meninere cu interferon- care trebuie s fie
puse n balan cu toxicitatea acestuia [20].
Terapia de meninere cu rituximab timp de 2 ani
mbuntete SFP (75% vs 58% dup 3 ani, P <0,0001)
[I, B] [21].

Tabelul 4. Chimioimunoterapia combinat n limfomul folicular (linia nti)


Studiul
Marcus 2008 [14] R-CVP
Hiddemann 2005 [12] RCHOP
Herold 2007 [13] R-MCP
Salles 2008 [15] R-CHVP-Ifn
Rummel 2009 [11]
Bendamustin-R

Nr. total de
pacieni
321
428
201
358
279

Urmrire median

Rspuns total

53 de luni
58 de luni
48 de luni
60 de luni
34 de luni

81% (P <0,0001)
96%
92% (P = 0,0009)
81% (P = 0,035)
92,7%

Timp pn la eecul
tratamentului (luni)
27 (P <0,0001)
NR (P <0,001)
NR (P <0,0001)
NR (P <0,0001)
NR

Supravieuire global
83% (4 ani) (P = 0,029)
90% (2 ani) (P = 0,0493)
87% (P = 0,0096)
(scor mare FPLIPI: P = 0,025)
84% (4 ani)

P, nivelurile de semnificaie n comparaie cu chimioterapia fr imunoterapie.

Tabelul 5. Strategii terapeutice recomandate n afara studiilor clinice


Povar tumoral joas
Stadiul I/II
Radioterapie (pe cmpuri
limitate) n doz de 3036
Gy
n cazuri selecionate:
supraveghere atent

Stadiul III/IV
Supraveghere atent
n cazurile simptomatice:
se ia n considerare
rituximab n
monoterapie

Recidiv/progresia bolii
Chimioimunoterapie
Chimioimunoterapie (de
n cazuri selecionate: iradiere
exemplu, R-CHOP,
paliativ (de exemplu, 2x2
R-CVP, BR)
Gray)
n cazuri selecionate:
rituximab n
monoterapie

Povar tumoral nalt


Stadiul III/IV (<65 de ani)
Chimioimunoterapie (de exemplu, R-CHOP,
R-CVP, BR)
n cazuri selecionate: rituximab n
monoterapie
RC/RP:
Terapie de meninere cu rituximab (doz
unic la fiecare 2 luni pn la 2 ani)
Rspuns insuficient: se ia n considerare
radioimunoterapia, se ia n considerare
TACS dup terapia de salvare
n funcie de regimul de linia nti i de
durata remisiunii:
Chimioimunoterapie: de exemplu, BR,
R-CHOP, R-FC
Se ia n discuie terapia de consolidare cu
doze mari cu TACS autolog
Terapie de meninere cu rituximab (doz unic
la fiecare 3 luni timp de pn la 2 ani)
Alternativ, radioimunoterapie
n cazuri selecionate: se ia n discuie
transplantul alogenic

Stadiul III/IV (>65 de ani)


Chimioimunoterapie (de exemplu,
R-CVP, BR, R-CHOP)
n cazuri selecionate: R-clorambucil
Rituximab n monoterapie
RC/RP:
Terapie de meninere cu rituximab
(doz unic la fiecare 2 luni pn
la 2 ani)
Rspuns insuficient: se ia n
considerare radioimunoterapia
n funcie de regimul de linia nti i
de durata remisiunii:
Chimioimunoterapie: de exemplu, BR,
R-CHOP, R-FC
Terapie de meninere cu rituximab
(doz unic la fiecare 3 luni timp de
pn la 2 ani)
Alternativ, radioimunoterapie

12

M. Dreyling

Radioimunoterapia de consolidare prelungete SFP


dup chimioterapie, ns nu au fost stabilite beneficiile
acesteia dup combinaiile cu rituximab [I, B] [22].
Radiochimioterapia mieloablativ urmat de transplant
autolog de celule stem a prelungit SFP, dar nu i SG n
patru studii randomizate i, prin urmare, nu reprezint
standardul de ngrijire n afara studiilor clinice [I, A]
[2326]

Boala recidivat
Este puternic recomandat repetarea biopsiei pentru
excluderea unei transformri secundare ntr-un limfom
agresiv.
Alegerea tratamentului de salvare depinde de efica
citatea regimurilor anterioare. n recidivele precoce
(<12 luni), trebuie s fie aleas o schem fr rezisten
ncruciat (de exemplu, bendamustin dup CHOP sau
invers). Trebuie s se asocieze rituximab dac schema
anterioar pe baz de anticorpi a determinat o durat a
remisiunii >612 luni [IV,C].
Radioimunoterapia reprezint o abordare terapeutic
eficace n special pentru pacienii vrstnici cu comor
biditi care nu sunt candidai pentru chimioterapie. n
alte situaii, aceasta trebuie s fie administrat preferabil
n scop de consolidare [27].
Terapia de meninere cu rituximab timp de pn la 2 ani
are un profil favorabil al reaciilor adverse i, conform
unei meta-analize sistematice, prelungete semnificativ
SFP i SG n boala recidivat chiar i dup terapia de
inducie pe baz de anticorpi n cazul pacienilor care nu
au primit anticorpi ca terapie de linia nti [I, A] [28].
Chimioterapia n doze mari plus transplantul autolog
de celule stem prelungesc SFP i SG i trebuie s fie
luate n considerare n special la pacienii cu durate
scurte ale primei remisiuni dup regimurile pe baz de
R, ns rolul acestora trebuie s fie redefinit n epoca
rituximabului [I, B] [29, 30].
La pacienii tineri selecionai cu profil de risc nalt,
n cazul bolii recidivate, poate fi luat n discuie
transplantul alogenic de celule stem n scop curativ
(preferabil cu condiionare cu doze reduse) [31, 32].

Evaluarea rspunsului
Trebuie s fie efectuate teste radiologice adecvate la
jumtatea perioadei de chimioterapie i dup finalizarea
acesteia. Pacienii cu rspuns insuficient sau absent
trebuie s fie evaluai n vederea regimurilor precoce de
salvare.
Rolul examinrii prin PET-CT pentru evaluarea calitii
rspunsului rmne investigaional n aceast boal,
pn cnd studiile viitoare vor confirma valoarea
predictiv a acesteia [33].

Analiza bolii minime reziduale (BMR) la finalul


tratamentului are un impact asupra prognosticului, ns
nu trebuie s orienteze strategiile terapeutice n afara
studiilor clinice [34].

Urmrire
Recomandrile urmtoare sunt bazate mai degrab pe
opinii consensuale dect pe dovezi:
Anamnez i examen fizic la fiecare 3 luni timp de 2
ani, la fiecare 46 luni nc 3 ani i, ulterior, o dat pe
an, cu acordarea unei atenii speciale transformrii i
afeciunilor maligne secundare, inclusiv leucemiei
secundare [V, D].
Hemoleucogram i testele de biochimie seric de
rutin la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi numai la
nevoie pentru evaluarea simptomelor suspecte.
Evaluarea funciei tiroidiene la pacienii supui iradierii
cervicale la 1 an, 2 ani i la 5 ani.
Examinri minime adecvate radiologice sau ecografice
la fiecare 6 luni timp de 2 ani i, apoi, anual. Examinrile
CT regulate nu sunt obligatorii n afara studiilor clinice.
Screeningul BMR poate fi efectuat n cadrul studiilor
clinice, ns nu trebuie s orienteze strategiile
terapeutice.

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.

Bibliografie
1. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunhistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of
follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: 38063812.
2. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for
malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.
3. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma
international prognostic index. Blood 2004; 104: 12581265.
4. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J et al. The Follicular
Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk
from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular
lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination
of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone
(R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108:
15041508.
5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma
international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular
lymphoma developed by the international follicular lymphoma
prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27: 45554652.
6. Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular
lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune
cells. N Engl J Med 2004; 351: 21592169.
7. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and
II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up
study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996;
14: 12821290.

13

Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

8. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular nonHodgkins lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J
Clin Oncol 2004; 22: 14541459.
9. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and
wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic
advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled
trial. Lancet 2003; 362: 516522.
10. Ardeshna KM, Smith P, Qian W. An intergroup randomised trial of
rituximab vs a watch & wait approach in patients with advanced
stage, asymptomatic, nonbulky follicular lymphoma. ASH 2010
Congress, December 2010; abstract 6.
11. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustin plus
ritxuiamb is superior in respect of progression free survival and CR
rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment
of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell
lymphomas: final results of a randomized phase III study of the STIL.
Blood 2009; 110(no 11).
12. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Front-line therapy
with rituximab added to the combination of cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly
improves the outcome of patients with advanced stage follicular
lymphomas as compared to CHOP aloneresults of a prospective
randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study
Group (GLSG). Blood 2005; 106: 37253732.
13. Herold M, Haas A, Srock S. Rituximab added to first-line mitoxantrone,
chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon
maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular
lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology
Study. J Clin Oncol 2007; 25: 19861992.
14. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III study of R-CVP
compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone
alone in patients with previously untreated advanced follicular
lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: 45794586.
15. Salles G, Mounier N, de Guibert S et al. Rituximab combined with
chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of
the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: 48244831.
16. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with
rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell
lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst
2007; 99: 706714.
17. Kaminski MS, Tuck M, Estes J et al. 131I-Tositumomab therapy as
initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352:
441449.
18. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al. Long-term follow-up of
patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at
two different schedules in trial SAKK 35/98 J Clin Oncol 2010; 28:
44804484.
19. Ziakas PD, Karsaliakos P, Mylonakis E. Effect of prophylactic
lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation
in lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a
decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance.
Haematologica 2009; 94: 9981005.
20. Rohatiner AZ, Gregory WM, Peterson B et al. Meta-analysis to
evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol
2005; 23: 22152223.
21. Salles G, Seymour J-F, Offner F et al. Rituximab maintenance for
2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma
responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3,

randomised controlled trial. Lancet 2010; 377: 4251.


22. Morschhauser F, Radford J, van Hoof A et al. Phase III trial of
consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan
compared with no additional therapy after first remission in advanced
follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 51565163.
23. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E et al. Myeloablative
radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation
in first remission prolongs progression-free survival in follicular
lymphomaresults of a prospective randomized trial of the German
Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2004; 104:
26672674.
24. Sebban C, Mounier N, Brousse N et al. Standard chemotherapy with
interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy
with autologous stem cell transplantation in untreated patients with
advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from
the Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte (GELA). Blood
2006; 108: 25402544.
25. Ladetto M, Ed Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter
randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus
conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular
lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does
not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111:
40044013.
26. Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed
by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicinbased chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma:
a randomized multicenter study by the GOELAMS. Final results with
a median follow-up of nine years. Blood 2009; 113: 9951001.
27. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C et al. Results of a national
consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular
lymphomarole of radioimmunotherapy. Ann Hematol 2007; 86:
8187.
28. Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L et al. Rituximab maintenance for
the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review
and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101:
248255.
29. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves
progressionfree survival and survival in relapsed follicular nonHodgkins lymphoma: results from the randomized European CUP
trial. J Clin Oncol 2003; 21: 39183927.
30. Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose
therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular
lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 2008; 26: 36143620.
31. Van Besnien K, Loberiza FR, Bajorunaite R et al. Comparison of
autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 35213529.
32. Khouri IS, McLaughlin P, Saliba RM et al. Eight-year experience
with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular
lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine,
cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008; 111: 55305536.
33. Trotman J, Fournier M, Lamy T et al. Result of FDG PET-CT imaging
after immunochemotherapy induction is a powerful and independent
progsnotic indicator of outcome for patients with follicular lymphoma.
Blood 2010; 116: 372 (#855).
34. Rambaldi A, Carlotti E, Oldani E et al. Quantitative PCR of bone
marrow BCL2/IgH+ cells at diagnosis predicts treatment response
and long-term outcome in follicular non-Hodgkin lymphoma. Blood
2005; 105: 34283433.

14

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell


lymphoma): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru
diagnostic, tratament i urmrire
H. Tilly1, U. Vitolo2, J. Walewski3, M. Gomes da Silva4, O. Shpilberg5, M. Andr6,
M. Pfreundschuh7 i M. Dreyling8 din partea Grupului de lucru ESMO pentru
Ghidurile Clinice*
1
Department of Hematology, Centre Henri Becquerel, Rouen, Frana; 2Department of Oncology and Hematology, Hematology 2 Section, San
Giovanni Battista Hospital, Torino, Italia; 3Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre, Varovia, Polonia; 4Portuguese
Institute of Oncology, Lisabona, Portugalia; 5Institute of Hematology Davidoff Center, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital, Petah Tikva,
Israel; 6Department of Hematology, Centre Hospitalier Universitaire UCL Mont-Godinne Dinant, Yvoir, Belgia; 7Innere Medizin I, Universitt des
Saarlandes, Homburg; 8Department of Medicine III, University of Munich, Germania

Incidena
Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse
large B-cell lymphoma) reprezint 30%58% dintre seriile
de limfom. Incidena brut n Uniunea European este de
34/100 000/an. Incidena crete odat cu naintarea n
vrst de la 0,3/100 000/an (3539 de ani) pn la 26,6/
100 000/an (8084 de ani) [1].

n cadrul unui institut de anatomo-patologie cu experien.


Raportul histologic trebuie s precizeze diagnosticul conform
clasificrii actuale a Organizaiei Mondiale a Sntii [2].
Diferena dintre subtipul cu celule similare celor de
centru germinal i subtipul cu celule similare celulelor B
activate, analizat prin profilul expresiei genelor i sugerat
de imunohistochimie, nu influeneaz n prezent alegerea
tratamentului [3].

Diagnostic

Stadializare i evaluarea riscului

Diagnosticul trebuie s fie stabilit pe baza analizei unui


eantion chirurgical/obinut prin excizia unui ganglion
limfatic sau a biopsiei din esut extraganglionar care s
ofere material suficient pentru probele fixate cu formalin.
Biopsiile cu ac gros pot fi indicate ca test diagnostic unic
la puinii pacieni care necesit tratament de urgen. Sunt
obligatorii analize minime de imunohistochimie (CD45,
CD20 i CD3).
Se recomand colectarea materialului proaspt congelat
pentru caracterizarea molecular, dei profilul expresiei
genelor este nc n curs de investigare. Pentru asigurarea
unei caliti adecvate, trebuie s fie garantat procesarea

Se recomand efectuarea unei hemoleucograme complete,


a testelor de biochimie seric de rutin, printre care i lactat
dehidrogenaza (LDH) i acidul uric, precum i a unui test
de screening pentru virusul imunodeficienei umane i
pentru hepatita B i C. Este recomandat i electroforeza
proteinelor serice.
La pacienii candidai pentru terapie n scop curativ trebuie
s se efectueze cel puin o tomografie computerizat (CT)
toracic i abdominal, precum i puncie-aspiraie i biopsie
din mduva osoas. Trebuie luat n considerare puncia
lombar n scop diagnostic la pacienii cu risc nalt [V, D].
Este puternic recomandat examinarea prin tomografie
cu emisie de pozitroni (PET) cu [18F] deoxiglucoz pentru
stabilirea mai bun a gradului de extensie a bolii i n vederea
evalurii rspunsului la tratament conform criteriilor
revizuite [4].
naintea administrrii tratamentului trebuie evaluate
statusul de performan i funcia cardiac (fracia de
ejecie a ventriculului stng).

*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de lucru ESMO pentru ghidurile clinice: februarie 2002,


ultima actualizare: iulie 2012. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnn Oncol 2010;21 (Suppl 5): v172v174.

H. Tilly 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78vii82, 2012. doi:10.1093/annonc/mds273

15

Tilly et al.

Stadializarea este efectuat conform sistemului Ann


Arbor [I, A] (Tabelul 1). n scopul stabilirii prognosticului,
trebuie s se calculeze Indicele Internaional de Prognostic
(IPI, International Prognostic Index) i IPI ajustat n funcie
de vrst (aa-IPI, age adjusted-IPI) [I, A] [5].
Tabelul 1. Clasificarea Ann Arbor
Stadiu
I
II

III
IV

Implicarea unei singure regiuni limfatice (I) sau implicarea


localizat a unui singur organ sau a unei singure regiuni
extralimfatice (IE)
Implicarea a dou sau mai multe regiuni limfatice de
aceeai parte a diafragmului (II) sau implicarea
localizat a unui singur organ sau a unei singure regiuni
extralimfatice i a uneia sau mai multor regiuni limfatice
de aceeai parte a diafragmului (IIE)
Implicarea unor regiuni limfatice aflate de-o parte i de alta
a diafragmului.
Implicarea difuz sau diseminat a unuia sau mai multor
organe extralimfatice cu sau fr implicarea ganglionilor
limfatici.

Tratament
Strategiile terapeutice trebuie s fie stratificate n
funcie de vrst, de IPI ajustat n funcie de vrst i de
fezabilitatea abordrilor cu doze intensificate (Tabelul 2).
Trebuie luat n considerare includerea ntr-un studiu clinic
oricnd este disponibil aceast opiune.
n cazurile cu povar tumoral mare sunt necesare
precauii, de exemplu administrarea de prednison 100
mg p.o. cteva zile ca tratament de prefaz, pentru
evitarea sindromului de liz tumoral. Trebuie s fie evitate
reducerile dozei din cauza efectelor toxice hematologice.
Neutropenia febril justific utilizarea profilactic a
factorilor de cretere hematopoietici la pacienii tratai cu
intenie curativ i la toi pacienii vrstnici.
Pacienii tineri cu risc sczut (aaIPI = 0) fr boal
voluminoas
n prezent, terapia standard este reprezentat de 6
cicluri de chimioterapie combinat cu ciclofosfamid,
doxorubicin, vincristin i prednison (CHOP) n asociere

Tabelul 2. Strategiile terapeutice recomandate n limfomul difuz cu celule B mari


Tineri <61 de ani
Risc IPI sczut, fr boal voluminoas
R-CHOP21 6

Se ia n considerare profilaxia SNC la pacienii


cu risc de progresie la nivelul SNC
Vrstnici >60 ani
Sntoi
R-CHOP21 8
(R-CHOP21 6 pentru risc IPI sczut)
sau
R-CHOP14 6 plus 8 R

Risc IPI sczut cu boal


voluminoas sau
risc IPI sczut-intermediar
R-ACVBP i consolidare secvenial
Sau
R-CHOP21 6 + IF-RT la nivelul
maselor tumorale voluminoase

Risc IPI intermediar-nalt sau risc IPI nalt

>80 de ani fr disfuncie cardiac

Cu stare fizic afectat sau fragili sau >60 de ani cu


disfuncie cardiac
nlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau doxorubicin
lipozomal sau altele:
R-C(X)OP21 6
sau
ngrijire paliativ

Regimuri atenuate:
R-miniCHOP21 6

R-CHOP21 8 sau R-CHOP14 6 plus 8 R


Se iau n considerare regimurile mai intensive:
R-CHOEP14 6
sau
R-ACVBP plus HDCT cu TACS
sau
R-dose-dense (similar R-CHOP14) plus R-HDCT cu TACS

Se ia n considerare profilaxia SNC la pacienii


aflai la risc
Prima recidiv/progresie
Eligibili pentru transplant
Neeligibili pentru transplant
Regimuri pe baz de platin i/sau gemcitabin
Regimuri de chimioterapie pe baz de sruri de platin (R-DHAP,
R-ICE) ca tratament de salvare
Studii clinice cu medicamente noi
La pacienii sensibili la chimioterapie: R-HDCT plus TACS pentru
consolidarea remisiunii
Se ia n considerare transplantul alogenic la pacienii cu recidiv dup
R-HDCT plus TACS sau la pacienii cu factori de risc la momentul
recidivei
>2 recidive/progresie
Eligibili pentru transplant
Neeligibili pentru transplant
Transplant alogenic
Studii clinice cu medicamente noi
Studii clinice cu medicamente noi
ngrijire paliativ

16

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma):


Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

cu 6 doze de rituximab administrate la interval de 21 de


zile [I, A] [6]. Terapia de consolidare prin radioterapie la
nivelul localizrilor iniiale nu a demonstrat beneficii clare
[I, A] [7].
Pacienii tineri cu risc sczut-intermediar (aaIPI = 1)
sau cu risc sczut IPI (aaIPI = 0) cu boal voluminoas

Consolidarea prin radioterapie la nivelul maselor


tumorale voluminoase nu a demonstrat beneficii [III,
C]. Rolul radioterapiei n remisiunea parial va trebui
demonstrat la pacienii tratai cu rituximab i evaluai prin
PET [18].

Regimul R-CHOP 21 6 plus radioterapie la nivelul


localizrilor anterioare ale bolii voluminoase s-au dovedit
eficace la acest grup de pacieni pe baza rezultatelor
studiului MINT [6].
Alternativ, s-a demonstrat c administrarea unei forme
intensificate a chimioterapiei cu RACVBP (rituximab,
doxorubicin, vindesin, ciclofosfamid, bleomicin i
prednisolon la interval de 2 sptmni urmat de consolidare
secvenial) mbuntete supravieuirea n comparaie cu
8 cicluri de R-CHOP la aceast categorie de pacieni, ns
n cadrul acestui studiu a fost omis radioterapia n ambele
brae [I, A] [8]. La acest grup de pacieni sunt recomandate
RCHOP21 6 plus radioterapie la nivelul bolii voluminoase
anterioare sau regimul intensificat R-ACVBP [II, B] [8, 9].

Standardul actual este reprezentat de 8 cicluri de


chimioterapie combinat plus CHOP n asociere cu 8 doze
de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [19].
R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat
prelungirea supravieuirii fa de RCHOP-21 [I, C] [10,
20]. Dac se administreaz rituximab-CHOP la interval de
14 zile, sunt suficiente 6 cicluri de CHOP plus 8 cicluri de
rituximab [21]. La pacienii cu boal localizat, nu au fost
demonstrate beneficiile consolidrii prin radioterapie [I, A]
[22] la pacienii tratai nainte de introducerea rituximab.

Pacieni tineri cu risc nalt i nalt-intermediar (aaIPI 2)


n prezent nu exist un tratament standard pentru acest
subgrup. Prin urmare, n special aceast populaie de
pacieni trebuie s fie tratat preferabil n studiile clinice. Cel
mai frecvent sunt administrate 6-8 cicluri de chimioterapie
cu CHOP n combinaie cu 8 doze de rituximab la interval
de 21 de zile [III, B]. Regimul cu doze dense R-CHOP
administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat avantaje
n privina supravieuirii fa de regimul standard R-CHOP
administrat la interval de 21 de zile [I, C] [10].
n plus, n acest studiu, R-CHOP 14 nu a demonstrat
o evoluie mai bun pentru fiecare subgrup de DLBCL,
inclusiv pentru grupul pacienilor tineri cu risc crescut.
Totui, studiul nu a avut o putere suficient pentru a
compara diferite subgrupuri clinice [10]. Tratamentul
intensiv cu RACVBP sau R-CHOEP este frecvent utilizat,
ns aceste regimuri nu au fost comparate n mod direct
cu R-CHOP pentru aceast categorie [II, B]. n era
rituximabului, chimioterapia cu doze mari (HDC, high-dose
chemotherapy) cu transplant de celule stem ca tratament de
consolidare dup imunochimioterapie a prezentat rezultate
promitoare n studiile recente de faza II [II, C] [1113].
Recent, au fost prezentate 4 studii randomizate care au
comparat R-HDC + TACS versus chimioterapie plus R.
n dou studii au fost demonstrate beneficii privind SFP
pentru HDC plus TACS, ns fr impact, n prezent,
asupra supravieuirii [14, 15], n timp ce n dou studii
nu s-a demonstrat o mbuntire n braul HDC [16, 17].
Prin urmare, HDC plus TACS de linia nti rmne un
tratament experimental n terapia de linia nti sau poate
fi recomandat la pacienii selecionai cu risc nalt [II, C].

Pacienii cu vrste ntre 6080 de ani

Pacienii cu vrste >80 de ani


Este recomandat o evaluare geriatric complet pentru
a facilita procesul decizional de alegere a unei terapii pentru
aceti pacieni. Tratamentul R-CHOP poate fi utilizat de
obicei pn la vrsta de 80 de ani la pacienii sntoi.
Combinaia rituximab cu chimioterapie atenuat, de
exemplu R-miniCHOP, poate induce remisiune complet
i supravieuire ndelungat la pacienii sntoi cu vrste
peste 80 de ani [III, B] [23]. Pot fi luate n considerare
nlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau cu doxorubicin
lipozomal sau chiar omiterea acesteia de la nceputul
terapiei sau dup cteva cicluri la pacienii cu disfuncie
cardiac sau cu stare fizic afectat n alt mod [IV, C].
Profilaxia la nivelul SNC
Pacienii cu risc IPI nalt-intermediar sau nalt, mai ales
cei cu mai multe localizri extraganglionare sau cu niveluri
crescute ale LDH, prezint un risc mai mare de recidiv la
nivelul sistemului nervos central (SNC) [24].
Profilaxia la nivelul SNC trebuie s fie recomandat la
aceast populaie, ns injectarea intratecal de metotrexat
nu reprezint probabil metoda optim. Administrarea
intravenoas a unor doze mari de metotrexat asociat cu
un control eficient al bolii poate reprezenta o alternativ
interesant [IV, C] [25, 26]. Va trebui stabilit dac implicarea
unor regiuni specifice, de exemplu sinusurile paranazale,
regiunea cervical superioar sau mduva osoas necesit
tratament profilactic [27]. n limfomul testicular trebuie s
se administreze profilaxie la nivelul SNC.
Unele DLBCL extraganglionare necesit consideraii
speciale
Tratamentul DLBCL primar al sistemului nervos central
trebuie s includ metotrexat n doze mari. Asocierea
citarabinei n doze mari pare s mbunteasc rata
remisiunii complete i prognosticul [28]. Iradierea SNC se
realizeaz de obicei ca terapie de consolidare.
17

Tilly et al.

DLBCL testicular primar (LTP) este caracterizat printr-un


risc crescut de recidiv extraganglionar, la nivelul SNC i
al testiculului controlateral cu prognostic nefavorabil [29].
Tratamentul standard al LTP localizat (stadiile I - II) const
n R-CHOP21 plus profilaxie la nivelul SNC i iradiere
testicular controlateral [III, A] [30]. Modalitatea optim
de realizare a profilaxiei la nivelul SNC rmne incert:
chimioterapie intratecal, asocierea metotrexatului n doze
mari pe cale intravenoas sau ambele.
Limfomul mediastinal primar cu celule B mari reprezint
probabil o categorie distinct. R-CHOP 21 nu a fost stabilit
ca opiune terapeutic definitiv, iar radioterapia rmne
controversat [31].

Evaluarea rspunsului
Testele radiologice cu rezultate anormale la momentul
iniial trebuie repetate dup 3-4 cicluri i dup ultimul ciclu
de tratament. Puncia-aspiraie i biopsia medular trebuie
s fie repetate numai la finalul tratamentului dac a existat
implicare iniial la acest nivel [4].
PET este puternic recomandat pentru evaluarea de dup
tratament pentru definirea remisiunii complete conform
criteriilor de rspuns revizuite [4]. n cazul consecinelor
terapeutice, confirmarea histologic a rezultatelor pozitive
la PET este puternic recomandat n acest moment. PET
efectuat precoce, dup 1-4 cicluri de tratament, s-a dovedit
a avea valoare predictiv pentru evoluia clinic n unele
studii, ns n altele nu au fost demonstrate corelaii, iar
rezultatele acesteia nu trebuie s conduc la modificarea
tratamentului n afara unui studiu clinic.

Urmrire
Anamnez i examen clinic la fiecare 3 luni timp de
1 an, la fiecare 6 luni timp de nc 2 ani i apoi o dat pe
an, cu concentrarea ateniei asupra dezvoltrii unor tumori
secundare sau a altor reacii adverse pe termen lung ale
chimioterapiei [V, D].
Hemoleucogram i LDH la 3, 6, 12 i 24 de luni, apoi
numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau
a rezultatelor clinice la pacienii candidai pentru terapie
ulterioar [V, C].
Examinrile radiologice adecvate minime prin CT
la 6, 12 i 24 de luni dup terminarea tratamentului
reprezint practica curent, ns nu exist dovezi definitive
c efectuarea de rutin a investigaiilor imagistice la
pacienii n remisiune complet ofer avantaje n privina
prognosticului [27, 32]. Nu este recomandat supravegherea
de rutin prin examinare PET. Pacienii cu risc nalt cu
opiuni curative pot necesita controale mai frecvente.

DLBLC recidivat i refractar


Incidena
n total, >30% dintre DLBCL vor recidiva n final. Prin
urmare, se estimeaz c incidena n Uniunea European va
fi de aproximativ 1/100 000/an.

Diagnostic
Oricnd este posibil, trebuie obinut o verificare
histologic, care este obligatorie n cazul recidivelor aprute
la >12 luni dup stabilirea diagnosticului iniial, n special
pentru a confirma statusul pozitiv CD20. Biopsia cu ac gros
ghidat imagistic poate fi adecvat n acest context.

Stadializare i evaluarea riscului


Pacienii care rmn candidai pentru terapie curativ
trebuie s fie supui acelorai examinri ca i n cazul
diagnosticului iniial.
Tratament
Urmtoarele recomandri se aplic pacienilor cu
terapie adecvat de linia nti cu un regim pe baz de
antracicline i cu asocierea rituximab.
La pacienii potrivii cu status de performan adecvat
(fr disfuncie major de organ, vrsta <6570 de ani),
este recomandat un regim de salvare cu asocierea dintre
rituximab i chimioterapie urmat, la pacienii care rspund,
de tratament cu doze mari cu suport de celule stem
[II, A] [33, 34]. Regimurile de salvare, de exemplu R-DHAP
(rituximab, cisplatin, citozin arabinozid i dexametazon)
sau R-ICE (rituximab, ifosfamid, carboplatin i
etopozid) nu au determinat evoluii diferite [35]. Va trebui
s fie confirmat avantajul posibil al R-DHAP n subtipul cu
celule B similare cu cele de centru germinal [36]. BEAM
(carmustin, etopozid, citozin-arabinozid i melfalan)
reprezint regimul cu doze mari utilizat mai frecvent.
Iradierea suplimentar pe cmpul implicat sau iradierea
de tip iceberg pot fi utilizate mai ales n puinele cazuri
cu boal n stadiu limitat, ns acestea nu au fost evaluate
n studii controlate. Nu este recomandat tratamentul de
ntreinere cu rituximab la pacienii care au rspuns [I, D]
[37]. Probabil c trebuie luat n considerare transplantul
alogenic dup chimioterapie la pacienii cu boal refractar,
recidiv precoce sau recidiv dup TACS [III, B] [38].
Pacienii care nu sunt candidai pentru terapie cu doze
mari pot fi tratai cu acelai regim sau cu alte regimuri de
salvare, de exemplu R-GEMOX (rituximab, gemcitabin i
oxaliplatin), care pot fi asociate cu radioterapia pe cmpul
implicat [39] sau, preferabil, pot fi nrolai n studiile clinice
care testeaz activitatea medicamentelor noi.
Evaluarea rspunsului
Criteriile de rspuns sunt identice cu cele pentru
evaluarea tratamentului de linia nti [4]. Trebuie s
fie efectuat o evaluare dup 3-4 cicluri din regimul de
salvare (naintea tratamentului cu doze mari) i dup
finalul ntregului tratament. Rezultatele PET de dinaintea
tratamentului cu doze mari sunt corelate cu evoluia clinic.
Urmrire
Urmrirea pacienilor aflai la al doilea rspuns poate fi
similar cu cea efectuat pentru primul rspuns.
18

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma):


Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.

10.

11.

Conflicte de interes
Dr. Andr a raportat fonduri pentru cercetare din partea
Roche, Celgene, Mundipharma i GlaxoSmithKline. Prof.
Tilly a raportat: comitet consultativ pentru Celgene, Roche,
Seattle Genetics; granturi de cercetare din partea Amgen,
Celgene; conferine pentru Celgene, Amgen, Janssen-Cilag.
Dr. Vitolo a raportat: comitet consultativ pentru Roche;
conferine pentru Celgene, Mundipharma. Prof. Walewski a
raportat: comitet consultativ pentru Mundipharma, Celgene,
GlaxoSmithKline, Janssen Cilag; granturi de cercetare din
partea Roche, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Cephalon;
conferine pentru Roche, Mundipharma; fonduri de cltorie
din partea Roche, Celgene, Genzyme. Dr. Gomes da Silva
a raportat: consultan i fonduri de cltorie din partea
Celgene, Roche. Prof. Shpilberg a raportat: granturi de
cercetare din partea Roche, Janssen. Prof. Pfreundschuh a
raportat: comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Pfizer,
Onyx; granturi de cercetare din partea Roche, Amgen. Prof.
Dreyling a raportat consultan/onorarii: Celgene, Janssen,
Mundipharma, Pfizer, Roche; fonduri de cercetare pentru
instituie: Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche.

12.

13.

14.

15.

16.

Bibliografie
1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J et al. Changing trends in the incidence of non-Hodgkins lymphoma in Europe. Biomed Study Group.
Ann Oncol 1997; 8 (Suppl 2): 4954.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: IARC 2008.
3. Held G, Pfreundschuh M. Hematology: germinal center or nongerminal
center DLBCL? Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 188190.
4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for
malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.
5. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. N Engl
J Med 1993; 329: 987994.
6. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised
controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7: 379391.
7. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352:
11971205.
8. Recher C, Coiffier B, Haioun C et al. Intensified chemotherapy with
ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the
treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH032B): an open-label
randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 18581867.
9. Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic significance
of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemother-

17.

18.

19.
20.

21.

22.

23.

apy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera


International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008; 9: 435444.
\Cunningham D, Smith P, Mouncey P et al. R-CHOP14 versus
R-CHOP21: result of a randomized phase III trial for the treatment of
patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings; 29(Suppl
15): (Abst 8000): 504s.
\Tarella C, Zanni M, Di Nicola M et al. Prolonged survival in poor-risk
diffuse large B-cell lymphoma following front-line treatment with rituximab-supplemented, early-intensified chemotherapy with multiple autologous hematopoietic stem cel support: a multicenter study by GITIL
(Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 2007; 21:
18021811.
\Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E et al. Dose-dense and high-dose
chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation
for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prognosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94: 12501258.
\ Fitoussi O, Belhadj K, Mounier N et al. Survival impact of rituximab
combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation
in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA. Haematologica
2011; 96: 11361143.
Stiff PJ, Unger JM, Cook J et al. Randomized phase III U.S./Canadian
intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP {+/-} R for eight cycles to CHOP {+/-} R for six cycles followed by autotransplant for patients with high-intermediate (HInt) or high IPI grade diffuse aggressive
non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol 2011; 29(Suppl 15): (Abst
8001) (ASCO Meeting Abstracts) 504s.
Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E et al. A randomized multicentre
phase III study for first line treatment of young patients with high risk
(AAIPI 23) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): rituximab (R)
plus dose-dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with or without intnesified high-dose chemotherapy (HDC) and autologous stem cell
transplantation (ASCT). Results of DLCL04 trial of Italian Lymphoma
Foundation (FIL). Ann Oncol 2011; 22: 106.
Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemoimmunotherapy (RCHOEP- 14) or high-dose therapy (R-MEGA-CHOEP) for
young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: Final results
of the randomized MEGA-CHOEPTrial of the German High-Grade
Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2011;
22: 106107.
Milpied N-J, Legouill S, Lamy T et al. No benefit of first-line rituximab
(R)-highdose therapy (R-HDT) over R-CHOP14 for young adults with
diffuse large b-cell lymphoma. Preliminary results of the GOELAMS
075 Prospective Multicentre Randomized Trial. J Clin Oncol 2010; 116:
685 (ASH Annual Meeting Abstracts 2010).
Moser EC, Kluin-Nelemans HC, Carde P et al. Impact of involved field
radiotherapy in partial response after doxorubicin-based chemotherapy
for advanced aggressive non-Hodgkins lymphoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2006; 66: 11681177.
Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell
lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.
Delarue R, Tilly H, Salles A et al. R-CHOP14 compared to R-CHOP21 in
elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of the interim
analysis of the LNH036B GELA study. Blood 2009; 114: (Abstracts
406) 52.
Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of
biweekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with
aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105116.
Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP
plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients:
a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol
2007; 25: 787792.
Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with
diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial.
Lancet Oncol 2011; 12: 460468.

19

Tilly et al.
24. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell
lymphoma. Lancet Oncol 2011; 12: 12581266.
25. Tilly H, Lepage E, Coiffier B et al. Intensive conventional chemotherapy
(ACVBPregimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis
aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 102: 42844289.
26. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA et al. Intravenous methotrexate as
central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk
of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer 2010; 116: 42834290.
27. Barosi G, Carella A, Lazzarino M et al. Management of nodal diffuse
large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of
Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the
Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;
91: 96103.
28. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High-dose cytarabine plus highdose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with
primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374:
15121520.
29. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic
factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the
International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;
21: 2027.
30. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ et al. First-line treatment for primary
testicular diffuse large B-Cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS
Prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 27662772.
31. Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 256263.
32. Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for pa-

33.
34.

35.
36.

37.

38.

39.

tients in complete remission from aggressive lymphoma? Ann Oncol


2006; 17: 883884.
Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to highdose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777783.
Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed
or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103:
36843688.
Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab
era. J Clin Oncol 2010; 28: 41844190.
Thieblemont C, Briere J, Mounier N et al. The germinal center/activated B-cell subclassification has a prognostic impact for response to salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a
Bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 40794087.
Gisselbrecht C, Glass B, Laurent G et al. Maintenance with rituximab
after autologous stem cell transplantation in relapsed patients with CD20
diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL final analysis. J Clin
Oncol 2011; 29(Suppl). (abstr 8004) 505s.
Glass B, Hasenkamp J, Wulf G et al. High-dose chemotherapy followed
by allogeneic stem cell transplantation in high-risk relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: results of a prospective study
of the German high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin
Oncol 2012; 30(Suppl). (abstr 8004).
El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al. Rituximab, gemcitabine and oxaliplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol
2007; 18: 13631368.

20

Limfomul gastric al zonei marginale de tip MALT: Ghidurile


de Practic Clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i
urmrire
E. Zucca1 i M. Dreyling2,
din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
1

Lymphoma Unit, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Elveia; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern,
LMU Munchen, Germania

Incidena
Limfoamele cu esut limfoid asociat mucoasei (MALT)
reprezint ~7% dintre toate limfoamele non Hodgkin i
pot s apar n orice localizare extraganglionar; totui,
cel puin o treime dintre acestea se prezint ca limfoame
gastrice primare

Diagnostic
Cele mai frecvente simptome ale limfomului gastric de
tip MALT sunt reprezentate de simptome nespecifice de la
nivelul tractului gastrointestinal superior, care determin
adesea efectuarea unei endoscopii ce evideniaz gastrit
nespecific sau ulcer peptic, leziunile tumorale fiind
neobinuite.
Diagnosticul se bazeaz pe evaluarea histopatologic a
biopsiei gastrice [III, A]. Dac prezena infeciei active cu
Helicobacter pylori nu este demonstrat prin histochimie,
aceasta trebuie exclus prin testul respirator cu uree i/
*Adres de coresponden:
ESMO Guidelines Working Group,

ESMO Head Office,Via L.Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;

E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: decembrie 2006, ultima
actualizare n ianuarie 2010. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnnOncol 2009; 20 (Suppl 4): iv113iv114.
Conflicte de interese: Dr Zucca nu a raportat niciun conflict de interese;
Profesorul Dreyling a raportat c a primit suport pentru cercetare din partea
Roche i c este membru al comitetului consultativ al acestuia.

sau prin identificarea prezenei antigenului n materiile


fecale. n completarea examenului histopatologic de rutin
i a imunohistochimiei, analiza FISH (sau PCR) pentru
detectarea t(11;18) poate fi util pentru identificarea
pacienilor cu probabilitate mic de rspuns la tratamentul
cu antibiotice [III, B].

Stadializare i evaluarea riscului


Procedurile utilizate pentru stadializarea iniial trebuie
s includ o endoscopie gastroduodenal cu biopsii multiple
efectuate din fiecare regiune a stomacului, a duodenului,
din jonciunea gastro-esofagian i din orice zon care pare
anormal. Ecografia endoscopic este recomandat pentru
evaluarea ganglionilor limfatici regionali i a infiltrrii
peretelui gastric [III, A]. Examinarea trebuie s includ
hemoleucograma complet, testele biochimice de baz,
inclusiv determinarea lactat-dehidrogenazei (LDH) i a
2-microglobulinei, tomografia computerizat (CT) la
nivelul toracelui, abdomenului i al pelvisului, precum
i examinarea aspiratului de mduv osoas i biopsia
osteo-medular [IV, C]. Valoarea tomografiei cu emisie de
pozitroni (PET) este controversat i are utilitate clinic
redus [IV, D].

Plan de tratament
Eradicarea H. pylori cu antibiotice trebuie s fie
considerat singurul tratament iniial al limfomului MALT
gastric localizat (limitat la nivelul stomacului) cu H. Pylori

E. Zucca 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v175v176, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq182

21

Zucca et al.

pozitiv [II, A]. Pot fi utilizate oricare dintre regimurile


antibiotice foarte eficiente anti-helicobacter propuse. Dac
nu se reuete eradicarea H. pylori, trebuie s fie ncercat
o terapie secundar cu regimuri de tratament alternative,
triple sau cvadruple, cu inhibitori de pomp de protoni i
antibiotice.
Eradicarea Helicobacter pylori poate induce regresia
limfomului i controlul pe termen lung al bolii la
majoritatea pacienilor. Perioada de timp necesar pentru
obinerea remisiunii poate varia de la cteva luni pn la
>12 luni. Este rezonabil o ateptare de cel puin 12 luni
naintea nceperii unui alt tratament la pacienii care obin
o remisiune clinic i endoscopic mpreun cu eradicarea
H. pylori, n ciuda meninerii aspectului histologic de
limfom persistent (rezidual) la nivel histologic [III, B]. Mai
multe studii efectuate n timpul urmririi moleculare dup
terapia cu antibiotice au demonstrat persistena celulelor
B monoclonale dup regresia histologic a limfomului. n
aceste cazuri, este recomandat o expectativ cu atenie
sporit, n timp ce tratamentul activ anti-tumoral (vezi
mai jos) trebuie s fie rezervat pentru boala cu simptome
persistente sau pentru boala progresiv.
n cazurile n care nu a fost identificat H. pylori sau
la pacienii la care antibioterapia eueaz, radioterapia i
terapiile sistemice trebuie s fie administrate n funcie de
stadiul bolii; n diferite studii, nu s-a demonstrat obinerea
unor rezultate superioare prin intervenii chirurgicale n
comparaie cu abordrile mai conservatoare. Mai multe
instituii au raportat un control excelent al bolii prin
utilizarea exclusiv a radioterapiei, ceea ce susine utilizarea
dozelor modeste n cursul radioterapiei locale (iradiere de
3040 Gy administrat pe o perioad de 4 sptamani la
nivelul stomacului i al ganglionilor perigastrici) pentru
pacienii cu limfom gastric MALT n stadiile I-II fr
dovada infeciei cu H. pylori sau cu limfom persistent dup
eradicarea cu antibiotice [III, B].
Pacienii cu boal sistemic trebuie s fie luai n
considerare pentru chimioterapie sistemic [III] i/sau
imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti-CD20 [III].
n limfoamele MALT au fost testai specific doar
civa compui i cteva regimuri. Agenii alchilani cu
administrare pe cale oral (ciclofosfamid sau clorambucil)
sau analogii nucleozidelor purinice (fludarabin, cladribin)
pot determina o rat mare de control al bolii. De asemenea,
activitatea anticorpului monoclonal anti-CD20 rituximab a
fost demonstrat n studiile de faz II, iar eficacitatea acestuia
n asociere cu clorambucil este investigat ntr-un studiu
randomizat. Nu exist dovezi clare n datele de literatur
publicate care s recomande un anumit medicament sau
regim; totui, trebuie menionat c tratamentul cu analogi
purinici poate fi asociat cu un risc crescut de mielodisplazie
secundar. De obicei nu sunt necesare regimuri agresive
care conin antraciclin, acestea fiind rezervate pentru
puinii pacieni cu povar tumoral mare.

Limfoamele cu infiltrare difuz cu celule mari trebuie


s fie tratate conform recomandrilor pentru limfomul
difuz cu celule mari.

Evaluarea rspunsului i urmrire


Evaluarea histologic a biopsiilor repetate rmne o
procedur esenial de urmrire. Din pcate, interpretarea
infiltratului limfoid n biopsiile gastrice de dup tratament
poate fi foarte dificil i nu exist criterii uniforme pentru
definiia remisiunii histologice. Un test respirator preliminar
sau un test de identificare a antigenului n materiile fecale
trebuie s fie efectuat la cel puin 4 sptmni dup
tratamentul cu antibiotic pentru a documenta eradicarea H.
pylori. Ulterior este recomandat o urmrire endoscopic
strict, cu prelevarea de biopsii multiple la 2-3 luni dup
tratament i, ulterior, de cel puin dou ori pe an timp de 2
ani pentru a monitoriza regresia histologic a limfomului.
Limfoamele MALT gastrice au o tendin limitat de
metastazare la distan i de transformare histologic. Sunt
posibile recderi histologice locale tranzitorii, ns boala
tinde s fie auto-limitat, n special n absena reinfeciei
cu H. pylori. n cazul bolii reziduale persistente, dar
stabile, sau al recidivei histologice (fr diseminare la
distan i/sau tumor evident la endoscopie), tactica
de supraveghere i ateptare pare s fie sigur [IV, C].
Totui, este recomandat urmrirea atent endoscopic i
sistemic (hemoleucogram i examinri minime adecvate
radiologice i ecografice) o dat pe an pentru toi pacienii.
ntr-adevr, riscul de adenocarcinom gastric la pacienii
diagnosticai cu limfom MALT gastric a fost raportat ca
fiind de ase ori mai mare dect n populaia general.

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.

Bibliografie
1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007;
136: 521538.
2. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol
2007; 63: 245256.
3. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 64156420.
4. Copie-Bergman C, Wotherspoon A. MALT lymphoma pathology, initial
diagnosis, and posttreatment evaluation. In Cavalli F, Stein H, Zucca E
(eds): Extranodal Lymphomas Pathology and Management. London: Informa Health Care 2008; 114123.
5. Levy M, Copie-Bergman C, Traulle C et al. Conservative treatment of
primary gastric low-grade B-cell lymphomaof mucosa-associated lymphoid tissue: predictive factors of response and outcome. Am J Gastroenterol 2002; 97: 292297.
6. Fuccio L, Laterza L, Zagari RM et al. Treatment of Helicobacter pylori

22

Limfomul gastric al zonei marginale de tip MALT:


Ghidurile de Practic Clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

infection. BMJ 2008: 337: a1454.


7. Koch P, Probst A, Berdel WE et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German
multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005; 23: 70507059.
8. Tsang RW, Gospodarowicz MK. Radiation therapy for localized lowgrade non- Hodgkins lymphomas. Hematol Oncol 2005; 23: 1017.
9. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ et al. Clinical activity of rituximab
in gastric marginal zone non-Hodgkins lymphoma resistant to or not
eligible for anti- Helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol 2005; 23:
19791983.
10. Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A et al. Most pa-

tients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma


after successful eradication of Helicobacter pylori can be managed safely
by a watch and wait strategy: experience from a large international series.
Gut 2007; 56: 16851687.
11. Stathis A, Chini C, Bertoni F et al. Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective study of 105 patients with
localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann
Oncol 2009; 20: 10861093.
12. Capelle LG, de Vries AC, Looman CW et al. Gastric MALT lymphoma:
epidemiology and high adenocarcinoma risk in a nation-wide study. Eur
J Cancer 2008; 44: 24702476.

23

Limfoamele primitive cutanate:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,
tratament i urmrire
R. Willemze1, E. Hodak2, P. L. Zinzani3, L. Specht4 i M. Ladetto5,
din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice*
1
Departamentul de Dermatologie, Leiden University Medical Centre, Leiden, Olanda; 2Departamentul de Dermatologie, Rabin Medical Centre,
Bellinson Hospital, Petach Tikva, Israel; 3Institutul de Hematologie i Oncologie Medical, University of Bologna, Bologna, Italia; 4Departamentul
de Oncologie i Hematologie, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Danemarca; 5Departamentul de Biotehnologie Molecular i tiine
Medicale, University of Torino, Torino, Italia.

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de


Oncologie Medical
Epidemiologie
Limfomul primitiv cutanat (LPC) este definit ca un
limfom non-Hodgkin dezvoltat la nivelul tegumentului, n
absena vreunei dovezi de boal extracutanat la momentul
diagnosticului. Dup limfoamele gastro-intestinale, grupul
LPC se afl pe locul al doilea n ordinea frecvenei de
apariie a limfoamelor non-Hodgkin extraganglionare,
avnd o inciden anual estimat de 1/100 000 n Europa
Occidental. LPC trebuie difereniat de limfoamele maligne
ganglionare sau sistemice, cu afectare cutanat secundar,
care au adesea o evoluie clinic diferit, un prognostic
diferit i necesit o alt abordare terapeutic. Din acest
motiv, LPC sunt incluse n cele mai recente clasificri ca
entiti separate. n cadrul grupului alctuit din LPC se pot
distinge tipuri diferite de limfoame cutanate cu celule T
(LCCT) i limfoame cutanate cu celule B (LCCB) [1, 2].
n lumea occidental, LCCT reprezint aproximativ 75% 80% din numrul total al tuturor LPC, iar cel mai frecvent
tip de LCCT este mycosis fungoides (MF); LCCB reprezint
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru

ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;

E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:


Decembrie 2006, ultima actualizare n iunie 2013. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v177- v180.

aproximativ 20% - 25% [1]. Totui, n alte regiuni ale lumii


s-au observat procente diferite de distribuie. n rile din
Asia de Sud-Est, LCCT cu excepia mycosis fungoides, n
special limfoamele cu celule T/Natural Killer asociate cu
virusul Epstein-Barr, sunt mult mai frecvente dect n lumea
occidental, n timp ce LCCB sunt mult mai rare [3, 4].

Diagnosticare
Diagnosticarea i clasificarea LPC trebuie s fie bazate
ntotdeauna pe o combinaie de date clinice, histologice
i imunofenotipice. Identificarea la nivelul leziunilor
tegumentare sau n sngele periferic a rearanjrilor clonale
ale genelor pentru receptorul celulei T sau ale genelor
pentru imunoglobuline poate constitui un ajutor valoros
n cazuri selecionate. Totui, n majoritatea cazurilor,
caracteristicile clinice i histopatologice sunt factorii
decisivi pentru planificarea tratamentului. Limfoamele
primitive cutanate trebuie clasificate n funcie de criteriile
de clasificare elaborate de Organizaia Mondial a Sntii
- Organizaia European pentru Cercetarea i Tratamentul
Cancerului (OMS- EORTC) (Tabelul 1) [1].

Stadializare
Stadializarea corect este necesar n toate cazurile
pentru excluderea afectrii extracutanate. Stadializarea se
bazeaz pe examinarea clinic complet, efectuarea unei
hemograme complete cu formul leucocitar, pe testele

R. Willemze 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 00: 16, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt242

24

Willemze et al.
Tabelul 1. Clasificarea WHO-EORTC (World Health Organisation
European Organisation for Research and Treatment of Cancer;
Organizaia Mondial a Sntii Organizaia European pentru
Cercetarea i Tratamentul Cancerului)
Limfom cutanat cu celule T (LCCT)
Mycosis fungoides (MF)
Variante de MF
MF folicular
Reticuloz pagetoid
Tegument lax granulomatos (granulomatous slack skin)
Sindrom Szary (SS)
Afeciuni limfoproliferative cutanate primitive CD30 pozitive
Limfom primitiv cutanat anaplazic cu celule mari
Papuloz limfomatoid
Limfom subcutanat cu celule T cu aspect de paniculit
Limfom extraganglionar cu celule natural killer (NK)/ celule T, de tip nazal
Limfom cutanat primitiv cu celule T periferice de tip nespecificat
LCCT CD8+ epidermotrop agresiv
Limfom cutanat cu celule T /a
LCCT cu celule pleiomorfe mici/ medii CD4+a
Limfom cutanat cu celule B (LCCB)
Limfom cutanat primitiv cu celule B de zon marginal
Limfom cutanat primitiv de centru folicular
Limfom cutanat primitiv difuz cu celule B mari, leg-type (tip picior)

Entiti provizorii
Republicat cu permisiunea Societii Americane de Hematologie,
dup Willenze R, Jaffe ES, Burg G et al., WHO/EORTC
classification for cutaneous lymphomas Blood 2005; 105:37683785; permisiunea a fost obinut prin intermediul Copyright
Clearance Center, Inc.
a

serice biochimice i pe examinri imagistice adecvate


(tomografii computerizate tomografii cu emisie de
pozitroni cu [18F]2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoz, pentru
toate stadiile de boal cu excepia stadiului IA), dei aceste
investigaii nu sunt necesare la pacienii cu papuloz
limfomatoid (PLy) [5, 6]. Citometria n flux a sngelui
periferic trebuie efectuat numai n cazuri selecionate,
dar este obligatorie la pacenii cu (suspiciune de) sindrom
Szary (SS). Biopsia medular i puncia-aspiraie
medular trebuie efectuate n limfoamele cutanate cu
evoluie clinic intermediar sau agresiv, dar nu sunt
necesare n limfoamele cutanate cu o evoluie clinic
atenuat (MF, limfomul cutanat anaplazic cu celule mari
i limfomul cutanat de zon marginal), dac nu sunt
impuse de alte evaluri necesare pentru stadializare [5, 6].
Semnificaia examinrii medulare n limfomul primitiv
cutanat de centru folicular (LPCCF) este controversat
[6, 7]. Prognosticul este extrem de variabil n funcie de
tipul LPC i de stadiul bolii. Pentru stadializarea clinica
a MF i a SS se recomand utilizarea sistemului revizuit
de stadializare TNMB (Tumour-node-metastasis-blood,
tumor-ganglioni-metastaze-snge) elaborat de Societatea
Internaional pentru studiul Limfoamelor Cutanate/
Organizaia European pentru Cercetarea i Tratamentul
Cancerului (ISCL/ EORTC) (Tabelele 2 i 3) [5]. Pentru
alte tipuri de LPC n afar de MF/ SS, ISCL/ EORTC au

Tabelul 2. Clasificarea TNMB revizuit a mycosis fungoides


(MF) i a sindromului Szary (SS)
T (la nivel tegumentar)
T1
Macule/ placarde cu suprafa limitat (care afecteaz < 10%
din suprafaa total a pielii)
T2
Macule/ placarde generalizate (care afecteaz 10% din suprafaa
total a pielii)
T3
Tumor (tumori)
T4
Eritrodermie
N (ganglioni limfatici)
N0
Fr anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici
N1
Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; fr
afectare histologic
N2
Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; cu
afectare histologic (cu pstrarea arhitecturii ganglionare)
N3
Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; cu afectare
histologic (cu tergerea (parial) a arhitecturii ganglionare)
Nx
Anomalii clinice ale ganglionilor limfatici periferici; fr
confirmare histologic
M (viscerale)
M0
Fr afectare visceral
M1
Cu afectare visceral
B (snge)
B0
Fr celule atipice circulante (Szary) (sau reprezentnd < 5%
dintre limfocite)
B1
ncrctur tumoral sanguin sczut ( 5% dintre limfocite
sunt celule Szary, dar nu ndeplinete criteriile B2)
B2
ncrctur tumoral sanguin crescut ( 1000/ l celule
Szary i clone pozitive)

Republicat cu permisiunea American Society of Hematology,


dup Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al., Revisions to
the staging and classification of mycosis fungoides and Szary
syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous
Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of
the European Organisation of Research and Treatment of Cancer
(EORTC), Blood 2007; 110: 1713-1722; permisiunea a fost
obinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.
Tabelul 3. Sistemul revizuit de stadializare clinic a mycosis
fungoides (MF) i a sindromului Szary (SS)
Stadiul clinic
IA
IB
IIA
IIB
III
IVA1
IVA2
IVB

T1
T2
T1-2
T3
T4
T1-4
T1-4
T1-4

N0
N0
N1-2
N0-2
N0-2
N0-2
N3
N0-3

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1

B0-1
B0-1
B0-1
B0-1
B0-1
B2
B0-2
B0-2

Republicat cu permisiunea American Society of Hematology,


dup Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al., Revisions to
the staging and classification of mycosis fungoides and Szary
syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous
Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of
the European Organisation of Research and Treatment of Cancer
(EORTC), Blood 2007; 110: 1713-1722; permisiunea a fost
obinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.
25

Limfoamele primitive cutanate:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

publicat un sistem separat de clasificare TNM [6]. Acest


sistem de stadializare are n principal rolul de a documenta
extensia bolii i nu poate fi utilizat pentru evaluarea
prognosticului.

Tratament
Alegerea tratamentului depinde de tipul de LPC i de
stadiul bolii. Din cauza heterogenitii i a raritii acestor
limfoame, studiile clinice controlate efectuate n LPC sunt
aproape inexistente, cu cteva excepii care se refer n
primul rnd la medicamente aprobate recent.
Astfel, recomandrile sunt bazate n mare parte pe
studii (retrospective) de cohort i pe opiniile experilor
discutate n timpul ntlnirilor de stabilire a consensului ale
Grupului pentru Limfoame Cutanate din cadrul EORTC,
ale Societii Internaionale pentru Limfoame Cutanate
(ISCL, International Society for Cutaneous Lymphomas),
ale Consoriului pentru Limfoame Cutanate din Statele
Unite ale Americii (USCLC, United States Cutaneous
Lymphoma Consortium) i ale Grupului Internaional
de Radioterapie Oncologic n Limfom. Recent au fost
publicate recomandri consensuale pentru obiectivele
clinice i criteriile de rspuns n MF/ SS i n LPC cu
excepia MF/SS (Olsen EA, Willemze R, Wood GS et
al. Clinical endpoints and response criteria in primary
cutaneous lymphomas other then mycosis fungoides
and Szary syndrome: A Consensus Statement of the
International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL),
the United States Cutaneous Lymphoma Consortium
(USCLC), and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the
European Organisation for the Reseacrh and Treatment of
Cancer (EORTC). Blood. n curs de pregtire.) [8].

Mycosis fungoides i variantele acesteia


De vreme ce chimioterapia agresiv utilizat n stadii
incipiente se asociaz cu reacii adverse considerabile
fr s mbunteasc supravieuirea, pentru MF i
variantele acesteia se recomand o abordare terapeutic
conservatoare, adaptat la stadiul bolii [9.12]. Pacienii
care prezint numai macule i/sau plci care acoper
< 10% (stadiul IA) sau 10% din suprafaa cutanat (stadiul
IB) trebuie s fie tratai cu terapii localizate la nivelul
pielii, care includ steroizi topici, psoraleni + ultraviolete
de tip A (PUVA), ultraviolete de tip B de band ngust
(UVB) i ageni citostatici topici, cum sunt mecloretamina
sau carmustina (BCNU). UVB de band ngust trebuie
folosite numai la pacienii cu macule sau cu plci foarte
subiri. Steroizii topici pot fi recomandai n monoterapie
pentru stadiul IA de boal, caracterizat prin macule/
placarde plate. n stadiul IB, steroizii topici pot fi utilizai
ca terapie adjuvant pentru leziuni cutanate selecionate.
La pacienii care prezint una sau mai multe plci infiltrate
sau tumori (stadiul IIB), ar putea fi suficient suplimentarea

tratamentului cu radioterapie local. Radioterapia local


poate fi curativ la pacienii cu boal incipient localizat,
n special la cei cu MF unilezional sau cu reticuloz
pagetoid. Pentru radioterapia local se utilizeaz cel mai
frecvent fascicule de electroni (energia lor se stabilete
n funcie de grosimea leziunii), administrate n bolus
pentru obinerea unei doze complete la nivel cutanat, cu
margini de siguran 2 cm i n doz total de 24-36 Gy.
Pentru pacienii cu placarde infiltrate mai extinse i cu
tumori sau pentru cei refractari la terapiile administrate
direct la nivel cutanat, se poate utiliza o combinaie ntre
PUVA i interferon alfa sau PUVA i retinoizi (inclusiv
bexaroten), o combinaie ntre interferonul alfa i retinoizi
sau iradiere total cutanat cu fascicul de electroni. Aceste
terapii nu sunt ns curative, dei remisiunile obinute pot
dura mai muli ani. Iradierea cutanat total cu fascicul
de electroni a fost adesea administrat pn la doze totale
de 30-36 Gy, dar n ultimul timp au fost utilizate doze
mai reduse (10-12 Gy) care au avantajul unei durate mai
scurte de tratament, determin mai puine reacii adverse
i permit repetarea tratamentului [13]. La pacienii cu
boal avansat i refractar pot fi utilizate doxorubicina
lipozomal sau gemcitabina [14, 15]. Ali ageni, precum
toxina de fuziune denileukin diftitox i inhibitorii histondeacetilazelor (HDAC), cum sunt vorinostat i romidepsin,
au fost aprobai n Statele Unite ale Americii de ctre FDA
(Food and Drug Administration) pentru pacienii cu LCCT
recidivat i refractar, dar nu sunt nc aprobai n Europa
pentru tratamentul LCCT [16-18]. Chimioterapia cu ageni
multipli este recomandat numai la pacienii cu tergerea
arhitecturii ganglionare sau cu afectare visceral (stadiul
IV), sau la cei cu MF diseminat pe scar larg, care nu
poate fi controlat prin terapii intite la nivel cutanat sau
imunomodulatoare. Tratamentul paliativ local al leziunilor
cutanate sau extracutanate poate fi realizat prin radioterapie
local cu doze 8 Gy [19]. La pacienii relativ tineri, cu
MF refractar i progresiv sau cu SS, poate fi avut n vedere
transplantul alogenic cu celule stem. Au fost raportate
rspunsuri durabile, dar experiena este nc limitat, iar
regimul optim de condiionare i momentul optim pentru
un transplant alogenic nu sunt cunoscute n prezent [20].
Rezultatele transplantului autolog de celule stem n MF i
SS au fost dezamgitoare.

Sindromul Szary
Fiind prin definiie o afeciune sistemic (leucemie),
este necesar un tratament sistemic. Terapiile aplicate la
nivel cutanat, cum sunt PUVA sau steroizii topici poteni,
pot fi utilizate ca tratamente adjuvante. Fotoforeza
extracorporal (ECP, extracorporeal photophoresis),
utilizat n monoterapie sau n asociere cu alte modaliti
terapeutice interferon alfa, retinoizi, iradiere total
cutanat cu fascicul de electroni i PUVA a fost sugerat
drept tratament de elecie n SS i MF eritrodermic [1026

Willemze et al.
Tabelul 4. Recomandri pentru managementul iniial al LCCB.
LCPCBZM

LCPCF

Extensie
Solitar/ localizat

Terapie de linia nti


Radioterapie local
Excizie
(Antibiotice)a

Terapii alternative
Interferon alfa i.l.
Rituximab i.l.
Steroizi intralezionali

Multifocal

Interferon alfa i.l.


Rituximab i.l.
Steroizi intralezionali sau topici

Solitar/ localizat

Expectativ
Radioterapie local
Clorambucilb
Rituximab i.v.
(Antibiotice)a
Radioterapie local
Excizie
Expectativ
Radioterapie local
Rituximab i.v.
R-CHOP IFRT

Multifocal

R-CHOP

Solitar/ localizat
Multifocal

LCPDCB-TP

Interferon alfa i.l.


Rituximab i.l.
R-CVP/ CHOPc
Radioterapie local
Rituximab i.v.
Rituximab i.v.

n prezena dovezilor de infecie cu Borrelia burgdorferi


Sau alte regimuri cu monoterapie sau asocieri medicamentoase adecvate pentru limfoamele cu celule B de grad redus,
c
n cazuri excepionale sau pentru pacienii care dezvolt afectri extracutanate.
i.l. intralezional; IV intravenos; IFRT radioterapia cmpului afectat.
Republicat cu permisiunea American Society of Hematology, dup Sneff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al., European Organisation
for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the
management of cutaneous B-cell lymphomas, Blood 2008;112: 1600-1609; permisiune obinut prin intermediul Copyright Clearance
Center, Inc.
a

12]. Ratele globale de rspuns sunt cuprinse ntre 14% i


25%, n funcie de regimul ECP i de tipul combinaiei
folosite. Totui, superioritatea sugerat a ECP fa de
regimurile tradiionale chimioterapice cu doze reduse
nu a fost nc demonstrat n studii clinice controlate i
randomizate [21]. Un tratament prelungit asociat cu doze
reduse de clorambucil i prednison asigur adesea un
control eficace al bolii, dar probabilitatea obinerii unor
rspunsuri complete este redus. Metotrexat n doze reduse,
bexaroten, denileukin diftitox, alemtuzumab (doze reduse)
i chimioterapia cu ageni multipli au fost recomandate
pentru tratamentul SS de linia a doua [10-12, 22]. Trebuie
subliniat c este aproape imposibil de efectuat o comparaie
ntre rezultatele terapeutice din studii diferite din cauza
diferenelor dintre criteriile folosite pentru stabilirea
diagnosticului de SS.

Afeciuni limfoproliferative cutanate


primitive CD-30 pozitive
Grupul afeciunilor limfoproliferative primitive cutanate
include limfomul primitiv cutanat anaplazic cu celule mari
(C-ALCL) i PLy, care formeaz un spectru de afeciuni.
Att C-ALCL, ct i Ply, au un prognostic excelent,
supravieuirea la 10 ani fiind de 90% i, respectiv, de

aproape 100% [23, 24]. Pacienii cu C-ALCL se prezint


n general cu tumori sau noduli solitari sau localizai
(ulcerai) i trebuie s fie tratai cu radioterapie sau excizie
chirurgical. Pacienii cu C-ALCL care prezint leziuni
cutanate multifocale pot fi tratai optim cu metotrexat n
doze reduse, la fel ca PLy, sau cu radioterapie n cazul unui
numr redus de leziuni. Radioterapia se administreaz de
regul cu fascicul de electroni, cu bolus, cu margini de
siguran 2 cm i n doz total de 40 Gy [25]. Aceast
doz este eficace i bine tolerat. Doze mai reduse pot
oferi aceleai rezultate, dar nu au fost publicate date n
acest sens. La pacienii cu leziuni multiple pot fi utilizate
doze mai mici de iradiere pentru tratamentul paliativ. n
cazurile care nu rspund la aceste tratamente se pot utiliza
retinoizi sistemici, inclusiv bexaroten, sau interferon alfa
[24]. Studii preliminare recente au raportat rate nalte de
rspuns la brentuximab vedotin (anticorp monoclonal antiCD30 cuplat cu agentul anti-tubulin monometil auristatin
E) la pacieni cu C-ALCL i la pacieni cu MF care exprim
CD30, dar studiile clinice controlate sunt nc la debut [26,
27]. Chimioterapia cu ageni multipli este indicat numai la
pacienii care se prezint cu afectare extracutanat sau care
dezvolt ulterior o astfel de afectare, precum i n cazurile
rare de afectare cutanat cu progresie rapid.
27

Limfoamele primitive cutanate:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tabelul 5. Nivelurile de eviden i gradele de recomandare


(adaptat dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of
America-United States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I
Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni,
randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun
(risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor
studii clinice randomizate, desfurate n condiii bune, fr
heterogenitate
II
Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate
ample pentru care exist suspiciuni de erori sistematice
(calitate metodologic mai redus) sau meta-analize ale unor
astfel de studii, cu heterogenitate demonstrat
III
Studii prospective de cohort
IV
Studii retrospective de cohort sau studii de tip caz-control
V
Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experilor
Grade de recomandare
A
Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu clinic
substanial, recomandare ferm
B
Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea, dar cu
un beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C
Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii sau
beneficiile nu depesc riscurile sau dezavantajele (reacii
adverse, costuri etc.), opional
D
Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea unor
rezultate adverse, n general nerecomandat
E
Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea
rezultatelor adverse, niciodat recomandat
a
Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing
opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea
Infectious Diseases Society of America.

Limfomul subcutanat cu celule T cu aspect


de paniculit (SPTCL, subcutaneous
panniculitis-like T-cell lymphoma)
Termenul de SPTCL este utilizat n prezent numai
pentru cazurile cu fenotip / al celulelor T, care au un
prognostic favorabil, n special dac acestea nu sunt asociate
cu un sindrom hematofagocitar (SHF), care este adesea un
sindrom clinic extrem de agresiv ce necesit o intervenie
imediat. Un studiu a raportat rate de supravieuire general
la 5 ani de 91% i 46% pentru pacienii cu SPTCL nensoit
i, respectiv, nsoit de SHF [28]. n SPTCL fr SHF, se
vor avea n vedere n primul rnd steroizii sistemici sau
ali ageni imunosupresori, n timp ce n cazurile cu leziuni
cutanate solitare sau localizate se recomand radioterapia
cu fascicul de electroni. Exist puine informaii despre
doza de iradiere recomandat, dar n trecut s-au administrat
doze de 40 Gy. De asemenea, bexaroten poate fi eficace n
SPTCL [29]. Chimioterapia cu ageni multipli este necesar
numai n cazurile cu boal progresiv care nu rspunde la
terapia imunosupresoare sau n cazurile cu SHF.

Limfomul extraganglionar cu celule natural


killer (NK)/ celule T, de tip nazal
Limfomul extraganglionar cu celule NK/T, de tip nazal,
este un limfom rar, asociat aproape ntotdeauna cu prezena
virusului Epstein-Barr care este mai frecvent n Asia i
America Central i de Sud. Tegumentul este cea de-a doua
localizare n ordinea frecvenei, dup cavitatea nazal/
nazofaringe. Pacienii se prezint n general cu plci i
tumori multiple (ulcerate), sau, n cazul limfomului nazal cu
celule NK/T, cu o tumor distructiv localizat n regiunea
median a feei. Afectarea cutanat poate fi primar sau
poate reprezenta o manifestare secundar a bolii. Un studiu
a raportat o supravieuire median de 27 de luni pentru
pacienii care se prezint cu leziuni exclusiv cutanate, fa
de numai 5 luni n cazul pacienilor cu afectare cutanat i
extracutanat [30]. Deoarece ambele grupuri au o evoluie
clinic agresiv, se pare c pentru aceast categorie nu
este util diferenierea afectrii cutanate primare de cea
secundar. La pacienii cu boal n stadiul I, radioterapia
este tratamentul de elecie. Dozele de iradiere recomandate
sunt mai mari dect cele utilizate pentru alte limfoame,
administrndu-se 50 Gy pentru leziunea iniial i nc
5-10 Gy pentru boala rezidual. n cazurile cu boal mai
avansat, aceste limfoame au o evoluie clinic agresiv
i sunt adesea rezistente la chimioterapie. Recent, a fost
demonstrat eficiena unui regim chimioterapic intensiv
care a inclus L-asparaginaz (regimul SMILE) [31].

Limfomul cutanat primitiv cu celule T


periferice de tip nespecificat (LCCTNOS, primary cutaneous peripheral T-cell
lymphoma-not otherwise specified)
n grupul LCCT-NOS primitive cutanate au fost incluse
ca entiti provizorii trei subgrupuri de afeciuni, definite
oarecum mai detaliat (vezi Tabelul 1). Totui, majoritatea
cazurilor au n comun o evoluie clinic n general agresiv
i o supravieuire redus, iar din acest motiv ar trebui s fie
tratate ca LCCT-NOS sistemice, cu chimioterapie cu ageni
multipli. Deoarece rezultatele sunt adesea dezamgitoare,
poate fi avut n vedere transplantul alogenic cu celule
stem nc din stadiile incipiente. Singura excepie este
reprezentat de grupul LCCT cu celule pleiomorfe micimedii CD4-pozitive. Aceti pacieni se prezint adesea
cu o tumor solitar, localizat cel mai frecvent la nivelul
capului, trebuie tratai prin radioterapie local sau excizie
i au un prognostic excelent.

Limfoamele cutanate cu celule B


Conform clasificrii WHO-EORTC, se disting trei tipuri
principale de LCCB: limfomul cutanat primitiv cu celule B
de zon marginal (LCPCBZM), limfomul cutanat primitiv
28

Willemze et al.

de centru folicular (LCPCF) i limfomul cutanat primitiv


difuz cu celule B mari, tip picior (LCPDCB-TP). Primele
dou tipuri sunt LCCB cu evoluie lent, asociindu-se cu
o supravieuire de 90% la 10 ani, dar LCPDCB-TP are un
prognostic mai rezervat (supravieuire asociat cu boala
de aproximativ 50% la 5 ani). EORTC/ ISCL au formulat
recomandri consensuale pentru managementul acestor
trei tipuri de LCCB, care sunt rezumate n Tabelul 4 [32].
Dozele de radiaii recomandate pentru LCCB de zon
marginal i de centru folicular sunt de 24-36 Gy, n timp
ce iradierea cu doze reduse (4 Gy) este de cele mai multe
ori suficient pentru tratamentul paliativ al afeciunilor
multifocale [19]. Pentru limfomul cutanat primitiv difuz
cu celule B mari, de tip picior, care este mai agresiv, se
recomand iradierea cu doze de 40 Gy.

Medicina personalizat
Pentru aceste tipuri de boal, sunt necesare cercetri
suplimentare pentru identificarea markerilor moleculari
care ar putea duce la progrese n domeniul medicinei
personalizate.

Urmrire
Frecvena vizitelor de monitorizare depinde de tipul LPC
i de stadiul bolii. Intervalul scurs ntre vizite poate fi de 6
sau 12 luni pentru pacienii cu tipuri blnde de LPC i cu
boal stabil sau pentru pacienii cu remisiuni complete,
sau de 4-6 sptmni pentru pacienii cu boal activ sau
progresiv. Vizitele de monitorizare trebuie s se concentreze
asupra anamnezei i examenului clinic complet, iar testele
suplimentare (histologice, teste sanguine, imagistice, etc.) se
vor efectua numai dac sunt necesare.

Not
Conform nivelurilor de eviden i gradelor de
recomandare prezentate n Tabelul 5, nivelurile de eviden
din acest ghid sunt n general IV, iar recomandrile au
gradul B. Aceast situaie este cauzat de heterogenitatea
i raritatea bolilor.

Conflicte de interes
ML a raportat rolul de purttor de cuvnt pentru Celgene,
Janssen-Cilag, Roche, Bayer, Amgen, Mundipharma;
contracte de cercetare cu Celgene, Pfizer, Mundipharma,
Roche; fonduri primite de la Amgen, Roche, Italfarmaco.
Ceilali autori nu au declarat conflicte de interes.

Bibliografie
1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHOEORTC classification for
cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 37683785.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO Classification of
Tumours Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th Edition, Geneva:

6
WHO Press, 2008.
3. Tan SH, Sim CS, Ong BH. Cutaneous lymphomas other than mycosis
fungoides in Singapore: a clinicopathological analysis using recent
classification systems. Br J Dermatol 2003; 149: 542553.
4. Park JH, Shin HT, Lee DY et al. World Health OrganizationEuropean
Organization for Research and Treatment of Cancer classification of
cutaneous lymphoma in Korea: a retrospective study at a single tertiary
institution. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 12001209.
5. Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging
and classification of mycosis fungoides and Szary syndrome: a proposal
of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the
Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of
Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 1713
1722.
6. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system
for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and
Szary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous
Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the
European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC).
Blood 2007; 110: 479484.
7. Senff NJ, Kluin-Nelemans HC, Willemze R. Results of bone marrow
examination in 275 patients with histological features that suggest an
indolent type of cutaneous B-cell lymphoma. Br J Haematol 2008; 142:
5256.
8. Olsen EA, Whittaker S, Kim YH et al. Clinical endpoints and response
criteria in mycosis fungoides and Szary syndrome: a consensus
statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas
(ISCL), the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC)
and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC). J Clin Oncol 2011; 29:
25982607.
9. Kaye FJ, Bunn PA Jr., Steinberg SM et al. A randomized trial comparing
combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical
therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Eng J Med 1989;
321: 17841790.
10. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M et al. Joint British Association of
Dermatologists and UK Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the
management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol
2003; 149: 10951107.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus
recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Szary
syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: 10141030.
12. Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and
Szary syndrome. Blood 2009; 114: 43374353.
13. Kamstrup MR, Lindahl LM, Gniadecki R et al. Low-dose total skin
electron beam therapy as a debulking agent for cutaneous T-cell
lymphoma: an open-label prospective phase II study. Br J Dermatol
2012; 166: 399404.
14. Marchi E, Alinari L, Tani M et al. Gemcitabine as frontline treatment for
cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer 2005;
104: 24372441.
15. Dummer R, Quaglino P, Becker JC et al. Prospective international
multicenter phase II trial of intravenous pegylated liposomal doxorubicin
monochemotherapy in patients with stage IIB, IVA, or IVB advanced
mycosis fungoides: final results from EORTC 21012. J Clin Oncol 2012;
30: 40914097.
16. Prince HM, Duvic M, Martin A et al. Phase III placebo-controlled trial of
denileukin diftitox for patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Clin
Oncol 2010; 28: 18701877.
17. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIb multicenter trial of
vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory
cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 31093115.
18. Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ et al. Final results from a multicenter,
international, pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell
lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 44854491.
19. Neelis KJ, Schimmel EC, Vermeer MH et al. Low-dose palliative
radiotherapy for cutaneous B- and T-cell lymphomas. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2009; 74: 154158.

29

Limfoamele primitive cutanate:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

20. Duarte RF, Schmitz N, Servitje O, Sureda A. Haematopoietic stem cell


transplantation for patients with primary cutaneous T-cell lymphoma.
Bone Marrow Transplant 2008; 41: 597604.
21. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell
lymphoma. Inconsistent data underline the need for randomized studies.
Br J Dermatol 2000; 142: 1621.
22. Bernengo MG, Quaglino P, Comessatti A et al. Low-dose intermittent
alemtuzumab in the treatment of Szary syndrome: clinical and
immunologic findings in 14 patients. Haematologica 2007; 92: 784794.
23. Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC et al. Primary and
secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report
from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term followup data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood
2000; 95: 36533661.
24. Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH et al. EORTC, ISCL, USCLC
consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous
CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis
and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 2011; 118:
40244035.
25. Yu JB, McNiff JM, Lund MW, Wilson LD. Treatment of primary
cutaneous CD30+ anaplastic large-cell lymphoma with radiation therapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 15421545.
26. Pro B, Advani R, Brice P et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients
with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma:

results of a phase II study. J Clin Oncol 2012; 30: 21902196.


27. Krathen M, Sundram U, Bashey S et al. Brentuximab vedotin
demonstrates significant clinical activity in relapsed or refractory
mycosis fungoides with variable CD30 expression. Blood ASH Annual
Meeting Abstracts 2012; 120: 797.
28. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L et al. Subcutaneous panniculitis-like
T-cell lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An
EORTC Cutaneous Lymphoma Group study of 83 cases. Blood 2008;
111: 838845.
29. Mehta N, Wayne AS, Kim YH et al. Bexarotene is active against
subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma in adult and pediatric
populations. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012; 12: 2025.
30. Bekkenk MW, Jansen PM, Meijer CJ et al. CD56+ hematological
neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases
and 130 cases from the literature. Ann Oncol 2004; 15: 10971108.
31. Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS et al. Phase II study of SMILE
chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory
extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-cell
Tumor Study Group study. J Clin Oncol 2011; 29: 44104416.
32. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al. European Organization for
Research and Treatment of Cancer and International Society for
Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management
of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112: 16001609.

30

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:


Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare,
tratament i urmrire
M. Fey1 i C. Buske2, din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea
ghidurilor terapeutice*
1

Departamentul de Oncologie Medical, Inselspital i University of Bern, Bern, Elveia; 2Comprehensive Cancer Center Ulm, Institute of
Experimental Cancer Research, University Hospital Ulm, Ulm, Germania.

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de


Oncologie Medical
Inciden i epidemiologie
Incidena anual a leucemiei acute mieloblastice
(LAM) la adulii europeni este de 5-8 cazuri la 100 000
de persoane, cunoscnd o cretere abrupt la populaia cu
vrste de peste 70 de ani unde incidena ajunge pn la
15-25/100 000/an. Mortalitatea anual cauzat de LAM
este de 4-6 cazuri la 100 000.

Diagnosticare i aspect anatomo-patologic/


biologie molecular
Pentru diagnosticarea LAM sunt necesare examinarea
sngelui periferic i prelevarea unor probe de la nivelul
mduvei osoase. Investigaiile efectuate asupra acestor probe
trebuie s includ examinri morfologice, citochimice, de
imunofenotipare, citogenetice i de genetic molecular [n
principal reacia de polimerizare n lan (PCR) i hibridizare
cu fluorescen in situ (FISH)]. Vezi Tabelul 1.
Dei n trecut LAM a fost clasificat pe baza criteriilor
franco-americano-britanice FAB (French-American-British)
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru

ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;

E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:


August 2002, ultima actualizare n iulie 2013. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v158- v161.

[1], n mare parte descriptive, LAM este n prezent clasificat


n funcie de clasificarea OMS (Organizaiei Mondiale
a Sntii) din anul 2001, revizuit n anul 2008 [2-4].
Clasificarea OMS include, pe lng criteriile morfologice, i
date citogenetice, de genetic molecular, imunofenotipice
i informaii clinice, alctuind un algoritm diagnostic care
delimiteaz entiti morbide semnificative clinic. n cadrul
clasificrii OMS, termenul de mieloid include toate celulele
care aparin liniilor granulocitar, de monocite/macrofage,
eritroid, megakariocitar i mastocitar. Procentul de celule
blastice de la nivelul mduvei osoase reprezint un instrument
practic de clasificare a neoplasmelor mieloide n LAM i,
respectiv, sindroame mielodisplazice (SMD); neoplasmele
mieloide cu peste 20% blati n sngele periferic sau mduva
osoas sunt considerate LAM, fie de novo, fie evoluate din
SMD pre-existente. Blatii sunt definii pe baza criteriilor
propuse recent de ctre Grupul Internaional de Lucru pentru
Morfologia SMD.

Evaluarea riscului i factori de prognostic


Vrsta pacientului, numrul iniial de leucocite i
comorbiditile reprezint factori de risc importani. LAM
care au evoluat de la SMD demonstrate anterior se asociaz
n general cu un prognostic negativ. Stratificarea riscului
molecular i a celui genetic reprezint principiile eseniale
de ghidare a terapiei LAM, iar prognosticul este n general
determinat de subtipurile LAM sau de entitile definite
prin cariotipul acestora sau prin caracteristici moleculare
specifice [I, A] [5-11].

M. F. Fey 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
n Annals of Oncology 0: 16, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt320

31

Fey et al.
Tabelul 1. Teste necesare pentru diagnosticarea LAM
Puncie-aspiraie medular i biopsie medular, precum i frotiuri de
snge periferice
Imunofenotiparea probelor de snge periferic i specimenelor
medulare prelevate prin puncie-aspiraie
Teste citogenetice i de genetic molecular (PCR i FISH)
Teste biochimice de rutin, inclusiv parametrii hepatici i renali
Coagulograma
Grupa sanguin i tiparea HLA a pacientului i membrilor familiei
sale
Radiografii, inclusiv dentare, precum i tomografii computerizate
toracice i abdominale (sau radiografie toracic i ecografie
abdominal)
Pstrarea unui eantion de sperm (n funcie de preferina
pacientului)
Test seric de sarcin la subiecii de sex feminin

Tabelul 2. Factorii de risc asociai cu LAM


Favorabili
(pozitivi)
Intermediari
Negativi

LPA cu t(15;17)
LAM-CBF cu t(8;21) sau inv 16
Mutaie CEBP bialelic cu aspect citogenetic normal
Cariotip normal cu mutaie NPM i fr FLT3 ITD
LAM cu aspect citogenetic normal i fr caracteristici
moleculare negative
FLT3 ITD cu cariotip normal
Anomalii complexe ale cariotipului (>3)
Cariotip monosomic

Cariotip/citogenetic
Cele mai favorabile tipuri de LAM sunt leucemia
promielocitar acut (LPA) cu translocaia cromozomial
t(15;17)(q22;q12) i LAM cu t(8;21)(q22;q22), inv(16)
(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22) (n special leucemia
mielomonocitar cu preponderena granulocitelor eozinofile
la nivelul mduvei osoase), numit leucemia acut
mieloblastic cu factor central de legare (CBF-AML; core
binding factor acute myeloblastic leukaemia). Pacienii
cu LAM cu cariotip normal alctuiesc un grup cu risc
intermediar, iar LAM cu anomalii complexe ale cariotipului
i/sau monosomii cromozomiale au un prognostic rezervat
[I, A]. Vezi tabelul 2.
Genetic molecular
Translocaiile definite mai sus i asociate cu un risc
redus n LAM pot fi decelate prin tehnici moleculare (PCR
sau FISH) care pot fi mai rapide dect testele citogenetice
clasice, fiind recomandate din acest motiv. n LAM cu
aspect citogenetic normal, mutaiile somatice ale genelor
FLT3 (un receptor tirozin-kinazic), NPM1 (nucleofosmin)
sau CEPB (un factor de transcripie) au fost identificate
drept factori importani de prognostic. Mutaiile NPM1 i
mutaiile bialelice ale CEPB sunt favorabile atunci cnd
apar ca aberaii moleculare unice. Modificrile FLT3 care
se prezint ca anomalii moleculare unice sau care au un
raport alelic nalt anticipeaz o rat de recidiv nalt (i
recidive precoce) [10-13]. Pacienii cu anomalii ale regiunii
cromozomiale 11q23 care reprezint gena leucemiei cu

linii mixte (LLM) au o evoluie nefavorabil [I, A]. Lista


genelor cu valoare diagnostic i prognostic va crete,
cu siguran, de exemplu pentru a include mutaii genice
de la nivelul genelor izocitrat-dehidrogenazei (IDH) sau
de la nivelul genelor TET2 (al doilea membru al familiei
tet de oncogene); n plus, ar putea fi incluse genele ADN(citozin-5)-metiltransferazei 3 (DNMT3A), ale factorului
1 de transcripie asociat cu Runt (RUNX1) i ASXL-1
(additional sex combs-like 1). Totui, aceti markeri mai
noi nu au n prezent o utilizare rspndit n practica
clinic curent. Profilurile de expresie genic evaluate
prin tehnologii de microtestare au fost raportate pentru
mprirea LAM n categorii i sub-categorii stabilite, dar
aceste teste nu sunt nc pregtite pentru utilizarea de rutin
pe scar larg. Acelai lucru este valabil n cazul tehnicilor
de secvenializare de nou generaie.
Comorbiditi i ali factori care caracterizeaz gazda
Pacienii cu vrste 60-65 ani sunt mai expui la
complicaii ale tratamentului (n special infecii severe)
dect pacienii mai tineri, fapt care contribuie la creterea
riscului unei evoluii nefavorabile. Afeciunile medicale
preexistente, de tipul diabetului zaharat, al afeciunilor
coronariene sau al bronhopneumopatiei cronice obstructive,
trebuie recunoscute drept factori ce contribuie la creterea
riscului. La stabilirea diagnosticului, pe lng examinarea
clinic i ecografia cardiac, se recomand evaluarea
factorilor de risc cardiac.
La momentul diagnosticrii, pacienii trebuie s fie
investigai pentru identificarea infeciilor active, n special
dac sunt programai pentru un tratament intensiv. Este
necesar o evaluare clinic i hematologic atent pentru
identificarea pacienilor la care iniierea chimioterapiei
poate sau trebuie s fie amnat, pn la tratarea infeciei
active. Pe lng examinarea clinic, tehnicile suplimentare
de evaluare recomandate sunt reprezentate de tomografia
computerizat (CT) a toracelui i abdomenului, radiografii
ale dinilor i maxilarelor pentru identificarea focarelor
de infecie cum sunt granuloamele radiculare i cariile. n
afar de testele de laborator hematologice i biochimice,
trebuie efectuat un bilan al coagulrii pentru identificarea
coagulopatiilor asociate cu leucemia, n special n LPA;
aceste teste trebuie efectuate nainte de inseria cateterelor
venoase centrale.
Alte investigaii pre-terapeutice
n cazul pacienilor care ar putea fi candidai la
transplantul alogenic cu celule stem (alloSCT) este necesar
tiparea HLA (antigenului leucocitar uman) la momentul
stabilirii diagnosticului; aceleai tipare se recomand pentru
membrii de gradul nti i al doilea ai familiilor lor. Pentru
boala cu risc nalt (de exemplu, cu cariotip nefavorabil),
trebuie avut n vedere transplantul alogenic precoce de la
un donator nenrudit, iar cutarea unui astfel de donator
trebuie nceput ct mai curnd posibil [I, A].
32

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:


Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tratament
Dac este posibil, tratamentul LAM trebuie s
fie efectuat n cadrul studiilor clinice i trebuie s
fie administrat numai n centre experimentate, cu o
infrastructur multidisciplinar adecvat i cu un numr
de cazuri tratate suficient de mare [14, 15]. Tratamentul
trebuie s fie planificat cu scopul obinerii vindecrii, ori
de cte ori este posibil. Chimioterapia intensiv care se
adreseaz LAM poate fi mprit n fazele de inducie, de
consolidare i (rar) de meninere. Pacienii care pot fi tratai
prin alloSCT (programat pentru faza de consolidare) trebuie
s fie identificai ct mai devreme dup diagnosticare sau n
timpul chimioterapiei de inducie [I, A]. Tratamentul LPA
difer de terapia tuturor celorlalte tipuri de LAM n cteva
aspecte importante i, de aceea, este discutat ntr-o seciune
separat.
Tratamentul intensiv al LAM (cu excepia LPA)
Toi pacienii care primesc chimioterapie intensiv
necesit montarea unui cateter venos central, care se
va efectua la nevoie dup administrarea unor transfuzii
trombocitare. Chimioterapia de inducie va fi iniiat
(dac este posibil) dup prelevarea satisfctoare a
tuturor eantioanelor necesare diagnosticrii. Pacienii
cu leucocitoz excesiv la momentul prezentrii i cu
semne clinice de leucostazie pot necesita efectuarea unei
leucafereze de urgen care trebuie s fie coordonat cu
iniierea chimioterapiei. Aceti pacieni prezint un risc
crescut de apariie a sindromului de liz tumoral n timpul
chimioterapiei de inducie i necesit o monitorizare
adecvat. n aceste cazuri, se poate utiliza o injecie unic
cu rasburicaz pentru prevenia hiperuricemiei i, n
consecin, a insuficienei urinare, dar exist prea puine
date care s permit formularea unei recomandri ferme
n acest sens. La majoritatea pacienilor cu LAM, iniierea
tratamentului poate fi amnat n siguran mai multe
zile pn dup recoltarea tuturor eantioanelor necesare
diagnosticrii i pn la obinerea rezultatelor tiprii
moleculare.
Chimioterapia de inducie trebuie s includ o
antraciclin i citarabin, alturi de regimul 3+7, care
este bine-cunoscut i care a primit confirmarea timpului [I,
A]. Datele referitoare la creterea dozelor de daunorubicin
pentru mbuntirea evoluiei LAM par promitoare,
dar este necesar o monitorizare mai ndelungat pentru
susinerea unei recomandri ferme [II, C]. Factorii de
cretere hematopoetic reprezint ageni suplimentari,
opionali, care pot fi adugai la chimioterapia intensiv
de inducie; totui, dovezile referitoare la rolul acestora
n reducerea incidenei i/sau a severitii complicaiilor
infecioase din timpul aplaziei medulare, precum i dovezile
referitoare la beneficiul ipotetic pe care l-ar putea oferi
prin creterea sensibilitii celulelor leucemice la agenii
citostatici, nu sunt convingtoare [II, C] [13, 15-20].

Terapia de consolidare din LAM este indicat dup ce


pacientul a obinut remisiunea clinic i hematologic [I,
A]. Nu exist un consens n legtur cu un anumit regim
terapeutic optim care trebuie administrat dup obinerea
remisiunii. La pacienii cu LAM cu risc redus, aflai la prima
remisiune, care au un risc de recidiv de cel mult 35%,
nu este justificat efectuarea alloSCT, deoarece efectele
toxice ale acestuia i/sau riscul de mortalitate asociat
cu transplantul depesc beneficiile. De asemenea, aceti
pacieni pot primi terapie de salvare, inclusiv alloSCT, n
timpul celei de-a doua remisiuni. Pacienii cu LAM cu
risc redus (inclusiv LAM cu mutaii NPM fr duplicaii
interne n tandem ale FLT3 (FLT3-ITD), LAM-CBF i
LAM cu mutaie bialelic a CEBP), precum i pacienii
la care nu este indicat efectuarea alloSCT din alte motive
ar trebui s primeasc cel puin un ciclu de chimioterapie
intensiv de consolidare, care este preferabil s includ
citarabin n doze intermediare sau nalte [I, A]. Pacienii
cu LAM din grupurile cu risc intermediar sau nalt, cu o
rud cu HLA identic, pot fi candidai pentru alloSCT, dac
vrsta i scorul lor de performan permit acest tratament
[21-32]. Date mai noi sugereaz c alloSCT ar putea
s nu mai fie obligatoriu la pacienii cu risc intermediar,
dar aceste date trebuie s fie confirmate [III, C] [15].
Pacienii din aceste grupuri de risc care nu au un donator
n familie pot fi avui n vedere pentru un alloSCT de la
un donator nenrudit compatibil pentru HLA, identificat cu
ajutorul unui registru internaional de donatori. n realitate,
celulele stem periferice prelevate de la donatori nenrudii
compatibili pentru HLA au devenit sursa de celule stem
utilizat cel mai frecvent. n prezena unei discrepane ntre
receptorii KIR (killer-immunoglobulin-like receptor), pot fi
avute n vedere transplanturile haploidentice. Regimurile
de condiionare pentru alloSCT cu chimioterapie cu
intensitate redus (RIC, dose-reduced chemotherapy
intensity) pot fi utilizate n cazul pacienilor cu vrste mai
naintate (n special cei cu vrsta > 50 de ani), dar exist
dovezi care sugereaz c RIC ar putea fi utilizat i la
aduli mai tineri [II, B]. Complicaiile infecioase aprute
n timpul induciei trebuie s fie controlate n mod adecvat
nainte de efectuarea unui alloSCT. Rolul chimioterapiei cu
doze mari, asociat cu re-transfuzia celulelor stem autologe
n LAM rmne controversat. Date recente sugereaz c ar
putea reprezenta o opiune adecvat (i astfel, o alternativ
la alloSCT) la pacienii din grupul cu risc intermediar [19].
Dei poate prelungi intervalul scurs pn la recidiv sau
durata remisiunilor, potenialul acesteia de prelungire a
supravieuirii generale este incert [I, C] [23, 25-27].
Tratamentul non-intensiv al LAM
n multe situaii, pacienii cu co-morbiditi
semnificative i vrstnicii nu sunt eligibili pentru
administrarea unui tratament intensiv. Acetia ar trebui
s primeasc cel mai bun tratament suportiv (BSC, best
supportive care) sau un tratament sistemic paliativ, care
33

Fey et al.

poate include doze reduse de citarabin sau un agent


demetilant, de exemplu decitabin sau azacitidin [II,
B]. Leucocitoza excesiv cauzat de eliberarea blatilor
maligni n circulaia periferic poate fi redus cu ajutorul
agenilor de citoreducie, de tipul hidroxiureei sau al
citarabinei n doze mici, care, ns, reduc n acelai
timp i numrul de celule sanguine normale (eritrocite,
neutrofile sau trombocite). Tratamentul infeciilor
asociate cu neutropenia i transfuziile administrate pentru
compensarea anemiei sau a trombocitopeniei reprezint
msuri suplimentare importante. Eritropoetina are o valoare
ndoielnic la pacienii cu anemie, din cauza infiltrrii
medulare importante determinate de leucemie. La pacienii
cu neutropenie sever, factorii de cretere hematopoetici
pot fi utilizai atunci cnd neutropenia febril sau infeciile
constituie o problem; totui, nu exist dovezi care s
susin utilizarea continu a acestora [II, D] [13, 17, 23,
32-35].

administrat n LPA este reprezentat de ATRA ca agent de


difereniere i o antraciclin administrat simultan, dar rolul
citarabinei n tratamentul LPA este controversat. Utilizarea
trioxidului de arsenic (ATO) n terapia de linia nti a LPA
este promitoare, dar nu sunt nc disponibile rezultate
pe termen lung. Totui, rezultatele terapiei ATRA-ATO
nensoit de chimioterapie par promitoare, n special
Tabelul 3. Rezumatul recomandrilor
Pentru diagnosticarea LAM sunt necesare examinarea morfologic
a sngelui periferic i a mduvei osoase, teste citogenetice i de
genetic molecular, efectuate nainte de iniierea terapiei.
Este recomandat tiparea HLA a pacientului i a membrilor familiei
sale, pentru planificarea transplantului alogen cu celule stem, dac
acesta este indicat
LAM trebuie tratat numai n centre specializate i experimentate,
care ofer o abordare multidisciplinar i posibilitatea includerii n
studii clincie
Terapia LAM cu intenie curativ include chimioterapia de inducie
(care cuprinde o antraciclin i citarabin) i tratamentul de
consolidare, care, la pacienii cu risc intermediar sau nalt, poate
include transplantul alogenic cu celule stem
LPA necesit o abordare terapeutic specific. ATRA trebuie
iniiat de fiecare dat cnd, n prezena leucemiei, se are n vedere
diagnosticul diferenial de LPA, iar dup confirmarea diagnosticului
de LPA se va asocia chimioterapia pe baz de antracicline

Terapia LAM refractare sau recidivate


Rezistena la tratament (LAM refractar sau recidivat)
reprezint cauza principal a eecului terapeutic, fiind
mai important dect mortalitatea asociat cu infecii
sau alte complicaii ale tratamentului. Pacienii care nu
rspund la unul sau dou cicluri de tratament de inducie
sunt considerai refractari i au un risc foarte mare de eec
terapeutic. Pacieni atent selecionai, pentru care exist
un donator HLA-compatibil, pot primi un alloSCT, dei
ansele de succes sunt limitate i aceast procedur este
asociat cu o morbiditate considerabil [II, B]. Pentru
pacienii la care aceast abordare nu este adecvat, BSC
sau tratamentul sistemic paliativ reprezint adesea variante
rezonabile, avnd, cel puin, efecte toxice limitate.
Prognosticul acestor pacieni este adesea grav, indiferent
de tentativele terapeutice.
Pacienii care se prezint cu recidive dup o remisiune
iniial pot repeta tratamentul intensiv de inducie, cu anse
de succes cu att mai mari cu ct durata primei remisiuni
a fost mai mare. Pacienii aflai la a doua remisiune sau
la o remisiune ulterioar pot fi candidai la alloSCT de la
un donator nrudit sau compatibil-HLA nenrudit, sau la
transplant cu celule stem din cordonul ombilical.

Tabelul 4. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat


dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of AmericaUnited States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I
Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni,
randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun
(risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor
studii clinice randomizate, desfurate n condiii bune, fr
heterogenitate
II
Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate
ample pentru care exist suspiciuni de erori sistematice
(calitate metodologic mai redus) sau meta-analize ale unor
astfel de studii, cu heterogenitate demonstrat
III
Studii prospective de cohort
IV Studii retrospective de cohort sau studii de tip caz-control
V
Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experilor
Grade de recomandare
A
Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu clinic
substanial, recomandare ferm
B
Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea, dar cu un
beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C
Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii sau beneficiile
nu depesc riscurile sau dezavantajele (reacii adverse, costuri
etc.), opional
D
Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea unor
rezultate adverse, n general nerecomandat
E
Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea rezultatelor
adverse, niciodat recomandat

Tratamentul LPA
Suspiciunea sau un diagnostic confirmat de LPA trebuie
s determine adoptarea unui program terapeutic diferit [3639]. n prezena incertitudinii diagnostice i/sau n cazul
n care LPA reprezint un diagnostic posibil la momentul
prezentrii, se recomand iniierea imediat a tratamentului
cu acidul all-trans retinoic (ATRA) pe cale oral, care
va fi ntrerupt numai dup excluderea cu certitudine a
LPA [I, A]. Evaluarea riscului asociat cu LPA se bazeaz
n principal pe numrul leucocitelor de la momentul
prezentrii (WBC), iar pacienii cu WBC > 10 000/mm3
au o evoluie mult mai grav. Chimioterapia de inducie

Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing


opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea
Infectious Diseases Society of America.
a

34

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:


Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

pentru LPA cu risc redus [II, C] [40]. Trebuie avute n


vedere necesitatea administrrii i.v. zilnice a ATO un timp
ndelungat, problemele asociate cu echilibrul electrolitic i
problemele cardiace (inclusiv aritmii cu posibil evoluie
letal, de tipul torsadei vrfurilor) i apariia unor cancere
secundare dup terapia cu ATO n cazuri izolate. Dac
timpul va confirma rezultatele terapiei de inducie cu
ATRA-ATO (fr chimioterapie), acest regim ar putea
deveni n viitor standardul terapeutic, cel puin pentru LPA
cu risc redus i intermediar [II, C] [40]. Rezistena primar
a LPA este practic inexistent i, dac apare, trebuie s
duc la reevaluarea diagnosticului iniial. Pacienii cu LPA
trebuie s fie monitorizai ndeaproape pentru identificarea
coagulopatiei asociate cu leucemia i a hemoragiilor, la
momentul prezentrii i/sau n timpul induciei. La aceti
pacieni, numrul de trombocite trebuie s fie meninut
peste valorile minime de 30-50 G/l. Nivelul fibrinogenului
trebuie s fie meninut n limite normale (100-150 mg/dl)
pe toat durata induciei, sau pn la dispariia semnelor
de coagulopatie, dac este posibil. Utilizarea heparinei
este controversat i nu este recomandat ca procedur de
rutin.
Strategia optim de consolidare folosit n LPA este
mai neclar, dar se consider n unanimitate c trebuie
administrate dou sau trei cicluri de chimioterapie care s
includ antracicline [II, B]. Un procent mare de pacieni
obin remisiuni moleculare dup aceast serie terapeutic,
t(15;17) devenind nedecelabil prin PCR. Procentul mic de
pacieni cu boal molecular persistent (adic cei la care
echivalentul molecular al t(15;17) rmne decelabil prin
teste PCR cantitative), ar putea necesita un tratament de
meninere care include chimioterapie non-mieloablativ pe
termen lung i ATRA. alloSCT nu are niciun rol la pacienii
cu LPA la prima remisiune.
n LPA recidivat, ATO poate induce remisiuni, chiar
i la pacieni care au devenit refractari la ATRA [II, B]. Se
recomand administrarea acestuia pn la demonstrarea
remisiunii. Pacienii cu risc mare de recidive ulterioare ale
LPA pot fi candidai la alloSCT sau la chimioterapia de
consolidare cu doze mari, asociat cu retransfuzia celulelor
stem autologe.

Medicina personalizat
A fost demonstrat impactul tiprii moleculare a LAM
asupra stabilirii diagnosticului (pentru definirea entitilor
sau a subtipurilor LAM) sau a evalurii riscului asociat
cu LAM (vezi seciunea de mai sus) [5, 6, 9, 12, 13].
Totui, genotiparea molecular din LAM are o utilitate
practic relativ mic pentru selecionarea unui tratament
medicamentos specific. LPA este singurul tip de LAM
pentru care s-a impus n practica clinic curent un agent
intit (ATRA) [I, A]. Pentru toate celelalte entiti din cadrul
LAM, agenii intii nu sunt disponibili (de exemplu, n
leucemiile cu factor central de legare - core binding factor)

sau sunt nc experimentali (de exemplu, tratamentul LAM


FLT3-pozitive cu inhibitorii tirozin-kinazici sorafenib sau
midostaurin) [41]. Un anticorp monoclonal care intete
antigenul CD33 prezent adesea pe suprafaa blatilor din
LAM a furnizat rezultate discordante n studiile clinice; de
aceea, nu poate fi formulat o recomandare ferm pentru
utilizarea de rutin a acestuia [II, D] [42].

Evaluarea rspunsului i monitorizare


Rspunsul LAM la tratament este monitorizat clinic,
prin hemograme seriate i examinri medulare repetate.
n timpul chimioterapiei intensive, mduva osoas trebuie
examinat n faza aplazic pentru monitorizarea clearanceului, a persistenei blatilor sau a recidivelor precoce.
Criteriile de rspuns acceptate n mod obinuit pentru LAM
sunt clearance-ul blatilor din mduva osoas pn la < 5%
din totalul celulelor nucleate, aspectul morfologic normal
al hematopoezei i hemograme normale. De asemenea,
trebuie urmrit i vindecarea infeciilor dobndite n
timpul aplaziei induse de tratament.
Pacienii care au finalizat tratamentul trebuie s fie
monitorizai clinic i prin examinri hematologice repetate.
Examinrile medulare seriate au valoare neclar la pacienii
n remisiune i, din acest motiv, nu pot fi recomandate.
Dei sunt disponibile metode PCR cu sensibilitate nalt
i metode de imunofenotipare, care permit monitorizarea
evoluiei moleculare la pacienii cu markeri adecvai (n
special translocaii cromozomiale specifice, sau profiluri
tipice de expresie a antigenelor), detecia precoce a
recidivelor moleculare n lipsa dovezilor morfologice de
LAM recidivat are consecine terapeutice incerte. n mod
specific, lipsesc dovezile care s demonstreze c tratamentul
precoce de re-inducie administrat la aceti pacieni aflai
nc n remisiune hematologic ofer beneficii.

Not
n Tabelul 3 este prezentat un rezumat al recomandrilor.
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au fost
folosite n conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 4.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri
standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.

Mulumiri
i suntem recunosctori lui Alan K. Burnett pentru
comentariile critice utile.

Conflicte de interes
Prof. Buske a primit onorarii de consultan din partea
Celgene, Pfizer i Roche. Prof. Fey nu a declarat niciun
conflict potenial de interes.
35

Fey et al.

Bibliografie
1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification
of the acute leukaemias: French-American-British Cooperative Group.
Br J Haematol 1976; 33: 451458.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. (eds): World Health Organisation (WHO) Classification of Tumours: Pathology and Genetics
of Haematopoietic and Lymphatic Tissues, 3rd edition. Lyon, France:
IARC Press, 2001.
3. Vardiman J, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organisation
(WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:
22922302.
4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. (eds): World Health Organisation (WHO) classification of tumours: pathology and genetics of haematopoietic and lymphatic tissues, 4th edition. Lyon, France: IARC Press
2008.
5. Schlenk RF, Dhner H, Krauter J et al. Mutations and treatment outcome
in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2008;
358: 19091918.
6. Wouters BJ, Lwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA et al. Double
CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup
of acute myeloid leukaemia with a distinctive gene expression profile
that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 2009; 113:
30883091.
7. Falini B, Meducci C, Tiacci E et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute
myelogneous leukaemia with a normal karyotype. N Engl J Med 2005;
352: 254266.
8. Green CL, Koo KK, Hills RK et al. Prognostic significance of CEBPA
mutations in a large cohort of younger adult patients with acute myeloid
leukemia: impact of double CEBPA mutations and the interaction with
FLT3 and NPM1 mutations. J Clin Oncol 2010; 28: 27392747.
9. Marcucci G, Haferlach T, Dhner H. Molecular genetics of adult acute
myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol
2011; 29: 475486.
10. Khnl A, Grimwade D. Molecular markers in acute myeloid leukaemia.
Int J Hematol 2012; 96: 153163.
11. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al. Clinical relevance of mutations
and geneexpression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular
classification? Blood 2007; 109: 431448.
12. Pulsoni A, Iacobelli S, Bernardi M et al. M4 acute myeloid leukemia: the
role of eosinophilia and cytogenetics in treatment response and survival.
The GIMEMA experience. Haematologica 2008; 93: 10251032.
13. Estey EH. Acute myeloid leukaemia: 2013 update on risk-stratification
and management. Am J Hematol 2013; 88: 318327.
14. Mengis C, Aebi S, Tobler A et al. Assessment of differences in patient
populations selected for or excluded from participation in clinical phase
III acute myelogenous leukemia trials. J Clin Oncol 2003; 21: 3933
3939.
15. Burnett AK, Goldstone A, Hills RK et al. Curability of patients with acute
myeloid leukaemia who did not undergo transplantation in first remission. J Clin Oncol 2013; 31: 12931301.
16. Roboz GJ. Current treatment of acute myeloid leukemia. Curr Opin Oncol 2012; 24: 711719.
17. Dhner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and management of
acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010;
115: 453474.
18. Lwenberg B, van Putten W, Theobald M et al. Effect of priming with
granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy
for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 743752.
19. Pfirrmann M, Ehninger G, Thiede C et al. Prediction of post-remission
survival in acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96
trial. Lancet Oncol 2012; 13: 207214.
20. Pabst T, Vellenga E, van Putten Wet al. Favorable effect of priming with
granulocyte colony-stimulating factor in remission induction of acute
myeloid leukemia restricted to dose escalation of cytarabine. Blood
2012; 119: 53675373.

6
21. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW et al. Attempts to optimise induction
and consolidation treatment in acute myeloid leukaemia: results of the
MRC AML 12 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 586595.
22. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia in first complete remission: systematic
review, and metaanalysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301:
23492361.
23. Stone RM. Acute myeloid leukaemia in first remission: to choose transplantation or not? J Clin Oncol 2013; 31: 12621266.
24. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF et al. Results of a HOVON/
SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical
sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle aged adults: benefits for whom? Blood 2007;
109: 36583666.
25. Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RM et al. Randomised comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive
chemotherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of
MRC AML 10 trial. Lancet 1998; 351: 700708.
26. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the
management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med
1998; 339: 16491656.
27. Zittoun R, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or allogeneic bone
marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute
myelogenous leukaemia. N Engl J Med 1995; 332: 217223.
28. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA et al. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukaemia. N Engl J Med 1994;
331: 896903.
29. Basara N, Schulze A, Wedding U et al. Early related or unrelated haematopoietic cell transplantation results in higher overall survival and leukaemia-free survival compared with conventional chemotherapy in high-risk
acute myeloid leukaemia patients in first complete remission. Leukemia
2009; 23: 635640.
30. Bradstock KF, Matthews JP, Lowenthal RM et al. A randomized trial of
high-versus conventional-dose cytarabine in consolidation chemotherapy
for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induction therapy containing highdose cytarabine. Blood 2005; 105: 481488.
31. Breems DA, Lwenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of
autologous stem cell transplantation. Semin Hematol 2007; 44: 259266.
32. Thomas X, Suciu S, Rio B et al. Autologous stem cell transplantation after complete remission and first consolidation in acute myeloid leukemia
patients aged 6170 years: results of the prospective EORTC-GIMEMA
AML-13 study. Haematologica 2007; 92: 389396.
33. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A et al. Multicenter randomized open-label phase III trial of decitabine versus patient choice, with
physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the
treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia. J Clin Oncol 2012; 30: 26702677.
34. Wheatley K, Goldstone AH, Littlewood T et al. Randomised placebo-controlled trial of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) as
supportive care after induction chemotherapy in adult patients with acute
myeloid leukaemia: a study of the United Kingdom Medical Research
Council Adult Leukaemia Working Party. Br J Haematol 2009; 146:
5463.
35. Amadori S, Suciu S, Jehn U et al. Use of glycosylated recombinant human G-CSF (lenograstim) during and/or after induction chemotherapy in
patients 61 years of age and older with acute myeloid leukemia: final results of AML-13, a randomized phase-3 study. Blood 2005; 106: 2734.
36. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of
the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 18751891.
37. Fenaux P, Chastang C, Chevret S et al. A randomized comparison of all
transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus
chemotherapy, and the role of maintenance therapy in newly diagnosed
acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 11921200.
38. Sanz MA, Lo-Coco F. Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 495503.
39. de Botton S, Fawaz A, Chevret S et al. Autologous and allogeneic stem-

36

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:


Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukaemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis
of the European Acute Promyelocytic Leukaemia Groups. J Clin Oncol
2005; 23: 120126.
40. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 111121.
41. Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR et al. Phase II study of azacytidine

plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood 2013; 121: 46554662.
42. Burnett AK, Hills RK, Milligan D et al. Identification of patients with
acute myeloblastic leukaemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML 15 trial. J Clin Oncol 2011;
29: 369377.

37

Leucemia mieloid cronic: Ghidurile ESMO de practic


clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
M. Baccarani1, S. Pileri2, J.-L. Steegmann3, M. Muller4, S. Soverini1 i M. Dreyling5,
din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice*
1
Hematology; 2Hematopathology, Department of Hematology-Oncology L. and A. Sergnoli, University of Bologna, Italia; 3Department of
Hematology, IIS-IP, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, Spania; 4III: Medizinische Universitatsklinik, Medizinische Fakultat Mannheim
der Universitat Heidelberg, Mannheim; 5Department of Medicine III, University of Munich, Germania

Inciden i epidemiologie
Incidena leucemiei mieloide cronice (LMC) este
cuprins ntre 10 i 15 cazuri/106/an (ajustat n funcie
de vrst) fr diferene geografice sau etnice majore [1].
Vrsta median la momentul stabilirii diagnosticului este
situat ntre 60 i 65 de ani n Europa, dar este semnificativ
mai mic n rile n care populaia este mai tnr.
Prevalena LMC este ntr-o cretere continu datorit
prelungirii semnificative a supravieuirii obinute n urma
terapiei intite [2].

Biologie molecular i anatomo-patologie


Translocaia genei ABL de pe cromozomul 9 pe 22 t
(9;22) (q3.4;q1.1) duce la formarea unei gene noi, hibride,
de fuziune (BCR-ABL) care codific o oncoprotein (P210,
mai rar P190 sau P230) localizat n citoplasm i are o
activitate tirozin kinazic puternic, activat constitutiv,
determinnd stimularea mai multor semnale descendente
care transform celulele stem hematopoietice [3]. Celulele
cu status pozitiv BCR-ABL sunt instabile genetic i sunt
predispuse la dezvoltarea unor anomalii genomice multiple
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru pentru Ghidurile ESMO: august 2003, ultima


actualizare - iunie 2012. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v165v167.

i heterogene, care duc la transformarea fenotipului


leucemiei din cronic n acut i, astfel, la progresia din faza
cronic (FC) n fazele accelerat i blastic (FA, FB) [1].
Un eveniment important asociat cu progresia bolii este
dezvoltarea unor mutaii punctiforme la nivelul domeniului
kinazic (DK) al genei BCR-ABL, care determin rezisten
la inhibitorii tirozin kinazei (ITK) [4,5].
Biopsiile medulare (BM) prelevate de la pacieni
netratai la momentul stabilirii diagnosticului [6] prezint
o celularitate crescut din cauza proliferrii seriei
granulocitare care se transform n diferite stadii de
maturare, cu predominana mielocitelor i a formelor
segmentate. Nu au fost identificate trsturi semnificative
de displazie.
Coninutul de eozinofile poate fi important. Blatii
trebuie s reprezinte <5% din ntreaga populaie celular
examinat. Megacariocitele sunt mai mici dect cele
normale, cu nuclei hipolobulai (megacariocite pitic).
Dei acestea pot fi n numr normal sau uor sczut, n
~50% din cazuri exist o proliferare moderat pn la
extins a megacariocitelor. Fibroza reticulinic moderat
pn la sever apare n ~30% din cazuri [6]. De obicei, se
observ celule pseudo-Gaucher i histiocite albastre ca
marea. Este important de precizat faptul c aspectul BM
sufer modificri importante, n special dup tratamentul
pe termen lung. Acestea sunt reprezentate de reducerea
celularitii granulocitare, normalizarea megacariopoiezei,
regresia fibrozei i creterea apoptozei asociate cu reducerea
activitii proliferative. Recunoaterea progresiei bolii de la

M. Baccarani 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 23 (Supplement 7): vii72vii77, 2012. doi:10.1093/annonc/mds228

38

Baccarani et al.

Diagnostic/evaluarea prognosticului

FC la FB este relevant pentru prognostic i tratament. Totui,


graniele clinice i morfologice dintre aceste stadii sunt vagi
uneori. Imunohistochimia cu o gam larg de anticorpi
ndreptai mpotriva CD34, TdT, markerilor celulelor
mieloide, monocitare, eritroide, limfoide B i T ofer un
suport obiectiv interpretrii morfologice, permind i
diferenierea dintre criza blastic mieloid (70%80%) i
limfoid (20%30%) [6].

Simptomele sunt nespecifice i includ scdere ponderal,


astenie, subfebrilitate, transpiraii i stare general de
ru, nefiind frecvente, deoarece n ~40% din cazuri
diagnosticul este stabilit ntmpltor i se bazeaz pe
rezultatele anormale ale hemoleucogramei i formulei
leucocitare. Semnele identificate la examenul fizic sunt
reprezentate n principal sau exclusiv de splenomegalie,

Tabelul 1. Riscul relativ al unui pacient cu LMC poate fi calculat cu ajutorul unor date simple clinice i hematologice cu condiia ca
acestea s fi fost colectate naintea oricrui tratament
Sokal et al. [7]

EURO [8]

EUTOS [9]

Vrsta (ani)

0,116 (vrsta43,4)

0,666 la vrste >50 de ani

NA

Diametrul splenic (cm)

0,345 (splina7,51)

0,042 splina

4 splina

Numr de trombocite (109/l)

0,188 [(trombocite/700)2 0,563]

1,0956 cnd numrul de trombocite este 1500

NA

Celule blastice n sngele periferic (%)

0,887 (celule blastice2,10)

0,0584 celule blastice

NA

Bazofile n sngele periferic (%)

NA

0,20399 la bazofile >3%

7 bazofile

Eozinofile n sngele periferic (%)

NA

0,0413 eozinofile

NA

Risc relativ

Exponenial fa de total

total 1000

Total

Sczut

<0,8

780

87

Intermediar

0,81,2

7811480

NA

nalt

>1,2

>1480

>87

Exist trei sisteme: Sokal et al. [7], care a fost dezvoltat n anul 1984, n perioada chimioterapiei convenionale; EURO [8], care a fost derivat
n anul 1998 pe baza pacienilor tratai cu IFN i EUTOS [9], care a fost derivat mai recent (2011) pe baza pacienilor tratai cu imatinib.
Scorul de risc EUTOS este mai simplu, iar la pacienii tratai cu imatinib are o valoare prognostic mai mare dect Sokal i EURO.
Diametrul splenic este msurat prin palpare manual i este exprimat ca distana maxim de sub rebordul costal.
NA: nu se aplic; LMC: leucemie mieloid cronic; IFN: interferon-.

Tabelul 2. Criteriile clinice i hematologice pentru definiia FA i FB conform OMS [6] i ELN [11]
Faza accelerat

Faza blastic

OMS [6]

ELN [11]

OMS [6]

ELN [11]

Diametrul splenic

Splenomegalie persistent sau progresiv care nu rspunde la tratament

Numr de leucocite

Leucocitoz persistent sau progresiv (>10 10 /l) care nu rspunde la tratament

Celule blasticea

10%19%

15%29% 20%

30%

Bazofilea

>20%

>20%

Numr de trombocite

>1000 109/l care nu este controlat prin tratament


<100 109/l fr legtur cu tratamentul

/
Da

Prezent

Prezent

Prezent

Prezent

CCA/Ph+
Implicare extramedular

Criteriile FA sunt diferite i reflect dificultatea stabilirii diagnosticului acestei faze tranzitorii. Criteriile FB difer numai n privina
proporiei de celule blastice. Pentru stabilirea diagnosticului de FA sau FB este suficient numai unul dintre criteriile enumerate.
CCA/Ph+ = anomalii cromozomiale clonale ale celulelor Ph+.
a
n sngele periferic sau n mduva osoas.
b
Cu excepia ficatului i a splinei, inclusiv implicarea ganglionilor limfatici, a pielii, a SNC, a sistemului osos i a plmnilor.
FA: faza accelerat; FB: faza blastic; OMS: Organizaia Mondial a Sntii; ELN: European LeukemiaNet.
39

Leucemia mieloid cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

Tabelul 3. Recomandri pentru investigaiile n scop diagnostic i pentru evaluarea i monitorizarea rspunsului la tratament

Hemoleucogram i
formul leucocitar
Mduva osoas, citologie
Mduva osoas, cariotip
(CBA)
Snge periferic, I-FISH

Momentul iniial (investigaii Pentru evaluarea rspunsului


Pentru monitorizarea rspunsului i a tratamentului
n scop diagnostic)
Da
La fiecare 15 zile pn la obinerea La fiecare 3 luni
RHC
Da
Nu
Nu
Da
Nu

Snge periferic, RT-PCR


Da
(calitativ)
Snge periferic, RT-Q-PCR Nu
(cantitativ, BCR-ABL %)
Analiza mutaiilor
Numai n FA sau FB

La 3 i la 6 luni, apoi la fiecare 6 luni, La fiecare 12 luni dup obinerea RCgC, numai dac
pn la obinerea unui RCgC
nu poate fi asigurat rspunsul molecular
Nu
Numai dac nu poate fi efectuat CBA a celulelor medulare
n metafaz i dac nu poate fi evaluat rspunsul molecular
Nu
Nu
La fiecare 3 luni pn la obinerea
unui rspuns molecular major
Nu

La fiecare 6 luni dup obinerea unui RMM


Numai n caz de eec (vezi Tabelul 6)

Nu exist studii prospective care s ofere dovezi n favoarea acestor recomandri, ns ele sunt puternic susinute de opinia experilor i de
desgn-ul tuturor studiilor principale [1, 6, 10, 11, 14, 15, 16, 1932, 3639].
CBA: analiza prin bandare cromozomial; I-FISH: hibridizare fluorescent in situ asupra celulelor aflate n interfaz; CCgR: rspuns
citogenetic complet; CHR: rspuns hematologic complet; FA: faza accelerat; FB: faza blastic; RT-PCR: reacia de polimerizare n lan cu
revers transcripie; RT-Q-PCR: reacia cantitativ de polimerizare n lan cu revers transcripie; RMM: rspuns molecular major.
Tabelul 4. Recomandri terapeutice
Faza cronic
Linia nti
Linia a doua

Linia a treia
Faza accelerat/
blastic
Netratai anterior
cu ITK
Tratai anterior cu
ITK

Imatinib 400 mg sau nilotinib 300 mg 2 sau


dasatinib100 mg
n caz de intoleran, se schimb cu un alt ITK,
innd cont de reaciile adverse ale primului
ITK i de comorbiditi
n cazul eecului imatinib, se schimb cu
nilotinib sau cu dasatinib, innd cont de
prezena i de tipul mutaiei DK BCR-ABL
n cazul eecului nilotinib sau dasatinib, se
schimb cu dasatinib sau nilotinib, innd
cont de prezena i de tipul mutaiilor DK
BCR-ABL.
Se ia n considerare alloTCSH
n cazul eecului cu doi sau trei ITK, se ia n
considerare alloTCSH

Imatinib 600 sau 800 mg sau nilotinib 400 mg


2 sau dasatinib 140 mg i se ia n considerare
alloTCSH
Se schimb cu un alt ITK, se iau n considerare
chimioterapia i alloTCSH

Pentru toate recomandrile din FC, nivelul de evidene este I (dovezi


din cel puin un studiu de mari dimensiuni, randomizat, controlat,
cu o calitate metodologic bun), iar gradul este A (dovezi puternice
ale eficacitii cu beneficii clinice semnificative, recomandare
puternic). Totui, alegerea unuia dintre cei trei inhibitori de tirozin
kinaz (ITK) disponibili n prezent se bazeaz pe evidene de un
nivel sczut, care nu permit o recomandare puternic.
Pentru toate recomandrile din FA i FB, nivelul de evidene este
III/IV (studii de cohort prospective i retrospective), iar gradul
este B (dovezi puternice sau moderate ale eficacitii, dar
beneficii clinice limitate, n general recomandat). Tratamentele
experimentale sunt investigate activ n liniile nti, a doua i a treia.
ITK: inhibitori de tirozin kinaz; alloTCSH: transplant alogenic de
celule stem hematopoietice; DK: domeniul kinazei

Tabelul 5. Evaluarea rspunsului


RHC
WBC <10 109/l, fr granulocite imature, bazofile <5%, numr de
trombocite <450 109/l, splina nepalpabil
RCg
RCg complet, fr metafaze Ph+ la CBA sau <1% nuclei BCRABL+ la I-FISH
RCg parial, 1%35% metafaze Ph+ la CBA
RCg minor, 36%65% metafaze Ph+ la CBA
RCg minim, 66%95% metafaze Ph+ la CBA
Fr RCg, >95% metafaze Ph+ la CBA
RM
RM major cnd nivelul transcripiei BCR-ABL este 0,1% pe Scala
Internaional
RM complet, cnd BCR-ABL este nedetectabil la RT-Q-PCR.
Nivelul transcripiei poate fi sub 0,01% sau 0,0032% sau 0,001%,
n funcie de sensibilitatea testului.

RCg este evaluat la nivelul celulelor medulare prin CBA standard.


Rspunsul molecular este evaluat la nivelul celulelor din
supernatantul leuco-trombocitar prin RT-Q-PCR i este exprimat
prin BCR-ABLIS % conform Scalei Internaionale. Definiia
acestor rspunsuri este bazat pe consensul experilor [1, 6, 10, 11].
RHC: rspuns hematologic complet; WBC: leucocite; RCg: rspuns
citogenetic; CBA: analiza prin bandare cromozomial; I-FISH:
hibridizare fluorescent in situ asupra celulelor n interfaz; RM:
rspuns molecular; RMM: rspuns molecular major.

la puin peste 50% dintre pacieni. Elementul central al


stabilirii diagnosticului este leucocitoza cu bazofilie i cu
granulocite imature, n principal metamielocite, mielocite
i promielocite i cu mieloblati, prezeni n numr mic
sau ocazional. Anemia sever apare rareori. Trombocitoza
este frecvent. Hemoleucograma cu formul leucocitar
este foarte important pentru calculul riscului prognostic
(Tabelul 1) [79] i pentru diferenierea fazelor cronic,
accelerat i blastic (Tabelul 2) [6, 10, 11].
40

Baccarani et al.
Tabelul 6. Definiia rspunsului la terapia de linia nti cu ITK (imatinib, nilotinib i dasatinib)
Optim = se continu tratamentul
3 luni

Ph+ 95% sau BCR-ABL <10%

6 luni

Ph+ 35% sau BCR-ABL <10%

12 luni

Ph+ 0 sau BCR-ABL 1%

n orice moment

Pruden = monitorizare mai atent, unii pacieni pot Eec = schimbarea tratamentului
obine beneficii n urma schimbrii tratamentului
Ph+ >95% sau BCR-ABL >10%
Ph+ 35%65%

Ph+ >65% sau BCR-ABL >10%


Ph+ 1% sau BCR-ABL >1%

Pierderea RMM

Pierderea RHC, pierderea RCgC,


mutaii

Aceste definiii reprezint o adaptare provizorie a definiiilor iniiale ELN ale rspunsului la terapia de linia nti cu imatinib [11]. Din punct
de vedere operaional, optim indic continuarea tratamentului, eec indic schimbarea tratamentului, iar pruden indic monitorizarea
mai atent i pregtirea pentru a lua n considerare schimbarea tratamentului.
ITK: inhibitori de tirozin kinaz; RMM: rspuns molecular major; RHC: rspuns hematologic complet; RCgC: rspuns citogenetic complet;
ELN: European LeukemiaNet.

Diagnosticul trebuie s fie confirmat prin analiza


citogenetic, la care este identificat t (9; 22) (q3.4;q1.1),
i prin reacia de polimerizare n lan cu revers transcripie
(RT-PCR) care identific transcripii ale genei BCR-ABL.
Analiza citogenetic trebuie s fie efectuat prin analiza
prin bandare cromozomial (CBA, chromosome banding
analysis) a metafazelor celulelor medulare [12, 13].
n cazul n care nu se pot obine celule medulare,
CBA poate fi nlocuit cu hibridizarea fluorescent in
situ a celulelor din snge aflate n interfaz (I-FISH), cu
ajutorul unor sonde cu dubl culoare i dubl fuziune care
permit detectarea nucleilor BCRABL+. CBA este necesar
deoarece trebuie detectate anomaliile cromozomiale
suplimentare. Nu se impune efectuarea FISH, ns aceasta
poate deveni necesar pentru detectarea unor translocaii
diferite [14]. Se efectueaz RT-PCR calitativ asupra ARN
extras din celulele proaspt recoltate din mduva osoas sau
din sngele periferic. Aceasta identific tipul transcripiei,
e14a2 sau 13a2 (cunoscute i ca b3a2 i b2a2) sau, mult
mai rar, e19a2 sau e1a2, care indic greutatea proteinei
BCR-ABL (P210, rareori P230 sau P190). La momentul
iniial, nu este necesar efectuarea PCR cantitative n timp
real (RT-Q-PCR care msoar nivelul transcripiilor BCRABL ca %BCR-ABL pe Scala Internaional). Aceasta
va fi necesar ulterior, pentru monitorizarea rspunsului
la tratament [1517]. Aceste recomandri legate de
investigaiile n scop diagnostic de la momentul iniial sunt
rezumate n Tabelul 3.

Management, tratament i monitorizare


n trecut, tratamentul LMC s-a bazat pe busulfan,
a crui utilizare nu mai este recomandat, apoi pe
hidroxiuree, care nc este utilizat pentru o faz scurt
i rapid de pretratament n cazul existenei leucocitozei
sau trombocitozei severe [1]. Interferonul- (IFN) a
devenit standardul de aur n anii 90 i timp de un deceniu,
nainte de introducerea inhibitorilor tirozin kinazei (ITK)

[18]. Imatinib a fost primul ITK utilizat i nc reprezint


standardul de aur pentru tratamentul de linia nti n
lumea ntreag [1924]. Mai recent, au fost testai ITK de
generaia a doua, nilotinib i dasatinib, i au fost aprobai ca
tratament de linia a doua [25, 26], iar apoi i de linia nti
[2731]. Recomandrile terapeutice actuale sunt raportate
n Tabelul 4.
Aceste recomandri sunt bazate pe evaluarea
rspunsului (Tabelul 5) i pe definiia rspunsului (Tabelul
6). Rspunsul la ITK poate fi clasificat ca optim, care
nseamn c, n cazul continurii tratamentului, este
preconizat o supravieuire normal sau aproape normal;
sau ca eec, care nseamn c tratamentul trebuie schimbat
cu un ITK de generaia a doua sau cu transplantul alogenic
de celule stem hematopoietice (alloTCSH).
ntre rspuns optim i eec exist o zon intermediar
denumit rspuns suboptimal [10, 11]. n prezent,
termenul suboptimal poate fi nlocuit mai bine de termenul
pruden, ceea ce nseamn c rspunsul trebuie s fie
monitorizat mai atent i c pacientul poate fi eligibil pentru
tratamente potenial mai bune.
Alegerea tratamentului, n special decizia de schimbare
de la un tratament la altul, depinde puternic de rspunsul
la tratament, mai ales de gradul rspunsului citogenetic
(RCg) i de detecia mutaiilor punctiforme ale DK BCRABL [32].
Monitorizarea citogenetic
Monitorizarea citogenetic (Tabelul 3) trebuie s fie
efectuat prin CBA la nivelul metafazelor celulare din
mduva osoas, cu raportarea numrului de metafaze Ph+
fa de numrul metafazelor analizate, care trebuie s fie de
minimum 20 [10, 11, 32]. RCg este definit ca fiind complet
(RCgC) cu 0% metafaze Ph+, parial (RCgP) cu 1%35%
metafaze Ph+, minor cu 36%65% metafaze Ph+, minim
cu 66%95% metafaze Ph+ i absent dac >95% dintre
metafaze sunt Ph+ [10, 11]. I-FISH poate nlocui CBA dac
nu poate fi obinut un eantion din celulele medulare sau
41

Leucemia mieloid cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

dac nu poate fi evaluat un numr suficient (20) de celule


medulare n metafaz [11, 14]. Totui, pe baza I-FISH, nu
se poate evalua gradul RCg (minim, minor, parial), ci se
poate stabili numai dac RCg este complet (<1% nuclei
BCR-ABL+ din cel puin 200 de nuclei) [14]. RCg trebuie
s fie evaluat la 3 i la 6 luni, apoi cel puin la fiecare 6
luni pn la obinerea RCgC, apoi la cel puin fiecare 12
luni dac nu poate fi asigurat monitorizarea molecular
regulat [11].
Monitorizarea molecular
Este recomandat cuantificarea ARNm BCR-ABL,
prin RT-Q-PCR din 20 ml de snge periferic anticoagulat
cu EDTA la fiecare 3 luni (Tabelul 3). Aceast metod
reprezint cel mai sensibil instrument pentru evaluarea
statusului bolii, n special a bolii minime reziduale [11].
Nivelurile transcripiei BCR-ABL trebuie s fie exprimate
conform Scalei Internaionale (BCR-ABLIS %) [15] pentru
a garanta caracterul comparabil al rezultatelor ntre diferite
laboratoare.
Prin urmare, metodele locale trebuie optimizate i
armonizate cu laboratoarele de referin [16, 17]. Intervalele
pot fi prelungite de la 3 luni la 6 luni dup rezultate repetate
de rspuns molecular major (BCR-ABLIS 0,1%, reducere
3 log fa de valoarea standardizat de la momentul iniial).
Creterile semnificative ale nivelului de transcript BCRABL (de 510 ori dup rspunsul molecular major, RMM)
pe parcursul terapiei pe termen lung reprezint indicatori
precoce ai eecului sau ai lipsei de aderen la tratament.
Obinerea unor rspunsuri moleculare foarte profunde
(reducere de 45 log) pe parcursul tratamentului cu ITK
reprezint premisa ntreruperilor tratamentului n studiile
clinice controlate [33].
La pacienii care dezvolt rezisten la imatinib au fost
raportate peste 90 de mutaii punctiforme diferite la nivelul
DK al BCR-ABL care afecteaz legarea ITK [4, 5, 34]. Este
important de menionat c numai un subset mic, definit al
acestora i menin i lipsa de sensibilitate la dasatinib i/
sau nilotinib. n particular, V299L, T315A i F317L/V/
I/C prezint rezisten la dasatinib. Y253H, E255K/V i
F359V/C/I prezint rezisten la nilotinib [3436]. T315I
prezint rezisten la nilotinib i dasatinib. Dei mutaiile
sunt responsabile pentru <50% dintre eecuri, cunoaterea
statusului mutaiilor BCR-ABL este o informaie care
trebuie s fie integrat n algoritmul decizional care are
scopul de a stabili cea mai bun strategie terapeutic
pentru fiecare pacient cu rezisten la ITK. Recent, au fost
elaborate recomandrile European LeukemiaNet (ELN)
cu privire la momentul n care trebuie efectuat analiza
mutaiilor [34], care sunt prezentate mai jos:
Pe parcursul terapiei de linia nti cu imatinib, analiza
trebuie efectuat n caz de eec i n cazul unei creteri
a nivelurilor transcriptului BCR-ABL care duce la pierderea rspunsului molecular major.
Pe parcursul terapiei de linia a doua cu dasatinib sau

nilotinib, analiza trebuie s fie efectuat n caz de eec


hematologic sau citogenetic.
n cazul FA sau FB, analiza mutaiilor este ntotdeauna
recomandat.
n toate cazurile, analiza mutaiilor trebuie s fie
efectuat prin secveniere direct. Strategiile mai sensibile
trebuie s fie limitate la domeniul cercetrii.

Discuii i concluzii
Aceste ghiduri sunt bazate pe mai multe raportri
de calitate superioar ale studiilor de faza 2 i de faza
3, cu bra unic, randomizate, care au fost publicate n
reviste recenzate n ultimii 10 ani [1931, 3639] i pe
recomandrile stabilite de un comitet de experi desemnat
de ctre ELN [10, 11]. Definiia acestor rspunsuri i
ghidurile pentru monitorizarea rspunsului la tratament
nu sunt bazate pe studii care s fi avut un design specific
pentru acest scop, dar reflect opiniile experilor [1, 10,
11, 1417, 32, 34] i designul utilizat pentru aproape toate
studiile clinice importante [1931, 3639].
n cazul tratamentului i al recomandrilor elaborate
pentru FC, dovezile sunt bazate ntotdeauna pe cel puin un
studiu randomizat, controlat, de mari dimensiuni sau pe un
studiu de faza 2 cu un singur bra cu o calitate metodologic
bun, care ofer dovezi puternice ale eficacitii cu un
beneficiu clinic semnificativ (nivel de eviden I, gradul
A). Totui, nc nu exist dovezi suficiente pentru a stabili
recomandri specifice despre ITK care trebuie s fie utilizat
de linia nti. Pentru recomandrile terapeutice din FA i
FB [1, 10, 11, 35], nivelul de evidene este mai mic, III/
IV, fiind bazat n principal pe studii de faza 2 cu bra unic
i pe analiza retrospectiv, astfel nct gradul B este mai
mic (dovezi moderate ale eficacitii, cu beneficii clinice
limitate, n general recomandat).
n total, pe baza celor trei ITK disponibili n prezent,
se estimeaz c supravieuirea fr progresia bolii este de
80%90%, iar supravieuirea global - de 85%95%, dup
>5 ani, cu tendina de a nregistra un platou real. Utilizarea
ITK de a doua generaie ca tratament de linia nti are
potenialul de a reduce rata progresiei ctre FA i FB.
AlloTCSH are potenialul de a oferi vindecarea bolii,
ns n prezent este limitat la pacienii care prezint
rezisten la ITK [35]. Combinaia dintre ITK i IFN
[24, 3638], precum i utilizarea altor ITK de a doua sau a
treia generaie, cum este bosutinib [39], care are un profil
al eficacitii similar cu cel al nilotinib i dasatinib, sau
ponatinib [40], care este activ i n cazul mutaiilor T315I,
se afl n curs de investigare.
Standardul de aur pentru tratamentul de linia nti
rmne imatinib n doz de 400 mg pe zi (Tabelul 5). n
acest context, trebuie s fie puse n balan argumentele
pro (poten mai mare, rspuns mai rapid, rspuns
molecular mai profund) i contra (perioad mai scurt
de observaie, costuri mai mari) cu privire la alegerea unei
42

Baccarani et al.

doze mai mari de imatinib (600 sau 800 mg pe zi) sau a


unui ITK de generaia a doua. Pentru tratamentul de linia
a doua, alegerea poate fi ghidat de tipul evenimentelor
adverse care au determinat schimbarea i de rezultatele
analizei mutaiilor. Totui, aceste alegeri sunt bazate pe un
nivel de evidene sczut. Tratamentul fazei accelerate i
blastice necesit dezvoltare ulterioar. Schimbarea la un alt
ITK, utilizarea chimioterapiei sau testarea unor tratamente
n curs de cercetare ofer beneficii limitate.
AlloTCSH rmne opiunea cu cea mai mare validitate,
ns trebuie s fie efectuat nainte ca boala s devin
blastic [1].
Scopul tratamentului este acela de a preveni progresia
bolii i, astfel, de a asigura o supravieuire normal. n
acest scop, tratamentul cu ITK trebuie s fie continuat
pe o perioad de timp nedefinit. Totui, exist date
care sugereaz c, la pacienii la care boala nu mai este
detectabil molecular (aa-numita remisiune molecular
complet), tratamentul poate fi ntrerupt n siguran
[33]. Numrul acestor pacieni este mic, dar se estimeaz
c va crete odat cu utilizarea ITK de a doua generaie.
ntreruperea tratamentului, care prezint o importan
special pentru calitatea vieii [41], reprezint o realizare
important i, probabil, va deveni un obiectiv major i mai
important al urmtoarelor studii clinice.
Progresele nregistrate n tratamentul LMC au fcut ca
boala s nu mai fie considerat letal i incurabil, aa cum
a fost considerat timp de peste un secol. n prezent, poate fi
pus sub semnul ntrebrii chiar i denumirea de leucemie,
deoarece n opinia public termenul de leucemie rmne
sinonim cu evoluia letal. Acest mare succes are preul su,
care este reprezentat nu numai de costurile tratamentului
i ale monitorizrii, ci i de disponibilitatea unui personal
bine instruit, complet dedicat, cu capacitatea de a nelege
i de a rezolva problemele acestei boli rare, de a interpreta
rezultatele unor tehnici de laborator sofisticate, de a gestiona
nite medicamente foarte costisitoare i de a interaciona cu
pacienii, care trebuie s fie contieni de toate aspectele
bolii i de tratamentul acesteia, de la potenialul unei
evoluii letale pn la potenialul vindecrii, i care trebuie
s fie susinui n toate aspectele vieii familiale i sociale.

Conflicte de interes
Prof. Baccarani a raportat c a primit onorarii din partea
Novartis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer i Ariad, pentru
participarea n comitetele consultative i ca purttor de
cuvnt la ntrunirile tiinifice i educaionale. Dr. Pileri
a raportat: Takeda-Millennium (membru al Comitetului
tiinific); Celgene (recenzor n studiile histopatologice);
TopoTarget (recenzor n studiile histopatologice). Prof.
Mller a raportat: Novartis (sprijin pentru cercetare,
onorarii), Bristol-Myers Squibb (sprijin pentru cercetare,
onorarii); Ariad (onorarii). Dr. Soverini a raportat: onorarii
pentru consultan i ca purttor de cuvnt: Novartis,

Bristol-Myers Squibb i Ariad. Prof. Dreyling a raportat:


consultan/onorarii: Celgene, Janssen, Mundipharma,
Pfizer, Roche; Fonduri de cercetare pentru instituie:
Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche. Dr.
Steegmann a raportat: cercetri sponsorizate de BristolMyers Squibb i Novartis; purttor de cuvnt pentru
Novartis, Bristol-Myers Squibb i Pfizer.

Bibliografie
1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. European LeukemiaNet.
Chronic myeloid leukaemia. Lancet 2007; 370: 342350.
2. Bjrkholm M, Ohm L, Eloranta S et al. Success story of targeted therapy
in chronic myeloid leukemia: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to 2008. J Clin Oncol 2011; 29: 25142520.
3. Quints-Cardama A, Cortes J. Molecular biology of bcr-abl1-positive
chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 113: 16191630.
4. Apperley JF. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: 10181029.
5. Apperley JF. Part II: management of resistance to imatinib in chronic
myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: 11161128.
6. Vardiman JW, Melo JV, Baccarani M, Thiele J. Chronic myelogenous
leukemia, BCR-ABL1 positive. In Swerdlowsh . et al (eds), WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon:
IARC 2008; 3237.
7. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in
good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: 789799.
8. 8. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. A new prognostic score for
survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 850858.
9. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients
with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011; 118:
686692.
10. Baccarani M, Saglio G, Goldman J et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108:
18091820.
11. Baccarani M, Cortes J, Pane F et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 60416051.
12. Hook EB. Exclusion of chromosomal mosaicism: tables of 90%, 95%
and 99% confidence limits and comments on use. Am J Hum Genet
1977; 29: 9497.
13. Shaffer L, Slovak M, Campbell L. ISCN 2009. An International System
for Human Cytogenetic. Basel: Karger 2009.
14. Testoni N, Marzocchi G, Luatti S et al. Chronic myeloid leukemia: a
prospective comparison of interphase fluorescence in situ hybridization
and chromosome banding analysis for the definition of complete cytogenetic response: a study of the GIMEMA CML WP. Blood 2009; 114:
49394943.
15. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A et al. Monitoring CML patients
responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCRABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results.
Blood 2006; 108: 2837.
16. Branford S, Fletcher L, Cross NC et al. Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale
to allow consistent interpretation of individual patient response and
comparison of response rates between clinical trials. Blood 2008; 112:
33303338.
17. Mller MC, Cross NC, Erben P et al. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia 2009; 23: 19571963.
18. Baccarani M, Russo D, Rosti G, Martinelli G. Interferon-alfa for chronic
myeloid leukemia. Semin Hematol 2003; 40: 2233.
19. OBrien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with inter-

43

20.
21.
22.
23.

24.

25.

26.

27.
28.
29.
30.

Leucemia mieloid cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
feron and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 9941004.
Hughes TP, Kaeda J, Branford S et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 14231432.
Druker BJ, Guilhot F, OBrien SG et al. Five-year follow-up of patients
receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;
355: 24082417.
Hochhaus A, OBrien SG, Guilhot F et al. Six-year follow-up of patients
receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 10541061.
Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F et al. Comparison of imatinib 400
mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet
Study. Blood 2009; 113: 44974504.
Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S et al. Tolerability-adapted
imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-
in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2011; 29:
16341642.
Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic
myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109:
23032309.
Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib
resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011; 117:
11411145.
Rosti G, Palandri F, Castagnetti F et al. Nilotinib for the frontline treatment of Ph (+) chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 114: 49334938.
Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S et al. Nilotinib versus imatinib for
newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362:
22512259.
Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A et al. Dasatinib versus imatinib in
newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med 2010; 362: 22602270.
Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE et al. Dasatinib or imatinib in newly
diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up
from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119: 1123
1129.

31. Kantarijan H, Hochhaus A, Saglio G et al. Superiority of nilotinib versus


imatinib for the treatment of patients newly diagnosed chronich phase
Ph+ chronic myeloid leukemia: 24-month minimum follow-up of the
phase 3 randomized ENESTnd study. Lancet Oncol 2011; 12: 841851.
32. Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid
leukemia. Haematologica 2008; 93: 161169.
33. Mahon FX, Ra D, Guilhot J et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete
molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop
Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010; 11: 10291035.
34. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE et al. BCR-ABL kinase domain
mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf
of European LeukemiaNet. Blood 2011; 118: 12081215.
35. Pavlu J, Szydlo RM, Goldman JM, Apperley JF. Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia: what have we learned? Blood
2011; 117: 755763.
36. Baccarani M, Martinelli G, Rosti G et al. Imatinib and pegylated human
recombinant interferon-alpha2b in early chronic-phase chronic myeloid
leukemia. Blood 2004; 104: 42454251.
37. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE et al. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 363:
25112521.
38. Simonsson B, Gedde-Dahl T, Markevrn B et al. Combination of pegylated IFN-2b with imatinib increases molecular response rates in
patients with low-or intermediate-risk chronic myeloid leukemia. Blood
2011; 118: 32283235.
39. Cortes JE, Maru A, De Souza CA et al. Bosutinib versus imatinib in
newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemiaBELA trial:
24-month follow-up. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:
Abstract 455: 210.
40. Cortes J, Kim DW, Pinilla J et al. Initial findings from the PACE trial: a
pivotal phase 2 study of ponatinib in patients with CML and Ph+ ALL resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I mutation.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118: Abstract 109: 52.
41. Efficace F, Baccarani M, Breccia M et al. Health-related quality of life
in chronic myeloid leukemia patients receiving long-term therapy with
imatinib compared with the general population. Blood 2011; 118: 4554
4560.

44

Leucemia limfocitar cronic: Ghidurile ESMO


de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
B. Eichhorst1, M. Dreyling2, T. Robak3, E. Montserrat4 i M. Hallek,1
din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO*
Klinik I fr Innere Medizin, Universitt zu Kln, Kln; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania;
3
Hematology, Medical University of Lodz, Polonia; 4Hematology, Hospital Clinic, Villarroel, Barcelona, Spania

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)


Inciden
Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai
frecvent form de leucemie din lumea occidental, cu
o inciden de 4,2/100 000/an [1]. Incidena crete la
>30/100 000/an la vrste >80 de ani. Vrsta median la
momentul stabilirii diagnosticului este de 72 de ani.
S-a raportat c aproximativ 10% dintre pacienii cu
LLC au vrsta sub 55 de ani.

Diagnostic
Diagnosticul de LLC este stabilit pe baza urmtoarelor
criterii [2]:
Prezena n sngele periferic a 5000 de limfocite
B monoclonale/l pe o perioad de cel puin 3 luni.
Clonalitatea limfocitelor B circulante trebuie s fie
determinat prin citometrie n flux.
Celulele leucemice de pe frotiul de snge sunt,
caracteristic, limfocite mici, mature, cu o band ngust
de citoplasm i cu un nucleu dens fr nucleoli
delimitai i cu cromatina parial agregat.
Celulele LLC exprim antigenul CD5 i antigenele de

*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru


ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.

suprafa ale celulei B CD19, CD20 i CD23. Caracteristic,


nivelurile imunoglobulinelor de suprafa, ale CD20 i
CD79b sunt reduse n comparaie cu cele de pe celulele
B normale. Fiecare clon a celulelor leucemice exprim n
mod restrictiv fie tipul , fie tipul de lanuri uoare ale
imunoglobulinelor.
Dimpotriv, celulele leucemice din limfomul cu celule
ale mantalei, dei exprim de asemenea antigenele de
suprafa ale celulei B i CD5, n general nu exprim CD23.
n cazurile n care se exprim CD23, coloraia pentru
ciclina D1 sau hibridizarea fluorescent in situ (FISH)
pentru detectarea translocaiei (11;14) sunt utile pentru
stabilirea diagnosticului de limfom cu celule ale mantalei
n faza leucemic. Alte tipuri de limfom care trebuie s
fie difereniate de LLC sunt limfomul zonei marginale i
imunocitomul.
n clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS),
se consider c limfomul limfocitic cu celul mic (SLL, small
lymphocytic lymphoma) i LLC reprezint aceeai entitate.
Diagnosticul de SLL necesit prezena limfadenopatiei i/
sau a splenomegaliei, cu un numr de limfocite B n sngele
periferic care s nu depeasc 5x109/l.
Celulele SLL prezint acelai imunofenotip ca i celulele
LLC. Dac este posibil, diagnosticul de SLL trebuie s fie
confirmat prin evaluarea histopatologic a unei biopsii
dintr-un ganglion limfatic. n absena limfadenopatiei i
a organomegaliei, a citopeniei i a simptomelor clinice,
prezena a <5000 de limfocite B monoclonale/l este
definit ca limfocitoz B monoclonal (LBM) [2].
Progresia la LLC apare n 12% dintre cazurile de LBM
pe an [3].

B. Eichhorst 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 22 (Supplement 6): vi50vi54, 2011. doi:10.1093/annonc/mdr377

45

B. Eichhorst

Sunt recomandate urmtoarele examinri nainte de


iniierea tratamentului [III, B] [2]:
Anamnez i examen fizic, inclusiv palparea atent a
tuturor regiunilor ganglionare, a splinei i a ficatului.
Hemoleucogram complet cu forumul leucocitar.
Biochimie seric, inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH),
bilirubina, imunoglobulinele serice, testul direct la
antiglobuline (DAT, direct antiglobulin test).
nainte de chimio-imunoterapie, de tratamentul cu
alemtuzumab sau de transplantul alogenic de celule
stem trebuie s fie evaluat statusul infeciilor relevante
[hepatit B i C, citomegalovirus (CMV), virusul
imunodeficienei umane (HIV)] pentru a evita (re)
activarea virusului.
Sunt dezirabile urmtoarele examinri suplimentare
nainte de iniierea tratamentului [III, B] [2]:
Dei biopsia mduvei osoase nu este necesar pentru
stabilirea diagnosticului, efectuarea acesteia este
puternic recomandat nainte de iniierea terapiilor
mielosupresoare i pentru evaluarea n scop diagnostic
a citopeniilor incerte.
Detectarea anomaliilor citogenetice, n special a deleiei
cromozomilor 17 [del(17p)] i 11 [del(11q)], prin FISH
poate avea consecine terapeutice. Prin urmare, este
recomandat o analiz FISH nainte de iniierea terapiei.
Examinrile prin tomografie computerizat (CT) sunt
recomandate pentru evaluarea iniial i final din
studiile clinice [III, C], dar nu ca practic de rutin n
afara studiilor clinice. Stadializarea clinic nu trebuie
s se bazeze pe studiile imagistice.

Stadializare i evaluarea riscului


Supravieuirea median de la momentul stabilirii
diagnosticului variaz ntre 18 luni i >10 ani. Sunt utilizate
dou sisteme de stadializare clinic [4, 5]. n Europa, cel
mai frecvent utilizat este sistemul de stadializare Binet.
Aceste sisteme de stadializare descriu trei grupuri cu
prognostic diferit (Tabelul 1) [4, 5]. Datorit noilor opiuni
terapeutice disponibile, supravieuirea global a pacienilor
cu stadii avansate ale bolii s-a mbuntit [6].
Sunt disponibili markeri suplimentari de prognostic
pentru aprecierea prognosticului pacienilor cu LLC, n
special pentru stadiile timpurii ale bolii [7]. Pacienii
cu o del(17p) detectabil sau cu o mutaie a genei p53
(510% dintre pacieni) au cel mai nefavorabil prognostic,
cu o supravieuire global median de 23 ani. Un alt
marker de prognostic negativ a fost del(11q), care este
identificat la ~20% dintre pacieni. Totui, evoluia
nefavorabil a pacienilor cu del(11q) este mbuntit prin
chimioimunoterapia cu FCR (fludarabin, ciclofosfamid
i rituximab) [8].
Aproximativ 50% dintre pacienii cu LLC prezint
un status IGHV (immunoglobulin heavy chain variable regiunea variabil a lanului greu al imunoglobulinelor)
fr mutaii [9, 10]. Aceti pacieni prezint o durat
semnificativ mai scurt a supravieuirii globale i o perioad
mai scurt pn la intervenia terapeutic. Expresia CD38
i cea a ZAP70 par a fi corelate ntr-o anumit msur
cu statusul mutaiilor IGHV[11]. Valoarea prognostic a

Tabelul 1. Sistemele de stadializare pentru LLC


Stadiul

Definiie

Supravieuirea median

Binet A

Hb 10,0 g/dl, trombocite 100x109/l, <3


regiuni cu ganglioni limfatici

>10 ani

Binet B

Hb 10,0 g/dl, trombocite 100x109/l, 3


regiuni cu ganglioni limfatici

>8 ani

Binet C

Hb <10,0 g/dl, trombocite <100x109/l

6,5 ani

Limfocitoz >15x109/l

>10 ani

Sistemul Binet

Sistemul Rai
Risc sczut
Rai 0
Risc intermediar
Rai I

Limfocitoz i limfadenopatie

Rai II

Limfocitoz i hepatomegalie i/sau


splenomegalie cu/fr limfadenopatie

>8 ani

Risc nalt
Rai III

Limfocitoz i Hb <11,0 g/dl cu/fr


limfadenopatie/organomegalie

Rai IV

Limfocitoz i trombocite <100x109/l cu/fr


limfadenopatie/organomegalie

6,5 ani

Duratele supravieuirii globale incluse n acest tabel sunt adaptate n funcie de datele publicate recent [29].
Hb, hemoglobin.

46

Leucemia limfocitar cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

acestor markeri trebuie s fie evaluat pe viitor n studii


clinice prospective, ns, spre deosebire de analizele
citogenetice moleculare (FISH), acetia nu influeneaz
metodele de tratament [III, C].

Indicaii terapeutice
Tratamentul trebuie s le fie administrat numai pacienilor
cu boal activ, simptomatic. Urmtoarele elemente definesc
boala activ: simptome de tip B semnificative, citopenii care
nu sunt determinate de fenomene autoimune i simptome sau
complicaii determinate de limfadenopatie, splenomegalie
sau hepatomegalie, timpul de dublare a numrului de
limfocite <6 luni (numai la pacienii cu >30 000 limfocite/
Tabelul 2. Investigaii pentru diagnostic i stadializare

Anamnez, examen fizic i


status de performan
Hemoleucogram complet
i formul leucocitar
Biochimie seric, inclusiv
imunoglobuline
serice i test direct la
antiglobuline
Teste citogenetice (FISH)
pentru del(17p)
Puncie-aspiraie i biopsie
medular
Serologie pentru hepatita B
i C, CMV i HIV

Evaluare naintea
tratamentului
+

Stadializare

+a

+b

Numai n cazul n care este indicat clinic.


Numai pentru confirmarea rspunsului complet.
CMV, citomegalovirus; FISH, hibridizare fluorescent in situ; HIV,
virusul imunodeficienei umane.

l), precum i anemie autoimun i/sau trombocitopenie cu


rspuns slab la terapiile convenionale [I, A].

Tratamentul n funcie de stadiul bolii


Tratamentul bolii stabile, n stadii precoce
(Stadiile Binet A i B fr boal activ; Rai 0, I i II fr
boal activ)
Studiile anterioare au demonstrat c tratamentul
precoce cu ageni alchilani nu determin avantaje n
privina supravieuirii la pacienii cu LLC n stadii precoce
[12]. Tratamentul standard al pacienilor cu stadii precoce
ale bolii este reprezentat de o strategie de supraveghere
i ateptare [I, A]. Hemoleucograma i examenul clinic
trebuie s fie efectuate la fiecare 312 luni.
Tratamentul bolii active, n stadii avansate
(stadiile Binet A i B cu boal activ, stadiul Binet C; Rai
0II cu simptome, Rai IIIIV)
Pentru alegerea tratamentului, trebuie s fie evaluate
starea fizic i comorbiditile pacienilor. Pentru evaluarea
poverii comorbiditilor, scala de evaluare a bolii cumulate
reprezint un instrument util [13].
A fost demonstrat o mbuntire a supravieuirii dup
chimioimunoterapia de linia nti cu FCR la pacienii cu
LLC cu o stare fizic bun [I, A] [8]. Prin urmare, la acest
grup de pacieni (activi fizic, fr probleme majore de
sntate, cu funcie renal normal), FCR reprezint terapia
standard de linia nti. Combinaiile bazate pe ali analogi
purinici, de exemplu cladribin [14] sau pentostatin [15], au
demonstrat un nivel similar de activitate, ns nu se tie dac
acestea pot nlocui fludarabina din regimul FCR [II, B].
La pacienii cu comorbiditi relevante, clorambucilul
[II, B] pare s reprezinte terapia standard [16]. Alternativele
sunt reprezentate de terapiile pe baz de analogi purinici

Tabelul 3. Managementul n funcie de stadiu, de categoriile de risc i de forma fizic


Stadiul
Boal asimptomatic, Binet AB sau
Rai 0II
Binet C sau Rai IIIIV sau boal
simptomatic (orice stadiu)

Forma fizic
Irelevant

Citogenetic molecular
Irelevant

Terapie de linia nti


Niciuna

Go Go

Recidiv
Precoce (<1224 de luni dup
monoterapie sau <2436 de luni
dup chimioimunoterapie)

Forma fizic
Go Go

Fr del(17p)
Cu del(17p)
Fr del(17p)
Cu del(17p)
Citogenetic molecular
Fr del(17p)

FCR
FCR, A sau FAAlloTCS
CLB
A
Terapia recderii
Dup chimioimunoterapie:
BR, A sau FA/AlloTCS Dup
monoterapie: FCR
A sau FA/AlloTCS
FCRa, B, A, O, R + SDM
A
Se repet tratamentul de linia nti

Slow Go

Slow Go
Tardiv (>1224 de luni dup
monoterapie sau >2436 de luni
dup chimioimunoterapie)

Go Go i Slow Go

Cu del(17p)
Fr del(17p)
Cu del(17p)

a
Nu este recomandat n cazul pacienilor refractari la fludarabin.
Go go definete pacienii cu o stare fizic bun i cu o povar sczut a comorbiditilor, Slow Go definete pacienii cu o stare fizic afectat i cu
o povar semnificativ a comorbiditilor.
A, alemtuzumab; AlloTCS, transplant alogenic de celule stem; B, bendamustin; C, ciclofosfamid; Clb, clorambucil; F, fludarabin; SDM, steroizi n
doze mari; O, ofatumumab; R, rituximab.

47

B. Eichhorst

cu doze reduse [FC, PCR (pentostatin, ciclofosfamid i


rituximab] [III, B] sau bendamustin [II, B] [17].
Adesea, pacienii care prezint un defect cromozomial
del(17p) sau mutaia p53 nu rspund la chimioterapia
convenional cu fludarabin sau FC. Chiar i dup terapia
FCR, supravieuirea fr progresia bolii a acestor pacieni
rmne de scurt durat [8]. Prin urmare, pacienilor cu
o form fizic bun (i de vrst tnr) trebuie s le fie
recomandat un regim iniial eficace, n care alemtuzumab
este cel mai studiat, urmat de un transplant alogenic de
celule stem n cadrul studiilor clinice [III, B] [18, 19].

Tratamentul recidivelor i al bolii refractare


Tratamentul de linia nti poate fi repetat dac recidiva
sau progresia bolii apar la cel puin 1224 de luni
dup monoterapie sau, respectiv, la 2436 de luni dup
chimioimunoterapie [III, B].
Dac recidiva apare n intervalul de 1224 de luni dup
monoterapie sau de 2436 de luni dup chimioimunoterapie
sau dac boala nu rspunde la terapiile de linia nti, regimul
terapeutic trebuie s fie schimbat cu una dintre urmtoarele
opiuni [III, B]:
Regim de salvare, de exemplu alemtuzumab, urmat de
transplant alogenic de celule stem la pacienii cu o stare
fizic bun [18].
FCR pentru pacienii cu recidiv sau refractari la terapia
de linia nti cu un agent alchilant [20].
Un regim care conine bendamustin sau alemtuzumab
la pacienii fr o form fizic bun i fr del(17p)
[21]. n cazul recderilor ulterioare, poate fi ncercat de
asemenea tratamentul cu doze mari de ofatumumab sau
rituximab plus steroizi n doze mari [6, 22].
Un regim care conine alemtuzumab la pacienii cu
del(17p).
Pentru obinerea unei eficaciti superioare la pacienii
cu boal voluminoas, alemtuzumab poate fi combinat cu
fludarabin sau steroizi [23].
Transplantul alogenic de celule stem reprezint singura
terapie curativ i este indicat n boala cu risc foarte
nalt [del(17p), mutaie p53] i/sau n boala refractar
[18]. Utilizarea transplantului autolog de celule stem
hematopoietice nu pare s determine rezultate mai bune
fa de chimioimunoterapie [III, B].
Nu a fost demonstrat eficacitatea terapiei de consolidare
sau de meninere n LLC. Aceast strategie nu poate fi
recomandat n afara studiilor clinice.

Tratamentul complicaiilor LLC


Citopenia autoimun, n special anemia hemolitic
autoimun (AHAI), apare la 510% dintre pacienii cu
LLC. La aceti pacieni, prognosticul nu este la fel de
nefavorabil ca n cazurile n care citopenia este determinat
de infiltrarea masiv a mduvei osoase din cauza bolii
[24]. Majoritatea pacienilor cu citopenie autoimun
rspund la corticosteroizi [III, B]. n cazul pacienilor care
nu rspund la corticosteroizi, splenectomia reprezint o
alegere terapeutic rezonabil. Anticorpii monoclonali i
analogii de trombopoietin pot fi utilizai [III, B] n cazuri
selecionate care nu rspund la corticosteroizi i nainte

de splenectomie. n cazul pacienilor cu citopenie imun


rezistent, este recomandat tratamentul LLC subiacente.
Deoarece majoritatea pacienilor cu LLC dezvolt
deficite severe ale imunitii pe parcursul bolii,
infeciile reprezint o complicaie frecvent. Utilizarea
imunoglobulinelor pe cale intravenoas n scop profilactic
nu are niciun impact asupra supravieuirii globale [25] i,
prin urmare, aceasta nu este recomandat de rutin [II,
B]. Profilaxia antibiotic, antiviral sau antifungic poate
fi utilizat la pacieni selecionai cu infecii recurente i/
sau cu un risc foarte nalt pentru a dezvolta infecii (de
exemplu, tratament cu alemtuzumab, transplant alogenic
de celule stem) [IV, B]. Transformarea ntr-un limfom
agresiv sau n limfom Hodgkin (BH), n sindromul Richter
sau n leucemie prolimfocitar cu celule B (LPL-B)
are loc la 2 15% dintre pacienii cu LLC pe parcursul
bolii. Diagnosticul trebuie s fie confirmat prin excizia
ganglionilor limfatici. Transformarea LLC n BH reprezint
o entitate separat, deoarece chimioterapia pentru BH
ofer remisiuni de durat. Pe de alt parte, prognosticul
sindromului Richter i cel al LPL-B este foarte nefavorabil.
Pentru inducerea remisiunii este recomandat un regim care
conine rituximab, de exemplu rituximab plus hyper CVAD
(ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, dexametazon
alternativ cu metotrexat i citarabin) sau OFAR
(oxaliplatin, fludarabin, citarabin i rituximab) pentru
sindromul Richter i FCR pentru LPL-B [IV, B]. Din cauza
duratei scurte de rspuns din sindromul Richter, trebuie
luat n considerare transplantul alogenic de celule stem n
cazul pacienilor cu donatori disponibili i cu o stare fizic
suficient de bun [IV, D].

Evaluarea rspunsului
Evaluarea rspunsului include o examinare fizic atent
i o hemoleucogram. Este recomandat o biopsie medular
pentru definiia corect a remisiunilor complete, n special
n cadrul studiilor clinice [III, B] [2]. Pot fi efectuate
radiografie toracic i ecografie sau CT abdominal pentru
evaluarea rspunsului dac acestea erau anormale naintea
terapiei [IV, C] [2].
Detectarea bolii minime reziduale (BMR) prin
citometrie n flux cu patru culori are un impact asupra
prognosticului [26]. Pacienii care au devenit BMR
negativi dup terminarea tratamentului prezint o durat
semnificativ mai lung a rspunsului i, de asemenea, o
supravieuire mai ndelungat. Totui, consecinele clinice
ale unui semnal de BMR dup finalul terapiei sunt neclare.
Prin urmare, analiza BMR trebuie s fie efectuat n cadrul
studiilor clinice, dar nu n practica general de rutin.

Prognostic
Un studiu monocentric de mari dimensiuni a demonstrat
c prognosticul pacienilor cu LLC s-a mbuntit
n ultimii 30 de ani independent de stadiul bolii [27].
mbuntirea supravieuirii a fost datorat n principal
unei reduceri a mortalitii atribuite LLC la pacienii
cu vrsta sub 70 de ani i la pacienii cu stadiul Binet B
sau C la momentul stabilirii diagnosticului [III, B]. n
plus, s-a demonstrat c asocierile de chimioimunoterapie
48

Leucemia limfocitar cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

prelungesc supravieuirea global n cazul pacienilor cu


o form fizic bun i stadii avansate ale bolii [I, A] [8,
28]. n pofida acestor combinaii, pacienii cu del(17p),
precum i pacienii primar refractari nc au un prognostic
nefavorabil, cu o supravieuire global median <36 de luni
[II, A]. Din cauza lipsei interveniilor terapeutice adecvate,
prognosticul LLC n stadiu precoce a rmas nemodificat i
este dependent de profilul de risc individual [I, A].

Urmrire
Urmrirea pacienilor asimptomatici trebuie s includ
o hemoleucogram i palparea ganglionilor limfatici,
a ficatului i a splinei la fiecare 312 luni. Trebuie s fie
acordat o atenie special apariiei citopeniei autoimune,
precum i dezvoltrii sindromului Richter sau a leucemiei
prolimfocitare. n plus, pacienii cu LLC au un risc de 2-7
ori mai mare de a dezvolta afeciuni maligne secundare,
inclusiv sindroame mielodisplazice secundare sau leucemie
mielogen acut, precum i tumori solide.

Mulumiri
Trebuie s le mulumim lui Federico Caligaris-Cappio,
Peter Dreger, Christian Geisler, John Gribben, Eva Kimby
i Stephan Stilgenbauer pentru comentariile i sugestiile
utile, lui Claire Bramley pentru ajutor i European Research
Initiative on CLL (ERIC) pentru suportul acordat.

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Altekruse SF, Kosari CL, Krapcho M et al. eds. SEER Clinical
Statistics Review, 19752007. Bethesda, MD: National Cancer
Insitute, 2010.
2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis
and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating
the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood
2008; 111: 54465456.
3. Rawstron AC, Bennett FL, OConnor SJ et al. Monoclonal B-cell
lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2008; 359: 575583.
4. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification
of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival
analysis. Cancer 1981; 48: 198206.
5. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack
BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;
46: 219234.
6. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J et al. Ofatumumab as single-agent
CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 17491755.
7. Do hner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and
survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343:
19101916.
8. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab
to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic
lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial.
Lancet 2010; 376: 11641174.
9. Damle RN, Wasil T, Fais F et al. Ig V gene mutation status and CD38
expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic
leukemia. Blood 1999; 94: 18401847.

10. Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE et al. CD38 expression


and immunoglobulin variable region mutations are independent
prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38
expression may vary during the course of the disease. Blood 2002;
99: 10231029.
11. Krober A, Seiler T, Benner A et al. V(H) mutation status, CD38
expression level, genomic aberrations, and survival in chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100: 14101416.
12. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent
chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic
Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 15061514.
13. Extermann M, Overcash J, Lyman GH, Parr J, Balducci L.
Comorbidity and functional status are independent in older cancer
patients. J Clin Oncol 1998; 16: 15821587.
14. Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J et al. Comparison of cladribine
plus cyclophosphamide with fludarabine plus cyclophosphamide
as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: a phase III
randomized study by the Polish Adult Leukemia Group (PALG-CLL3
Study). J Clin Oncol 2010; 28: 18631869.
15. Kay NE, Geyer SM, Call TG et al. Combination chemoimmunotherapy
with pentostatin, cyclophosphamide, and rituximab shows significant
clinical activity with low accompanying toxicity in previously
untreated B chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007; 109: 405
411.
16. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S et al. First-line therapy with
fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major
benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2009; 114: 33823391.
17. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized
study of bendamustine compared with chlorambucil in previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol
2009; 27: 43784384.
18. Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. Indications for allogeneic stem
cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT
transplant consensus. Leukemia 2007; 21: 1217.
19. Dreger P, Dohner H, Ritgen M et al. Allogeneic stem cell
transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic
lymphocytic leukemia:long-term clinical and MRD results of the
GCLLSG CLL3X trial. Blood 2010; 116: 24382447.
20. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P et al. Rituximab plus
fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free
survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in
previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;
28: 17561765.
21. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T et al. Alemtuzumab compared with
chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J
Clin Oncol 2007; 25: 56165623.
22. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD et al. Rituximab in
combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of
chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2009; 23: 17791789.
23. Elter T, Borchmann P, Schulz H et al. Fludarabine in combination
with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed
or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase
II trial. J Clin Oncol 2005; 23: 70247031.
24. Moreno C, Hodgson K, Ferrer G et al. Autoimmune cytopenia in
chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and
prognostic significance. Blood 2010; 116: 47714776.
25. Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in
chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical
trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic
Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1988; 319: 902907.
26. Moreton P, Kennedy B, Lucas G et al. Eradication of minimal residual
disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab
therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23:
29712979.
27. Abrisqueta P, Pereira A, Rozman C et al. Improving survival in patients
with chronic lymphocytic leukemia (19802008): the Hospital Clinic
of Barcelona experience. Blood 2009; 114: 20442050.
28. Tam CS, OBrien S, Wierda W et al. Long-term results of the
fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial
therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112: 975980.
29. Wierda WG, OBrien S, Wang X et al. Characteristics associated with
important clinical end points in patients with chronic lymphocytic
leukemia at initial treatment. J Clin Oncol 2009; 27: 16371643.

49

Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,
tratament i urmrire
P. Moreau1, J. San Miguel2, H. Ludwig3, H. Schouten4, M. Mohty5,6,7, M. Dimopoulos8 i M.
Dreyling9, din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice*
Departmentul de Hematologie, University Hospital, Nantes, Frana; 2Servicio de Hematologa, Universitario de Salamanca, Salamanca, Spania;
Wilhelminenspital Medizinische Abteilung, Zentrum fur Onkologie und Haematologie, Vienna, Austria; 4Departamentul de Hematologie, Maastricht
University Medical Centre, Maastricht,Olanda; 5Service dHmatologie Clinique et de Thrapie Cellulaire, Hpital Saint Antoine, APHP; Paris;
6
Universite Pierre et Marie Curie, Paris; 7INSERM, UMRs 938, Paris, Frana; 8Departamentul de Oncologie, Alexandra Hospital, Atena, Grecia;
9
Departmenul de Medicin III, University of Munich, Munchen, Germania.
1

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de


Oncologie Medical
Inciden i epidemiologie

Diagnosticare

Mielomul multiplu (MM) reprezint 1% din totalitatea


cancerelor i aproximativ 10% dintre toate afeciunile
hematologice maligne. Incidena sa n Europa este de
4,5-6,0/100 000/an, vrsta medie la momentul stabilirii
diagnosticului fiind cuprins ntre 65 i 70 de ani;
mortalitatea este de 4,1/100 000/an. Aproape toi pacienii
cu MM evolueaz de la un stadiu premalign asimptomatic
denumit gamapatie monoclonal cu semnificaie neprecizat
(MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined
significance). Progresia de la MGUS ctre MM are un ritm
de 1% pe an. La unii pacieni poate fi identificat un stadiu
asimptomatic intermediar, mai avansat dar totui premalign,
denumit mielom malign indolent (latent) (MML). Progresia
de la MML la mielom are un ritm de 10% pe an n primii 5
ani de la stabilirea diagnosticului, de 3% pe an n urmtorii
5 ani i apoi de 1,5% pe an [1].

Diagnosticarea MM trebuie s se bazeze pe urmtoarele


teste:
Detecia i evaluarea componentei monoclonale (M-) cu
ajutorul electroforezei proteinelor serice i/sau urinare
(concentrat din urina colectat n 24 ore); cuantificarea
prin metod nefelometric a imunoglobulinelor IgG,
IgA i IgM; caracterizarea lanurilor grele i uoare prin
imunofixare; msurarea lanurilor uoare libere serice
(FLC, free light chains).
Evaluarea infiltrrii cu plasmocite a mduvei osoase
(MO): Puncia-aspiraie medular i/sau biopsiile
medulare reprezint variantele standard folosite pentru
evaluarea numrului i caracteristicilor plasmocitelor.
n plus, proba prelevat de la nivel medular trebuie
folosit pentru teste citogenetice/de hibridizare cu
fluorescen in situ (FISH), putnd fi util i pentru
investigaii moleculare i de imunofenotipare.
Evaluarea leziunilor litice osoase: este necesar
radiografierea ntregului sistem osos, inclusiv a
coloanei vertebrale, pelvisului, craniului, humerusului
i femurului bilateral. Pentru evaluarea regiunilor
osoase simptomatice pot fi necesare examinri prin
rezonan magnetic nuclear (RMN) sau tomografii
computerizate, chiar dac radiografiile sistemului
osos sunt negative, n cazul n care pacientul prezint
simptome ce sugereaz leziuni osoase. n plus, RMN

*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:


August 2003, ultima actualizare n iulie 2013. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v155- v157.

P. Moreau 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 00:
15, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt297

50

Moreau et al.
Tabelul 1. Criteriile de diagnostic folosite pentru afeciunile
plasmocitare
Afeciunea
Gamapatie
monoclonal
cu semnificaie
neprecizat
(MGUS)

Definiia bolii
Trebuie ndeplinite toate cele trei criterii:

Aceste teste permit diagnosticul diferenial dintre MM


simptomatic, MML i MGUS (Tabelul 1).

- Proteine monoclonale serice < 3 g/dl


- Plasmocite clonale n MO < 10%, i
- Absena leziunilor organelor int, de
exemplu hipercalcemie, insuficien renal,
anemie i leziuni osoase (CRAB), care s
poat fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor
Ambele criterii trebuie ndeplinite:

Pentru diagnosticarea MM simptomatic sunt necesare:


O examinare a MO cu 10% plasmocite clonale sau
prezena unui plasmocitom demonstrat prin biopsie; i
Demonstrarea leziunilor de la nivelul organelor
int, aa-numitele criterii CRAB (hipercalcemie,
insuficien renal, anemie sau leziuni osoase) care
sunt considerate a fi induse de afectarea subiacent a
celulelor plasmocitare (Tabelul 1).

Mielom multiplu
latent (numit i
mielom multiplu - Proteine serice monoclonale (IgG sau IgA) 3
g/dl i/sau plasmocite clonale n MO 10%, i
asimptomatic)
- Absena leziunilor organelor int, de
exemplu hipercalcemie, insuficien renal,
anemie i leziuni osoase (CRAB), care s
poat fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor
Mielom multiplu
Toate criteriile trebuie ndeplinite:
- Plasmocite clonale n MO 10% sau
plasmocitom identificat prin biopsie, i
- Prezena leziunilor organelor int care
pot fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor, reprezentate de
Hipercalcemie: calciu seric > 11,5 mg/dl sau
Insuficien renal: creatinin seric 1,73
mol/l (sau > 2 mg/dl) sau clearance estimat al
creatininei < 40 ml/min
Anemie: normocrom, normocitar, cu o valoare
a hemoglobinei cu 2 g/dl sub limita inferioar
a valorilor normale sau o valoare a hemoglobinei
< 10 g/dl
Leziuni osoase: leziuni litice, osteopenie sever
sau fracturi patologice

Tabelul 2. Sistemul internaional de stadializare


Stadiu
I
II
III

Hemoleucograma complet, nsoit de nivelurile


difereniale ale creatininei serice i calciului.

Criterii
2 M seric < 3,5 mg/l si albumina seric 3,5 g/dl
Valori care nu pot fi incluse n stadiile I sau IIIa
2 M seric 5,5 mg/l

a
Exist dou posibiliti pentru stadiul II: 2 microglobulina
seric < 3,5 mg/l, dar albumina seric < 3,5 g/dl, sau nivelul 2
microglobulinei serice ntre 3,5 5,5 mg/l, indiferent de valorile
albuminei serice.
Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International Staging
Systems for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:3412-3420.
Reprodus cu permisiune. @2005 American Society of Clinical
Oncology. Toate drepturile rezervate.

furnizeaz detalii superioare i este recomandat n


toate cazurile n care se suspicioneaz o compresie
medular. Tomografia cu emisie de pozitroni cu
fluorodezoxiglucoz este n prezent n curs de evaluare,
dar nu se recomand utilizarea sistematic a acesteia;

Stadializare i evaluarea riscului


Evoluia MM este extrem de variabil, iar heterogenitatea
clinic a acestuia este remarcabil. Multe studii au identificat
factori de prognostic care pot anticipa acest caracter
heterogen din perspectiva supravieuirii: nivelurile serice ale
2-microglobulinei, albuminei, proteinei C reactive i lactatdehidrogenazei.
Sistemul Internaional de Stadializare (ISS, International
Staging System), o clasificare n trei stadii important i
reproductibil (Tabelul 3), se bazeaz pe asocierea dintre
nivelurile serice de 2-microglobulin i albumin. Stadiul
3 ISS are evoluia cea mai grav [2].
Caracteristicile citogenetice, evaluate prin FISH,
reprezint un factor foarte important de prognostic. Dou
anomalii genetice recurente, t(4;14) i deleia(17p), sunt
asociate cu o evoluie mai grav. n plus, anomaliile
cromozomului 1 i t(14;16) reprezint factori de prognostic
negativ.
Recent, s-a demonstrat c asocierea dintre t(4;14),
del(17p) i stadiul ISS poate mbunti evalurile
prognostice reflectate prin supravieuirea fr progresia bolii
(PFS, progression free survival) i supravieuirea general
(OS, overall survival) [3].
Stabilirea profilului de expresie genic poate separa
pacienii cu boal cu risc standard de cei cu boal cu risc
nalt, dar aceast metod nu este nc folosit n practica
clinic curent.

Tratamentul de prim intenie


Mielomul asimptomatic
n prezent, nu se recomand un tratament imediat la
pacienii cu mielom latent.
Mielomul simptomatic (Figura 1)
Se recomand iniierea tratamentului la toi pacienii
cu mielom activ care ndeplinesc criteriile CRAB
(hipercalcemie > 11,0 mg/dl, creatinin > 2,0 mg/ml, anemie
cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) i la cei care prezint
simptome cauzate de boala subiacent.
51

Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Eligibil pentru transplantul autolog cu celule stem (ASCT)

Da
Inducie: regim cu trei medicamente
VTD
VCD
PAD
RVD

200 mg/m2 Melfalan, urmat de ASCT

Nu
Prima opiune: MPT sau VMP
A doua opiune: Bendamustin-Prednison
Alte opiuni: CTD, MP

Figura 1. Tratamentul de linia nti al mielomului multiplu simptomatic n afara studiilor clinice. MPT, melfalan, prednison, talidomid;
VMP, bortezomib, melfalan, prednison; CTD, ciclofosfamid, talidomid, dexametazon; MP, melfalan, prednison; VTD, bortezomib,
talidomid, dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamid, dexametazon; PAD, bortezomib, doxorubicin, dexametazon; RVD,
lenalidomid, bortezomib, dexametazon.

Pacieni vrstnici (n absena transplantului). n Europa,


standardul terapeutic este reprezentat de combinaii ntre
melfalan i prednison (MP) administrate pe cale oral plus
ageni noi.
Urmtoarele dou opiuni sunt recomandate pe baza
datelor obinute din studii randomizate de faz III [I, A]:
melfalan/prednison/talidomid (MPT) [4] sau bortezomib/
melfalan/prednison (VMP) [5]; att MPT, ct i VMP
sunt aprobate pentru aceast indicaie de ctre Agenia
European a Medicamentului (EMA, European Medicines
Agency). Bendamustin plus prednison constituie un alt
regim aprobat de ctre EMA pentru pacienii care prezint
neuropatie clinic la momentul stabilirii diagnosticului,
care contraindic utilizarea talidomidei n cadrul regimului
MPT sau a bortezomib n cadrul regimului VMP [6].
Combinaia dintre melfalan/prednison/lenalidomid
(MPR) a fost comparat cu MP ntr-un studiu randomizat
prospectiv, dar nu i-a demonstrat superioritatea fa de
dubla combinaie n cazul unui numr fix de cicluri [7].
Aceast combinaie tripl nu este aprobat i nu poate fi
considerat un standard terapeutic.
De asemenea, combinaia dintre ciclofosfamid/
talidomid/dexametazon (CTD) a fost comparat cu MP i
s-a dovedit a fi superioar n privina ratelor de rspuns, dar
nu a oferit o prelungire clar a supravieuirii comparativ cu
MP [8].
Lenalidomida asociat cu doze mici de dexametazon,
folosit pe scar larg n centrele din SUA, ofer rspunsuri
terapeutice importante i crete OS [9], dar nu este aprobat
n Europa. Acest regim este comparat n prezent cu MPT
n cadrul unui studiu randomizat de faz III de mari
dimensiuni.
Pacieni tineri (<65 ani sau pacieni cu stare clinic
bun). Pentru pacienii cu stare general bun (de exemplu,

pacieni fr alte afeciuni), tratamentul standard este


reprezentat de inducie urmat de tratament cu doze mari
i transplant autolog de celule stem (ASCT, autologous
stem cell transplantation) (II, B) [10,11]. Ratele de rspuns
la terapia de inducie au fost crescute semnificativ prin
utilizarea combinaiilor care includ ageni noi. Combinaia
dintre bortezomib-dexametazon, superioar regimului
clasic VAD (vincristin, adriamicin i doze mari de
dexametazon) [II, B] [12], a devenit baza terapiei de
inducie administrate nainte de ASCT. Adugarea unui
al treilea agent la bortezomib-dexametazon, de exemplu
adugarea talidomidei (VTD), a doxorubicinei (DVD sau
PAD), a lenalidomidei (RVD) sau a ciclofosfamidei (VCD),
a asigurat creterea ratelor de rspuns n studiile de faz II
[13]. Trei studii prospective au demonstrat deja c VTD
este superior fa de TD sau bortezomib-dexametazon [1416]. Nu sunt disponibile date pentru evaluarea superioritii
uneia dintre combinaii (VTD, RVD, VCD, PAD etc.)
fa de celelalte. Folosind ratele de rspuns, calitatea
rspunsului i PFS ca markeri surogat pentru evoluia
clinic, combinaiile alctuite din trei medicamente care
includ cel puin bortezomib i dexametazon, reprezint n
prezent terapia standard nainte de ASCT. Se recomand
administrarea a trei sau patru cicluri nainte de recoltarea
celulelor stem.
Tratamentul cu melfalan (200 mg/m2 i.v.) reprezint
regimul standard de pregtire naintea ASCT [II, B] [17].
Celulele progenitoare din sngele periferic constituie
sursa preferat de celule stem, n locul celor de la nivelul
mduvei osoase [III, B].
ASCT n tandem a fost evaluat naintea epocii noilor
ageni. Beneficiile ASCT n tandem au fost observate la
pacienii care nu au obinut rspunsuri pariale foarte bune
dup primul ASCT [18]. ntr-un studiu recent desfurat n
52

Moreau et al.
Tabelul 3. Criterii de rspuns
Subcategoria de rspuns
CR molecular
CR imunofenotipic
CR strict (sCR)
CR
VGPR
PR

Criterii de rspuns
CR plus ASO-PCR negativ, sensibilitate 10-5
CR strict plus
Absena PC cu aberaii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dup analiza unui numr total minim de 1 milion de celule medulare
prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR conform definiiei de mai jos plus
Raport normal al FLC i
Absena PC clonale, evaluat prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
Rezultate negative la testul de imunofixare n ser i urin i
Dispariia oricror plasmocitoame de la nivelul esuturilor moi i
5% PC n MO
Protein M decelabil prin imunofixare n ser i urin, dar nu prin electroforez sau
Reducere de cel puin 90% a nivelurilor serice de protein M plus protein M urinar < 100 mg/24 ore
Reducere 50% a proteinei M serice i reducerea proteinei M urinare din 24 de ore cu 90% sau pn la < 200 mg n 24 de ore
Dac proteina M seric i urinar nu sunt decelabile, este necesar o reducere 50% a diferenei dintre nivelurile FLC
implicate i cele neimplicate, n locul criteriilor care reflect statusul proteinei M
Dac proteina M seric i urinar nu sunt decelabile, iar testul lanurilor uoare libere este nedecelabil, o reducere 50%
a PC este necesar n locul proteinei M, dac procentul iniial al PC din MO a fost 30%
Pe lng criteriile enumerate mai sus, este necesar o reducere 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul
esuturilor moi, dac acestea au fost iniial prezente

PC, plasmocite; MO, mduv osoas; CR, rspuns complet; VGPR, rspuns parial foarte bun; PR, rspuns parial; ASO-PCR, reacia
n lan a polimerazei, specific anumitor alele; FLC, lanuri uoare libere.
Reprodus cu permisiunea American Society of Hematology dup Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations
for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood May 5, 2011;
117:4691-4695; permisiunea a fost obinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.
Tabelul 4. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of AmericaUnited States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I
Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun (risc redus de erori
sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfurate n condiii bune, fr heterogenitate
II
Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care exist suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologic mai redus)
sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrat
III
Studii prospective de cohort
IV
Studii retrospective de cohort sau studii de tip caz-control
V
Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experilor
Grade de recomandare
A

Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu clinic substanial, recomandare ferm

Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat

Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii sau beneficiile nu depesc riscurile sau dezavantajele (reacii adverse, costuri etc.), opional

Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea unor rezultate adverse, n general nerecomandat

Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea rezultatelor adverse, niciodat recomandat

a
Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients.
Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.

Olanda i Germania (studiul Hovon 65-GMMG HD4), dup


un tratament de inducie i meninere cu bortezomib, OS a
fost mai bun n grupul GMMG, unde s-au efectuat ASCT
n tandem, fa de grupul HOVON (cu ASCT unic) [19].
Totui, studiul nu a avut puterea statistic de a compara
tratamentul unic cu doze mari de melfalan cu tratamentul
dublu cu acelai agent. Studiile aflate n curs de desfurare

n Europa i SUA care compar prospectiv ASCT unic cu


ASCT n tandem n epoca agenilor noi vor oferi rspunsuri
la aceast ntrebare important.
Transplantul alogenic cu celule stem trebuie efectuat
numai n cadrul unui studiu clinic i numai la pacienii cu
rspuns terapeutic bun naintea transplantului.
53

Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Consolidare

Tratamentul bolii recidivate i refractare

Pn n prezent, n epoca terapiei de inducie bazat pe


ageni noi, nu exist nc suficiente dovezi pentru folosirea
sistematic a terapiei de consolidare. Impactul consolidrii
va fi clarificat n cadrul studiilor clinice aflate n desfurare.

Alegerea terapiei n cazul recidivelor depinde


de mai muli parametri, cum ar fi vrsta, scorul de
performan, afeciunile concomitente, tipul, eficacitatea
i tolerabilitatea tratamentului anterior, numrul de linii
terapeutice anterioare, opiunile terapeutice rmase
disponibile i intervalul scurs de la ultimul tratament. EMA
a aprobat lenalidomida n asociere cu dexametazon [2526] i bortezomib n monoterapie [27] sau n asociere cu
doxorubicina pegilat [28]. Totui, bortezomib este utilizat
mai ales n asociere cu dexametazon n cazurile recidivate.
Talidomida i bendamustina sunt medicamente eficace,
folosite adesea, dar nu sunt aprobate [29]. Combinaiile
triple i-au demonstrat eficacitatea n studiile clinice de
faz II, dar un singur studiu clinic randomizat a demonstrat
superioritatea VTD fa de TD n privina PFS la pacienii
cu recidive dup ASCT [30].
La pacienii tineri poate fi avut n vedere un al doilea
ASCT, dac pacientul a rspuns bine la transplantul
precedent i a avut o supravieuire fr progresie de peste
24 de luni [31]. n cazul recidivelor, transplantul alogenic
cu celule stem trebuie efectuat numai n cadrul unui studiu
clinic.
Atunci cnd este posibil, pacienilor trebuie s li se
ofere varianta de a participa la studii clinice. Pomalidomida
[29], al treilea medicament imunomodulator din clasa sa, i
carfilzomib [29], al doilea inhibitor de proteazom din clasa
sa, ambele aprobate n SUA, nu sunt nc disponibile n
Europa n afara studiilor clinice. Alte medicamente sau clase
de medicamente, de tipul inhibitorilor histon-dezacetilazei
sau al anticorpilor monoclonali, sunt n prezent n curs de
dezvoltare [29].

Meninere
Trei studii clinice randomizate, efectuate la pacienii
vrstnici dup terapia de inducie, au evaluat beneficiile
n privina OS ale terapiei de meninere reprezentate de
medicamente imunomodulatoare (MIM) sau bortezomib:
MP versus MPR versus MPR-R [7], bortezomib-melfalanprednison-talidomid/bortezomib-talidomid versus VMP
[20], VMP versus VTP urmat de bortezomib-prednison
(VP) sau terapie de meninere cu VP [21]. Din cauza
design-ului studiilor clinice, prelungirea OS nu a fost bine
demonstrat. Aceste medicamente nu sunt aprobate de
ctre EMA. Prin urmare, terapia de meninere sistematic
nu este recomandat la pacienii vrstnici.
La pacienii tineri care au fost supui unui ASCT,
studii randomizate de faz III au demonstrat c terapia
de meninere cu MIM (talidomid sau lenalidomid)
prelungete PFS [I, A] [22, 23], dar prelungirea OS este nc
neclar. n plus, terapia de meninere cu bortezomib este n
curs de evaluare [19]. Aceti trei ageni nu sunt aprobai
pentru aceast indicaie; prin urmare, terapia sistematic de
meninere nu este recomandat.

Evaluarea rspunsului
Definiia rspunsului terapeutic, elaborat de ctre
Grupul Internaional de Lucru pentru Mielom n anul
2006 a fost modificat recent (Tabelul 3) [24]. Calitatea i
profunzimea rspunsurilor terapeutice s-au mbuntit n
ultimii 5 ani n contextul terapiilor bazate pe agenii noi,
permind introducerea unor noi grade de rspuns (rspuns
complet strict, sCR; rspuns complet imunofenotipic i
rspuns complet molecular) n definiia rpunsului complet
convenional.
Exist o relaie statistic ntre obinerea CR i a PFS
sau a OS.

Monitorizare
Hemograma complet, electroforeza seric i urinar
i/sau determinarea FLC serice, a creatininei i calcemiei
trebuie efectuate o dat la fiecare 2-3 luni (n afara unui
studiu clinic) [1].
n prezena durerii osoase, se recomand efectuarea
radiografiilor osoase, a examinrilor RMN sau CT pentru
identificarea unor noi leziuni osoase [1].

Medicina personalizat
n anul 2013, pentru elaborarea unei strategii adaptate
riscurilor, nu sunt folosii de rutin factorii de prognostic
sau un sistem de stadializare, inclusiv caracteristicile
citogenetice sau de expresie genic din ISS. n cazul acestei
afeciuni, sunt necesare cercetri suplimentare pentru
identificarea markerilor moleculari care ar putea determina
progrese ale medicinei personalizate.

Not
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare
au fost folosite n conformitate cu sistemul prezentat n
Tabelul 4. Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate
abordri standard justificate folosite n practica clinic de
ctre experi i corpul profesoral ESMO.

Conflicte de interes
Prof. Moreau a raportat calitatea de membru n comisii
consultative la Janssen, Millennium, Onyx, Celgene;
54

Moreau et al.

onorarii de prezentare din partea Janssen, Celgene,


Mundipharma. Prof. San Miguel a raportat calitatea de
membru n comisii consultative la Millennium, Janssen,
Celgene i Onyx. Prof. Mohty a raportat suport pentru
cercetare i onorarii de prezentare din partea Celgene
i Janssen, ale cror produse sunt discutate n aceast
lucrare. Prof. Ludwig a raportat onorarii pentru purttor
de cuvnt din partea Celgene, Mundipharma, Janssen;
burse de cercetare din partea Mundipharma, Janssen.
Dr Dimopoulos a raportat onorarii din partea Celgene,
OrthoBiotech, Onyx. Prof. Dreyling a raportat calitatea
de membru n comisii consultative tiinifice la Celgene,
Janssen, Pfizer, Roche; onorarii de prezentare din partea
Celgene, Janssen, Pfizer, Roche; finanarea unor cercetri
ale instituiei din partea Celgene, Janssen, Mundipharma,
Pfizer, Roche. Prof. Schouten a declarat absena unui
conflict potenial de interes.

Bibliografie
1. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification
and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 39.
2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International staging system
for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420.
3. Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M et al. Combining fluorescent in
situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project.
Leukemia 2013; 27: 711717.
4. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685
individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;
118: 12391247.
5. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl
J Med 2008; 359: 906917.
6. Pnisch W, Mitrou PS, Merkle K et al. Treatment of bendamustine and
prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in
superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and
improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisonea randomized phase III study of the East German Study Group
of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006;
132: 205212.
7. Palumbo A, Hajek R, Delforge M et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:
17591769.
8. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;
118: 12311238.
9. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS et al. Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone
as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label
randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 2937.
10. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomized
trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in
multiple myeloma. Intergroupe Franais du Mylome. N Engl J Med
1996; 335: 9197.
11. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;
348: 18751883.
12. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation
in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase
III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 46214629.
13. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Attal M. Current trends in

14.

15.

16.

17.

18.
19.

20.

21.

22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.

29.
30.

31.

autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of novel


therapies. J Clin Oncol 2011; 29: 18981906.
Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F et al. Bortezomib with thalidomide plus
dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a
randomised phase 3 study. Lancet 2010; 376: 20752085.
Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone
as induction treatment before autologous stem cell transplantation in
newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011; 118: 57525758.
Rosiol L, Oriol A, Teruel AI et al. Superiority of bortezomib, thalidomide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapy
in multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study.
Blood 2012; 120: 15891596.
Moreau P, Facon T, Attal M et al. Comparison of 200 mg/m2 melphalan
and 8Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patients
with newly diagnosed multiple myeloma :final analysis of the Intergroupe Francophone du Mylome 9502 randomized trial. Blood 2002;
99: 731735.
Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous
stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;
349: 24952502.
Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed
multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 29462955.
Palumbo A, Bringhen S, Rossi D et al. Overall survival benefit for Bortezomib- Melphalan-Prednisone-Thalidomide followed by maintenance
with bortezomibthalidomide (VMPT-VT) versus Bortezomib-Melphalan-Prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma patients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; 120: 200.
Mateos MV, Oriol A, Martinez-Lopez J et al. Maintenance therapy with
bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elderly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial.
Blood 2012; 120: 25812588.
Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomide maintenance
after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;
366: 17821791.
McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC et al. Lenalidomide after stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:
17701781.
Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International
Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 2011; 117: 46914695.
Weber DM, Chen C, Niesvizky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med
2007; 357: 21332142.
Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;
357: 21232132.
Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MWet al. Bortezomib or highdose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med
2005; 352: 24872498.
Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P et al. Randomized phase III study
of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination
therapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007; 25: 38923901.
Moreau P. The future of therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: emerging agents and novel treatment strategies. Semin Hematol
2012; 49(Suppl1): S33S46.
Garderet L, Iacobelli S, Moreau P et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomidedexamethasone in patients with multiple myeloma
progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/
IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia
Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2012; 30: 24752482.
Lemieux E, Hulin C, Caillot D et al. Autologous stem cell transplantation: an effective salvage therapy in multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2013; 19: 445449

55

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei


de grea i a vrsturilor induse de chimioterapie i radioterapie:
rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia
F. Roila1, J. Herrstedt2, M. Aapro3, R. J. Gralla4, L. H. Einhorn5, E. Ballatori6, E. Bria7, R.
A. Clark-Snow8, B. T. Espersen9, P. Feyer10, S. M. Grunberg11, P. J. Hesketh12, K. Jordan13,
M. G. Kris14, E. Maranzano15, A. Molassiotis16, G. Morrow17, I. Olver18, B. L. Rapoport19, C.
Rittenberg20, M. Saito21, M. Tonato22 i D. Warr23
Din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO/MASCC*
1
Department of Medical Oncology, S. Maria University Hospital, Terni, Italia; 2Odense University Hospital, Odense, Danemarca; 3Institut
Multidisciplinaire dOncologie, Genolier, Elveia; 4North Shore, LIJ Health System, Hofstra University School of Medicine, Lake Success, SUA; 5Walther
Cancer Institute, Indianapolis, SUA; 6Medical Statistician, Spinetoli, Italia 7Regina Elena National Cancer Institute, Roma, Italia; 8Lawrence Memorial
Hospital, Lawrence, SUA; 9Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca; 10Clinic of Radiotherapy, Vivantes Clinics, Berlin-Neukoelln, Berlin,
Germania; 11University of Vermont, Burlington, SUA; 12Lahey Clinic, Burlington, SUA; 13University of Halle, Halle, Germania; 14Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, SUA; 15Radiation Oncology Centre, S. Maria Hospital, Terni, Italia; 16School of Nursing, University of Manchester,
Coupland, Manchester, Marea Britanie; 17University of Rochester Cancer Center, Rochester, SUA; 18Cancer Council Australia, Sidney, Australia;
19
Medical Oncology Centre of Rosebank, Johannesburg, Africa de Sud; 20Rittenberg Oncology Consulting, Metairie, SUA; 21Juntendo University
Hospital, Tokyo, Japonia; 22Umbria Regional Cancer Network Perugia, Italia; 23Princess Margaret Hospital, University of Toronto, Canada

Introducere
n pofida progreselor semnificative realizate n ultimii
20 de ani, vrsturile, dar mai ales senzaa de grea,
*Adres de coresponden:



Grupul de Lucru ESMO pentru


ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice: aprilie


2002, ultima actualizare februarie 2010. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnn Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv156iv158.
Conflict de interese: Dr Roila a raportat calitatea de membru n consiliul consultativ pentru
Helsinn SA, c a participat n ultimii ani la cercetri sponsorizate de GSK, Merck Sharp
& Dhome i Helsinn i c a susinut conferine n numele GSK, Merck Sharp & Dhome
and Helsinn la simpozioane satelite; Dr Herrstedt a raportat calitatea de membru n biroul
purttorilor de cuvnt pentru Merck; Dr Aapro a raportat calitatea de consultant pentru
Helsinn, Merck, Novartis, Roche i Sanofi-Aventis; Dr Gralla nu a raportat conflicte de
interese; Dr Einhorn a raportat c deine aciuni la GlaxoSmithKline; Dr Ballatori a raportat
lipsa conflictelor de interese; Dr Bria a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr ClarkSnow a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Espersen a raportat lipsa conflictelor de
interese; Dr Feyer a raportat lipsa conflictelor de interese; DrGrunberg a raportat calitatea de
consultant pentru Helsinn, Merck, GlaxoSmithKline, SNBL i Prostrakan; deine aciuni la
Merck i a primit onorarii n calitate de lector din partea Merck; Dr Hesketh a raportat c a
primit finanri pentru cercetare din partea Eisai i Merck, precum i calitatea de consultant
n cadrul unor comisii consultative pentru Helsinn, Merck i GlaxoSmithKline; Dr Jordan
a raportat calitatea de membru n biroul purttorilor de cuvnt al MSD i Helsinn; Dr
Kris a raportat calitatea de consultant pentru Merck i GlaxoSmithKline; Dr Maranzano
a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Molassiotis a raportat c a primit onorarii din
partea Roche UK Ltd, Merck, GlaxoSmithKline, Bayer-Schering i burse de cercetare din
partea Roche UK Ltd i Merck; Dr Morrow a raportat calitatea de purttor de cuvnt pentru
EISAI; Dr Olver a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Rapoport a raportat calitatea de
membru n comisia consultativ Merck pentru terapii antiemetice; Dr Rittenberg a raportat
lipsa conflictelor de interese; Dr Saito a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Tonato
a raportat lipsa conflictelor de interese; Dr Warr a raportat calitatea de membru n biroul
purttorilor de cuvnt i de consultant pentru Merck.

continu s fie cele mai deranjante reacii adverse ale


chimioterapiei antineoplazice. La sfritul anilor 1990,
mai multe organizaii profesionale au publicat recomandri
pentru profilaxia antiemetic optim la pacienii tratai prin
radio- i chimioterapie.
Ulterior, datorit apariiei unor noi rezultate i a unor
ageni antiemetici noi dup formularea primelor recomandri
din 1997, reprezentanii mai multor societi de oncologie
s-au ntrunit la Perugia, Italia, n anul 2004 i au actualizat
ghidurile de terapie antiemetic. n 20-21 iunie 2009,
Societatea European de Oncologie Medical (ESMO,
European Society of Medical Oncology) i Asociaia
Multinaional de Terapie Suportiv n Cancer (MASCC,
Multinational Association of Supportive Care in Cancer)
au organizat la Perugia a treia Conferin de stabilire a
Consensului n privina antiemeticelor. Rezultatele acestei
Conferine sunt raportate n aceast lucrare.
Metodologia acestui proces de redactare a ghidului
s-a bazat pe recenzia publicaiilor tiinifice incluse n
MEDLINE (National Library of Medicine, Bethesda, MD,
SUA) pn la 1 iunie 2009 i a publicaiilor din alte baze
de date, iar nivelul de eviden a fost evaluat de ctre o
comisie de experi alctuit din 23 de specialiti n medicin
clinic, oncologie medical, radioterapie oncologic,
chirurgie oncologic, ngrijiri medicale oncologice,
statistic, farmacie, farmacologie, politici medicale i
procese decizionale. Experii participani provin din 10 ri

F. Roila 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results
of the Perugia consensus conference. Publicat n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v232v243, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq194

56

Roila et al.

de pe cinci continente; astfel, considerm c acest proces


de redactare a unor ghiduri a fost cel mai reprezentativ i
a beneficiat de cele mai solide baze pe evidene medicale
dintre toate procesele desfurate pn n prezent.
Comisia a fost alctuit din 10 comitete care s-au
ocupat de principalele subiecte din domeniu (de exemplu
senzaia de grea i vrsturile acute sau tardive induse
de chimioterapie cu nalt potenial emetogen). Dei au
existat comitete specifice pentru prevenia senzaiei
de grea i a vrsturilor acute i tardive induse de
chimioterapia cu potenial emetogen nalt i moderat (HEC
highly emetogenic chemotherapy i MEC moderately
emetogenic chemotherapy), acestea au lucrat pn la urm
mpreun, deoarece o parte dintre aspectele abordate nu au
putut fi separate. Fiecare comitet a fost alctuit din cinci
pn la apte membri, un preedinte i un vicepreedinte.
n timpul conferinei de stabilire a consensului, constatrile
fiecrui comitet au fost prezentate de ctre preedinte n
faa ntregii comisii de experi. Ulterior, comisia a discutat
rezultatele i a stabilit nivelul de eviden i nivelul de
ncredere n recomandare, n conformitate cu criteriile
ESMO i MASCC.
Pentru a modifica recomandrile din anul 2004 sau
pentru acceptarea unei recomandri noi a fost necesar
un consens ntre cel puin 66% dintre experii comisiei.
Ca regul general, comisia a considerat c modificri
> 10% au fost suficiente pentru a permite actualizarea
ghidului, deoarece evidenele au susinut aceast amploare
a beneficiului.

Caracterul emetogen al agenilor antineoplazici


Definirea caracterului emetogen al agenilor
chimioterapici este important din cel puin dou motive.
n primul rnd, o astfel de clasificare poate reprezenta
cadrul de lucru pentru definirea ghidurilor de terapie
antiemetic. n al doilea rnd, poate fi util pentru
investigatorii din studiile clinice pentru a nelege mai bine
dimensiunea efectului emetogen din cadrul unui studiu
cu terapie antiemetogen. n trecut, au fost propuse mai
multe clasificri, prin care agenii chimioterapici au fost
mprii n trei pn la cinci niveluri emetogene. Literatura
de specialitate s-a dovedit a fi o surs foarte limitat de
informaii utile pentru dezvoltarea acestor clasificri, din
cauza modalitilor foarte imprecise, inconstante i limitate
prin care au fost nregistrate informaiile despre grea i
vrsturi n majoritatea studiilor clinice terapeutice. Cele
mai multe studii nu au difereniat diversele tipuri de emez,
cum ar fi cea acut, tardiv i anticipativ, iar un numr
limitat de studii au inut cont de variabile importante
asociate cu tratamentul sau cu pacientul, de pild doza de
chimioterapie, ritmul i calea de administrare, sexul, vrsta
i consumul de etanol din antecedente.
Recent, principalele organizaii care redacteaz
recomandri despre antiemetice au acceptat o clasificare

n patru niveluri a agenilor chimioterapici cu administrare


intravenoas (cu potenial emetogen nalt, moderat, redus
i minim). La Conferina de Stabilire a Consensului din
anul 2009, aceast clasificare a rmas neschimbat, ca i
principiul de baz conform cruia schema de clasificare a
caracterului emetogen trebuie s fie folosit pentru descrierea
Tabelul 1. Potenialul emetogen al agenilor antineoplazici cu
administrare intravenoas
Potenialul emetogen (inciden) Agent
nalt (>90%)
Cisplatin
Mecloretamin
Streptozotocin
Ciclofosfamid 1500 mg/m2
Carmustin
Dacarbazin
Moderat (30%-90%)
Oxaliplatin
Citarabin > 1 gm/m2
Carboplatin
Ifosfamid
Ciclofosfamid < 1500 mg/m2
Doxorubicin
Daunorubicin
Epirubicin
Idarubicin
Irinotecan
Azacitidin
Bendamustin
Clofarabin
Alemtuzumab
Redus (10%-30%)
Paclitaxel
Docetaxel
Mitoxantron
Doxorubicin HCL lipozomal injectabil
Ixabepilon
Topotecan
Etopozid
Pemetrexed
Metotrexat
Mitomicin
Gemcitabin
Citarabin 1000 mg/m2
5-fluorouracil
Temsirolimus
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Panitumumab
Catumaxumab
Minim (< 10%)
Bleomicin
Busulfan
2-clorodeoxiadenozin
Fludarabin
Vinblastin
Vincristin
Vinorelbin
Bevacizumab

57

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de


chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

agenilor individuali, deoarece varietatea posibil a dozelor


i regimurilor combinate chiar i cu un numr limitat de
ageni chimioterapici au putea mpiedica realizarea unei
clasificri utilizabile. Totui, a fost recunoscut faptul c
regimul combinat alctuit din agenii cu potenial emetogen
moderat ciclofosfamid i doxorubicin, care st frecvent
la baza multor regimuri de tratament al cancerului de sn,
pare s reprezinte o asociere cu un potenial emetogen
moderat important, care a fost folosit frecvent n studiile
clinice antiemetice i care ar putea necesita administrarea
unor regimuri antiemetice mai agresive.
Pe msur ce au fost dezvoltai ageni antineoplazici
noi, acetia au fost adugai la schema de clasificare a
potenialului emetogen. Aceste eforturi sunt ngreunate
de nregistrarea inadecvat a fenomenelor frecvente
de toxicitate, cum este emeza, n timpul fazei de
dezvoltare a medicamentelor antineoplazice i de utilizarea
nereglementat a antiemeticelor n scop profilactic n
timpul dezvoltrii medicamentelor antineoplazice, chiar
i naintea stabilirii potenialului emetogen specific al
agentului antineoplazic respectiv. Astfel, clasificarea
agenilor noi trebuie s se bazeze ntr-o oarecare msur pe
opinia experilor i pe sinteza datelor limitate existente, care
permite obinerea unui consens semnificativ dar limiteaz
nivelul de ncredere la cel permis de datele existente.
Tabelul 2. Potenialul emetogen al agenilor antineoplazici
administrai pe cale orala
Potenialul emetogen
(inciden)
nalt (> 90%)
Moderat (30%-90%)

Redus (10%-30%)

Minim (< 10%)

Agent
Hexametilmelamin
Procarbazin
Ciclofosfamid
Temozolomid
Vinorelbin
Imatinib
Capecitabin
Tegafur uracil
Fludarabin
Etopozid
Sunitinib
Everolimus
Lapatinib
Lenalidomid
Talidomid
Clorambucil
Hidroxiuree
L-fenilalanina
6-tioguanin
Metotrexat
Gefitinib
Erlotinib
Sorafenib

a
Riscul emetogen al agenilor administrai pe cale oral st sub
semnul unor incertitudini considerabile.

Tabelul 1 reprezint consensul din anul 2009 privitor la


clasificarea potenialului emetogen al agenilor neoplazici
cu administrare pe cale intravenoas utilizai frecvent. Din
anul 2004 au fost adugai numeroi ageni noi, iar unii
ageni au fost reclasificai pe baza unor date suplimentare.
Utilizarea tot mai frecvent a agenilor cu administrare
pe cale oral (att a agenilor citotoxici, ct i a agenilor
biologici) a generat dificulti suplimentare, deoarece astfel
de ageni sunt folosii, de regul, n cadrul unor regimuri
zilnice prelungite, diferite de administrarea unic n bolus
a agenilor intravenoi. n prezent se discut dac, pentru
astfel de ageni, caracterul emetogen trebuie s fie definit pe
baza potenialului emetogen acut al unei singure doze sau
pe baza potenialului emetogen cumulat al ntregului regim
de administrare cronic. Aceast definiie este important
pentru c unii ageni noi au o aciune emetogen important
abia dup minimum o sptmn de administrare continu,
iar evaluarea acestora dup o singur zi ar subevalua
problemele clinice pe care le pot genera. Din aceste motive,
n general, clasificarea potenialului emetogen al agenilor
orali s-a realizat pe baza unui ciclu complet de terapie,
aa cum este administrat n practica clinic (Tabelul 2).
De asemenea, administrarea cronic pe cale oral terge
diferenele dintre aciunea emetic acut i cea tardiv,
astfel nct definiiile utilizate pentru agenii administrai
pe cale oral trebuie s fie diferite de cele ale agenilor
intravenoi.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


acute induse de chimioterapia cu potenial
emetogen nalt
nainte de introducerea aprepitant, regimul de elecie
pentru prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor acute
la pacienii tratai cu cisplatin a fost reprezentat de o
combinaie dintre un antagonist al receptorului 5-HT3 i
dexametazon.
Aprepitant, un antagonist potent i selectiv al receptorului
pentru neurotransmitorul neurokinin (NK)1, i-a
demonstrat activitatea antiemetic atunci cnd a fost adugat
la un antagonist al receptorului 5-HT3 plus dexametazon n
mai multe studii clinice dublu-orb de faz II.
Ulterior, dou studii clinice de faz III cu design identic
au comparat terapia standard cu 32 mg de ondansetron
plus 20 mg de dexametazon n ziua 1, urmate de 8 mg de
dexametazon de dou ori pe zi n zilele 2-4 i ondansetron
32 mg, cu regimul alctuit din 12 mg de dexametazon
i 125 mg de aprepitant n ziua 1, urmate de 8 mg de
dexametazon zilnic n zilele 2-4 i 80 mg de aprepitant n
zilele 2 i 3. Un al treilea studiu a utilizat acelai design, dar
ondansetronul a fost continuat pe braul de control n zilele
2-4, fiind administrat pe cale oral n doz de 8 mg de dou
ori pe zi. Doza de dexametazon a fost redus pe braele
n care s-a administrat aprepitant, deoarece un studiu de
58

Roila et al.

farmacocinetic a demonstrat c aprepitant a crescut


concentraiile plasmatice de dexametazon, determinnd
o dublare a ASC. Teoretic, expunerea difereniat la
dexametazon ar putea perturba interpretarea eficacitii
aprepitant; de aceea, pe braele unde s-a administrat
aprepitant, s-a implementat o reducere de 40%-50% a
dozelor orale de dexametazon.
Obiectivul primar al studiilor a fost reprezentat de
rspunsul complet (absena emezei, fr utilizarea
antiemeticelor de salvare) n perioada de studiu de 5 zile. n
toate cele trei studii, rspunsul complet a fost semnificativ
superior pentru aprepitant (73% fa de 52%, P <0,001;
63% fa de 43%, p < 0,001; 72% fa de 61%, p < 0,003).
Casopitant, un nou antagonist al receptorului NK1, a
fost evaluat ntr-un studiu de faz II, dublu orb, de stabilire
a intervalului de dozaj, efectuat asupra a 493 de pacieni
tratai cu chimioterapie pe baz de cisplatin. Adugarea
casopitant la ondansetron plus dexametazon n doze de
50, 100 i 150 mg administrate oral n zilele 1-3, a redus
semnificativ emeza n zilele 1-5 (rspunsuri complete
la 76%, 86% i, respectiv, 77% dintre pacieni, fa de
60% n cazul utilizrii exclusive a ondansetronului plus
dexametazon). n acest studiu, s-au obinut rspunsuri
complete la 75% dintre subiecii dintr-un grup de control
unde s-au administrat 150 mg de casopitant pe cale oral
numai n ziua 1.
Un studiu ulterior de faz III (n=810) care a inclus
pacieni tratai cu chimioterapie pe baz de cisplatin a
comparat adugarea unei singure doze orale de 150 mg de
casopitant la ondansetron plus dexametazon i adugarea
casopitant administrat intravenos (iv) n doz de 90 mg
n ziua 1 i apoi administrat pe cale oral, cte 50 mg n

zilele 2 i 3, cu un bra de control unde s-au administrat


ondansetron plus dexametazon plus placebo. Rspunsul
complet n zilele 1-5 a fost semnificativ superior n cazul
adugrii casopitant (86% i 80% fa de 66%, P <0,0001
i respectiv P < 0,0004).
Dup finalizarea Conferinei de obinere a Consensului,
GlaxoSmithKline a decis s ntrerup procesul de aprobare
a punerii pe pia a casopitant. n consecin, casopitant
nu poate fi recomandat de ctre comisia de consens,
dar rezultatele studiilor cu casopitant au contribuit la
concluziile exprimate referitor la clasa medicamentoas a
anatagonitilor receptorilor NK1.
De aceea, pentru a preveni greaa i vrsturile acute
de dup chimioterapia cu ageni cu risc emetic nalt, se
recomand administrarea naintea chimioterapiei a unui
regim alctuit din trei medicamente, care include doze
unice de antagonist al receptorului 5-HT3, dexametazon i
aprepitant [nalt, nalt] [I, A].
Principiile de utilizare a antagonitilor receptorilor
5-HT3 pentru prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor
acute induse de chimioterapia cu risc emetogen nalt sunt
urmtoarele: (i) se va utiliza cea mai mic doz testat cu
eficacitate integral; (ii) nu exist niciun regim mai bun dect
o singur administrare nainte de iniierea chimioterapiei;
(iii) efectele adverse ale acestor ageni sunt comparabile; (iv)
formele intravenoase i cele orale sunt la fel de eficace i de
sigure; (v) se administreaz mpreun cu dexametazon i un
antagonist al receptorului NK1 ncepnd nainte de iniierea
chimioterapiei [Moderat, nalt] [I, A].
n general, toi specialitii sunt de acord c nu exist
diferene ntre antagonitii receptorului 5-HT3, dolasetron,
granisetron, ondansetron, tropisetron, din perspectiva

Tabelul 3. Ageni antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de HEC la aduli
O doz zilnic unic
administrat naintea
chimioterapiei
Antagoniti ai receptorilor 5-HT3

MASCC

Ondansetron

Oral: 24 mg

Moderat

nalt

IV: 8 mg sau 0,15 mg/kg

nalt

nalt

Oral: 2 mg

nalt

nalt

IV: 1 mg sau 0,01 mg/kg

nalt

nalt

Tropisetron

Oral sau IV: 5 mg

nalt

Moderat

Dolasetron

Oral: 100 mg

nalt

Moderat

IV: 100 mg sau 0,18 mg/kg

nalt

nalt

IV: 0,25 mg

nalt

Moderat

II

nalt

Moderat

II

Antiemetice

Granisetron

Palonosetron

Oral: 0,50 mg

ESMO

Nivel de consens Nivel de ncredere Nivel de eviden Gradul recomandrii

Dexametazon

Oral sau IV: 12 mg

nalt

nalt

Aprepitant

Oral: 125 mg

nalt

nalt

Fosaprepitant

IV: 115 mg

nalt

Moderat

II

a
20 mg dac aprepitant nu este disponibil. Dac dexametazona nu este disponibil, date limitate sugereaz c prednisolon sau
metilprednisolon o pot nlocui, n doze de aproximativ 7 i, respectiv, 5 ori mai mari.

59

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de


chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

Tabelul 4. Ageni antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de MEC la aduli
Antiemetic

MASCC
O doz zilnic unic administrat
naintea chimioterapiei

ESMO

Nivel de consens Nivel de ncredere Nivel de eviden Gradul recomandrii

Antagoniti ai receptorului
5-HT3
Ondansetron
Granisetron
Tropisetron
Dolasetron
Palonosetron

Oral 16 mg (8 mg de dou ori pe zi) nalt

nalt

IV 8 mg sau 0,15 mg/kg

nalt

Moderat

III

Oral 2 mg

nalt

nalt

IV 1 mg sau 0,01 mg/kg

nalt

nalt

Oral 5 mg

nalt

Redus

III

IV 5 mg

nalt

Moderat

III

Oral 100 mg

nalt

Moderat

II

IV 100 mg sau 1,8 mg/kg

nalt

Moderat

II

IV: 0,25 mg

nalt

nalt

Oral: 0,5 mg

nalt

Moderat

II

Dexametazon

Oral sau IV: 8 mg

nalt

Moderat

II

Aprepitant

Oral: 125 mg

nalt

Moderat

II

Fosaprepitant

115 mg IV

nalt

Moderat

II

Dac dexametazona nu este disponibil, date limitate sugereaz c prednisolon sau metilprednisolon o pot nlocui, n doze de
aproximativ 7 i, respectiv, 5 ori mai mari.

eficacitii. Recent, dou studii au comparat palonosetron


cu ondansetron i granisetron, folosite pentru prevenia
senzaiei de grea i a vrsturilor acute induse de
cisplatin. n primul studiu, dou doze diferite (0,25 i
0,75 mg iv) de palonosetron au fost comparate cu 32
mg de ondansetron, administrate iv. Numai 67% dintre
pacieni au primit i dexametazon, n conformitate cu
recomandrile tuturor grupurilor implicate n redactarea
ghidurilor consensuale. Rspunsul complet nu a fost
semnificativ diferit n cele trei brae de tratament. Al doilea
studiu, un studiu dublu orb care a inclus 1114 pacieni, a
comparat palonosetron 0,75 mg iv cu granisetron 40 g/kg
iv, ambele n asociere cu dexametazon 16 mg iv urmate
de 8 mg iv (pacieni tratai cu cisplatin) sau 4 mg pe cale
oral (pacieni tratai cu antracicline + ciclofosfamid) n
zilele 2-3. Rspunsul complet a fost similar n primele 24
de ore (75,3% fa de, respectiv, 73,3%), dar semnificativ
superior pentru palonosetron n zilele 2-5 (56,8% fa de
44,5%) i n zilele 1-5 (51,5% fa de 40,4%). Dei ambele
studii au avut cteva neajunsuri (n ultimul studiu au fost
amestecai pacienii tratai cu cisplatin cu cei care nu au
primit cisplatin, dozele de dexametazon au fost diferite
de cele utilizate n general pentru profilaxia emezei acute
i tardive), rezultatele similare observate n primele 24 de
ore ne permit s concluzionm c palonosetron a indus
o protecie mai important fa de efectul emetic tardiv
dect o doz unic de granisetron administrat naintea
chimioterapiei. Aceste studii nu au ncercat s stabileasc

dac palonosetron este superior fa de ali antagoniti ai


receptorilor 5-HT3, atunci cnd se utilizeaz i un antagonist
al receptorului NK1 conform recomandrilor din ghidurile
clinice. De aceea, s-a concluzionat c sunt necesare mai
multe studii pentru a se stabili dac palonosetron trebuie
s reprezinte antagonistul receptorului 5-HT3 recomandat
de elecie pentru prevenia fenomenelor acute de grea
i vrsturi induse de cisplatin. Aceste studii trebuie s
includ un antagonist al receptorului NK1.
n Tabelul 3 sunt prezentate dozele, regimurile i cile
de administrare sugerate pentru antagonitii receptorului
5-HT3, atunci cnd sunt utilizai pentru profilaxia senzaiei
de grea i a vrsturilor acute induse de HEC. Trebuie
remarcat c o meta-analiz recent care a evaluat date din
opt studii clinice a concluzionat c nu exist diferene ntre
eficacitatea dozelor de 0,25 i 0,75 mg de palonosetron.
n privina dozei de dexametazon, Grupul Italian pentru
Cercetarea Antiemeticelor a publicat rezultatele unui studiu
de identificare a dozei care a evaluat doze cuprinse ntre
4 mg i 20 mg, ntotdeauna asociate cu un antagonist al
receptorului 5-HT3, la pacieni tratai cu cisplatin. A fost
recomandat administrarea unei singure doze de 20 mg
naintea chimioterapiei, pe baza observaiilor conform crora
doza de 20 mg are cea mai nalt eficacitate numeric i nu
au existat diferene ntre dozele administrate din perspectiva
reaciilor adverse. Dup cum am precizat anterior, atunci
cnd se administreaz n combinaie cu aprepitant, doza de
dexametazon trebuie s fie redus la 12 mg.
60

Roila et al.
Tabelul 5. Fenomenele emetice induse de chimioterapie: niveluri de risc i noile ghiduri MASCC i ESMO
Nivel de risc

Chimioterapie

nalt (> 90%)

Cisplatin i alte HEC Ziua 1: antagonist de receptor


(vezi Tabelele 1 i 2)
5-HT3 + DEX+(fos)aprepitant
Zilele 2-3: DEX+ aprepitant
nalt/ moderat

Moderat (30%-90%) AC

MEC fr AC (vezi
Tabelele 1 i 2)
Redus (10%-30%)

Vezi Tabelele 1 i 2

Minim (< 10%)

Vezi Tabelele 1 i 2

Ghiduri de terapie antiemetic

MASCC Nivelul de ncredere tiinific/ ESMO Nivel de eviden/


Nivel de
Grad de recomandare
consens
nalt/ nalt
I/A
II/A

Ziua 4: DEX
Ziua 1: antagonist de receptor
5-HT3 + DEX+(fos)
aprepitanta
Zilele 2-3: aprepitant

nalt/ moderat
nalt/ nalt

I/A

Moderat/ moderat

II/B

Ziua 1: Palonosetron + DEX

Moderat/ moderat

II/B

Zilele 2-3: DEX n zilele 2-3

Moderat/ moderat

II/B

Ziua 1: DEX sau antagonist de Nu este posibil un grad de ncredere/


moderat
receptor 5-HT3 sau antagonist
de receptori dopaminergici
Zilele 2-3: fr profilaxie de
rutin
Ziua 1: fr profilaxie de rutin Nu este posibil un grad de ncredere/ nalt

III, IV/D

V/D

Zilele 2-3: fr profilaxie de


rutin

DEX, dexametazon; AC, combinaie ntre o antraciclin (doxorubicin sau epirubicin) i ciclofosfamid.
a
(fos)aprepitant: forma oral sau cea IV a antagonistului de receptor NK1
Pentru dozele din Ziua 1, consultai Tabelele 3 i 4. Doza de aprepitant din zilele 2 i 3 este de 80 mg. Durata i doza optim de
dexametazon pentru faza tardiv nu au fost definite.
Dac nu este disponibil un antagonist de receptor NK1 pentru chimioterapia AC, antagonistul preferat de receptor 5-HT3 este
palonosetron.

n privina aprepitant, administrat pentru profilaxia


efectului emetic acut indus de chimioterapia cu cisplatin,
un studiu clinic randomizat a evaluat dozele orale cuprinse
ntre 40 i 375 mg, administrate naintea chimioterapiei, i
a concluzionat c o singur doz de 125 mg administrat pe
cale oral a avut cel mai favorabil raport risc:beneficiu.
Aceast doz de 125 mg a fost utilizat n studiile
comparative randomizate de faz III cu aprepitant.
Recent, a fost aprobat fosaprepitant (un prodrog
fosforilat i hidrosolubil al aprepitant). Administrat pe
cale intravenoas, acesta este transformat n aprepitant
n 30 de minute. S-a demonstrat c o doz de 115 mg de
fosaprepitant este bioechivalent n privina ASC cu 125 mg
de aprepitant i poate fi utilizat ca alternativ parenteral
la terapia cu aprepitant administrat pe cale oral n ziua 1
n cadrul unui regim oral de 3 zile cu aprepitant.
La data conferinei de stabilire a consensului (iunie
2009), nu existau studii clinice care s fi comparat
eficacitatea fosaprepitant administrat intravenos cu
eficacitatea aprepitant pe cale oral. O actualizare a
recomandrilor ESMO/MASCC pentru profilaxia senzaiei
de grea i a vrsturilor induse de chimioterapie este
prezentat n Tabelul 5.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


tardive induse de chimioterapia cu risc
emetogen nalt
Greaa i vrsturile care se dezvolt la mai mult de 24
de ore de la administrarea chimioterapiei sunt denumite n
mod arbitrar tardive. Au fost identificai mai muli factori
cu rol predictiv pentru apariia senzaiei de grea i a
vrsturilor tardive. Cel mai important astfel de factor este
prezena sau absena senzaiei de grea i a vrsturilor
acute. Numrul pacienilor care vor suferi efecte emetice
tardive dup administrarea cisplatinei este de dou ori mai
mare n grupul celor care au suferit fenomene emetice n
primele 24 de ore de la administrarea cisplatinei, comparativ
cu cei care nu au prezentat fenomene acute. Ali factori cu
semnificaie prognostic sunt reprezentai de utilizarea
proteciei mpotriva senzaiei de grea i a vrsturilor
n timpul ciclurilor anterioare de chimioterapie, doza de
cisplatin, sexul i vrsta pacientului.
Toi pacienii tratai cu cisplatin trebuie s primeasc
antiemetice pentru prevenia senzaiei de grea i a
vrsturilor tardive.
Eficacitatea aprepitant mpotriva fenomenelor emetice
tardive a fost evaluat n cele trei studii clinice dublu61

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de


chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

orb discutate anterior. n faza tardiv (zilele 2-5), ratele


de rspuns complet de pe braul unde s-a administrat
aprepitant i de pe braele cu tratament standard au fost
de 75%, 68% i 74% fa de 56%, 47% i, respectiv, 63%
n cele trei studii. Din cauza diferenelor dintre regimurile
antiemetice utilizate pentru profilaxia fenomenelor acute,
se pune ntrebarea dac prelungirea efectului ratelor de
control diferite din timpul zilei 1 ar fi putut reprezenta un
element important al eficacitii ameliorate din timpul fazei
tardive observate pe braele studiului unde s-a administrat
aprepitant. O analiz ulterioar a bazei de date combinate
cu rezultate provenite din dou dintre aceste studii de
faz III a sugerat c aprepitant a oferit protecie mpotriva
vrsturilor tardive indiferent de rspunsul din faza acut.
Din rndul pacienilor cu vrsturi n faza acut, procentul
pacienilor cu vrsturi tardive a fost de 85% i 68% n
braul de control i, respectiv, n cel cu aprepitant. n cazul
pacienilor fr vrsturi n faza acut, procentul celor cu
vrsturi tardive a fost de 33% n braul de control i de
17% n braul tratat cu aprepitant.
Studii clinice recente efectuate cu casopitant au ridicat
unele ntrebri referitoare la eficacitatea antagonitilor
receptorului NK1 administrai n zilele 2-3 dup chimioterapia
cu cisplatin. Un studiu clinic de faz II i unul de faz
III au demonstrat o eficacitate similar pentru casopitant
indiferent dac a fost administrat numai n ziua 1 sau n trei
zile consecutive.
De aceea, comisia a recomandat utilizarea unei profilaxii
optime a fenomenelor emetice acute, datorit dependenei
dintre emeza i greaa tardiv i rezultatele controlului
acut al emezei. La pacienii care primesc cisplatin i care
sunt tratai cu o combinaie ntre aprepitant, un antagonist
al receptorilor 5-HT3 i dexametazon pentru prevenia
vrsturilor i a senzaiei de grea acute, se sugereaz c
asocierea dintre aprepitant i dexametazon previne greaa
i vrsturile tardive, pe baza superioritii acestui regim fa
de dexametazona n monoterapie [nalt, moderat] [II, A].
Pn n prezent, nu s-au efectuat studii clinice care s
compare acest regim administrat pentru emeza tardiv cu
tratamentele standard din trecut (dexametazon asociat cu
metoclopramid sau cu un antagonist de receptor 5-HT3).
Dup ce au analizat rezultatele studiilor clinice
randomizate care au comparat un antagonist de receptor
5-HT3 plus dexametazon cu dexametazona n monoterapie
pentru prevenia efectelor emetice tardive induse de terapia
cu cisplatin, mai muli membri ai comisiei nu au considerat
necesar iniierea unui studiu care s compare n mod formal
terapia standard din trecut, reprezentat de dexametazon
plus un antagonist de receptor 5-HT3 cu asocierea dintre
dexametazon i aprepitant. Persist ndoieli referitoare
la necesitatea comparaiei dintre metoclopramid plus
dexametazon i aprepitant plus dexametazon. Eficacitatea
relativ a acestor dou combinaii n faza tardiv poate
fi evaluat numai n cadrul unui studiu clinic n care toi

pacienii vor primi aceeai profilaxie antiemetic pentru


efectele emetice din faza acut.
Nu au fost publicate studii care s evalueze doza optim
de dexametazon pentru prevenia senzaiei de grea i a
vrsturilor tardive induse de cisplatin. Se recomand
administrarea aprepitant ntr-o singur doz oral de 80 mg
n zilele 2 i 3 dup administrarea cisplatinei.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


acute induse de chimioterapia cu potenial
emetogen moderat
La Conferina de Consens referitoare la terapia
antiemetic de la Perugia din anul 2004, recomandarea de
consens pentru pacienii tratai cu MEC a fost utilizarea
unei combinaii cu un antagonist de receptor 5-HT3
plus dexametazon, n calitate de tratament profilactic
antiemetic standard. Singura excepie a fost reprezentat de
chimioterapia pe baz de ciclofosfamid plus o antraciclin
(AC), pentru care s-a recomandat adugarea aprepitant pe
baza unui studiu care a inclus 866 de paciente cu cancer de
sn. Studii ulterioare, ale cror rezultate au fost raportate
dup anul 2004, ofer mai multe informaii despre rolul
palonosetron i al antagonitilor de receptor NK1 n aceste
circumstane.
n studii mai vechi au fost comparate dou doze diferite
(0,25 i 0,75 mg IV) de palonosetron, n dou studii
clinice dublu-orb, cu ondansetron i dolasetron. n aceste
studii, ambele doze de palonosetron (0,25 mg i 0,75 mg)
i-au demonstrat non-inferioritatea fa de ondansetron
i, respectiv, dolasetron. Doza de palonosetron de 0,25
mg a fost superioar fa de ondansetron i dolasetron n
privina mai multor parametri secundari, dar antagonitii de
receptori 5-HT3 nu au fost administrai n conformitate cu
recomandrile ghidurilor (nu s-a administrat dexametazon
pentru profilaxia fenomenelor emetice acute i nu s-a
administrat profilaxie pentru fenomenele emetice tardive).
Un studiu dublu orb mai recent, descris anterior, care
a inclus 1114 de pacieni tratai cu cisplatin sau cu
o combinaie ntre o antraciclin i ciclofosfamid, a
comparat doze unice de palonosetron cu granisetron, ambii
ageni fiind administrai n combinaie cu dexametazon n
zilele 1-3. Rspunsul complet a fost similar n primele 24
de ore, dar a fost semnificativ superior pentru palonosetron
n zilele 2-5 i n zilele 1-5.
n privina antagonitilor receptorilor NK1, au fost
raportate rezultatele mai multor studii de la conferina de la
Perugia din anul 2004, relevante pentru pacienii tratai cu
MEC. Un studiu care a evaluat adugarea aprepitant la un
antagonist de receptor 5-HT3 i dexametazon la paciente
cu cancer de sn tratate cu AC nu a reuit s demonstreze
avantaje pentru antagonistul receptorilor NK1. Totui, acest
studiu nu a avut puterea statistic corespunztoare din
cauza dimensiunii reduse a lotului.
62

Roila et al.

Un studiu clinic recent, de mari dimensiuni, de faz


III, randomizat i dublu orb, stratificat n funcie de sex,
care a inclus 848 de pacieni tratai cu o gam larg de
regimuri MEC (AC sau non-AC) pentru diverse tipuri
tumorale, a demonstrat superioritatea unui regim triplu care
a inclus aprepitant fa de un regim de control reprezentat
de ondansetron i dexametazon. Obiectivul primar al
eficacitii a fost reprezentat de procentul pacienilor care
nu au raportat vrsturi n primele 5 zile (0-120 de ore)
de la iniierea chimioterapiei. Un numr semnificativ mai
mare de pacieni din grupul tratat cu aprepitant a raportat
lipsa vrsturilor comparativ cu grupul de control: 72,6%
fa de 62,1%. De asemenea, un numr semnificativ mai
mare de pacieni din grupul tratat cu aprepitant au raportat
lipsa vrsturilor n fazele acut i tardiv comparativ cu
grupul de control (92% fa de 83,7% i, respectiv, 77,9%
fa de 66,8%). Cel mai important obiectiv secundar
a fost reprezentat de rspunsul complet general (lipsa
episoadelor emetice i lipsa administrrii terapiei de
salvare) n primele 5 zile de la iniierea chimioterapiei.
Un numr semnificativ mai mare de pacieni din grupul
tratat cu aprepitant au raportat rspunsuri complete, fa
de pacienii din grupul de control (68,7% fa de 56,3%).
n plus, un numr semnificativ mai mare de pacieni din
grupul tratat cu aprepitant au raportat rspunsuri complete
comparativ cu grupul de control att n faza acut, ct i n
cea tardiv (89,2% fa de 80,3% i, respectiv, 70,8% fa
de 60,9%). Nu au fost identificate diferene semnificative
ntre incidenele reaciilor adverse. Acest studiu confirm i
ntrete rezultatele primului studiu de faz III care a inclus
paciente tratate cu MEC (chimioterapie AC) pentru cancer
de sn. O analiz post hoc a demonstrat superioritatea
adugrii aprepitant att pentru populaiile tratate cu AC,
ct i pentru cele tratate cu alte regimuri MEC. Dat fiind
caracterul heterogen al chimioterapiei MEC administrate la
pacienii netratai cu AC i utilizarea analizei post hoc, acest
studiu nu este considerat suficient de convingtor pentru
a permite recomandarea utilizrii standard a aprepitant n
timpul primului ciclu de chimioterapie non-AC.
Recent, casopitant a fost evaluat ntr-un studiu de faz
II, dublu orb, de stabilire a intervalului de dozaj, care a
inclus 719 de pacieni tratai cu MEC. Adugarea casopitant
la ondansetron plus dexametazon n doze de 50, 100 i
150 mg administrate pe cale oral n zilele 1-3, a redus
semnificativ fenomenele emetice n zilele 1-5 (rspunsuri
complete la 81%, 79% i respectiv 85% dintre pacieni, fa
de 70% pentru ondansetron plus dexametazon). n acest
studiu, a existat un bra exploratoriu, unde s-au administrat
150 mg de casopitant numai n ziua 1 i unde s-au obinut
rspunsuri complete la 80% dintre pacieni.
Un studiu ulterior de faz III a inclus 1933 de paciente
cu cancer de sn tratate cu chimioterapie AC. Toate
pacientele au primit 8 mg de dexametazon pe cale IV
n ziua 1 i ondansetron pe cale oral n doz de 8 mg de

dou ori pe zi n zilele 1-3. Pacientele au fost randomizate


ntr-un grup de control (placebo), un grup cu o doz
unic oral de casopitant (150 mg pe cale oral n ziua 1),
un grup tratat cu casopitant pe cale oral timp de 3 zile
(150 mg po n ziua 1 + 50 mg po n zilele 2-3) sau un
grup tratat cu casopitant iv/oral timp de 3 zile (90 mg iv
n ziua 1 + 50 mg po n zilele 2-3). Obiectivul primar a
fost reprezentat de procentul pacienilor care au obinut
rspunsuri complete n primele 120 de ore dup iniierea
chimioterapiei. Un procent semnificativ mai mare de
pacieni din grupul tratat cu o doz unic de casopitant
pe cale oral, din grupul tratat cu casopitant pe cale oral
timp de 3 zile i din grupul tratat cu casopitant iv/pe cale
oral timp de 3 zile au obinut rspunsuri complete (73%,
73% i respectiv 74%, fa de 59%). n primele 24 de ore
nu au existat diferene n privina numrului pacienilor
cu rspuns complet. Studiul nu a demonstrat reducerea
proporiei pacienilor care au prezentat grea n grupul de
tratament cu casopitant.
n concluzie, se recomand utilizarea unei combinaii
alctuite din palonosetron plus dexametazon n calitate
de profilaxie standard pentru prevenia senzaiei de grea
i a vrsturilor acute induse de MEC non-AC [moderat,
moderat] [II, B]. Femeile care primesc o combinaie ntre
o antraciclin i ciclofosfamid reprezint o categorie cu
risc extrem de crescut de apariie a senzaiei de grea i
a vrsturilor. Pentru a preveni apariia acestor fenomene
acute la aceste paciente, se recomand un regim alctuit din
trei medicamente, care include doze unice de antagonist de
receptor 5-HT3, dexametazon i aprepitant, administrate
naintea chimioterapiei [nalt, nalt] [I, A]. Dac aprepitant
nu este disponibil, se recomand ca femeile tratate cu
o combinaie ntre o anatraciclin i ciclofosfamid s
primeasc palonosetron i dexametazon [moderat, moderat]
[II, B].
Nu au fost identificate diferene relevante din punct de
vedere clinic ntre tolerabilitatea antagonitilor de receptor
5-HT3 folosii pentru profilaxia efectelor emetice acute induse
de MEC. Mai mult, nu exist diferene ntre eficacitatea
administrrii pe cale oral sau intravenoas a unui antagonist
de receptor 5-HT3. Doza optim i regimul de administrare al
antiemeticelor sunt prezentate n Tabelul 4.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


tardive induse de chimioterapia cu potenial
emetogen moderat
Au fost publicate puine studii comparative, iar n
aceste studii ondansetron i dolasetron pe cale oral sau
dexametazona pe cale oral au fost superioare fa de
placebo sau lipsa tratamentului pentru prevenia senzaiei
de grea i a vrsturilor tardive induse de MEC. Din
pcate, toate aceste studii au avut probleme metodologice.
63

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de


chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

n consecin, Grupul italian pentru cercetarea tratamentului


antiemetic a evaluat rolul dexametazonei n monoterapie
sau n combinaie cu ondansetron n zilele 2-5 la 618
pacieni care nu au prezentat fenomene emetice i care au
raportat cel mult o senzaie uoar de grea n primele 24
de ore. Aceti pacieni au fost randomizai pentru a primi
placebo, dexametazon sau dexametazon plus ondansetron.
A fost demonstrat superioritatea semnificativ statistic a
dexametazonei fa de placebo din perspectiva procentului
de pacieni care nu au prezentat vrsturi tardive sau senzaie
de grea moderat pn la sever (87% fa de 77%), n
timp ce combinaia dintre dexametazon i ondansetron
nu a fost statistic superioar fa de dexametazona n
monoterapie (92% fa de 87%), inducnd ntr-o proporie
mai mare constipaie.
n grupul pacienilor care au suferit vrsturi sau
senzaie de grea moderat pn la sever n ziua 1 n
pofida profilaxiei optime antiemetice, ondansetron plus
dexametazon au fost comparate cu dexametazona n
monoterapie la 87 de pacieni. Combinaia a fost superioar
numeric, dar nu a atins nivelul semnificaiei statistice,
fa de dexametazona n monoterapie (41% fa de 23%).
Dimensiunea mic a lotului ar fi putut limita capacitatea de
identificare a diferenelor importante din punct de vedere
clinic n acest subgrup de pacieni.
Din acest motiv, comisia a recomandat ca pacienii
care primesc MEC asociat cu o inciden semnificativ
a senzaiei de grea i a vrsturilor tardive trebuie s
primeasc profilaxie antiemetic pentru fenomenele emetice
tardive [nalt, nalt] [I, A].
La pacienii care primesc chimioterapie cu risc moderat
de emez care nu include o combinaie de antracicline i
ciclofosfamid i pentru care este recomandat palonosetron,
tratamentul preferat pentru prevenia senzaiei de grea i
a vrsturilor tardive const n dexametazon administrat
mai multe zile pe cale oral [moderat, moderat] [II, B].
Dup publicarea studiului Warr, aprepitant a fost
considerat superior fa de un antagonist de receptor 5-HT3
pentru prevenia fenomenelor emetice tardive induse de
MEC la pacientele cu cancer de sn tratate cu o combinaie
dintre antracicline i ciclofosfamid i cu o combinaie
de aprepitant, antagonist 5-HT3 i dexametazon pentru
prevenia senzaiei de grea i a vsturilor acute. De aceea,
comisia a actualizat recomandarea pentru a preciza c este
necesar utilizarea aprepitant la aceste paciente pentru
prevenia greii i vrsturilor tardive [moderat, moderat]
[II, B] (Tabelul 5). Trebuie subliniat faptul c nu se cunoate
dac dexametazona este la fel de eficace ca aprepitant sau
dac asocierea dintre aprepitant i dexametazon ar putea
oferi rezultate mai bune.
Durata i dozele optime ale tratamentului cu dexametazon
nu au fost definite. Aprepitant este utilizat n doze de 80 mg
pe cale oral n zilele 2 i 3 (Tabelul 4).

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


induse de chimioterapia cu cisplatin n zile
multiple
S-au efectuat puine studii pentru acest tip de
regim chimioterapic. S-a demonstrat c asocierea pe cale
intravenoas dintre un antagonist al receptorilor 5-HT3 i
dexametazon asigur o protecie complet fa de vrsturi
n aproximativ 55%-83% dintre cazuri n cele 3-5 zile de
administrare a cisplatinei, iar aceast asociere s-a dovedit a
fi superioar fa de administrarea intravenoas a unor doze
mari de metoclopramid + dexametazon, fa de alizaprid
plus dexametazon i fa de un antagonist al receptorilor
5-HT3 n monoterapie.
n cazul utilizrii unei combinaii ntre un antagonist
al receptorilor 5-HT3 i dexametazon, pacienii care
primesc cisplatin n 5 zile consecutive pentru cancer
testicular vor prezenta fenomene emetice reduse sau chiar
nu vor prezenta grea i vrsturi n primele 3 zile de
chimioterapie. Senzaia cea mai accentuat de grea se
observ n ziua 4 i n ziua 5, precum i n zilele 6, 7 i 8.
Nu se cunoate dac acest fenomen reprezint senzaia de
grea tardiv din zilele 1 i 2. Strategiile pentru prevenia
senzaiei de grea i a vrsturilor tardive n cazul ciclurilor
cu administrare a cisplatinei n zile multiple trebuie s fie
asemntoare cu cele folosite n cazul administrrii dozelor
mari de cisplatin n zile unice.
Pacienii care primesc cisplatin n zile consecutive
trebuie s primeasc un antagonist al receptorilor 5-HT3
plus dexametazon pentru senzaia de grea i vrsturile
acute, precum i dexametazon pentru senzaia de grea i
vrsturile tardive [nalt, nalt] [II, A].
Nu au fost nc stabilite dozele optime de antagonist al
receptorilor 5-HT3, precum i cele de dexametazon. Trebuie
subliniat faptul c doza de 20 mg de dexametazon utilizat
frecvent n fiecare zi de chimioterapie este confirmat
numai pentru pacienii care primesc chimioterapie cu doze
mari de cisplatin ntr-o singur zi ( 50 mg/m2). Nu se
cunoate dac o doz mai mic administrat n zilele 1-5
(n ncercarea de reducere a evenimentelor adverse) va fi la
fel de eficace ca doza de 20 mg. Nu a existat niciun studiu
clinic randomizat care s compare utilizarea aprepitant plus
un antagonist al receptorilor 5-HT3 plus dexametazon cu
un antagonist al receptorilor 5-HT3 plus dexametazon. n
acest context, rolul posibil al antagonitilor de receptori
NK1 n aceste situaii rmne neclar.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


acute i tardive induse de chimioterapia cu
potenial emetogen redus i minim
Pentru pacienii tratai cu chimioterapie cu potenial
emetogen redus i minim, exist puine dovezi din studii
clinice care s susin alegerea unei anumite terapii
64

10

Roila et al.
Tabelul 6. Fenomenele emetice induse de radioterapie: nivelurile de risc emetic i noile ghiduri MASCC i ESMOa
Nivel de risc
nalt (> 90%)

Regiune iradiat

Iradierea total a corpului,


iradiere ganglionar
total
Moderat (60-90%) Regiunea superioar a
abdomenului, HBI, UBI
Redus (30%-60%) Craniu, craniospinal, C
i G, regiunea toracic
inferioar, pelvis
Minim (< 30%)
Extremiti, sn

Ghiduri antiemetice

MASCC Nivelul de ncredere


tiinific/ Nivel de consens
nalt/ nalt (pentru adugarea
DEX: moderat/ nalt)

ESMO Nivel de eviden/


Grad de recomandare
II/B (pentru adugarea
DEX: III/C)

Profilaxie cu antagoniti ai
nalt/ nalt (pentru adugarea
receptorilor 5-HT3 + DEX opional
DEX: moderat/ nalt)
Profilaxie sau tratament de salvare cu Moderat/ nalt (pentru salvare:
antagoniti ai receptorilor 5-HT3
redus/ nalt)

II/A (pentru adugarea


DEX: II/B)
III/B pentru salvare: IV/C

Tratament de salvare cu antagoniti


ai receptorilor dopaminergici sau
antagoniti ai receptorilor 5-HT3

IV/D

Profilaxie cu antagoniti ai
receptorilor 5-HT3 + DEX

Redus/ nalt

HBI, iradierea unui hemicorp (half body irradiation); UBI, iradierea jumtii superioare a corpului (upper body irradiation); C i G,
cap i gt; DEX, dexametazon
a
n cazul radiochimioterapiei concomitente, profilaxia antiemetic se realizeaz n conformitate cu ghidurile de tratament antiemetic
asociate cu categoria corespunztoare chimioterapiei, n afar de situaiile n care riscul emetic asociat cu radioterapia este mai mare
dect cel asociat cu chimioterapia.

antiemetice sau a oricrui alt tratament. n realitate, pentru


aceste subgrupuri, este dificil identificarea pacienilor cu
risc de apariie a senzaiei de grea i a vrsturilor.
Mai mult, nu a fost bine documentat evaluarea corect
a potenialului de inducere a senzaiei de grea sau a
vrsturilor pe care l au aceti ageni, deoarece nu exist
studii clinice prospective care s identifice corect incidena
i severitatea senzaiei de grea i a vrsturilor pentru
fiecare medicament. S-a sugerat c medicii i asistentele
medicale, pe baza observaiilor directe i a monitorizrii
pacienilor care raporteaz episoade de grea i vrsturi,
ar putea furniza cea mai corect metod de evaluare a
caracterului emetogen general al agenilor chimioterapici
cu potenial emetogen redus sau minim.
Totui, comisia a recomandat ca pacienii fr antecedente
de grea i vrsturi care primesc chimioterapie cu potenial
emetic redus n cadrul unor regimuri intermitente s fie
tratai profilactic cu un agent antiemetic unic, de exemplu
dexametazon, un antagonist al receptorilor 5-HT3 sau un
antagonist al receptorilor dopaminergici [nu este posibil un
nivel de ncredere, moderat] [III; IV consensul experilor,
D].
n cazul pacienilor tratai cu chimioterapie cu potenial
emetogen minim, nu se recomand administrarea de rutin
a unui tratament antiemetic naintea chimioterapiei, n
lipsa antecedentelor de grea i vrsturi [nu este posibil
un nivel de ncredere, nalt] [V i consensul experilor, D].
n final, comisia a recomandat s nu se administreze
un tratament profilactic pentru prevenia fenomenelor
emetice tardive induse de chimioterapia cu potenial
emetogen redus sau minim. n aceste ultime dou situaii,
dac apar vrsturile sau senzaia de grea, vor fi utilizate
antiemetice n monoterapie pentru ciclurile ulterioare,
conform descrierii de mai sus.

Greaa i vrsturile refractare i terapia


antiemetic de salvare
Agenii antiemetici au eficacitate maxim dac sunt
utilizai profilactic, deoarece emeza n plin desfurare este
mult mai dificil de suprimat i ridic problema fenomenelor
anticipative de grea i vrsturi care pot nsoi ciclurile
de chimioterapie ulterioare. De aceea, este preferabil
utilizarea unor ageni antiemetici cu eficacitate maxim n
cadrul terapiei de linia nti, nefiind recomandat rezervarea
antiemeticelor mai eficace pentru utilizarea ulterioar, dup
eecul profilaxiei antiemetice.
Nu exist definiii clare pentru termenii terapie
antiemetic de salvare i emez refractar. n general,
se consider c tratamentul antiemetic de salvare const
n ageni antiemetici administrai la nevoie unui pacient
cu fenomene emetice n pofida profilaxiei. Nu au existat
studii randomizate dublu-orb care s investigeze agenii
antiemetici n acest context.
Cteva studii clinice au investigat pacieni cu emez
refractar, definit prin prezena fenomenelor emetice n
timpul ciclului precedent de chimioterapie, dar care nu
au prezentat fenomene emetice naintea ciclului ulterior
de chimioterapie. Au fost utilizate mai multe abordri,
inclusiv trecerea la un alt antagonist al receptorilor
5-HT3 sau adugarea altor ageni, de tipul antagonitilor
dopaminergici sau al benzodiazepinelor.
n dou studii clinice randomizate, metopimazina a
ameliorat eficacitatea tratamentului cu ondansetron i
a tratamentului cu ondansetron plus metilprednisolon.
Pot fi avute n vedere att intervenii farmacologice, de
tipul canabinoizilor i olanzapinei, care acioneaz asupra
unor receptori multipli dopaminergici, serotoninergici,
muscarinici i histaminici, precum i intervenii non65

11

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de


chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

farmacologice, de tipul acupuncturii. Mai recent, unele


studii au demonstrat activitatea antiemetic a antagonitilor
de receptori NK1 la pacieni care nu au obinut o protecie
complet fa de fenomenele emetice prin tratamentul
exclusiv cu dexametazon i un antagonist al recetorilor
serotoninergici.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


anticipative
Se consider c greaa i vrsturile anticipative
reprezint un rspuns nvat la chimioterapie care se
dezvolt la pn la 20% dintre pacieni pn n ciclul al
patrulea de tratament. Studii mai recente au demonstrat
c rata fenomenelor anticipative de grea i vrsturi este
mult mai redus dect cea observat n studiile mai vechi
care au utilizat tratamente profilactice antiemetice mai
puin satisfctoare (< 10% pentru greaa anticipativ i
< 20% pentru vrsturile anticipative). Riscul de grea i
vrsturi anticipative tinde s creasc odat cu numrul de
cicluri administrate, iar simptomele pot persista o perioad
ndelungat dup finalizarea chimioterapiei. Dac nu apar
greaa i vrsturile dup administrarea chimioterapiei,
probabilitatea de apariie a fenomenelor emetice anticipative
este redus. Caracteristicile pacienilor, de exemplu vrsta
< 50 de ani, prezena senzaiei de grea i a vrsturilor
dup ultimul ciclu de chimioterapie, sensibilitatea la rul
de micare, anxietatea, anticiparea apariiei senzaiei de
grea post-tratament, apariia transpiraiilor dup ultimul
tratament, pot reprezenta factori de predicie a senzaiei de
grea i a vrsturilor anticipative.
Dup ce se instaleaz, greaa i vrsturile anticipative
sunt dificil de controlat prin metode farmacologice. Prin
urmare, comisia a recomandat c cea mai bun abordare
terapeutic a emezei anticipative const n cel mai bun
control posibil al emezei acute i tardive [nalt, nalt] [II, B].
Terapiile comportamentale, n special exerciiile de
relaxare muscular progresiv, desensibilizarea sistemic
i hipnoza, pot fi utilizate pentru tratamentul eficace al
senzaiei de grea i al vrsturilor anticipative [nalt,
nalt] [II, B], dar, din pcate, utilizarea acestora rmne
dificil de implementat deoarece majoritatea pacienilor nu
au acces la specialitii cu experiena adecvat.
Benzodiazepinele reprezint singurele medicamente
care au redus apariia senzaiei de grea i a vrsturilor
anticipative, dar eficacitatea acestora tinde s scad odat
cu continuarea tratamentului chimioterapic [moderat,
moderat] [II, B].

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


induse de chimioterapia cu doze mari
Exist puine date despre eficacitatea utilizrii agenilor
antiemetici moderni la pacienii tratai cu chimioterapie
n doze mari i cu suport cu celule stem. Majoritatea

rapoartelor provin din studii de faz II cu un antagonist


de receptor 5-HT3 n monoterapie sau n combinaie cu
dexametazon. O dificultate major n evaluarea pacienilor
n acest context este reprezentat de natura multifactorial a
senzaiei de grea i a vrsturilor. Pe lng chimioterapie,
alte cauze ale fenomenelor emetice sunt reprezentate de
profilaxia cu antibiotice, de analgezicele narcotice i, la
unii pacieni, de utilizarea iradierii totale. Comparaiile
ntre studii sunt dificile din cauza regimurilor variate i
a populaiilor de pacieni i tipurilor tumorale diferite.
Majoritatea pacienilor au prezentat fenomene emetice
asociate cu regimurile chimioterapice anterioare sau cu
iradierea.
Au fost publicate trei studii randomizate de mici
dimensiuni care au utilizat antagoniti ai receptorilor 5-HT3,
n care (i) ondansetron s-a demonstrat a fi superior fa
de metoclopramid i droperidol, (ii) granisetron a avut o
eficacitate similar cu terapia antiemetic standard i (iii) o
perfuzie continu cu clorpromazin a fost comparabil, dar
mai toxic, fa de o perfuzie continu cu ondansetron.
Un studiu de faz II care a inclus 42 de pacieni tratai
cu chimioterapie n doze mari i transplant de celule stem
a evaluat activitatea unui regim antiemetic alctuit dintrun antagonist al receptorilor 5-HT3, dexametazon i
aprepitant. Rata rspunsurilor complete a fost 42,9%.
n concluzie, doar un numr mic de pacieni tratai cu
doze mari de chimioterapie i transplant de celule stem
obin n prezent o protecie complet fa de grea i
vrsturi. Utilizarea unui antagonist al receptorilor 5-HT3
alturi de dexametazon reprezint standardul actual de
ngrijire. Sunt necesare studii randomizate care s evalueze
eficacitatea adugrii aprepitant la terapia standard.

Prevenia senzaiei de grea i a vrsturilor


induse de radioterapie
Pn la 50%-80% dintre pacienii tratai cu radioterapie
vor prezenta grea i/sau vrsturi n funcie de regiunea
iradiat. Radioterapia fracionat poate presupune
administrarea a pn la 40 de fracii ntr-un interval de 6-8
sptmni, iar simptomele prelungite de grea i vrsturi
pot altera calitatea vieii. Mai mult, greaa i vrsturile
necontrolate pot determina pacienii s amne sau s refuze
administrarea radioterapiei.
Incidena i severitatea senzaiei de grea i a vrsturilor
depind de factori asociai cu radioterapia (regiunea iradiat,
doza unic i total, fracionare, volumul iradiat, tehnicile de
radioterapie) i de factori specifici pacientului (sex, starea
general de sntate, vrst, chimioterapia concomitent
sau recent, starea psihologic, stadiul tumoral).
Ghidurile antiemetice actuale (MASCC, ASCO, NCCN)
pentru utilizarea antiemeticelor n timpul radioterapiei
sunt destul de diferite atunci cnd clasific categoriile
de risc emetogen i cnd formuleaz indicaiile pentru
66

12

Roila et al.

utilizarea medicamentelor antiemetice. Aceast diversitate a


recomandrilor reflect nivelul redus de evidene de calitate
nalt disponibile (puine studii randomizate i un numr
mic de pacieni inclui n fiecare studiu clinic). Comisia a
propus ghiduri noi care sumarizeaz datele actualizate din
literatura de specialitate i care iau n considerare ghidurile
deja existente. n funcie de regiunea iradiat (factorul de
risc cel mai studiat), ghidurile propuse mpart aceste regiuni
n patru niveluri de risc emetogen: nalt, moderat, redus
i minim (Tabelul 6). n realitate, caracterul emetogen al
regimurilor de iradiere i recomandrile pentru utilizare
adecvat a agenilor antiemetici sunt formulate n funcie
de regimul de radioterapie sau radiochimioterapie utilizat.
Ghidurile actualizate ofer medicului curant recomandri
pentru utilizarea unor terapii antiemetice eficace n cazul
senzaiei de grea i al vrsturilor induse de radioterapie
(Tabelul 6).

Agenii antiemetici la copiii tratai cu


chimioterapie pentru cancer
S-au efectuat puine studii care au evaluat prevenia
fenomenelor emetice induse de chimioterapie la copii
i nu se pot extrapola la aceast categorie de vrst toate
rezultatele obinute la aduli, deoarece metabolismul i
efectele adverse ale medicamentelor pot fi diferite la copii.
n general, metoclopramidul, fenotiazinele i canabinoizii au
avut doar o eficacitate moderat i efecte adverse semnificative,
n special sedare marcat i reacii extrapiramidale. S-a
demonstrat c ondansetron i granisetron sunt superioare fa
de clorpromazin, dimehidrat i metoclopramid asociat cu
dexametazon, avnd totodat i toxicitate mai redus. La
fel ca n cazul populaiei adulte, s-a demonstrat c asocierea
unui antagonist al receptorilor 5-HT3 cu dexametazon a
fost mai eficace dect monoterapia cu acelai antagonist
5-HT3. Prin urmare, toi pacienii pediatrici care primesc
chimioterapie cu potenial emetogen nalt sau moderat
trebuie s primeasc terapie antiemetic cu o combinaie
dintre un antagonist al receptorilor 5-HT3 i dexametazon
[moderat, nalt] [III, B].
Dozele i regimul optim de administrare ale
antagonitilor receptorilor 5-HT3 au fost evaluate n mai
multe studii clinice. Din pcate, aceste studii sunt de
mici dimensiuni, iar dozele optime de administrare pe
cale oral sau intravenoas a antagonitilor 5-HT3 au fost
dificil de identificat la copii. n practica clinic, dozele
zilnice utilizate sunt de 5 mg/m2 sau 0,15 mg/kg pentru
ondansetron i 0,01 mg/kg sau 10 g/kg pentru granisetron.
Numai dou studii care au inclus un numr limitat de
pacieni au comparat diveri antagoniti ai receptorilor
5-HT3 n populaia pediatric, iar niciun studiu nu a
evaluat n mod specific medicamentele antiemetice pentru
prevenia fenomenelor emetice tardive sau anticipative
induse de chimioterapie.

Concluzii
Conferina ESMO-MASCC din anul 2009 de stabilire a
Consensului n privina tratamentului antiemetic a actualizat
clasificarea agenilor antineoplazici n funcie de potenialul
lor emetogen i recomandrile pentru profilaxia senzaiei
de grea i a vrsturilor induse de diverse regimuri
chimioterapice i radioterapice (Tabelele 5 i 6).
Comisia de stabilire a consensului a purtat mai
multe dezbateri aprinse i nu toate recomandrile au fost
formulate n unanimitate. Civa membri ai comisiei au
susinut c palonosetron trebuie s fie antagonistul de
receptori 5-HT3 preferat pentru profilaxia senzaiei de
grea i a vrsturilor acute i tardive induse de cisplatin.
Totui, majoritatea membrilor comisiei au concluzionat
c cele dou studii disponibile nu sunt suficiente pentru a
susine aceast recomandare. O alt dezbatere s-a purtat
n legtur cu pacienii tratai cu MEC. O proporie
semnificativ a membrilor comisiei (30%) nu au fost
convini c studiile actuale pot susine recomandarea
de utilizare a palonosetron ca antagonist de elecie al
receptorilor 5-HT3 n cazul utilizrii MEC. Pe baza datelor
acumulate dup ntrunirea de consens din anul 2004, 70%
dintre membrii comisiei au fost de acord s recomande
palonosetron ca antagonist de elecie al receptorilor 5-HT3
n cazul MEC nereprezentat de AC. Comisia de consens
recomand utilizarea unei combinaii dintre aprepitant, un
antagonist al receptorilor 5-HT3 i dexametazon pentru
profilaxia senzaiei de grea i a vrsturilor induse de
chimioterapia AC (Tabelul 5). Deoarece nu exist un studiu
randomizat care s fi investigat palonosetron n asociere cu
un antagonist al receptorilor NK1, nu se poate recomanda
preferenial un anumit antagonist de receptori 5-HT3 n
asociere cu un antagonist al receptorilor NK1 n cazul
chimioterapiei AC. Majoritatea comisiei (70%) a dorit s
precizeze c palonosetron trebuie s reprezinte opiunea de
elecie n cazul chimioterapiei AC dac nu este disponibil
un antagonist al receptorilor NK1.
n controlul vrsturilor au fost nregistrate progrese
considerabile n ultimii ani. De aceea, n viitor, atenia
trebuie s se ndrepte asupra controlului senzaiei de
grea, care rmne n prezent cea mai mare provocare
pentru tratamentul fenomenelor emetice. n realitate, dei
vrsturile i greaa par s se declaneze i s se remit n
paralel, acestea nu reprezint aceleai fenomene. n timp
ce vrsturile pot fi cuantificate obiectiv prin numrul
episoadelor emetice, greaa reprezint un fenomen subiectiv
pentru care sunt necesare instrumente de evaluare i
definiii diferite. De asemenea, este recunoscut faptul c
obiectivul primar standard al studiilor de evaluare a terapiei
antiemetice, rspunsul complet, este definit prin lipsa
vrsturilor i lipsa utilizrii medicaiei de salvare, dar
nu face referire n mod direct la senzaia de grea sau la
protecia oferit fa de aceasta. De asemenea, studii clinice
67

13

Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a vrsturilor induse de


chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a consensului de la Perugia

preliminare care au evaluat mai muli ageni au sugerat c,


la fel cum unele medicamente pot fi mai eficace mpotriva
vrsturilor acute, iar altele mpotriva vrsturilor tardive,
ali ageni pot fi mai eficace mpotriva senzaiei de grea
dect mpotriva vrsturilor i invers. Identificarea i
caracterizarea agenilor cu aciune mpotriva senzaiei
de grea i includerea n mod raional a acestor ageni
n cadrul regimurilor antiemetice ar putea reprezenta
provocarea principal pentru anii care vor veni.
n afar de grea, rmn nerezolvate problemele
suplimentare ale terapiei antiemetice, cum sunt profilaxia
senzaiei de grea i a vrsturilor tardive induse de
cisplatin, a senzaiei de grea i a vrsturilor induse
de chimioterapia cu doze mari i a fenomenelor emetice
induse de chimioradioterapia combinat, precum i utilizarea
antiemeticelor la copii. De aceea, sunt necesare cercetri
suplimentare n acest domeniu, precum i dezvoltarea unor
noi ageni antiemetici, care s permit creterea calitii
vieii la pacienii tratai cu chimioterapie i/sau radioterapie.

Mulumiri
Pentru a reui organizarea Conferinei de Consens,
am primit fonduri nerestricionate din partea Eisai,
Helsinn, GSK, Merck i Prostrakan. De asemenea, fonduri
suplimentare au fost alocate de ctre ESMO i MASCC.

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
ncredere MASCC i nivelul de consens MASCC, urmate
de Nivelurile de eviden [IV] i gradele de recomandare
[AD] utilizate de American Society of Clinical Oncology,
indicate de asemenea ntre paranteze ptrate.

Bibliografie
1. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J et al. Prevention of chemotherapy- and
radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International
Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006; 17: 2028.
2. Herrstedt J, Roila F. Chemotherapy-induced nausea and vomiting:
ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2009; 20
(Suppl 4): 156158.
3. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin
Oncol 2006; 24: 29322947.
4. Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapyinduced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001; 9:
350354.
5. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and
vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled
trial in patients receiving high-dose cisplatin the Aprepitant Protocol
052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 41124119.
6. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the
neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin
America. Cancer 2003; 97: 30903098.
7. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S et al. Comparison of an aprepitant

8.

9.

10.

11.

12.

13.
14.
15.
16.
17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy inhigh-dose cisplatin treatment. Ann Oncol
2006; 17: 10001006.
Roila F, Rolski J, Ramlau R et al. Randomized, double-blind, dose-ranging trial of the oral neurokinin-1 receptor antagonist casopitant mesylate
for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting. Ann Oncol
2009; 20: 18671873.
Grunberg SM, Rolski J, Strausz J et al. Efficacy and safety of casopitant
mesylate, a neurokinin-1 receptor antagonist, in prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based
highly emetogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 549558.
Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM et al. A phase III, double-blind,
randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2006; 17: 14411449.
Saito M, Aogi K, Sekine I et al. Palonosetron plus dexamethasone versus
granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting
during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 2009; 10: 115124.
Bria E, Lesser M, Raftopoulos H et al. Using two meta-analysis methods to determine whether common dose differences affect efficacy with
the serotonin antagonist (5-HT) palonosetron: an individual patient data
(IPD) meta-analysis and an abstracted data (AD) meta-analysis of 1947
patients entered into the 8 double-blinded randomized clinical trials
(RCTs). Support Care Cancer 2009; 17: 872 (Abstr 02-007).
Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study
of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis. J Clin Oncol 1998; 16: 29372942.
Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ et al. Establishing the dose of the
oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97: 22902300.
Navari RM. Fosaprepitant (MK-0517): a neurokinin-1 receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.
Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 19771985.
Lasseter KC, Gambale J, Jin B et al. Tolerability of fosaprepitant and
bioequivalency to aprepitant in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007;
47: 834840.
Grunberg SM, Hesketh PJ, Carides AD et al. Relationships between the
incidence and control of cisplatin-induced acute vomiting and delayed
vomiting: analysis of pooled data from two phase III studies of the NK-1
antagonist aprepitant. Proc ASCO 2003; 22: 2931a.
Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in
patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J
Clin Oncol 2005; 23: 28222830.
Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R et al. Improved prevention
of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting
with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist:
results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003;
98: 24732482.
Gralla R, Lichinitser M, Van DV et al. Palonosetron improves prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately
emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase
III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann
Oncol 2003; 14: 15701577.
Yeo W, Mo FKF, Suen JJS et al. A randomized study of aprepitant, ondansetron and dexamethasone for chemotherapy-induced nausea and
vomiting in Chinese breast cancer patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2009; 113: 529535.
Rapoport B, Jordan K, Boice JA et al. Aprepitant for the prevention of
chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad
range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, doubleblind study. Support Care Cancer 2010; 18: 423431.
Arpornwirat W, Albert I, Hansen VL et al. Phase 2 trial results with the
novel neurokinin-1 receptor antagonist casopitant in combination with
ondansetron and dexamethasone for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients receiving moderately eme-

68

14

Roila et al.
togenic chemotherapy. Cancer 2009; 115: 58075816.
24. Herrstedt J, Apornwirat W, Shaharyar A et al. Phase III trial of casopitant,
a novel neurokinin-1 receptor antagonist, for the prevention of nausea
and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 53635369.
25. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000; 342: 15541559.
26. De Wit R, de Boer AC, van Linden GHM et al. Effective cross-over to
granisetron after failure to ondansetron, a randomized double-blind study
in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the first 24
hours following highly emetogenic chemotherapy.
27. Br J Cancer 2001; 85: 10991101. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ et
al. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for the prevention of delayed
emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology
Group study. Proc ASCO 2002; 21: 374.
28. Choo SP, Kong KH, Lim WT et al. Electroacupuncture for refractory
acute emesis caused by chemotherapy. J Altern Complement Med 2006;
12: 963969.
29. Hesketh PJ, Younger J, Sanz-Altamira P et al. Aprepitant as salvage anti-

30.

31.
32.
33.

34.

emetic therapy in breast cancer patients receiving doxorubicin and cyclophosphamide. Support Care Cancer 2009; 17: 10651070.
Oechsle K, Muller MR, Hartmann JT et al. Aprepitant as salvage therapy in patients with chemotherapy-induced nausea and emesis refractory
to prophylaxis with 5-HT3 antagonists and dexamethasone. Onkologie
2006; 19: 557561.
Paul B, Trovato JA, Thompson J et al. Efficacy of aprepitant in patients
receiving high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell support.
J Oncol Pharm Pract 2010; 16: 4551.
Roscoe JA, Morrow GR, Colagiuri B. Insight in the prediction of chemotherapyinduced nausea. Support Care Cancer Published online August
23, 2009; PMID: 19701781.
Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ et al. Efficacy of dronabinol alone
and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapyinduced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin
2007; 23: 533543.
Ryan JL, Heckler C, Dakhil SR et al. Ginger for chemotherapy-related
nausea in cancer patients: a URCC CCOP randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol
2009; 27 (Suppl): 485 (Abstr 9511).

69

Managementul mucozitei orale i gastrointestinale:


Ghidul ESMO de practic clinic
D. E. Peterson1, R.-J. Bensadoun2 i F. Roila3,
din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
1
Department of Oral Health and Diagnostic Sciences, School of Dental Medicine, Program in Head & Neck Cancer and Oral Oncology Program,
Neag Comprehensive Cancer Center, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut, SUA; 2Service dOncologie Radiothrapique,
Ple Rgional de Cancrologie, CHU de Poitiers, Poitiers, Frana; 3Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)


Introducere
Mucozita oral i gastrointestinal provocat de terapiile
antineoplazice de tipul chimioterapiei cu doze mari i/sau
radioterapiei reprezint n continuare o problem clinic
important. Din fericire, n ultimul deceniu s-au nregistrat
progrese strategice n privina nelegerii mecanismelor
moleculare care stau la baza leziunilor, a oportunitilor
de dezvoltare a unor noi medicamente i dispozitive
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.
Conflict de interese: Profesorul Peterson a raportat c este Investigator
Principal cu o burs din partea Conferinei NIH R13 care a furnizat suport
parial pentru simpozionul Oral Complications of Emerging Cancer
Therapies, 1415 Aprilie 2009, Bethesda, MD, USA. Producerea unei
monografii JNCI pentru publicaiile conferinei este susinut printr-o burs
educaional nerestricionat de ctre Swedish Orphan Biovitrum, care deine
n prezent palifermin. De asemenea, a raportat c face parte din Comisia
tiinific Consultativ i este un consultant retribuit pentru The GI Co.,
Inc. Aceast companie a fost responsabil de dezvoltarea factorului trefoil
intestinal recombinat, pentru care este citat un studiu de faz II n seciunea
bibliografic (referina 19, J Clin Oncol 2009). De asemenea, Profesorul
Peterson este consultant pentru Alder BioPharmaceuticals, Inc.; Merck &
Co., Inc.; i Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.
Profesorul Bensadoun a raportat lipsa conflictelor de interese n anul 2011.
n anul 2010, Profesorul Bensadoun a fost consultant pentru BioAlliance
Pharma, Novartis i Amgen. Dr Roila a raportat lipsa conflictelor de interese.

pentru prevenia i tratamentul fenomenelor de toxicitate.


Ghidurile sunt aproape nemodificate fa de versiunea
publicat n revista Annals of Oncology n anul 2010.

Definiia mucozitei
Mucozita este definit ca o leziune inflamatorie i/sau
ulcerativ a tractului oral sau/i gastrointestinal. Aceasta
poate fi cauzat de boli infecioase, deficite imunitare i
medicamente. Una dintre cauzele principale ale mucozitei
este terapia anticanceroas n doze mari.
Mucozita tractului alimentar se refer la expresia
leziunilor mucoase de-a lungul mucoasei orale i
gastrointestinale, de la cavitatea bucal pn la anus.

Incidena mucozitei i complicaiile asociate


Incidena mucozitei orale la pacieni tratai cu
radioterapie cu doze mari la nivelul capului i gtului
Incidena mucozitei orale de grad OMS (Organizaia
Mondial a Sntii) 3 sau 4 se apropie de 85% la pacienii
care primesc doze mari de radiaii (de exemplu 6000
7000 Gy) la nivelul capului i gtului, dar toi pacienii
tratai au un anumit grad de mucozit. Mucozita este unul
dintre principalii factori limitatori ai chimio-radioterapiei
n carcinomul avansat al capului i gtului. Durerea
oral asociat cu leziunea determin frecvent necesitatea
unui suport nutriional enteral, administrat uneori cu
ajutorul unei sonde nazogastrice sau prin intermediul unei
gastrostome, precum i utilizarea opioidelor. Acest tip de

D. E. Peterson 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 22
(Supplement 6): vi78-vi84, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr391

70

D. E. Peterson

Tabelul 1. Riscul de mucozit de grad 3 sau 4 asociat cu cteva dintre regimurile chimioterapice cele mai utilizate
Regim

Nr. de studii

Nr. de pacieni

Risc de mucozit oral de


grad 3-4 (%)

Risc de diaree de grad


3-4 (%)

Toate regimurile utilizate n LNH

19

1444

6,55

1,23

LNH-15: regimul 15 pentru limfom


non-Hodgkin

100

3,00

0,50

CHOP-14: ciclofosfamid +
doxorubicin + vincristin +
prednison

623

4,82

1,04

CHOP-DI-14. Ciclofosfamid +
doxorubicin + vincristin +
prednison, cu doze intensificate

231

7,85

2,36

CHOEP-14: ciclofosfamid +
doxorubicin + vincristin +
etopozid + prednison

346

10,40

0,29

CEOP/IMVP-Dexa: ciclofosfamid
+ etopozid + vincristin +
prednison/ifosfamid + metotrexat dexametazon

144

4,17

2,78

Toate regimurile utilizate n cancerul


de sn

21

2766

4,08

3,41

A/T/C, doxorubicin taxan,


ciclofosfamid, administrate succesiv

594

2,29

2,53

AC/T, doxorubicin + ciclofosfamid,


taxan, administrate succesiv

515

2,80

1,07

A/CT doxorubicin, ciclofosfamid +


taxan, administrate succesiv

19

5,26

5,26

A/T doxorubicin, taxan administrate


succesiv

60

4,17

9,17

AT doxorubicin + taxan

36

8,33

1,39

FAC (sptmnal): 5-FU + doxorubicin


+ ciclofosfamid

30

3,33

1,67

AC (sptmnal): doxorubicin +
ciclofosfamid

22

13,64

2,27

Taxan paclitaxel (sptmnal)

87

2,87

1,15

TAC: docetaxel + doxorubicin +


ciclofosfamid

1403

4,92

4,38

Toate regimurile utilizate n cancerul


pulmonar (fr radioterapie)

49

4750

0,79

1,38

Sruri de platin + paclitaxel

16

2009

0,49

1,59

Sruri de platin + paclitaxel (doz


redus)

49

1,02

1,02

Sruri de platin + docetaxel

38

1,32

1,32

Sruri de platin + paclitaxel + alt agent

451

1,47

2,80

Sruri de platin + docetaxel + alt agent

83

0,60

0,60

Gemcitabin + sruri de platin

18

1476

1,08

1,08

Gemcitabin + paclitaxel

109

1,84

3,69

Gemcitabin + vinorelbin

67

0,75

2,99

Vinorelbin + paclitaxel

175

0,29

0,29

Vinorelbin + sruri de platin

203

0,25

0,25

71

Cancerele cu localizare primar necunoscut: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

Tabelul 1. (Continuare)
Regim

Nr. de studii

Nr. de pacieni

Risc de diaree de grad 3-4 (%)

898

Risc de mucozit oral


de grad 3-4 (%)
1,67

Toate regimurile utilizate n


cancerul colonic
FOLFOX: 5-FU + leucovorin +
oxaliplatin
FOLFIRI: 5-FU + leucovorin +
irinotecan
IROX: irinotecan + oxaliplatin

10
5

482

1,35

10,06

79

4,43

10,13

337

1,48

24,33

15,42

Actualizat i modificat n conformitate cu Keefe DM, Schibert MM, Elting LS et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and
treatment of mucositis. Cancer 2007;109:820-831. Cu permisiune.
Utilizarea primar profilactic a G-CSF n cadrul unui regim TAC s-a asociat cu o reducere semnificativ a fenomenelor de toxicitate, inclusiv a
mucozitei. Taxanii sunt paclitaxel sau docetaxel; 5-FU este 5-fluorouracil.

suport are ca obiectiv meninerea intensitii dozelor pe tot


parcursul regimului de iradiere.
Incidena mucozitei orale i gastrointestinale la pacieni
supui unui transplant cu celule stem hematopoietice
Incidena mucozitei orale de grad OMS (Organizaia
Mondial a Sntii) 3 sau 4 poate fi de pn la 75%
la pacienii supui unui transplant de celule stem
hematopoietice (TCSH), depinznd de intensitatea
regimului de condiionare folosit i de utilizarea
metotrexatului pentru profilaxia bolii gref-contragazd. Managementul mucozitei orale i gastrointestinale
reprezint una dintre principalele provocri n perioada
aplaziei, din cauza riscului de sepsis asociat cu distrugerea
barierelor mucoase i cu supresia medular profund.
Incidena mucozitei asociat cu chimioterapia standard
cu cicluri multiple (nsoit sau nu de radioterapie)
pentru limfom non-Hodgkin i cancere mamare,
pulmonare i colorectale
n Tabelul 1 sunt prezentate date despre riscul de
apariie a mucozitei orale de grad 3 sau 4 i a diareei. Pentru
toate localizrile tumorale, chimioterapia cu 5-fluorouracil
(5-FU), capecitabin sau tegafur determin o rat nalt
(de exemplu 20-50%) a mucozitei tractului alimentar. n
aceast privin, modelele de faz I ale dozei i succesiunii
de administrare a medicamentului pot fi utile n viitor.
Chimioterapia cu metotrexat i ali antimetabolii determin
o rat de 20-60% a mucozitei tractului alimentar, n funcie
de doza de medicament administrat ntr-un ciclu.
n prezent, a nceput s fie demonstrat o nou
modalitate de evoluie a leziunilor de tip mucozit oral
la pacieni selecionai care primesc terapii intite la
nivel molecular [de exemplu inhibitori mTOR (inta
rapamicinei la mamifere) i inhibitori ai tirozin-kinazei].

Rapoarte preliminare au indicat c leziunile orale pot fi


frecvente (de exemplu la 66% dintre pacienii tratai cu
deforolimus). Dei nu se cunoate dac patogeneza acestor
leziuni este comparabil cu mucozita provocat de terapiile
anticanceroase convenionale, pot fi utile ghidurile actuale
de management al mucozitei, prezentate n continuare.
Sunt necesare cercetri suplimentare pentru a se stabili care
sunt strategiile optime de prevenie i tratament al acestor
fenomene toxice de la nivelul mucoaselor.

Factori de risc pentru mucozit


n mod tradiional, riscul de mucozit s-a asociat n mod
direct cu modalitatea, intensitatea i calea de administrare
a terapiei antineoplazice. Terapiile combinate (de exemplu
iradierea la nivelul capului i gtului i chimioterapie
concomitent) pot duce la creterea severitii mucozitei
orale. Este interesant de remarcat c incidena i severitatea
toxicitii acute de la nivelul mucoaselor nu a fost n
general redus semnificativ prin utilizarea unor tehnologii
de iradiere de vrf (de exemplu terapie cu arc modulat
volumetric).
Dei acest model continu s rmn valabil, se pare
c exist n anumite cohorte factori de risc suplimentari
(de exemplu, polimorfismul genetic), responsabili de
gradul de expresie clinic. Studiul suplimentar al acestor
factori definii n ultimul timp va duce probabil la progresul
modelului biopatologic asociat cu expresia clinic a
toxicitii.
Dintre factorii de risc asociai cu pacientul,
comorbiditile (de exemplu malnutriia) pot avea o
contribuie important. Se recomand evaluarea tuturor
pacienilor pentru identificarea riscului nutriional i
iniierea precoce a nutriiei enterale dac apar tulburri
de deglutiie. n plus, pacienii care dezvolt reduceri
semnificative ale funciei salivare/xerostomie din cauza
72

D. E. Peterson

unei periue de dini moi, care s fie nlocuit


periodic, n conformitate cu principiile bunei
practici clinice.
Analgezia cu morfin controlat de ctre pacient este
recomandat ca tratament de elecie pentru durerea
cauzat de mucozita oral la pacienii tratai prin TCSH
[I, A]. Evaluarea periodic a durerii orale cu ajutorul
instrumentelor validate de auto-raportare este esenial.
Din cauza riscului nalt de malnutriie dup un regim
de chimio-radioterapie cu doze crescute, toi pacienii
tratai trebuie evaluai pentru identificarea riscului
nutriional i nutriia enteral trebuie iniiat precoce n
prezena tulburrilor de deglutiie.
Anestezicele topice pot ameliora pe termen scurt
durerea din mucozita oral, iar acest tratament are baze
empirice.
Prevenia mucozitei orale
Radioterapie.
Se recomand folosirea dispozitivelor de protecie
mpotriva iradierii pe linia median i a radioterapiei
tridimensionale pentru reducerea leziunilor de la nivelul
mucoaselor [II, B].
Se recomand utilizarea apelor de gur pe baz de
benzidamin pentru prevenia mucozitei induse de
iradiere la pacienii cu cancer al capului i gtului tratai
cu doze moderate de radioterapie [I, A]. Dei aceste ape
de gur sunt disponibile pe scar larg la nivel mondial,
inclusiv n multe ri europene, nu sunt disponibile n
SUA.
Clorhexidina nu este recomandat pentru prevenia
mucozitei orale la pacienii cu tumori solide ale capului
i gtului, care sunt tratai cu radioterapie [II, B]. (Vezi
Tratamentul mucozitei orale).
Pastilele antimicrobiene pentru supt nu sunt recomandate
pentru prevenia mucozitei orale induse de radioterapie
[II, B].
Chimioterapia cu doze standard
Crioterapia oral este recomandat pentru prevenia
mucozitei orale la pacienii care primesc chimioterapie
cu 5-FU n bolus [II, A].
S-a sugerat c utilizarea crioterapiei orale poate reduce
mucozita la pacienii tratai cu edatrexat n bolus [IV, B].
Includerea factorului de stimulare a coloniilor
granulocitare n regimurile TAC (docetaxel +
doxorubicin + ciclofosfamid) administrate pentru
cancerul de sn s-a asociat cu reducerea semnificativ a
toxicitilor, inclusiv a mucozitei (stomatitei).
Nu se recomand administrarea intravenoas (iv)
a aciclovirului i analogilor si pentru prevenia
mucozitei induse de chimioterapia cu doze standard

[II, B]. Totui, agenii antivirali pot fi indicai pentru


tratamentul unei infecii virale orale nou aprute sau
recidivate, care poate fi concomitent cu mucozita.
Palifermin (factorul 1 de cretere a keratinocitelor) iv a
fost studiat n cohorte de pacieni cu tumori solide, dar
sunt necesare studii suplimentare nainte de formularea
unor recomandri clinice.
Un studiu a sugerat c palifermin poate fi util dac este
administrat n doze de 40 g/kg/zi timp de 3 zile pentru
prevenia mucozitei orale la pacienii care primesc 5-FU n
bolus plus leucovorin.
Un alt studiu a raportat date despre eficacitatea i
sigurana unei doze unice de palifermin (180 g pe kilogram
de greutate corporal) administrat timp de 3 zile naintea
fiecrui ciclu de chimioterapie pentru reducerea mucozitei
orale n timpul chimioterapiei cu cicluri multiple folosit n
sarcom. Aceast schem de administrare a permis reducerea
incidenei i severitii mucozitei orale i a fost n general
bine tolerat, dei majoritatea subiecilor au dezvoltat
ngrori ale mucoasei orale. Aa cum au indicat i autorii,
sunt necesare cercetri suplimentare pentru a stabili dac
reducerea mucozitei orale asociat cu palifermin poate
crete aderena la regimurile chimioterapice.
Dou studii publicate n iunie 2011 n Journal of
Clinical Oncology au adus date suplimentare n sprijinul
unui beneficiu potenial al palifermin n cazurile de cancer
al capului i gtului. Dintre pacienii care primesc radiochimioterapie postoperatorie pentru cancere ale capului
i gtului, 51% dintre cei tratai cu palifermin 120 g/kg
sptmnal au dezvoltat mucozit oral sever, comparativ
cu 67% dintre cei inclui n cohorta tratat cu placebo.
Al doilea studiu recent a fost efectuat n asociere cu
regimurile chimioterapice definitive utilizate n cancere
avansate local ale capului i gtului. Pacienii au primit
180 g/kg de palifermin sau placebo nainte de iniierea
chimioradioterapiei i apoi o dat pe sptmn, timp
de 7 sptmni. Subiecii tratai cu palifermin au obinut
prelungirea intervalului median pn la apariia mucozitei
orale severe (35 fa de 47 de zile) i scurtarea duratei
mediane a mucozitei orale severe (5 zile fa de 26 de zile).
Autorii ambelor studii sugereaz c sunt necesare studii
suplimentare n aceste cohorte.
Chimioterapia cu doze mari asociat sau nu cu iradierea
ntregului corp i TCSH:
Prevenie.
Se recomand palifermin n doz de 60 g/kg/zi timp de
3 zile naintea tratamentului de condiionare i timp de
3 zile dup transplant pentru prevenia mucozitei orale
la pacienii cu afeciuni maligne hematologice care
primesc doze mari de chimioterapie i iradiere total n
asociere cu un transplant autolog de celule stem [I, A].

73

Cancerele cu localizare primar necunoscut: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

S-a sugerat c crioterapia oral poate preveni mucozita


oral la pacienii tratai cu doze mari de melfalan [II,
A].
Nu se recomand administrarea topic de pentoxifilin
pentru prevenia mucozitei orale la pacieni supui unui
TCSH [II, B].
Apele de gur cu factor de stimulare a coloniilor de
macrofage-granulocite (GM-CSF) nu sunt recomandate
pentru prevenia mucozitei orale la pacienii supui
unui TCSH [II, C].
S-a sugerat c terapia cu laser de nivel sczut (LLLT,
low-level laser therapy) reduce incidena mucozitei
orale i durerea asociat cu aceasta, la pacienii care
primesc doze mari de chimioterapie sau chimioradioterapie naintea unui TCSH, dac centrul de
tratament poate oferi tehnologia necesar i instruirea
adecvat [II, B].
Tratamentul mucozitei orale.
Radioterapie.
Sucralfatul oral nu este recomandat pentru tratamentul
mucozitei orale induse de iradiere [II, A].
Chimioterapia cu doze standard:
Tratament.
Apele de gur cu clorhexidin nu sunt recomandate
pentru tratamentul mucozitei orale demonstrate [II, A].
Totui, apele de gur cu clorhexidin pot fi o variant n
calitate de agent antimicrobian cu aciune local, pentru
amplificarea tratamentului infeciei orale, n funcie de
decizia clinic medical
Ageni topici utilizai i pentru tratamentul suportiv
al mucozitei orale. n afar de abordrile descrise mai
sus, unii clinicieni utilizeaz dispozitive aprobate pentru
managementul mucozitei. Aceti ageni cu administrare
topic includ Gelclair, Caphasol i Biotene. Baza de
evidene generate prin cercetare pe care se bazeaz aceste
practici este limitat. Totui, aceti ageni par s aib un
profil bun de siguran i pot aduce beneficii anumitor
pacieni.
Recomandri pentru mucozita gastrointestinal
ngrijirile intestinale de baz i buna practic clinic.
n afar de ghidurile bazate pe evidene de mai jos,
ngrijirile de baz ale intestinului trebuie s includ
meninerea unei hidratri adecvate. n plus, trebuie avut
n vedere posibilitatea unei intolerane tranzitorii la lactoz
i a prezenei agenilor patogeni bacterieni. Aceste sugestii
sunt n conformitate cu buna practic clinic.

Prevenia mucozitei gastrointestinale.


Radioterapie.
S-a sugerat c utilizarea unei doze de 500 mg de
sulfasalazin de dou ori pe zi administrat pe cale
oral reduce incidena i severitatea enteropatiei induse
de radiaii la pacienii tratai cu radioterapie cu fascicul
extern la nivel pelvin [II, B].
S-a sugerat utilizarea amifostinei (intrarectal) n doz
de cel puin 340 mg/m2 pentru prevenia proctitei
de iradiere la pacienii tratai cu radioterapie n doz
standard pentru cancer rectal [III, B].
Nu se recomand sucralfatul oral pentru reducerea
efectelor adverse ale radioterapiei. Nu previne apariia
diareei acute la pacienii cu afeciuni maligne pelvine
tratai cu radioterapie cu fascicul extern i, comparativ
cu placebo, se asociaz cu mai multe efecte adverse
gastrointestinale, inclusiv hemoragii rectale [I, A].
Nu se recomand utilizarea acidului 5-aminosalicilic
i a compuilor nrudii cu acesta, mesalazina i
olsalazina, pe cale oral pentru prevenia mucozitei
gastrointestinale [I, A].
Chimioterapia cu doze standard i cu doze mari
Se recomand utilizarea ranitidinei sau omperazolului
pe cale oral pentru prevenia durerii epigastrice aprut
dup tratamentul cu doze standard de ciclofosfamid,
metotrexat i 5-FU sau dup tratamentul cu 5-FU
asociat sau nu cu acid folinic [II, A].
Nu se recomand tratamentul sistemic cu glutamin
pentru prevenia mucozitei gastrointestinal [II, C].
Chimioterapia combinat cu radioterapie.
S-a sugerat c amifostina iv reduce esofagita indus de
chimioterapia i radioterapia concomitente la pacieni
cu cancer pulmonar fr celule mici [III, C].
Tratamentul mucozitei gastrointestinale.
Radioterapie.
S-a sugerat c administrarea clismelor cu sucralfat
contribuie la controlul proctitei cronice induse de
iradiere la pacienii cu hemoragii rectale [III, B].
Chimioterapia cu doze standard i doze nalte:
tratament.
Octreotid este recomandat n administrare subcutanat
(sc) i n doz de cel puin 100 g de dou ori pe zi
atunci cnd loperamid nu reuete s controleze diareea
indus de chimioterapia cu doze standard sau doze
nalte, asociat cu TCSH [II, A].

74

D. E. Peterson

Sursa materialului
Rezumatul prezentat mai sus are la baz activitatea
membrilor Grupului de Studiu al Mucozitei din cadrul
MASCC/ISOO, precum i a autorilor i a comitetului
tiinific ESMO, bazat pe practica clinic standard
justificat. n plus, exist ghiduri clinice elaborate de
alte organizaii medicale (de exemplu The Cochrane
Collaboration). Consultai seciunea Direcii viitoare de
mai jos pentru a afla despre planurile de contopire a ghidului
MASCC/ISOO cu ghidurile altor organizaii medicale.

Direcii viitoare
Ghidul de management al mucozitei raportat n aceast
versiune a Recomandrilor Clinice ESMO conin puine
modificri fa de versiunea anterioar, publicat n revista
Annals of Oncology n anii 2008 i respectiv 2010.
n continuare, se nregistreaz progrese eseniale n
privina biopatologiei moleculare, biologiei computaional
i al impactului clinic al leziunilor mucoase aprute la
pacienii cu neoplazii, care ar putea sta la baza unor noi
strategii de cercetare i unor progrese clinice n viitor.
Aceste progrese vor duce probabil la revizuirea ghidurilor
MASCC/ISOO pentru mucozit n urmtorii 2-5 ani.
Cteva exemple de oportuniti inovatoare i importante
care au la baz progrese recente includ urmtoarele:
Conturarea modelelor predictive care ar putea ajuta
clinicienii s identifice prospectiv tipurile de pacieni cu
tumori solide care au cel mai mare risc de dezvoltare a
mucozitei orale i/sau gastrointestinale cu semnificaie
clinic. Cercetrile recente privitoare la identificarea
susceptibilitii sistemice i/sau a esutului mucos
pe baze genetice la mucozit reprezint un exemplu
important n acest sens.
Relaiile moleculare dintre gradul de rspuns tumoral
i amploarea toxicitii acute nregistrat la nivelul
mucoaselor.
Tehnologii mbuntite de evaluare a severitii
mucozitei gastrointestinale.
Utilizarea interveniilor profilactice i terapeutice cu
agent unic sau combinaii, cu administrare local i/sau
sistemic, dup ce mai multe terapii ale mucozitei cu
inte moleculare vor fi aprobate pentru uzul clinic.
O recunoatere clinic mai bun a importanei mucozitei
orale i/sau gastrointestinale de Grad II, n contextul
poverii pe care o reprezint simptomele pentru pacienii
cu cancer.
Impactul potenial al noilor terapii intite mpotriva
cancerului asupra incidenei i severitii mucozitei
tractului alimentar, inclusiv biopatologia lor i evoluia
lor clinic.

n plus, exist necesitatea i oportuniti pentru


desfurarea unor studii clinice cu dispozitive care au fost
raportate iniial drept eficace i sigure pentru reducerea
incidenei i severitii mucozitei orale la pacienii cu
cancer. Astfel de studii sunt eseniale din mai multe
motive, printre care se numr (i) validarea revendicrilor
comerciale actuale; (ii) identificarea pacienilor care pot
obine cele mai mari beneficii; (iii) evaluarea fezabilitii
utilizrii n cazul acestor pacieni.
Este important ca cercetrile fundamentale,
translaionale i clinice s continue, pentru identificarea
modaliilor optime preventive i de tratament pentru
mucozita oral i gastrointestinal. Aceste cercetri
colective ar putea duce la aprobarea unor medicamente i
dispozitive noi pentru care ar putea fi posibil o identificare
a riscului bazat pe evidene i specific pentru fiecare
pacient cu cancer, i care ar putea permite un management
mai bun al mucozitei.

Not
Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A D], aa cum sunt folosite de ctre American Society
of Clinical Oncology sunt prezentate n paranteze ptrate.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri
standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.

Bibliografie
1. Bensadoun RJ, Be ne zery K, Dassonville O et al. French
multicenter Phase III randomized study testing concurrent twice-aday radiotherapy and cisplatin/5-fluorouracil chemotherapy (BiRCF)
in unresectable pharyngeal carcinoma: results at 2 years (FNCLCCGORTEC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 983994.
2. Bensadoun RJ, Schubert MM, Lalla RV et al. Amifostine in the
management of radiation-induced and chemo-induced mucositis.
Supp Care Cancer 2006; 14: 566572.
3. Calais G, Alfonsi M, Bardet E et al. Randomized trial of radiation
therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for
advanced-stage oropharynx carcinoma. J Natl Cancer Inst 1999; 91:
20812086.
4. Clark JW. Molecular targeted drugs and growth factor receptor
inhibitors. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer Chemotherapy
and Biotherapy: Principles and Practice, 4th edn. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins 2006; 641665.
5. Clarkson JE, Worthington HV, Furness S et al. Interventions for
treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment.
Cochrane Database Syst Rev 2010; 8: CD001973.
6. Denis F, Garaud P, Bardet E et al. Final results of the 94-01 French
Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial
comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy
in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:
6976.
7. Elting LS, Keefe DM, Sonis ST et al. Patient-reported measurements
of oral mucositis in head and neck cancer patients treated with
radiotherapy with or without chemotherapy: demonstration of
increased frequency, severity, resistance to palliation, and impact on
quality of life. Cancer 2008; 113: 27042713.
8. Garg S, Yoo J, Winquist E. Nutritional support for head and neck
cancer patients receiving radiotherapy: a systematic review. Support
Care Cancer 2010; 18: 667677.

75

Cancerele cu localizare primar necunoscut: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire

9. Hahn T, Zhelnova E, Sucheston L et al. A deletion polymorphism


in glutathione-S-transferase mu (GSTM1) and/or theta (GSTT1) is
associated with an increased risk of toxicity after autologous blood
and marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transpl 2010; 16:
801808.
10. Henke M, Alfonsi M, Foa P et al. Palifermin decreases severe oral
mucositis of patients undergoing postoperative radiochemotherapy
for head and neck cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J
Clin Oncol 2011; 29: 282152820.
11. Jones JA, Avritscher EB, Cooksley CD et al. Epidemiology of
treatment associated mucosal injury after treatment with newer
regimens for lymphoma, breast, lung, or colorectal cancer. Support
Care Cancer 2006; 14: 505515.
12. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS et al. Updated clinical practice
guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer
2007; 109: 820831.
13. Keefe DM, Gibson RJ. Mucosal injury from targeted anti-cancer
therapy. Support Care Cancer 2007; 15: 483490.
14. Krishna SG, Zhao W, Grazziutti ML et al. Incidence and risk
factors for lower alimentary tract mucositis after 1529 courses of
chemotherapy in a homogenous population of oncology patients:
Clinical and research implications. Cancer 2011; 117: 648655.
15. Le Q-T, Kim HE, Schneider CJ et al. Palifermin reduces severe
mucositis in definitive chemoradiotherapy of locally advanced head
and neck cancer: a randomized, placebo-controlled study. J Clin
Oncol 2011; 29: 28082814.
16. Lutgens LC, Blijlevens NM, Deutz NE et al. Monitoring
myeloablative therapyinduced small bowel toxicity by serum
citrulline concentration: a comparison with sugar permeability tests.
Cancer 2005; 103: 191199.
17. Martin M, Lluch A, Segui MA et al. Toxicity and health-related
quality of life in breast cancer patients receiving adjuvant docetaxel,
doxorubicin, cyclophosphamide (TAC) or 5-fluorouracil, doxorubicin
and cyclophsophosphamide (FAC): Impact of adding primary
prophylactic granulocyte-colony stimulating factor to the TAC
regimen. Ann Oncol 2006; 17:12051212.
18. Passardi A, Maltoni R, Milandri C et al. Phase I study of paclitaxel and
uracil plus tegafur combination in patients with pretreated metastatic
breast cancer: drug sequencing based on clinical modelling studies.
Oncol 2007; 72: 118124.
19. Peterson DE, Barker NP, Akhmadullina LI et al. Phase II, randomized,
doubleblind, placebo-controlled study of recombinant human
intestinal trefoil factor oral spray for prevention of oral mucositis in
patients with colorectal cancer who are receiving fluorouracil-based
chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 43334338.
20. Peterson DE, Keefe DM, Hutchins RD et al. Alimentary tract
mucositis in cancer patients: impact of terminology and assessment
on research and clinical practice. Support Care Cancer 2006; 14:
499504.
21. Rask C, Albertioni F, Bentzen SM et al. Clinical and pharmacokinetic
risk factors for high-dose methotrexate-induced toxicity in children

with acute lymphoblastic leukemiaa logistic regression analysis.


Acta Oncol 1998; 37: 277284.
22. Rosen LS, Abdi E, Davis ID et al. Palifermin reduces the incidence
of oral mucositis in patients with metastatic colorectal cancer treated
with fluorouracilbased chemotherapy. J Clin Oncol 2006; 24: 5194
5200.
23. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M et al. Clinical practice
guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced
oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 2004; 100(9 Suppl):
20262046.
24. Ruiz-Argu elles GJ, Coconi-Linares LN, Garce s-Eisele J et al.
Methotrexateinduced mucositis in acute leukemia patients is not
associated with the MTHFR 677T allele in Mexico. Hematology
2007; 12: 387391.
25. Sankhala K, Mita A, Kelly K et al. The emerging safety profile of
mTOR inhibitors, a novel class of anticancer agents. Target Oncol
2009; 4: 135142.
26. Schneider M, Etienne MC, Milano G et al. Phase II trial of cisplatin,
fluorouracil, and pure folinic acid for locally advanced head and neck
cancer: a pharmacokinetic and clinical survey. J Clin Oncol 1995; 13:
16561662.
27. Schwab M, Zanger UM, Marx C et al. Role of genetic and nongenetic
factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospective
clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group. J Clin Oncol
2008; 26: 21312138.
28. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: novel insights and
opportunities. J Support Oncol 2007; 5(9 Suppl 4): 311.
29. Sonis ST, Elting LS, Keefe D et al. Perspectives on cancer therapyinduced mucosal injury. Cancer 2004; 100(9 Suppl): 19952025.
30. Sonis S, Treister N, Chawla S et al. Preliminary characterization
of oral lesions associated with inhibitors of mammalian target of
rapamycin in cancer patients. Cancer 2010; 116: 210215.
31. Thyss A, Milano G, Renee N et al. Clinical pharmacokinetic study of
5-FU in continuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer
Chemother Pharmacol 1986; 16: 6466.
32. Tomlinson D, Judd P, Hendershot E et al. Measurement of oral
mucositis in children: a review of the literature. Supp Care Cancer
2007; 15: 12511258.
33. Tooley KL, Howarth GS, Butler RN. Mucositis and non-invasive
markers of small intestinal function. Cancer Biol Ther 2009; 8: 753
758.
34. Vadhan-Raj S, Trent J, Patel S et al. Single-dose palifermin prevents
severe oral mucositis during multicycle chemotherapy in patients
with cancer: a randomized trial. Ann Intern Med 2010; 153: 358367.
35 von Bultzingslowen I, Brennan MT, Spijkervet FKL et al. Growth
factors and cytokines in the prevention and treatment of oral and
gastrointestinal mucositis. Supp Care Cancer 2006; 14: 519527.
36. Worthington HV, Clarkson JE, Eden OB. Interventions for preventing
oral mucositis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane
Database Syst Rev. 2007; 4: CD000978.

76

Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu


cancer: Ghidul ESMO de practic clinic
M. Mandal1, A. Falanga2 i F. Roila3,
din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
1Unit of Medical Oncology; 2Division Immunohaematology and Transfusion Medicine, Haemostasis and Thrombosis Center, Department of
Oncology and Haematology, Ospedali Riuniti, Bergamo; 3Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)


Introducere
Tromboembolia venoas (TEV) reprezint una dintre
cele mai importante cauze de morbiditate i mortalitate la
pacienii cu cancer. Conform datelor observate n studii
populaionale de tip caz-martor, incidena cumulativ la
2 ani a TEV este cuprins ntre 0,8 i 8% [1]. Pacienii cu cea
mai nalt inciden a TEV la 1 an sunt cei cu boal avansat
cerebral, pulmonar, uterin, vezical, pancreatic, gastric
i renal. Pentru aceste tipuri histologice, rata TEV este de
4-13 ori mai mare la pacienii cu boal metastatic dect la
cei cu boal localizat [1].
Riscul crescut de TEV recurent la pacienii cu cancer
este cel mai accentuat n primele luni de la stabilirea

*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru


ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.
Conflict de interese: Conflict of interest: Profesorul Roila a raportat calitatea
de conductor al cercetrilor referitoare la prevenia tromboemboliei venoase
sponsorizate de Sanofi-Aventis. Dr Mandal a raportat calitatea de membru
al Comitetului Consultativ i al Biroului Purttorilor de Cuvnt pentru
Sanofi, i n studii clinice de tromboprofilaxie efectuate de Italfarmaco. Dr.
Falanga a raportat urmtoarele activiti n ultimii doi ani: membru al comisiei
consultative virtuale a Pfizer pentru Fragmin i membru al Comitetului de
Adjudecare al Registrului Master de Oncologie al Sanofi-Aventis.

diagnosticului de afeciune malign [1] i poate persista


muli ani dup un episod iniial de TEV simptomatic. n
timpul chimioterapiei, pacienii cu cancer au un risc de 7
ori mai mare de dezvoltare a unei TEV comparativ cu ali
pacieni fr cancer.
Dup ce sunt spitalizai, pacienii cu cancer au un risc i
mai mare de TEV. ntr-un studiu retrospectiv recent care a
inclus > 66000 de aduli cu cancer, 5,4% dintre pacieni au
dezvoltat TEV pe perioada de 8 ani a studiului [2].
n plus, ntr-un studiu retrospectiv, s-a observat c
pacienii cu cancer au un risc de 3 ori mai mare de TEV
recidivate comparativ cu cei care au suferit un prim
episod de TEV n absena cancerului [3]. Probabilitatea de
reinternare n spital pentru TEV recidivat n primele 183
de zile a fost de 22% pentru pacienii cu cancer, fa de
6,5% pentru cei fr afeciuni maligne [3].
Este binecunoscut relaia strns dintre cancer i
hemostaz. Din punct de vedere clinic, aceast asociere este
demonstrat prin incidena crescut a TEV la pacienii cu
cancer, n special la cei cu cancer metastatic. Apariia unei
TEV are consecine clinice serioase i influeneaz evoluia
clinic a bolii, crescnd morbiditatea i mortalitatea.
Prognosticul nefavorabil al TEV poate fi rezultatul
complicaiilor fatale [de exemplu embolia pulmonar (EP)]
sau al unei agresiviti mai mari a bolii de baz [4].
Un studiu recent a raportat rezultatele unei analize
retrospective care a inclus 227 de pacieni cu cancer
pancreatic care primiser chimioterapie pe baz de
gemcitabin (GEM) pentru boal avansat local sau

M. Mandal 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 22
(Supplement 6): vi85-vi92, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr392

77

M. Mandal

metastatic [4]. Apariia unui episod clinic simptomatic


de TEV s-a asociat cu o rat mai redus de rspuns i cu
diminuarea supravieuirii fr progresie i a supravieuirii
generale. Autorii nu au extras din fiele medicale informaii
despre decesele acute cauzate de EP i, din acest motiv,
pare puin probabil ca mortalitatea crescut a pacienilor
evaluai n aceast analiz retrospectiv s poat fi
explicat doar de complicaiile TEV. De aceea, aceste date
sugereaz c dezvoltarea TEV la aceti pacieni ar putea
reflecta prezena unui cancer cu un caracter biologic mai
agresiv care, la rndul su, determin un prognostic mai
nefavorabil.
Dei TEV apare frecvent la pacieni cu cancer,
majoritatea oncologilor subestimeaz prevalena TEV i
impactul negativ al acestei afeciuni asupra pacienilor [5,
6]. Pornind de la aceste date generale, Societatea European
pentru Oncologie Medical (ESMO, European Society
for Medical Oncology) a decis s formuleze recomandri
pentru practica clinic pentru o mai bun recunoatere a
riscului de TEV la pacienii cu afeciuni maligne i pentru
ameliorarea profilaxiei i tratamentului TEV la pacienii cu
cancer.
Metodologie
ESMO a selectat doi medici experi n oncologie clinic,
cercetare clinic i hematologie clinic: un specialist
n oncologie medical (M. Mandal) i un specialist n
hematologie cu experien n complicaii trombotice (A.
Falanga). Acetia au utilizat ca baz a recomandrilor o
recenzie sistematic a evidenelor disponibile. Acest proces
a inclus o evaluare sistematic a nivelului de evidene i
o alocare sistematic a gradelor de eviden pentru fiecare
recomandare. Pentru crearea unui sistem ierarhic de alocare
a gradelor, autorii au acordat o pondere superioar studiilor
clinice controlate i randomizate, cu design corespunztor,
precum i meta-analizelor, iar ponderea a sczut treptat
pentru studiile cu validitate intern mai redus. Mai mult,
s-a acordat o atenie special rezultatelor concordante ale
unor studii controlate care nu fuseser incluse n metaanalize, pentru ordonarea nivelurilor de eviden. Atunci
cnd evidenele au lipsit, medicii experi au considerat
adecvate concluziile bazate pe opiniile experilor.
S-a efectuat o analiz extins a publicaiilor din
Medline i Cancerlit (1996 2010) pentru redactarea
recomandrilor bazate pe evidene. Au fost utilizate
diverse combinaii de termeni de cutare, n funcie de
cerinele bazei de date n care s-a efectuat cutarea. Aceti
termeni au inclus: tromboz, tromb*, tromboz
venoas, coagulare, cancer, tumor, tratament,
profilaxie*, terapie, chirurgie, chimioterapie,
hormonoterapie,
cancer
ocult,
prognostic,
supravieuire, heparin, cumarin, wafarin*,

Tabelul 1. Model predictiv pentru TEV asociat cu


chimioterapia la pacienii cu cancer tratai n ambulatoriu
Scor de risc
Factori de risc asociai cu cancerul
Localizarea cancerului i tipul histologic
tumoral
Risc foarte nalt (adenocarcinom gastric,
adenocarcinom pancreatic)
Risc nalt (plmn, limfom, ginecologic, vezic
urinar, testicular)
Factori hematologici de risc
Numr de trombocite naintea chimioterapiei
350 000/l
Hemoglobin < 10 g/dl sau utilizarea factorilor
de cretere ESA
Numrul de leucocite naintea chimioterapiei >
11 000/l
Factori de risc asociai cu pacientul
Indice de mas corporal 35 kg/m2

2
1

1
1
1

Ratele TEV au fost urmtoarele: categoria cu risc redus (scor = 0), 0,5%;
categoria cu risc intermediar (scor= 1-2), 2%; categoria cu risc nalt (scor
3), 7%. ESA, ageni de stimulare a eritropoiezei. TEV, tromboembolie
venoas.

heparin cu greutate molecular mic, LMWH i


cateter. Au fost identificate referinele bibliografice
relevante din fiecare articol i au fost cutate manual
rezumatele prezentate la ntrunirile anuale ale Societii
Americane de Hematologie (1993 2010), Societii
Americane de Oncologie Clinic, ESMO (1993 2010) i
Asociaiei Europene de Hematologie (1993 2010). n cele
din urm, au fost luate n considerare rezumatele prezentate
n timpul conferinelor ECCO, ASCO i ECCO-ESMO.
Manuscrisul a fost recenzat de editorul ef i editorul
seciunii, care au selecionat o comisie alctuit din cinci
experi desemnai de grupul de lucru pentru ghidurile
ESMO. Recenzorii desemnai de ESMO au revizuit n
detaliu manuscrisul, pentru a mbunti calitatea tiinific
a lucrrii i pentru a ajuta autorii s redacteze recomandri
bazate pe evidene.

Factori clinici de risc


Deoarece TEV este un eveniment multifactorial, riscul
absolut depinde de mai muli factori, care includ: tipul
tumoral, stadiul bolii, administrarea chimioterapiei i/sau
a terapiei hormonale, interveniile chirurgicale, durata
anesteziei, prezena unui cateter venos central instalat,
vrst, imobilizare i antecedentele de TEV [7]. Unul dintre
cei mai importani factori care promoveaz TEV poate
fi reprezentat de utilizarea medicamentelor citotoxice.
Chimioterapia poate crete riscul de TEV prin cel puin
patru mecanisme: (i) leziunile acute ale pereilor vasculari;
(ii) leziunile non-acute ale endoteliului; (iii) o reducere a
inhibitorilor naturali ai coagulrii (nivel redus de proteine
78

Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic

C i S sau antitrombin III); i (iv) activarea plachetar [7].


Agenii antiangiogenici de tipul bevacizumab,
talidomid i lenalidomid pot contribui i ei la tromboz,
prin activarea celulelor endoteliale i activarea plachetar,
precum i prin lezarea endoteliului vascular. Efectul
trombogenic al agenilor antiangiogenicieste amplificat
de administrarea concomitent a chimioterapiei i a
steroizilor. ntr-o meta-analiz recent a studiilor clinice
cu bevacizumab administrat concomitent cu chimioterapia,
utilizarea bevacizumab s-a asociat cu o cretere relativ
de 33% a TEV [8]. Dintre pacienii care au primit
bevacizumab, incidena general a TEV de orice grad i
de grad nalt a fost de 11,9% i respectiv 6,3%. n cazul
mielomului multiplu, cea mai mare inciden a TEV s-a
observat la pacienii tratai cu chimioterapie pe baz de
talidomid i doxorubicin (rata TEV de pn la 34%) [9]
i la pacienii cu mielom recidivat tratai cu lenalidomid i
doze mari de dexametazon [10].
Un model predictiv, validat recent, este capabil s
diferenieze pacienii tratai n ambulatoriu cu risc redus
(scor 0), intermediar (scor 1 sau 2) i nalt (scor 3) de
tromboz asociat cu chimioterapia [11] (Tabelul 1). Au fost
incluse cinci variabile: (i) localizarea cancerului localizri
cu risc foarte nalt (stomac, pancreas: scor de risc 2), cu risc
nalt (plmn, limfom, ginecologic, genitourinar: scor de
risc 1) i cu risc redus (sn, colorectal, cap i gt; scor de
risc 1); (ii) numrul de trombocite dinaintea chimioterapiei
350 X 10^9/L (scor de risc 1); (iii) nivelul hemoglobinei <
10 g/dl sau utilizarea agenilor de stimulare a hematopoezei,
sau ambele (scor de risc 1); (iv) numr de leucocite > 11 X
109/l (scor de risc 1); i (v) indice de mas corporal 35
kg/m2 (scor de risc 1). Incidena TEV este 0,3, 2 i 6,7% la
pacienii cu scor de risc redus, intermediar i respectiv nalt.
Acest model ar putea fi util pentru identificarea pacienilor
cu cancer tratai n ambulatoriu care prezint un risc clinic
nalt de TEV (II, B).
Cohorta de derivare i validare a modelului predictiv
descris mai sus nu a inclus anumite tipuri de cancer care se
tie c sunt puternic asociate cu TEV, de exemplu tumorile
cerebrale, iar pacienii cu status de performan redus nu au
fost reprezentai suficient n populaia de studiu.

Diagnosticul de TEV n afeciunile maligne


oculte
Exist un acord general conform cruia pacienii cu
tromboz idiopatic prezint un risc mai nalt de cancer
ocult [12]. O parte dintre aceste afeciuni maligne pot fi
identificate prin evaluri de rutin efectuate la momentul
evenimentului trombotic.
n Italia s-a realizat un studiu prospectiv (SOMIT,
Screening for Occult Malignancy in Patients with
Symptomatic Idiopathic Venous Thromboembolism) pentru

a se stabili dac un program extins de screening poate


identifica cancere n stadii incipiente i tratabile, pentru
ameliorarea posibilitilor terapeutice i a prognosticului
[13]. Rezultatele au demonstrat c screeningul extins
poate identifica majoritatea afeciunilor maligne oculte
cu un nivel nalt de sensibilitate. Screening-ul extins a
dus la identificarea precoce a afeciunilor maligne, dar i
identificarea acestor afeciuni n stadii incipiente. Totui,
nu s-a obinut o prelungire a supravieuirii generale, care a
reprezentat obiectivul primar al studiului.
Recomandare
Pn n prezent, n lipsa unor date concludente care s
demonstreze prelungirea supravieuirii generale cu ajutorul
unor teste invazive i al unei monitorizri intensive, pacienii
trebuie s fie supui numai unui examen clinic, unui test
al hemoragiilor oculte n materiile fecale, unei radiografii
toracice i unui consult urologic pentru brbai sau unui
consult ginecologic la femei. Solicitarea unor investigaii
mai costisitoare, de tipul tomografiei computerizate (CT),
endoscopiei digestive sau markerilor tumorali trebuie s
fie considerat n cazul unei suspiciuni clinice puternice de
cancer ocult [II, C].

Prevenia TEV
Interveniile chirurgicale
Prevenia la pacienii care au suferit intervenii chirurgicale
generale consideraii generale.
Pacienii cu cancer care sunt supui unei intervenii
chirurgicale au un risc nalt de apariie a complicaiilor
de tipul TEV. S-a raportat c pacienii cu cancer supui
unei intervenii chirurgicale au un risc dublu de TEV
postoperatorie i de peste trei ori mai mare de EP fatal,
fa de pacienii operai pentru afeciuni benigne [14]. n
afara riscului asociat cu cancerul, un grup mare de pacieni
prezint factori de risc suplimentari pentru tromboz, de
exemplu vrsta avansat, imobilizare prelungit, obezitate
i prezena unor catetere venoase centrale.
Rolul profilaxiei este indiscutabil (I, A).
Tromboprofilaxia farmacologic. O meta-analiz a
profilaxiei perioperatorii a demonstrat reducerea incidenei
TEV la pacienii care au primit profilaxie cu heparin
(13,6%) fa de cei fr niciun tratament profilactic (30,6%)
[15]. Abordrile terapeutice folosite pentru prevenia TEV
post-chirurgicale includ ciorapii compresivi, terapia cu
doze mici de heparin nefracionat (HNF) administrat
subcutanat (sc) (5000 UI zilnic, o dat la fiecare 8-12
ore ncepnd cu 1-2 ore naintea operaiei) i, mai
recent, heparine cu greutate molecular mic (HGMM)
administrate sc, ntr-o doz fix unic zilnic.
Mai multe studii au sugerat c HNF i HGGM par s
fie la fel de eficace i sigure la pacienii cu cancer [16-20].
Aceste rezultate au fost confirmate de cel puin trei studii
79

M. Mandal

[21-23], unul dintre acestea fiind conceput special pentru


pacienii cu cancer tratai chirurgical [21]. HGMM au
avantaje importante, deoarece pot fi administrate o dat
pe zi, au un profil farmacocinetic mai bun i se asociaz
cu un risc mai mic de trombocitopenie indus de heparin.
Din aceste motive, pare rezonabil la HGMM s reprezinte
prima opiune n aceste situaii.
Un studiu prospectiv, dublu orb, randomizat, a
demonstrat c fondaparinux este cel puin la fel de eficace
ca HGMM pentru prevenia TEV; acest studiu a inclus
pacieni cu intervenii chirurgicale abdominale cu risc nalt,
majoritatea pentru afeciuni maligne. Totui, aceasta a fost
doar o analiz post hoc de subgrup, iar observaiile trebuie
s fie confirmate n studii viitoare [24].
Tromboprofilaxia mecanic. Sunt disponibile mai multe
modaliti mecanice de tromboprofilaxie, inclusiv ciorapi cu
compresie gradat i dispozitive de compresie pneumatic
intermitent. Nu exist dovezi din studii prospective,
randomizate care s susin utilizarea acestor dispozitive
n monoterapie, fr adugarea tromboprofilaxiei medicale.
Recomandare
La pacienii cu cancer care sunt supui unei intervenii
chirurgicale majore, se recomand profilaxie cu HGMM
sau HNF. Se pot aduga metode mecanice, de exemplu
compresia pneumatic a gambei, la profilaxia farmacologic,
dar acestea nu trebuie s fie utilizate n monoterapie dect
dac exist contraindicaii pentru profilaxia farmacologic,
din cauza unei hemoragii active [I, A].
Administrarea n perioada perioperatorie. ntr-un
studiu prospectiv, randomizat, dublu orb, multicentric, au
fost testate eficacitatea i sigurana HGMM dalteparin
n dou doze zilnice sc diferite (2500 i 5000 UI anti-Xa)
la pacieni supui unor intervenii chirurgicale elective
pentru afeciuni abdominale maligne i benigne [25]. Acest
studiu a demonstrat fr echivoc c o doz profilactic
mare de HGMM crete eficacitatea fr s determine
creterea riscului hemoragic. La pacienii cu cancer
tratai chirurgical, se recomand doze mari sc de HGMM
(de exemplu enoxaparin 4000 U de activitate anti-Xa,
dalteparin 5000 U de activitate anti-Xa) o dat pe zi, sau
HNF sc n doz de 5000 U (de trei ori pe zi) [I, A].
Durata profilaxiei. Pentru pacienii supui unei
laparotomii, laparoscopii, toracotomii sau toracoscopii
cu durat de peste 30 de minute, se va lua n considerare
administrarea sc a HGMM cel puin 10 zile dup operaie.
Dou studii randomizate, controlate, prospective, au
demonstrat c, la pacienii cu cancer tratai prin intervenii
chirurgicale abdominale sau pelvine majore elective,
continuarea profilaxiei cu o HGMM timp de pn la 30 de
zile dup operaie poate reduce riscul de TEV cu 60%, fr
creterea riscului hemoragic [26, 27].

Recomandare
Pacienii cu cancer supui unei intervenii chirurgicale
majore abdominale sau toracice elective trebuie s primeasc
profilaxie cu HGMM sc n timpul spitalizrii i dup
externare, timp de pn la 1 lun dup intervenie [I, A].
Tratamente medicale
Profilaxia la pacienii cu cancer spitalizai. Trei studii
de mari dimensiuni i cu o calitate nalt care au inclus
pacieni medicali spitalizai, inclusiv pacieni cu cancer,
au demonstrat c profilaxia determin reducerea incidenei
TEV comparativ cu placebo, fr s creasc roscul de
sngerri majore [28-30].
Ratele reduse de sngerri observate n asociere
cu profilaxia cu HGMM i fondaparinux n trei studii
clinice importante cu tratament medical susin sigurana
tromboprofilaxiei la pacienii cu cancer spitalizai.
Totui, niciunul dintre aceste studii nu a publicat ratele de
hemoragii calculate n mod specific pentru subgrupurile de
pacieni cu cancer.
Recomandare
Pentru pacienii spitalizai cu cancer, care sunt
imobilizai la pat din cauza unei complicaii medicale acute,
se recomand profilaxia cu HNF, HGMM sau fondaparinux
[I, A].
Profilaxia la pacienii tratai n ambulatoriu cu
chimioterapie paliativ pentru boala avansat local sau
metastatic. ntr-un studiu clinic prospectiv randomizat,
Levine i colaboratorii si [31] au demonstrat c utilizarea
unor doze foarte reduse de warfarin, cu meninerea valorii
INR-ului (International normalized ratio) ntre 1,3 i 1,9,
a redus semnificativ rata TEV la paciente cu cancer de
sn metastatic care primeau chimioterapie, comparativ cu
cele care au primit palcebo. Profilaxia cu warfarin a fost
eficace, fr s determine o cretere a hemoragiilor majore.
Totui, rata evenimentelor din studiu a fost redus (4,4%
fa de 0,6%, n studiu i respectiv n grupul de control);
n plus, interaciunile medicamentoase, malnutriia i
disfuncia hepatic pot determina niveluri imprevizibile ale
anticoagulrii.
Recent, au fost raportate rezumativ rezultatele din dou
studii prospective. Un grup din Marea Britanie a efectuat
un studiu randomizat, prospectiv, de faz IIb la pacieni cu
cancer pancreatic avansat [32].
Pacienii au primit GEM 1000 mg/m2 sptmnal n
combinaie sau nu cu injecii zilnice cu dalteparin timp
de 12 sptmni, n doze terapeutice (200 U/kg o dat pe zi
n prima lun i apoi 80% din doza iniial timp de 5 luni).
Obiectivul primar a fost reducerea TEV. n acest studiu, au
fost randomizai 123 de pacieni; incidena TEV, n primele
3 luni, a fost de 25% fa de 3,5% on grupul cu terapie
standard i respectiv experimental. TEV fatale i decese
subite s-au nregistrat numai pe braul cu terapie standard
(9%).
80

Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic

Al doilea studiu clinic prospectiv, randomizat, a fost


efectuat de ctre un grup din Germania [33]. Pacienii
au fost randomizai s primeasc chimioterapie pe baz
de GEM asociat sau nu cu enoxaparin 1 mg/kg zilnic,
sc. Enoxaparina a redus rata TEV simptomatice dup 3
luni (observaie, 9,87%; enoxaparin, 1,25%) i 12 luni
(observaie, 15%; enoxaparin, 5%).
Recent, au fost raportate rezultatele din studiul
PROTECHT [34]. n acest studiu, 1150 de pacieni au fost
randomizai s primeasc nadroparin sau placebo; dintre
acetia, 53 de pacieni prezentau cancer pancreatic avansat
local sau metastatic. Obiectivul primar a fost compus,
alctuit din evenimentele tromboembolice simptomatice
arteriale sau venoase. Evenimente tromboembolice
s-au nregistrat la 2,0 i 3,9% dintre pacienii tratai cu
nadroparin i respectiv placebo, fr creterea sngerrilor
minore sau majore. Acest studiu, folosind o HGMM, a
demonstrat pentru prima dat o reducere semnificativ
statistic a evenimentelor tromboembolice la pacieni cu
cancer tratai n ambulatoriu cu chimioterapie pentru cancer
avansat local sau metastatic.
Pacienii cu cancer pulmonar sau pancreatic au avut
o probabilitate mai mare de producere a evenimentelor
tromboembolice dect pacienii cu cancere mamare,
gastrointestinale, ovariene sau ale capului i gtului, ceea
ce a sugerat c acest grup de pacieni ar putea obine
beneficii prin utilizarea profilactic a HGMM.
Recomandare
Nu se recomand profilaxia extins, de rutin, la pacieni
cu cancer avansat tratai cu chimioterapie, dar aceasta poate
fi luat n considerare la pacienii cu cancer cu risc nalt
tratai n ambulatoriu [II, C].
Pentru pacienii cu mielom tratai cu talidomid plus
dexametazon sau talidomid plus chimioterapie, pot fi
luate n considerare HGMM, aspirina sau warfarina cu
doze ajustate (INR aproximativ 1,5) [35, 36] [II, B].
Profilaxia la pacienii cu cancer tratai cu chimioterapie
adjuvant i/sau terapie hormonal. Nu se recomand
tratamentul profilactic la pacienii cu cancer care primesc
chimioterapie adjuvant i/sau terapie hormonal [I, A].
Cateterele venoase centrale (CVC). n ultimele dou
decenii, dou studii clinice randomizate deschise au sugerat
rolul profilaxiei cu warfarin sau o HGMM la pacienii cu
un CVC [37, 38].
Patru studii recente au evaluat c incidena TEV
simptomatice asociate cu CVC este n general redus, de
aproximativ 3-4%, i c nu exist o diferen semnificativ
statistic ntre pacienii care primesc profilaxie i cei care nu
primesc un astfel de tratament [39-42].
Recomandare
Nu se recomand profilaxia extins, de rutin, pentru
prevenia TEV asociate cu CVC [I, A].

Tratamentul TEV la pacienii cu tumori solide


Tratamentul fazei acute: HGMM i HNF
Scopul tratamentului TEV poate fi rezumat dup cum
urmeaz:
Prevenia EP fatale
Prevenia TEV recurente
Prevenia complicaiilor pe termen lung ale TEV i EP,
cum sunt sindromul post-trombotic i hipertensiunea
pulmonar tromboembolic cronic,
Tratamentul iniial standard al unui episod acut de TEV
la pacieni cu cancer sau fr cancer const n administrarea
sc a HGMM n doze ajustate n funcie de greutatea
corporal: 200 U/kg o dat pe zi (200 U de activitate antiXa pe kg de greutate corporal, administrate o dat pe zi)
(de exemplu dlateparin) sau 100 U/kg (100 U de activitate
anti-Xa pe kg de greutate corporal) administrate de dou
ori pe zi (de exemplu enoxaparin) sau HNF administrat
intravenos (iv) n perfuzie continu. HNF se administreaz
iniial sub form de bolus de 5000 UI, iar ulterior n
perfuzie continu, cu aproape 30000 UI n 24 de ore, doza
fiind ajustat pentru obinerea i meninerea unei prelungiri
a timpului parial activat de tromboplastin (aPTT) de 1,5
2,5 ori mai mare dect valoarea bazal.
Este bine tiut c HGMM este eliminat exclusiv pe
cale renal i are un efect semnificativ de acumulare la
pacienii cu insuficien renal (clearance-ul creatininei <
30 mL/min).
Pacienii cu un clearance al creatininei 30 ml/min care
sunt tratai cu doze terapeutice standard de enoxaparin
prezint niveluri crescute de anti-Xa i un risc crescut de
hemoragii majore.
La pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul
creatininei < 25-30 mL), se recomand utilizarea HNF iv sau
HGMM cu monitorizarea activitii anti-Xa [I, A].
Tratamentul acut: terapia trombolitic
Tratamentul trombolitic trebuie s fie luat n considerare
pentru subgrupuri specifice de pacieni, cum sunt cei cu
EP i cu disfuncie sever a ventriculului drept, sau cei
cu tromboz ilio-femural masiv cu risc de gangren
a membrului, la care decompresia venoas rapid i
refacerea fluxului sanguin ar putea fi benefice. Urokinaza,
streptokinaza i activatorul tisular al plasminogenului pot
asigura o liz rapid a embolilor pulmonari proaspei [II,
A].
Tratamentul pe termen lung
Conform tratamentului standard, faza iniial este
urmat de un tratament anticoagulant oral cu antagoniti
ai vitaminei K (AVK) administrai timp de 3-6 luni, cu
meninerea unui INR terapeutic ntre 2 i 3. AVK sunt iniiai
n primele 24 de ore de la introducerea heparinei (HNF sau
HGMM). Doza integral de heparin se administreaz timp

81

M. Mandal

de cel puin 5 zile i apoi se suspend dup ce s-a obinut


o anticoagulare integral cu AVK (adic INR > 2,0) n cel
puin dou zile consecutive.
Totui, tratamentul anticoagulant oral cu AVK poate
fi problematic la pacienii cu cancer. Interaciunile
medicamentoase, malnutriia i disfuncia hepatic pot
duce la fluctuaii ale valorilor INR-ului. Pacienii cu cancer
au o rat mai nalt a TEV recidivate n timpul terapiei
anticoagulante orale cu AVK i un risc hemoragic asociat
cu anticoagularea mai mare dect pacienii care nu sufer
de cancer.
La pacienii cu cancer, beneficiul potenial al HGMM
pentru prevenia TEV recurente a fost studiat n dou studii
clinice randomizate [43, 44]. n cel mai amplu studiu, 676
de pacieni cu cancer i cu TEV acut simptomatic, dup
tratamentul iniial cu HGMM dalteparin n doz de 200
UI/kg sc o dat pe zi timp de 5-7 zile, au fost randomizai
s continue cu aceeai doz de dalteparin nc o lun,
urmat de 75-80% din doza iniial de dalteparin timp de
nc 5 luni, sau s primeasc un derivat de cumarin timp
de 6 luni (INR int 2,5) [43]. Rata TEV recurente dup 6
luni a fost de 17% n grupul cu anticoagulare oral i 9% n
cel tratat cu dalteparin. Nu s-a observat o cretere a ratei
hemoragiilor majore ntre cele dou brae. Acest studiu
a demonstrat clar c dalteparina este mai eficace dect
anticoagularea oral cu AVK pentru reducerea riscului
de TEV recurent, fr s determine creterea riscului
hemoragic.
Un alt studiu de mici dimensiuni a confirmat c HGMM
este mai eficace n prevenia TEV recurente dect warfarina
[45].
Rezultatele tuturor studiilor randomizate prezentate
mai sus demonstreaz c, la aceti pacieni, tratamentul pe
termen lung timp de 6 luni cu 75-80% (adic 150 U/kg pe
zi) din doza iniial de HGMM este sigur i mai eficace
dect tratamentul cu un AVK. Acest regim este recomandat
pentru terapia anticoagulant pe termen lung la pacienii cu
cancer [I, A].
Durata terapiei
Durata optim a terapiei anticoagulante pentru prevenia
TEV recidivat nu a fost studiat n mod specific.
Exist cel puin patru scenarii clinice:
Paciente cu cancer de sn cu tratament adjuvant cu
tamoxifen
Pacieni cu cancer cu chimioterapie adjuvant
Pacieni cu cancer tratai printr-o strategie chirurgical
cu potenial curativ pentru boala metastatic (adic
pacieni cu cancer metastatic cu celule germinale)
Pacieni cu cancer tratai cu chimioterapie paliativ
pentru boala metastatic.
Scenariul 1. Pentru pacientele cu cancer de sn care
primesc tamoxifen ca trament adjuvant se recomand

nlocuirea tamoxifenului cu un inhibitor de aromataz. La


aceste paciente, se recomand un tratament pe termen lung,
cu durata de 6 luni, cu 75-80% (adic 150 U/kg o dat pe
zi) din doza iniial de HGMM [II, B].
Scenariul 2. Pentru pacienii cu cancer care primesc
chimioterapie adjuvant, se recomand un tratament pe
termen lung, cu durata de 6 luni, cu 75-80% (adic 150 U/
kg o dat pe zi) din doza iniial de HGMM [II, A].
Scenariul 3. Pentru pacienii cu cancer care au obinut
remisiunea complet a unei boli posibil curabil (cancer cu
celule germinale), se recomand un tratament pe termen
lung, cu durata de 6 luni, cu 75-80% (adic 150 U/kg o dat
pe zi) din doza iniial de HGMM [II, B].
Pentru pacienii care primesc chimioterapie pentru
boal metastatic, dar n cadrul unui regim neoadjuvant
(pacieni cu cancer colorectal cu metastaze hepatice cu
potenial rezecabil), riscul de cancer i/sau TEV recidivat
trebuie s fie evaluat individual [III, C].
Scenariul 4. Pentru pacienii cu cancer care primesc
chimioterapie paliativ, dar i pentru cei care obin remisiuni
complete dar au risc foarte nalt de recidiv, tratamentul
nedeterminat trebuie s fie discutat cu pacientul [III, C].
Terapia anticoagulant la pacienii cu recidiva TEV
La pacienii cu anticoagulare adecvat la care TEV
recidiveaz, se recomand evaluarea unei eventuale
progresii a afeciunii maligne.
Pacienii cu cancer au un risc de trei ori mai mare de
TEV recurent i un risc de 3-6 ori mai mare de hemoragii
majore n timpul tratamentului anticoagulant cu un AVK,
fa de pacienii fr cancer [46].
Pacienii care primesc tratament anticoagulant pe
termen lung cu AVK i care dezvolt TEV n timp ce
valorile INR-ului au fost subterapeutice pot fi tratai din
nou cu HNF sau HGMM pn cnd anticoagularea cu AVK
asigur un INR stabil ntre 2,0 i 3,0. Dac recidiva TEV
se produce n timp ce valorile INR sunt terapeutice, exist
dou opiuni: (i) trecerea la o alt metod de anticoagulare,
cum ar fi HNF sc cu meninerea unui aPTT terapeutic
(raportul aPTT ntre 1,5 i 2,5), sau HGMM n doze ajustate
n funcie de greutatea corporal; sau (ii) sau creterea INRului (pn la o int de 3,5). Doza integral de HGMM (200
U/kg o dat pe zi) poate fi reluat la pacienii la care TEV a
recidivat n timp ce primeau o doz redus de HGMM sau
anticoagulare cu AVK ca terapie pe termen lung. Creterea
dozei de HGMM duce la obinerea unei rate de recidive
ulterioare a TEV de 9%; este bine tolerat, iar numrul
complicaiilor hemoragice este redus [47] [II, B].
Utilizarea unui filtru amplasat pe vena cav
n cel mai mare studiu care a evaluat eficacitatea
filtrelor amplasate pe vena cav, dup o urmrire de 2
82

Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic

ani, nu s-a observat o diferen semnificativ n privina


supravieuirii sau ratei de EP simptomatice la pacieni
(n=400) randomizai la terapie anticoagulant standard sau
anticoagulare plus un filtru pe vena cav [48].
Recomandare
Utilizarea unui filtru amplasat pe vena cav trebuie
s fie luat n considerare la pacieni cu EP recurente n
ciuda unui tratament anticoagulant adecvat sau la pacieni
cu contraindicaii pentru terapia anticoagulant (adic
hemoragii active i severe, trombocitopenie prelungit).
Dup reducerea riscului hemoragic, pacienii cu un
filtru amplasat pe vena cav trebuie s primeasc sau s
reia terapia anticoagulant pentru reducerea riscului de
tromboze venoase profunde recurente la nivelul membrelor
inferioare [II, A].
Contraindicaiile anticoagulrii
Contraindicaiile relative ale anticoagulrii includ
hemoragia activ, necontrolat; hemoragia cerebrovascular
activ; leziunile intracraniene sau spinale cu risc nalt de
sngerare; pericardita; ulcerul peptic sau alte ulceraii
gastrointestinale active; hipertensiunea sever, necontrolat
sau malign; hemoragia activ (> 2 uniti transfuzate
n 24 de ore); hemoragie cronic, semnificativ clinic,
cuantificabil; trombocitopenie (< 50 000/mL); disfuncie
trombocitar sever; sau intervenie chirurgical recent cu
risc nalt de sngerare.

Anticoagularea i prognosticul pacienilor cu


cancer
Apariia TEV are mai multe consecine clinice din
cauza morbiditii pacientului, ntreruperii chimioterapiei
i costurilor spitalizrii. S-a demonstrat c, dac este
diagnosticat n acelai timp sau la cel mult 1 an de la un
episod de TEV, cancerul se asociaz cu un stadiu avansat i
cu o supravieuire la 1 an de trei ori mai mic. Dou studii
populaionale de mari dimensiuni au investigat relevana
TEV pentru prognosticul pacienilor cu cancer [1, 49].
Totui, aceste studii pot avea mai multe limitri deoarece
nu furnizeaz informaii despre chimioterapie i statusul
de performan, care ar putea avea un impact asupra
supravieuirii generale.
O meta-analiz recent a demonstrat c heparinele
ofer o prelungire a supravieuirii la pacienii cu cancer
n general, i n particular la pacienii cu cancer pulmonar
cu celule mici n stadiu limitat. Mai mult, s-a observat c
heparinele sunt mai benefice la pacienii cu cancer limitat
sau cu o speran de via mai lung [50].
O alt meta-analiz recent a evaluat impactul
anticoagulantelor asupra surpavieuirii i siguranei la
pacienii cu cancer i fr TEV [51]. Autorii au identificat
o reducere semnificativ a mortalitii generale asociat cu
terapia anticoagulant la pacieni cu cancer i fr TEV.

Efectul clinic a fost mai pronunat n cazul HGMM, care


au asigurat o reducere a riscului relativ de mortalitate de
13,3% comparativ cu o reducere nesemnificativ de 5,8%
asociat cu utilizarea warfarinei.
Recent, au fost raportate rezultatele din dou studii
prospective, randomizate, controlate cu placebo, care au
evaluat HGMM din perspectiva supravieuirii pacienilor
cu cancer. n ambele studii, supravieuirea pacienilor cu
prognostic bun a fost semnificativ n favoarea HGMM
comparativ cu placebo [52, 53]. Totui, unul dintre aceste
studii [52] nu a reuit s-i ating obiectivul primar i, n
mod specific, s identifice o diferen ntre supravieuirea la
1 an a pacienilor cu cancer avansat local sau metastatic care
au primit dalteparin sau placebo. O singur analiz post
hoc a sugerat un beneficiu pentru pacienii cu boal avnd
evoluie mai lent. Aceast analiz nu fusese planificat
anterior ca obiectiv primar sau secundar al studiului i nu
s-a efectuat nicio stratificare n funcie de prognosticul
anticipat.
Recent, Sideras i colaboratorii si nu au identificat
niciun beneficiu n privina supravieuirii dup utilizarea
HGMM la pacieni cu cancer avansat [54]. n mod
asemntor, nu s-a observat niciun efect asupra supravieu
irii generale n studiile TOPIC I i TOPIC 2 [55]. Aceste studii
au fost raportate deocamdat numai sub form de rezumat, de
aceea nu sunt disponibile detalii despre rezultatele clinice i
posibilele puncte slabe; acestea ar putea permite nelegerea
motivelor care au stat la baza acestor rezultate negative. n
mod asemntor, studiu INPACT care a utilizat abordarea
din studiul MALT, nu a demonstrat vreun efect [56].
Studiile publicate pn n prezent au mai multe limitri,
care sunt sumarizate n continuare:
Stadiul TNM al bolii, statusul de performan i ali
factori clinici de prognostic nu sunt raportate n toate
studiile. Mai muli autori au raportat rezultatele clinice
dup ce au luat n considerare dou grupuri de pacieni:
cei cu boal limitat i cei cu boal metastatic. Acest
tip de clasificare nu ofer suficiente informaii i ar
trebui s se utilizeze sistemele de stadializare TNM
sau AJCC pentru compararea pacienilor cu rezultate
bazale similare. Acesta ar putea fi un factor important
de influenare a rezultatelor, deoarece statusul de
performan i stadiul bolii reprezint n sine factori de
prognostic pentru pacienii cu cancer.
Regimul de administrare a chimioterapiei nu este
raportat n toate studiile publicate, iar acest fapt ar putea
influena interpretarea rezultatelor clinice, deoarece
pentru cancerul capului i gtului, colorectal, gastric,
pancreatic i al tractului biliar, anumite regimuri
terapeutice pot mbunti prognosticul.
Doza administrat de heparin a fost neuniform
n studiile clinice raportate, iar interpretarea clinic
a rezultatelor este problematic, deoarece doza
neuniform nu poate reprezenta o entitate unic.
83

M. Mandal

Durata tratamentului este diferit, iar acest fapt


complic momentul administrrii i regimul optim de
administrare.
Recomandare
Nu exist dovezi care s recomande utilizarea
anticoagulrii pentru a influena prognosticul n cancer [I,
B].

Not
Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A D], aa cum sunt folosite de ctre American Society
of Clinical Oncology sunt prezentate n paranteze ptrate.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri
standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.

Bibliografie
1. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of
venous thromboembolism and its effect on survival among patients
with common cancers Arch Intern Med 2006; 166: 458464.
2. Khorana AA, Francis CW, Culakova E et al. Thrombeombolism in
hospitalised neutropenia cancer patients. J Clin Oncol 2006; 24: 484490.
3. Levitan N, Dowlati A, Remick SC et al. Rates of initial and recurrent
thromboembolic disease among patients with malignancy versus
those without malignancy: risk analysis using Medicare claims data.
Medicine (Baltimore) 1999; 78: 285291.
4. Mandala M, Reni M, Cascinu S et al. Venous thromboembolism
predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients.
Ann Oncol 2007; 18: 16601665.
5. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF et al. Venous thromboembolism
risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE
study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371: 387
394.
6. Mandala M, Barni S, Floriani I et al. Incidence and clinical
implications of venous thromboembolism in advanced colorectal
cancer patients: the GISCADalternating schedule study findings.
Eur J Cancer 2009; 45: 6573.
7. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scale of
the problem and approaches to management. Ann Oncol 2005; 16:
696701.
8. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous
thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in
cancer patients: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 22772785.
9. Zangari M, Siegel E, Barlogie B et al. Thrombogenic activity of
doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide: implications
for therapy. Blood 2002; 100: 11681171.
10. Zonder JA, Barlogie B, Durie BG et al. Thrombotic complications
in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with
lenalidomide and dexamethasone: benefit of aspirin prophylaxis.
Blood 2006; 108: 403.
11. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW.
Development and validation of a predictive model for chemotherapyassociated thrombosis. Blood 2008; 15: 49024907.
12. Prandoni Prandoni P, Lensing AW, Buller HR et al. Deep-vein
thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N
Engl J Med 1992; 327: 11281133.
13. Piccioli A, Lensing AWA, Prins MH et al. Extensive screening for
occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism:
a prospective randomized clinical trial. J Thromb and Haemostasis
2004; 2: 884889.

8
14. Kakkar AK, Williamson RCN. Prevention of venous thromboembolism
in cancer patients Semin Thromb Hemost 1999; 25: 239243.
15. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in
general surgical patients. Results of meta-analysis. Ann Surg 1988;
208: 227240.
16. Bergqvist D, Burmark US, Friselli J et al. Low molecular weight
heparin once daily compared with conventional low-dose heparin
twice daily. A prospective double-blind multicentre trial on prevention
of postoperative thrombosis. Br J Surg 1986; 73: 204208.
17. Bergqvist D, Matzsch T, Friselli J et al. Low molecular weight heparin
given in the evening before surgery compared with conventional lowdose heparin in the prevention of thrombosis. Br J Surg 1988; 75:
888891.
18. Samama M, Bernard P, Bonnardot JP, Combe-Tamzali S, Lanson
Y, Tissot E. Low molecular weight heparin compared with
unfractionated heparin in the prevention of postoperative thrombosis.
Br J Surg 1988; 75: 128131.
19. Leizorovicz A, Picolet H, Peyrieux JC, Boissel JP. Prevention of
postoperative deep vein thrombosis in general surgery: a multicenter
double-blind study comparing two doses of logiparin and standard
heparin. Br J Surg 1991; 78: 412416.
20. Boneu B. An international multicenter study: Clivarin in the
prevention of venous thromboembolism in patients undergoing
general surgery. Blood Coag Fibrinolysis 1993; 4 (Suppl): S21S22.
21. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus
unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in
elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial
with venographic assessment. Br J Surg 1997; 84: 10991103.
22. Kakkar VV, Cohen AT, Edmonson RA et al. Low molecular weight
versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism
after major abdominal surgery. The Thromboprophylaxis
Collaborative Group. Lancet 1993; 341: 259265.
23. The European Fraxiparin Study (EFS) Group. Comparison of a
low molecular weight heparin and unfractionated heparin for the
prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing abdominal
surgery. Br J Surg 1988; 75: 10581063.
24. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT et al. Randomized clinical trial
of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for
prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal
surgery. Br J Surg 2005; 92: 12121220.
25. Bergqvist D, Burmark US, Flordal PA, Frisell J, Hallbook T,
Hedberg M. Low molecular weight heparin started before surgery
as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 XaI
units in 2070 patients. Br J Surg 1995; 82: 496501.
26. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Duration of prophylaxis
against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for
cancer. N Engl J Med 2002; 346: 975980.
27. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jrgensen P et al. Prolonged
prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic
complications in patients undergoing major abdominal surgery: a
multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost 2006;
4: 23842390.
28. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison
of enoxaparin with placebo for the prevention of venous
thromboembolism in acutely ill medical patients: prophylaxis in
medical patients with enoxaparin study group. N Engl J Med 1999;
341: 793800.
29. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG et al. PREVENT Medical
Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled
trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in
acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110: 874879.
30. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of
fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in
older acute medical patients: randomised placebo controlled trial.
BMJ 2006; 332: 325329.
31. Levine M, Hirsh J, Gent M et al. Double-blind randomised trial of a
very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage
IV breast cancer. Lancet 1994; 343: 886889.

84

Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic

32. Maraveyas A, Waters J, Roy R et al. Gemcitabine with or without


prophylactic weight-adjusted dalteparin in patients with advanced or
metastatic pancreatic cancer (APC): a multicentre, randomised phase
IIB trial (the UK FRAGEM study). Proceedings ECCO abstract 6503.
Eur J Cancer 2009; 7: 362.
33. Riess H, Pelzer U, Opitz B et al. A prospective, randomized trial
of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and
chemotherapy: final results of the CONKO 004. Proceedings ASCO
abstract 4033. J Clin Oncol 2010; 28: 15s.
34. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C et al. Nadroparin for the
prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with
metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy:
a randomised, placebocontrolled, double-blind study. Lancet Oncol
2009; 10: 943949.
35. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A et al. American Society
of Clinical Oncology Guideline: recommendations for venous
thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer.
J Clin Oncol 2007; 25: 54905505.
36. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S et al. Aspirin, warfarin, or
enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma
treated with thalidomide: a Phase III, open-label, randomized trial. J
Clin Oncol 2011 29: 986993.
37. Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al. Very low doses of warfarin
can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomised
prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: 423428.
38. Monreal M, Alastrue A, Rull M et al. Upper extremity deep venous
thrombosis in cancer patients with venous access devices
prophylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb
Haemost 1996; 75: 251253.
39. Heaton DC, Han DY, Inder A. Minidose (1 mg) warfarin as
prophylaxis for central vein catheter thrombosis. Intern Med J 2002;
32: 8488.
40. Couban S, Goodyear M, Burnell M et al. Randomized placebocontrolled study of low-dose warfarin for the prevention of central
venous catheter-associated thrombosis in patients with cancer. J Clin
Oncol 2005; 23: 40634069.
41. Karthaus M, Kretzschmar A, Kro ning H et al. Dalteparin for
prevention of catheter-related complications in cancer patients with
central venous catheters: final results of a double-blind, placebocontrolled phase III trial. Ann Oncol 2006; 17: 289296.
42. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S et al. Enoxaparin for the prevention
of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a
double-blind, placebocontrolled, randomized study in cancer patients.
J Clin Oncol 2005; 23: 40574062.
43. Lee A, Levine M, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus
a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism
in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146153.

44. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low- molecularweight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous
thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled
study. Arch Intern Med 2002; 162: 17291735.
45. Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. Long-term low-molecular-weight
heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with
cancer. Am J Med 2006; 119: 10621072.
46. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A et al. Recurrent venous
thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant
treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;
100: 34843488.
47. Carrier M, Le Gal G, Cho R, Tierney S, Rodger M, Lee AY. Dose
escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent
venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in
cancer patients. J Thromb Haemost 2009; 7: 760765.
48. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F et al. A clinical trial of vena cava
filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal
deep-vein thrombosis. Prevention du risque dEmbolie Pulmonaire par
interruption Cava Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 409.
49. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of
cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med
2000; 343: 18461850.
50. Akl EA, van Doormaal FF, Barba M et al. Parenteral anticoagulation
for prolonging survival in patients with cancer who have no other
indication for anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3:
CD006652.
51. Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis
and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants
as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications.
Cancer 2007; 110: 11491161.
52. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z et al. Low molecular weight
heparin therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer. The
fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin
Oncol 2004; 22: 19441948.
53. Klerk CPW, Smorenburg SM, Otten HM et al. The effect of low
molecula weight heparin on survival in patients with advanced
malignancy. J Clin Oncol 2005; 23: 21302135.
54. Sideras K, Schaefer PL, Okuno SH. Low-molecular-weight heparin
in patients with advanced cancer: a phase 3 clinical trial. Mayo Clin
Proc 2006; 81: 758767.
55. Haas SK, Kakkar ak, Kemkes-Matthes B et al. Prevention of venous
thromboembolism with low molecular weight heparin in patients
with metastatic breast or lung cancerresults of the TOPIC studies. J
Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl 1): abstract OR059.
56. Buller HR, Prins MH. Late breaking clinical trial: the effect of the
low-molecularweight heparin nadroparin on the survival in patients
with cancer: a randomized trial (for the inpact investigators). J
Thromb Hemost 2009; 7 (Suppl 2): abstract LB-MO-004.

85

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii


intii i de radioterapie: Ghidurile ESMO de practic clinic
G. Curigliano1, D. Cardinale2, T. Suter3, G. Plataniotis4, E. de Azambuja5, M. T.
Sandri6, C. Criscitiello1, A. Goldhirsch1, C. Cipolla2 i F. Roila7, din partea Grupului
de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice*
3

1
Department of Medicine, Division of Medical Oncology; 2Division of Cardiology, Cardiology Unit, European Institute of Oncology, Milan, Italia;
Swiss Cardiovascular Center, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Elveia; 4Department of Oncology, Aberdeen Royal Infirmary Foresterhill,
Aberdeen, UK; 5Institut Jules Bordet and Universit Libre de Bruxelles, Brussels, Belgia; 6Division of Laboratory Medicine, European Institute of
Oncology, Milan, Italia; 7Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Toxicitatea cardiovascular (CV) reprezint o complicaie potenial pe termen scurt sau pe termen lung a diferitelor terapii pentru
cancer. Unele medicamente, de exemplu antraciclinele sau ali ageni biologici, au fost implicate n apariia disfunciei cardiace
importante clinic i potenial ireversibile. Dei terapiile intite sunt considerate mai puin toxice i mai bine tolerate de ctre pacieni n
comparaie cu agenii chimioterapeutici clasici, au fost descrise complicaii rare, dar severe i este necesar o urmrire mai ndelungat
pentru determinarea profilului exact i a prognosticului reaciilor adverse cardiace asociate. Unele dintre aceste reacii adverse sunt
ireversibile i conduc la o afectare CV progresiv, iar altele induc disfuncie reversibil, fr afectare cardiac pe termen lung. Evaluarea
prevalenei, a tipului i a severitii toxicitii cardiace determinate de diferite tratamente pentru cancer reprezint un subiect esenial
pentru managementul pacienilor. Ghidurile pentru prevenirea, monitorizarea i tratamentul reaciilor adverse cardiace reprezint o
necesitate medical major. Sunt necesare eforturi pentru promovarea strategiilor de prevenire, detectare i management al riscului
cardiac, evitnd consecinele nedorite care pot afecta dezvoltarea produselor, aprobarea de ctre autoritile de reglementare i accesul
pacienilor la terapii noi. Aceste noi Ghiduri ESMO de Practic Clinic sunt rezultatul unei recenzii multidisciplinare cardio-oncologice
a dovezilor actuale, cu scopul final de a oferi recomandri bazate pe criterii stricte pentru prevenirea, evaluarea, monitorizarea i
managementul riscului CV pe parcursul tratamentului pentru cancer.

Introducere
Motivaia elaborrii Ghidurilor de Practic Clinic
pentru CardiologieOncologie are o baz solid care
poate fi descris prin mai multe aspecte: (i) contientizarea
toxicitii antraciclinelor i a agenilor intii mai noi
i planificarea regimurilor terapeutice optime care
reduc cardiotoxicitatea fr a compromite eficacitatea
antineoplazic; (ii) detectarea efectelor cardiovasculare
(CV) poteniale trebuie s constituie o parte integrant a
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice: februarie 2010,


ultima actualizare: iulie 2012. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnn Oncol 2010; 21(Suppl 5):v277v282.

tratamentului atunci cnd sunt utilizai ageni potenial


cardiotoxici. Aceasta ncepe cu evaluarea clinic atent, cu
o atenie sporit la semne i simptome subtile, de exemplu
afectarea minor a capacitii de efort i tahicardia de
repaus; (iii) prevenirea reaciilor adverse CV reprezint un
aspect major. Trebuie efectuate teste CV atente nainte de
iniierea chimioterapiei despre care se tie c este asociat
cu cardiotoxicitate semnificativ. Trebuie acordat o atenie
strict comorbiditilor pacientului, n special bolii cardiace
ischemice i hipertensiunii arteriale, la pacienii care
primesc ageni cu inte multiple, iar aceste comorbiditi
trebuie s fie bine controlate nainte i pe parcursul terapiei;
(iv) identificarea zonelor de incertitudine asociat cu (a)
heterogenitatea populaiei tratate din studiile clinice; (b)
fragmentarea i limitarea perspectivelor cu privire la datele
supravieuirii pe termen lung, strategiile terapeutice i
monitorizare i (c) absena informaiilor despre pacienii
vrstnici.

G. Curigliano 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii155vii166, 2012. doi:10.1093/annonc/mds293

86

Curigliano et al.

Scopul acestor ghiduri este acela de a rezuma situaia


actual a cunotinelor cu privire la complicaiile CV, de
exemplu disfuncia ventriculului stng (DVS), ischemia
miocardic, hipertensiunea arterial i prelungirea
intervalului QTc, asociate cu medicamentele utilizate
frecvent n tratamentul cancerului i cu radioterapia (RT).
Dup aceast evaluare, comitetul multidisciplinar a
oferit recomandri cu privire la: (a) evaluarea riscului CV
i prevenia la pacienii cu cancer; (b) strategiile optime de
screening i monitorizare a funciei cardiace pe parcursul
tratamentului pentru cancer (innd cont de costuri,
fezabilitate i rezultate); (c) managementul activ al bolii
cardiace preexistente pentru promovarea celor mai eficace
terapii pentru cancer; (d) managementul activ al toxicitii
cardiace induse de chimioterapie, de agenii intii sau de RT.
Aceste ghiduri rezum deliberrile unui grup de lucru
interdisciplinar, dar nu reunesc prile implicate n tiina
farmaceutic, fundamental i translaional.
Leziunile ireversibile i disfuncia reversibil
Utilizarea mai multor ageni intii, de exemplu
inhibitori ai semnalizrii, induce o disfuncie cardiac care,
la majoritatea pacienilor, se remite n timp. Suter i Ewer
[1] au propus un sistem pentru identificarea medicamentelor
care au potenialul de a produce leziuni ireversibile (tipul
I) fa de medicamentele care induc predominant disfuncie
reversibil (tipul II). Acest sistem de clasificare are i
limite; de exemplu, trastuzumab, un medicament de tipul
II, poate declana leziuni cardiace ireversibile la pacienii
cu boli cardiace severe preexistente sau poate potena
cardiotoxicitatea de tipul I asociat cu antraciclinele. n

cardiotoxicitatea de tipul I, fiziopatologia este asociat de


obicei cu pierderea celular, iar n cardiotoxicitatea de tipul
II disfuncia celular (alterri mitocondriale i proteice) st
la baza leziunilor reversibile. n timp ce leziunile ireversibile
pot induce boli CV progresive, o disfuncie reversibil este
de obicei temporar, nu se asociaz cu eliberarea markerilor
de leziune i se va remite odat cu normalizarea funciei
CV. Acesta este un concept fundamental care poate avea
impact asupra deciziilor de tip go/no go (da/nu) n cazul
DVS induse de agenii intii i care identific agenii de
tipul I (de exemplu, antracicline) i de tipul II (de exemplu,
trastuzumab).
Disfuncia VS
Una dintre cele mai frecvente manifestri ale
cardiotoxicitii asociate cu expunerea la terapiile pentru
cancer este reprezentat de dezvoltarea DVS i a insuficienei
cardiace (IC) manifeste. Definiia DVS a fost propus de
Cardiac Review and Evaluation Committee (Comitetul de
evaluare i revizuire cardiac) care a supravegheat studiile
clinice cu trastuzumab [2]. Conform acestei definiii, DVS
este caracterizat prin (1) reducerea fraciei de ejecie a VS
(FEVS) care a avut un caracter global sau a fost mai sever
la nivelul septului; (2) simptome de insuficien cardiac
congestiv (ICC); (3) semne de ICC asociate, printre
care (fr a fi limitate la acestea) galop S3, tahicardie sau
ambele; i (4) scderea FEVS cu cel puin 5% pn la sub
55% asociat cu semne sau simptome de ICC sau o scdere
a FEVS cu cel puin 10% pn la sub 55% fr a fi asociat
cu semne sau simptome. DVS i IC au fost definite
conform Criteriilor de Terminologie Comun pentru

Tabelul 1. Toxicitatea cardiac indus de trastuzumab


Studiu

Design

NSABP B31 [18] n = 2043 AC + TH + H versus AC + T


NCCTG N9831, n = 2766
[19]

Scdere asimptomatic a FEVS (10


puncte procentuale pn la <55%)

ICC sever/evenimente
cardiace severe (ICC
clasa III/IV NYHA sau
deces)

ntrerupere
din cauze
cardiace

34% versus 17%

4,1% versus 0,8%

19% a

3,3% versus 2,8% versus


0,3%

n/aa

AC + TH + H versus AC + T + H 5,810,4% versus 4,07,8% versus


versus AC + T
4,05,1%

BCIRG 006, n = 3,222 [14] AC + T versus AC + TH + H


versus TCaHb

11% versus 19% versus 9%

0,7% versus 2,0% versus


0,4%

n/a

HERA, n = 5,102 [20]

Chimioterapie adjuvantc
H versus chimioterapie
adjuvant singur

7,1% versus 2,2%

0,6% versus 0,06%

4,3%

FinHer, n = 232 [21]

V sau T + H versus V sau Td


FEC 3

3,5% versus 8,6%

0% versus 3,4%

n/a

A, antracicline; C, ciclofosfamid; T, taxan; H, trastuzumab; Ca, carboplatin; V, vinorelbin; F: 5-flourouracil; E, epirubicin; n/a,
informaia nu este disponibil.
a
6,7% nu au primit H dup A din cauza unor scderi inacceptabile ale FEVS.
b
A inclus un bra fr antracicline.
c
96% dintre regimurile de chimioterapie au coninut A.
d
Nu au fost administrate anterior antracicline nainte de expunerea la H; expunerea la H a fost limitat la 9 sptmni.
87

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie:


Ghidurile ESMO de practic clinic

Evenimentele Adverse (CTCAE, Common Terminology


Criteria for Adverse Events) n scopul raportrii uniforme
[3]. Totui, criteriile CTCAE s-au schimbat de-a lungul
anilor, iar n versiunea 4 recent actualizat au fost introduse
IC i teste mai specializate (de exemplu, ecocardiografie
i evaluarea biomarkerilor) pentru a oferi un cadru pentru
detectarea mai sofisticat a toxicitii asociate cu agenii
chimioterapeutici mai noi i agenii intii.
Definiiile recente au variat i includ o modificare mai
mare a FEVS pn sub limita inferioar a valorilor normale
(LIVN) sau FEVS <50%. n consecin, n prezent, nc
lipsete o definiie consensual a cardiotoxicitii.
Antraciclinele i agenii citotoxici cu cardiotoxicitate
asociat dozei cumulate: agenii de tipul I
Antraciclinele reprezint o clas de ageni
chimioterapici utilizai pe scar larg n managementul mai
multor afeciuni maligne, n principal n terapia adjuvant
a cancerului mamar, precum i ca tratament sistemic al
sarcoamelor, limfoamelor i leucemiei [4]. Deoarece
majoritatea studiilor i registrelor nu au analizat n mod
specific cardiomiopatia (CMP) indus de antracicline
printre cele cteva cauze posibile pentru IC cronic,
lipsesc estimrile formale ale prevalenei cardiotoxicitii
antraciclinelor n ntreaga lume [5]. Cardiotoxicitatea
indus de antraciclince a fost clasificat n acut, cronic
progresiv cu debut precoce i cronic progresiv cu debut
tardiv. Cardiotoxicitatea acut apare la <1% dintre pacieni
imediat dup perfuzia cu antracicline i se manifest ca o
scdere acut, tranzitorie, a contractilitii miocardice, care este
de obicei reversibil. Forma cronic progresiv cu debut precoce
apare la 1,6%2,1% dintre pacieni, pe parcursul terapiei sau n
primul an dup tratament. Cardiotoxicitatea cronic progresiv
cu debut tardiv indus de antracicline apare la cel puin
1 an dup ncheierea terapiei la 1,6%5% dintre pacieni.
Cardiotoxicitatea cronic progresiv cu debut precoce sau
tardiv se prezint tipic ca CMP dilatativ la aduli i poate
avea un caracter progresiv. n unele cazuri, cardiotoxicitatea
cu debut tardiv nu se asociaz cu manifestri clinice pn la
10-20 de ani dup prima doz de tratament pentru cancer.
Totui, aceast clasificare dateaz de la nceputul anilor
1990 i este bazat pe mai multe studii retrospective, de
mici dimensiuni, care au raportat apariia simptomelor de
IC la muli ani dup ncheierea terapiei cu antracicline la
populaiile de supravieuitori ai cancerului din copilrie.
n plus, utilitatea clinic i semnificaia acestei clasificri
sunt neclare, n special atunci cnd aceeai clasificare
este aplicat populaiilor de aduli, chiar dac, n prezent,
nu sunt disponibile studii prospective pe termen lung ale
efectelor cardiace ale chimioterapiei cu antracicline. De
fapt, incidena i momentul apariiei cardiotoxicitii induse
de antracicline nu au fost bine definite pn n prezent.
Factorii de risc pentru toxicitatea antraciclinelor includ
doza cumulat, administrarea intravenoas n bolus; dozele
unice mai mari; istoricul de iradiere anterioar; utilizarea

n asociere cu ali ageni despre care se tie c prezint


cardiotoxicitate, printre care ciclofosfamid, trastuzumab
i paclitaxel; sexul feminin; bolile CV subiacente; vrsta
(tineri i vrstnici); perioada mare de timp de la finalizarea
chimioterapiei; creterea nivelului biomarkerilor cardiaci,
de exemplu troponinele i peptidele natriuretice, n timpul
administrrii i dup aceea [69]. Riscul de cardiotoxicitate
clinic crete odat cu creterea dozei cumulate. Studiile
care au evaluat probabilitatea cumulat de IC indus
de doxorubicin au identificat rate situate n intervalul
3%5% pentru doza de 400 mg/m2, 7%26% pentru doza
de 550 mg/m2 i 18%48% pentru doza de 700 mg/m2.
Doza cumulat maxim de doxorubicin recomandat pe
toat durata vieii este de 400550 mg/m2. Dup tratamentul
cu antracicline, este important reevaluarea funciei
cardiace la toi pacienii pentru identificarea pacienilor
asimptomatici care prezint afectare cardiac crescut; dac
FEVS a sczut cu 15 puncte procentuale sau cu 10 puncte
procentuale pn la o valoare mai mic de 50 i repetarea
evalurii dup 3 sptmni confirm aceste rezultate sau
dac apar creteri ale troponinelor sau ale BNP, trebuie s
fie discutate opiuni alternative de chimioterapie, deoarece
continuarea tratamentului cu antracicline este asociat cu un
risc crescut de cardiotoxicitate. Exist variaii considerabile
ale evalurilor FEVS legate de faptul c factori care nu sunt
asociai cu medicamentul pentru cancer pot avea un impact
substanial asupra funciei cardiace.
Tratamentul disfunciei cardiace induse de antracicline
justific intervenia agresiv cu metodele standard utilizate
i n tratamentul altor forme de IC. Nu exist un consens
clar cu privire la durata urmririi pacienilor asimptomatici.
O schem rezonabil poate include evaluarea funciei
sistolice la 6 luni dup ncheierea tratamentului, ulterior
anual timp de 2 sau 3 ani, iar apoi la intervale de 3-5 ani
pe toat durata vieii. Orice evenimente CV aprute pe
parcursul perioadei de urmrire justific o supraveghere
mai strict. Pacienii cu risc nalt, de exemplu cei cu boli
CV subiacente sau cei care au primit doze de doxorubicin
>300 mg/m2 sau echivalentul acestora pot fi monitorizai
mai frecvent, dei nu au fost raportate date care s susin
avantaje n privina rezultatelor obinute prin aceast
monitorizare.
Agenii alchilani
DVS a fost asociat cu terapia cu ciclofosfamid
la 7%28% dintre pacieni. n plus, au fost raportate i
revrsate pericardice i miopericardit [10, 11]. Riscul de
cardiotoxicitate pare a fi asociat cu doza (150 mg/kg i
1,5 g/m2/zi). Un alt agent alchilant, ifosfamida, poate
induce instalarea IC, cu o tendin de corelaie dozrspuns (dozele 12,5 g/m2) [12].
Inhibitorii polimerizrii microtubulilor
Paclitaxel i docetaxel sunt utilizai pe scar larg pentru
tratamentul unor afeciuni maligne multiple. Incidena
88

Curigliano et al.

IC asociate cu taxanii conform analizei retrospective este


relativ sczut. n studiul 001 al Breast Cancer International
Research Group (Grupul Internaional de Cercetare a
Cancerului Mamar), incidena total a ICC (inclusiv pe
perioada urmririi) a fost de 1,6% la pacienii tratai cu
docetaxeldoxorubicinciclofosfamid i de 0,7% la cei
tratai cu 5-flourouracildoxorubicinciclofosfamid (P =
0,09) [13].
Anticorpii monoclonali i agenii intii care nu au fost
determinat cardiotoxicitate asociat cu doza cumulat:
agenii de tip II
Anticorpii monoclonali reprezint paradigma terapiei
oncologice intite i sunt utilizai pe scar larg n
managementul unor afeciuni maligne multiple. n cancerul
mamar, ~15% dintre tumori prezint supraexpresia
receptorului de suprafa celular HER2 i, tradiional,
sunt definite clinic printr-un comportament agresiv i un
prognostic mai nefavorabil. n consecin, prezena HER2
a reprezentat o int optim pentru terapiile biologice.
Utilizarea anticorpului monoclonal umanizat trastuzumab
(direcionat mpotriva receptorului HER2) a revoluionat
tratamentul cancerului mamar HER2-pozitiv, iar studiile
de referin de faza III cu tratament adjuvant au demonstrat
o reducere cu 50% a recurenei bolii i o mbuntire cu
33% a supravieuirii [1418]. Ratele toxicitii cardiace
raportate n studiile n care trastuzumab a fost administrat ca
tratament adjuvant au fost variabile i reflect diferenele cu
privire la design-ul studiului, administrarea chimioterapiei
i definiiile evenimentelor cardiace, descrise n Tabelul 1.
Bevacizumab, un anticorp monoclonal umanizat
direcionat mpotriva factorului de cretere al endoteliului
vascular (VEGF), a demonstrat o activitate antitumoral
semnificativ n combinaie cu chimioterapia, ceea ce a dus
la aprobarea de ctre autoritile de reglementare pentru
mai multe tumori solide n stadiu avansat, printre care
carcinom mamar, pulmonar, colorectal i renal. Odat cu
utilizarea mai intens a bevacizumab, apar date cu privire
la toxicitatea cardiac potenial. Pn n prezent, ratele
toxicitii cardiace asociate cu terapia cu bevacizumab par
a fi relativ sczute. n studiile majore de faza 3 efectuate n
cancerul mamar metastatic, ratele raportate ale ICC de gradul
3/4 conform Criteriilor Comune de Terminologie pentru
Evenimentele Adverse (CTCAE, Common Terminology
Criteria for Adverse Events) au fost de 0,8%2,2% la cea
mai mare parte a populaiei tratate anterior cu antracicline
[22].
n total, datele din studiile clinice obinute pn n
prezent nu sugereaz creteri semnificative ale toxicitii
cardiace pe parcursul tratamentului cu bevacizumab, chiar
i n contextul tratamentului concomitent cu ali ageni
cardiotoxici. Totui, pacienii care au finalizat terapia
cu bevacizumab nu au fost monitorizai pe termen lung;
prin urmare, rmne necunoscut sigurana tratamentului
adjuvant cu bevacizumab la supravieuitorii cu cancer.

Factorii de risc pentru cardiotoxicitatea asociat cu


trastuzumab identificai n cadrul studiilor clinice
sunt: tratamentul anterior cu chimioterapie pe baz de
antracicline; FEVS la limita LIVN; tratamentul anterior cu
medicamente antihipertensive; vrsta mai naintat; i un
rezultat mai puin neles identificat ntr-un studiu clinic,
indicele de mas corporal >25 kg/m2. n toate studiile
clinice cu tratament adjuvant, un rezultat frecvent a fost
faptul c disfuncia cardiac i IC au aprut predominant
pe parcursul tratamentului cu trastuzumab i au fost adesea
reversibile.
Este necesar o urmrire mai ndelungat pentru
confirmarea suplimentar a acestei observaii. Nu este bine
stabilit strategia optim de supraveghere pentru pacienii
tratai cu ageni de tip II.
Pacienii care au primit antracicline i ageni anti-HER2
i care dezvolt insuficien cardiac trebuie s fie tratai i
monitorizai ca pacienii cu toxicitate cardiac ireversibil.
Pacienii care dezvolt disfuncie cardiac pe parcursul
tratamentului cu ageni de tip II sau dup acesta n absena
antraciclinelor pot fi meninui sub observaie dac rmn
asimptomatici, iar FEVS se menine 40%. FEVS persistent
sczut, scderile ulterioare ale FEVS sau dezvoltarea
simptomelor trebuie s duc la discutarea riscurilor i
beneficiilor cu oncologul curant, precum i luarea n
considerare a tratamentului farmacologic cardiologic.
Inhibitorii tirozin kinazei i ali ageni intii
Lapatinib, un inhibitor oral al receptorului tirozin
kinazei (ITK) HER2 i EGFR, are un rol aprobat n asociere
cu chimioterapia cu capecitabin n tratamentul pacienilor
cu cancer mamar cu rezisten la trastuzumab. Experiena
dobndit pn n prezent ntr-o populaie de studiu relativ
mic sugereaz rate relativ reduse ale insuficienei cardiace
simptomatice (1,4%), n mod specific pentru o populaie
cu expunere anterioar la antracicline i trastuzumab
[23]. Au fost dezvoltai mai muli ITK cu molecul mic
ai receptorului VEGF (VEGFR), printre care sunitinib i
sorafenib, cu activitate ncruciat fa de ali receptori
ai factorilor de cretere, printre care factorul de cretere
derivat din plachete (PDGF), ckit i BRAF. Spre deosebire
de bevacizumab, antagonitii VEGFR par a avea un efect
mai profund asupra funciei cardiace.
Raportrile iniiale ale utilizrii sunitinib n carcinomul
renal au sugerat o inciden de 10% a scderii asimptomatice
a FEVS la >10% LIVN, cu recuperare complet la finalizarea
tratamentului [24].
Detectarea precoce a DVS induse de medicamentele
antineoplazice
n prezent, metoda cea mai utilizat de detectare a
cardiotoxicitii este evaluarea periodic a FEVS cu
ajutorul ecocardiografiei sau al scanrii cu achiziie
multipl. Totui, pn n prezent, nu exist ghiduri bazate
pe dovezi pentru monitorizarea cardiotoxicitii la aduli pe
89

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie:


Ghidurile ESMO de practic clinic

Evaluare cardiologic iniial, ECHO


ChT pe baz de antracicline
Evaluarea TnI la fiecare ciclu

Nu a fost evaluat TnI pe parcursul ChT


ECHO la finalul ChT

TnI negativ

TnI pozitiv

Fr DVS

DVS

Enalapril timp
de 1 an

ECHO la 3 luni
Fr DVS
ECHO la 6 luni

ECHO la finalul ChT, 3-6-9 luni

Fr DVS

IECA + BB

ECHO la 9 luni
Fr DVS

ECHO 12 luni

ECHO 12 luni

ECHO la fiecare 6 luni


timp de 5 ani

ECHO la 12 luni

Urmrire
clinic

ECHO anual

Fr DVS
ECHO anual

ChT, chimioterapie; TnI, troponina I


Figura 1. Algoritm pentru managementul cardiotoxicitii la pacienii tratai cu antracicline.

Evaluarea
FEVS

FEVS <50%

FEVS <50%

FEVS 40%50%

FEVS <40%

Tratamentul trebuie
amnat. Se repet
FEVS la 3 sptmni

FEVS cu 10% sub


nivelul iniial

Tratamentul trebuie
amnat. Se repet
FEVS la 3 sptmni

FEVS <40%

Iniiai
tratamentul

FEVS cu peste 10%


sub nivelul iniial

Se continu
tratamentul

FEVS >45% SAU


FEVS 40%-50%

Se oprete

Se reia

tratamentul

tratamentul

Figura 2. Algoritm pentru continuarea i ntreruperea tratamentului cu trastuzumab pe baza evalurilor FEVS

parcursul terapiilor antineoplazice i dup acestea, n timp


ce ghidurile de oncologie pediatric sunt supuse dezbaterii.
Dei sunt disponibile mai multe ghiduri, niciunul nu
menioneaz ct de des, prin ce metode sau ct timp trebuie

monitorizat funcia cardiac pe parcursul tratamentului


pentru cancer i dup acesta [24].
Este recomandat evaluarea seriat a FEVS la pacienii
tratai cu trastuzumab [25, 26]. Totui, evaluarea FEVS este
90

Curigliano et al.
Tabelul 2. Evaluarea CV naintea tratamentului antineoplazic cu cardiotoxicitate potenial ireversibil (tip I) sau reversibil (tip II)
Recomandri din ghiduri

Nivel de
Grad de
evidene
recomandare

Evaluarea iniial
Pacienii tratai prin chimioterapie trebuie s fie supui unei examinri clinice atente i evalurii factorilor de risc
CV i a comorbiditilor. Trebuie acordat o atenie strict comorbiditilor pacientului, n special bolii cardiace
ischemice i hipertensiunii arteriale, la pacienii tratai cu ageni cu inte multiple, iar aceste comorbiditi trebuie
s fie bine controlate nainte de iniierea terapiei i pe parcursul acesteia.
Pacienii trebuie s fie considerai cu un risc crescut de toxicitate cardiac n cazul n care prezint istoric de expunere
la oricare dintre urmtoarele doze cumulate de antracicline specificate mai jos.
Doxorubicin >500 mg/m2
Doxorubicin lipozomal >900 mg/m2
Epirubicin >720 mg/m2
Mitoxantron >120 mg/m2
Idarubicin >90 mg/m2
Evaluarea FEVS este obligatorie pentru evaluarea bazal a funciei cardiace nainte de tratamentul potenial
cardiotoxic al cancerului
Trebuie nregistrat o EKG standard cu 12 derivaii. Intervalul QT trebuie s fie corectat n funcie de frecvena
cardiac (QTc) with cu ajutorul formulei Bazett (QTc = QT/RR)
Ecocardiografia reprezint procedura standard pentru evaluarea bazal a structurii, performanei i hemodinamicii
cardiace. Scanarea cu achiziie multipl (MUGA) poate reduce variabilitatea dintre observatori, dar are
dezavantaje, inclusiv expunerea la radioactivitate i informaiile limitate care pot fi obinute despre structura
cardiac i funcia diastolic. Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o alt metod utilizat pentru evaluarea
funciei miocardului. Rezoluia spaial a acesteia este mai mare dect cea a ecocardiografiei, ns rezoluia
temporal este mai mic
Evaluarea prin ultrasunete trebuie s obin imagini 2D sau 3D din incidena axului lung i axului scurt al
ventriculului stng i din incidenele apicale n ax lung cu patru i dou camere. Pentru analiza funciei diastolice,
trebuie s fie msurai urmtorii parametri: raportul dintre velocitatea maxim a fluxului precoce i velocitatea
maxim a fluxului atrial (raportul E/A; valoare normal >1), timpul de decelerare a fluxului maxim precoce (DT;
valoare normal <220 ms) i timpul de relaxare izovolumetric (IVRT; valoare normal <100 ms). Trebuie s fie
msurat diametrul tele-diastolic al ventriculului stng (valoare normal, 47 4 mm) pentru evaluarea dilataiei
ventriculare
n cazul cardiotoxicitii semnificative, se poate anticipa creterea nivelului biomarkerilor cardiaci, de exemplu
troponinele i peptidele natriuretice cerebrale (BNP), i al lipocalinei asociate glucozaminidazei neutrofilelor ca
marker al afectrii renale.
Dei nu s-a stabilit nc dac este util monitorizarea de rutin a acestora pentru predicia cardiotoxicitii, aspect
care trebuie cercetat n cadrul studiilor prospective, exist dovezi puternice pentru introducerea utilizrii acestora
n contextul studiilor clinice
Optimizarea tratamentului cardiopatiilor preexistente: BB i inhibitori ai ECA atunci cnd este cazul, maximizarea
terapiei medicale pentru pacienii cu boal cardiac ischemic, revascularizare coronarian dac este adecvat clinic
Pentru reducerea la minimum a cardiotoxicitii, utilizarea doxorubicinei lipozomale ncapsulate i utilizarea unui
regim cardioprotector adecvat (de exemplu, dexrazoxan, BB, inhibitori ai ECA, antagoniti ai AT1) trebuie s fie
luate n considerare i planificate la toi pacienii cu risc nalt de cardiotoxicitate

un instrument relativ lipsit de sensibilitate pentru detectarea


cardiotoxicitii ntr-un stadiu precoce. Sensibilitatea
redus este cauzat n principal de faptul c nu apar
modificri importante ale FEVS pn cnd nu are loc o
afectare miocardic critic i scderea FEVS este evident
numai dup depirea mecanismelor compensatorii. n plus,
evaluarea FEVS prezint o serie de provocri determinate
de calitatea imaginii, de presupunerea geometriei VS, de
dependena de sarcin i de experiena examinatorului.
Scanarea cu achiziie multipl (MUGA, multiple-gated
acquisition) poate reduce variabilitatea dintre observatori,
dar are dezavantaje, inclusiv expunerea la radioactivitate
i informaiile limitate care pot fi obinute despre structura
cardiac i funcia diastolic. Examinarea prin rezonan
magnetic nuclear (RMN) este considerat standardul
de aur pentru evaluarea volumelor, masei i funciei

III

III

VS. Totui, disponibilitatea redus i costurile mari i


limiteaz utilizarea de rutin. Sunt n curs de investigare
tehnici imagistice noi pe baz de ultrasunete, cum sunt
ecocardiografia cu substan de contrast i ecocardiografia
tridimensional (3D) n timp real, care permit mbuntirea
acurateei calculului FEVS. Studiile de mici dimensiuni
care cerceteaz tehnicile imagistice prin Doppler tisular
i rata de tensiune par s fie promitoare n detectarea
modificrilor subclinice precoce ale performanei cardiace
care anticipeaz o scdere a FEVS convenionale, chiar
dac nc nu sunt disponibile date pe termen lung provenite
de la populaii mari care s confirme relevana clinic a
acestor modificri [27].
n ultimul deceniu, a aprut o nou abordare, bazat
pe utilizarea biomarkerilor cardiaci, n particular a
troponinelor, care s-a dovedit a fi un instrument mai
91

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie:


Ghidurile ESMO de practic clinic

Tabelul 3. Monitorizarea CV pe parcursul tratamentului antineoplazic cu cardiotoxicitate potenial, ireversibil (tipul I) sau
reversibil (tipul II) i dup acesta
Recomandri din ghiduri

Nivel de
Grad de
evidene
recomandare

Monitorizarea cardiac
Pacienii tratai cu antracicline i/sau trastuzumab ca tratament adjuvant trebuie s fie supui monitorizrii seriate
a funciei cardiace la momentul iniial, la 3, 6 i 9 luni pe parcursul tratamentului i, apoi, la 12 i 18 luni dup
iniierea tratamentului. Monitorizarea trebuie s fie repetat pe parcursul tratamentului sau dup aceasta, conform
indicaiilor clinice.
Sunt disponibile date limitate pentru pacienii vrstnici: se recomand o atenie crescut pentru pacienii cu vrste
60 de ani
Pacienii tratai pentru boal metastatic: se recomand monitorizarea FEVS la momentul iniial i, apoi, mai puin
frecvent n absena simptomelor
Concentraiile troponinei I sau ale BNP par a identifica pacienii cu risc de cardiotoxicitate, n special n cazul
administrrii agenilor de tip I (cum sunt antraciclinele). Evaluarea iniial a concentraiilor biomarkerilor i
evalurile periodice pe parcursul terapiei (la fiecare ciclu) pot identifica pacienii care necesit evaluare cardiac
suplimentar
Evaluarea funciei cardiace este recomandat la 4 i la 10 ani dup terapia cu antracicline la pacienii care au fost
tratai la vrste <15 ani sau chiar la vrste >15 ani, dar cu doze cumulate de doxorubicin >240 mg/m2 sau de
epirubicin >360 mg/m2
Reducerea FEVS cu 15% fa de momentul iniial cu meninerea unei funcii normale (FEVS 50%) este o
indicaie pentru continuarea tratamentului cu antracicline i/sau trastuzumab. Scderea FEVS la <50% pe parcursul
regimurilor care conin antracicline necesit reevaluare dup 3 sptmni. Dac aceasta este confirmat, se ntrerupe
chimioterapia, se ia n considerare terapia DVS i controale clinice i ecocardiografice ulterioare frecvente. n cazul
scderii FEVS la <40% se oprete chimioterapia, se iau n discuie alternativele i se trateaz DVS
Scderea FEVS la <50% pe parcursul terapiei cu trastuzumab (dup antracicline) necesit reevaluare dup 3
sptmni. Dac este confirmat, se continu tratamentul cu trastuzumab i este luat n considerare terapia DVS
i controale clinice i ecocardiografice ulterioare frecvente. n cazul scderii FEVS la <40% se oprete tratamentul
cu trastuzumab i se trateaz DVS
Tratamentul medical agresiv al pacienilor, chiar asimptomatici, care prezint DVS la DEcho dup terapia cu
antracicline este obligatoriu, n special dac neoplasmul respectiv poate fi asociat cu o supravieuire pe termen lung;
acesta este reprezentat de inhibitori ECA i -blocante i cu ct este iniiat mai precoce terapia IC (n 2 luni de la
finalul terapiei cu antracicline), cu att rspunsul terapeutic este mai bun

II

III

II

II

Tabelul 4. Tratamentul DVS induse de tratamentul antineoplazic cu cardiotoxicitate ireversibil (tipul I) sau reversibil (tipul II)
Recomandri din ghiduri

Nivel de
Grad de
evidene
recomandare

Tratamentul
La pacienii cu cardiotoxicitate subclinic indus de agenii de tipul I, identificat i prin creterea troponinei
cardiace, tratamentul cu inhibitori ai ECA (enalapril) poate preveni reducerea FEVS i evenimentele cardiace
asociate
Pacienii care dezvolt disfuncie cardiac pe parcursul tratamentului cu ageni de tip II (trastuzumab) n absena
antraciclinelor sau dup acesta pot fi inui sub observaie dac rmn asimptomatici i FEVS se menine la 40%.
Scderea persistent sau scderi ulterioare ale FEVS sau dezvoltarea simptomelor trebuie s determine discutarea
riscurilor i beneficiilor cu oncologul curant, precum i luarea n considerare a tratamentului farmacologic
cardiologic
Pacienii care dezvolt DVS trebuie s fie tratai cu terapia standard pentru IC conform ghidurilor ca orice ali
pacieni cu IC

sensibil i mai specific pentru identificarea precoce, n timp


real, evaluarea i monitorizarea afectrii cardiace induse
de medicamentele antineoplazice [7, 8]. Date solide indic
faptul c nivelul troponinelor detecteaz cardiotoxicitatea
indus de medicamentele antineoplazice n faza cea mai
precoce, cu mult nainte de apariia unei reduceri a FEVS.
Evaluarea acestuia pe parcursul chimioterapiei cu doze
mari permite identificarea precoce a pacienilor cu risc
de apariie a disfunciei cardiace, stratificarea riscului de
evenimente cardiace dup chimioterapie i oportunitatea

II

II

unei terapii profilactice la pacieni selecionai cu risc nalt


[68]. La pacienii tratai cu trastuzumab, troponina ne poate
ajuta s difereniem afectarea cardiac reversibil de cea
ireversibil prin identificarea necrozei celulelor miocardice
[28]. Msurarea nivelului troponinei imediat nainte i
imediat dup fiecare ciclu de terapie antineoplazic pare a
fi suficient de eficace i, de asemenea, poate fi transferat
din domeniul cercetrii clinice n evaluarea de rutin din
lumea real.
92

Curigliano et al.

Tratamentul DVS
antineoplazice

induse

de

medicamentele

Toi pacienii cu cancer tratai cu terapii potenial


cardiotoxice reprezint un grup cu risc nalt de dezvoltare a
IC. Aceti pacieni au fost exclui din studiile randomizate
de mari dimensiuni care au evaluat eficacitatea inhibitorilor
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) i a agenilor
beta-blocani (BB). Utilizarea IECA i BB poate fi foarte
eficace la aceti pacieni. Rezultate recente raportate
la o populaie mare de pacieni cu CMP indus de
antracicline au demonstrat c perioada de timp de la finalul
chimioterapiei pn la iniierea terapiei IC (timp pn la
tratament) cu IECA i, n cazurile n care au fost tolerate,
cu BB reprezint o variabil esenial pentru recuperarea
disfunciei cardiace [29, 30]. ntr-adevr, probabilitatea
de a obine o recuperare complet a FEVS este mai mare
la pacienii al cror tratament este iniiat n primele 2 luni
de la finalul chimioterapiei. Dei au fost publicate date
promitoare, nc sunt necesare dovezi convingtoare
din studii randomizate i prospective de mari dimensiuni.
Tratamentul cardiotoxicitii asociate trastuzumab (CAT)
reprezint un aspect mai controversat.
n pofida publicrii periodice a ghidurilor noi,
actualizate, pentru monitorizarea pacienilor care primesc
tratament adjuvant cu trastuzumab, acestea sunt concentrate
specific asupra continurii/ntreruperii/relurii terapiei
cu trastuzumab. Nu au fost propuse recomandri bazate
pe dovezi pentru tratamentul pacienilor care dezvolt
disfuncie cardiac n urma terapiei cu trastuzumab.
Dovezile care susin utilizarea IECA i a BB n acest
context sunt limitate la serii de cazuri. n pofida dovezilor
existente, rmne incert eficacitatea potenial a IECA
i a BB n mbuntirea FEVS la pacienii care primesc
trastuzumab.
Prevenia DVS induse de medicamentele antineoplazice
Conform ghidurilor American College of Cardiology
i American Heart Association, pacienii tratai prin
chimioterapie pot fi considerai a fi un grup cu IC stadiul
A, cu un risc crescut de a dezvolta disfuncie cardiac [24].
Carvedilolul poate preveni afectarea cardiac indus de
doxorubicin datorit activitii sale antioxidante. Efectul
carvedilolului a fost confirmat ntr-un studiu randomizat
n care utilizarea acestuia n scop profilactic la o populaie
mic de pacieni tratai cu antracicline a prevenit DVS i
a redus mortalitatea [31]. Nakamae i colaboratorii [32]
au demonstrat c valsartanul, un blocant al receptorilor
angiotensinei (BRA), administrat concomitent cu regimurile
care conin antracicline, previne afectarea cardiac.
Dexrazoxan, un agent de chelare a fierului, reduce
semnificativ cardiotoxicitatea asociat antraciclinelor la
adulii cu diferite tumori solide i la copiii cu leucemie
acut limfoblastic i sarcom Ewing [33].
Dexrazoxan nu este utilizat de rutin n practica clinic i

este recomandat ca agent cardioprotector de American Society


of Clinical Oncology numai pentru pacientele cu cancer
mamar metastatic care au primit deja peste 300 mg/m2 de
doxorubicin.
n figura 1 este raportat algoritmul pentru
managementul cardiotoxicitii la pacienii care primesc
antracicline. n figura 2 este raportat algoritmul pentru
continuarea i ntreruperea tratamentului cu trastuzumab
pe baza evalurilor FEVS. n tabelul 2 sunt raportate
recomandrile pentru evaluarea CV naintea tratamentului
antineoplazic. n tabelul 3 sunt raportate recomandrile
pentru monitorizarea CV pe parcursul tratamentului
antineoplazic cu cardiotoxicitate potenial (inclusiv
ageni anti-HER2) i dup acesta. n tabelul 4 este raportat
tratamentul DVS induse de tratamentul antineoplazic
(inclusiv ageni anti-HER2).
Managementul cardiotoxicitii trastuzumab
Managementul cardiotoxicitii asociate trastuzumab
prezint dou aspecte distincte: ntreruperea terapiei cu
trastuzumab i tratamentul disfunciei cardiace. Regulile
de oprire/reluare utilizate n studiile clinice cu terapie
adjuvant au fost eficace i sunt recomandate, cu unele
modificri privind recomandrile pentru un consult
cardiologic sau tratamentul disfunciei cardiace (sau
ambele) cnd este cazul.
DVS simptomatic trebuie s fie tratat conform
tratamentului IC:
Toi pacienii cu IC i cu FEVS <40% trebuie s fie
tratai cu un IECA n asociere cu un BB dac nu exist
o contraindicaie specific [I, A].
Unii membri ai comitetului au considerat de asemenea
c, pentru prevenirea scderii ulterioare a FEVS sau
a dezvoltrii IC clinice, trebuie luat n considerare un
IECA dac FEVS a pacientului este cuprins ntre 40%
i 50%.
DVS asimptomatic trebuie s fie tratat astfel:
IECA trebuie s fie utilizai la toi pacienii
asimptomatici cu DVS i cu fracie de ejecie <40% [I,
A pentru fracia de ejecie <35%; I, B pentru fracia de
ejecie ntre 35%40%].
De asemenea, trebuie luat n considerare un IECA dac
FEVS este <50%.
BB trebuie luate n considerare la toi pacienii cu
DVS asimptomatic i cu FEVS <40% [pentru infarct
miocardic n antecedente I, B; dac nu a prezentat
infarct miocardic II, C].
Ischemia cardiac
Dei ischemia cardiac asociat cu administrarea
chimioterapiei este un eveniment neobinuit, administrarea
agenilor citotoxici i intii pentru tratamentul cancerului
s-a asociat cu un risc crescut de sindrom coronarian acut.
antimetabolii. Incidena evenimentelor cardiace asociate
cu 5-FU variaz n datele din literatur fiind situat n
93

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie:


Ghidurile ESMO de practic clinic

intervalul 1% -68% [34]. Toxicitatea cardiac prezint tipic


un debut precoce (n 25 zile de la iniierea terapiei). Au fost
raportate modificri de tip ischemic ale electrocardiogramei
(EKG) la pn la 68% dintre pacieni, dei n majoritatea
cazurilor lipsesc dovezile de leziuni ale miocitelor cardiace,
inclusiv creterea markerilor serici cardiaci [34]. Tromboza
arterelor coronare, arterita i vasospasmul secundar
expunerii la medicamente au fost propuse ca fiind cele mai
probabile mecanisme subiacente.
inhibitorii polimerizrii microtubulilor. Administrarea
paclitaxel a fost asociat cu cazuri de ischemie i infarct
miocardic. Un studiu retrospectiv a recenzat evenimentele
cardiace din patru studii clinice i a raportat manifestri de
ischemie cardiac la 5% dintre pacieni [35].
agenii endocrini. Inhibitorii aromatazei (IA) reprezint
o component frecvent a tratamentului cancerului
mamar pozitiv pentru receptorii hormonali la femeile n
postmenopauz . Au fost raportate evenimente cardiace,
inclusiv infarct miocardic i insuficien cardiac, cu o
frecven redus n principalele studii cu terapie adjuvant
care au comparat utilizarea IA cu un bra de control cu
tratament cu tamoxifen de 5 ani. O meta-analiz a peste
19 000 de participani la studiile cu terapie adjuvant
sugereaz un risc relativ de 1,31 (95% CI 1,011,60,
P = 0,007) pentru un eveniment advers cardiac asociat
cu expunerea la un IA n comparaie cu tamoxifen, dei
riscul absolut rmne sczut, de ~0,5% [36]. Modificrile
difereniate ale profilului lipidic au fost propuse ca etiologie
pentru aceste observaii; totui, lipsete un semnal puternic
care s coreleze IA i modificrile relevante ale nivelurilor
lipidelor. Semnificaia clinic pe termen lung a acestor
observaii clinice rmne neclar.
agenii intii. Nu este clar dac terapiile moleculare
noi cresc riscul de ischemie cardiac. ntr-o evaluare a
antagonistului receptorului VEGF sunitinib, s-a observat c
18% dintre cei 68 de pacieni studiai au prezentat creteri
modeste ale troponinelor cardiace, care pot servi ca un
biomarker pentru leziunile miocitelor [37].
Recomandri clinice
Evenimente ischemice dup perfuzia cu paclitaxel sau
antimetabolii sau pe parcursul acesteia
Este recomandat evaluarea iniial a EKG [III/IV, A]
Este recomandat monitorizarea frecvent a semnelor
vitale pe parcursul perfuziei cu agentul chimioterapic, n
special n cazul 5-FU sau paclitaxel [III/IV, A]. Trebuie
recomandat monitorizarea BNB i a troponinei I la
pacienii cu anamnez de ischemie cardiac [III/IV, C].
Prin urmare, trebuie luat o decizie n colaborare dac
este necesar testarea cardiac mai avansat (de exemplu,
teste de stres i angiografie coronarian) i dac beneficiile
relurii terapiei cu ngrijire suportiv agresiv depesc
riscurile.

Hipertensiunea arterial
Multiple observaii clinice i din studii au demonstrat
c hipertensiunea arterial este un efect de clas obinuit
care rezult n urma tratamentului cu inhibitori ai VEGF.
Ratele hipertensiunii arteriale importante par s depind
de agentul anti-angiogenic utilizat, de tipul tumoral i de
factori care in de pacient, inclusiv vrsta i comorbiditile.
Hipertensiunea arterial asociat cu inhibitorii angiogenezei
poate fi gestionat n mod obinuit prin iniierea precoce
a terapiei farmacologice pentru obinerea valorilor
int acceptate ale tensiunii arteriale (TA). Agenii
antihipertensivi preferai pentru hipertensiunea arterial
asociat cu inhibitorii angiogenezei includ IECA i
blocantele canalelor de calciu din clasa dihidropiridinelor,
dei exist date minime care sugereaz superioritatea unei
singure clase de ageni. Iniierea precoce i agresiv a
terapiei antihipertensive pare s contribuie la meninerea
schemei de tratament i la reducerea riscului de complicaii
importante, printre care hipertensiunea arterial malign i
leucoencefalopatia posterioar reversibil.
Mecanismul exact care st la baza hipertensiunii
arteriale asociate cu inhibitorii angiogenezei nu este bine
definit.
Totui, au fost propuse mai multe teorii, inclusiv
prezena unui dezechilibru al factorilor neurohormonali,
dezvoltarea rarefierii vasculare sau alterarea echilibrului
oxidului nitric vascular [38, 39]. A fost propus ipoteza
alternativ a rarefierii vasculare, procesul de reducere
a densitii microvasculare, care poate determina
hipertensiune arterial prin creterea rezistenei vasculare
sistemice. Evalurile prospective ale pacienilor care
au primit ageni anti-VEGF au demonstrat reduceri ale
microdensitii capilare i alterri ale funciei endoteliului
capilar n contextul hipertensiunii arteriale documentate,
care susin rolul acestui eveniment ca factor contributor
[40, 41].
Recomandri clinice pentru evaluarea i managementul
pacienilor candidai la tratamentul cu ageni
angiogenici care induc hipertensiune arterial
Pacienii trebuie s fie considerai cu risc crescut
n caz de: TA sistolic 160 mmHg sau TA diastolic
100 mmHg; diabet zaharat; boli CV demonstrate, inclusiv
istoricul de accident vascular cerebral ischemic, hemoragie
cerebral sau accident ischemic tranzitor; infarct miocardic,
angin pectoral, revascularizare coronarian sau IC;
boal arterial periferic; leziune subclinic de organ
documentat anterior prin EKG sau ecocardiografie care
indic hipertrofie de ventricul stng; fumat; dislipidemie.
Sunt recomandate msurtori repetate ale TA.
Este recomandat managementul agresiv al creterilor
TA pentru prevenirea complicaiilor limitante clinic.
Nu exist ghiduri bazate pe dovezi pentru efectuarea
unor ecocardiografii de urmrire la pacienii asimptomatici
94

10

Curigliano et al.

care au primit ageni antiangiogenici. Dei n studiile clinice


au fost utilizai unii algoritmi de modificare a dozelor n
funcie de FEVS care au presupus evaluri periodice prin
ecocardiografie/MUGA, la momentul redactrii acestui
ghid nu exist date pe care s se poat baza recomandri
generale pentru ajustarea dozelor agenilor angiogenici.
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT poate duce la arimii
cardiace care pot pune viaa n pericol, inclusiv torsada
vrfurilor (TdP, torsade de pointes).
Dei prelungirea intervalului QT nu este cel mai bun
factor predictor al riscului proaritmic, aceasta reprezint
principalul marker clinic surogat prin care se evalueaz
riscul aritmic al unui medicament i a dus la retragerea de
pe pia a mai multor medicamente antineoplazice. Dei
medicamentele care duc la prelungirea intervalului QT pot
fi asociate cu riscuri semnificative de evenimente adverse
grave, beneficiile clinice ale terapiei n oncologie, inclusiv
posibilitatea vindecrii unui pacient cu cancer, pot depi
riscurile poteniale ale prelungirii QTc, chiar i atunci cnd
prelungirea este semnificativ [42].
trioxidul de arsen. Trioxidul de arsen (TOA) prezint un
exemplu interesant de management cu succes al riscurilor,
susinnd decizia pacientului de a accepta sau decizia
medicului de a administra un medicament antineoplazic cu
risc demonstrat de prelungire a QTc.
Dei se tie c acest medicament determin prelungirea
QTc i TdP, are de asemenea o eficacitate unic ntr-o
boal altfel letal, leucemia promielocitar acut recidivat
[43]. Prin urmare, pn cnd vor deveni disponibile terapii
alternative,
TOA rmne medicamentul de elecie, n pofida
potenialului de a determina aritmii. La pacienii care
primesc cure multiple, intervalele QTc pot reveni la
nivelurile de dinaintea tratamentului nainte de a doua
cur, ceea ce indic faptul c administrarea seriat a
TOA nu prelungete permanent intervalul QTc; totui, au
fost observate episoade documentate de TdP dup prima
lun de tratament, probabil determinate de acumularea
medicamentului n esutul cardiac [43].
Recomandrile clinice pentru pacienii tratai cu
medicamente care prelungesc intervalul QTc
Pacienii cu istoric de prelungire a intervalului QT,
pacienii tratai cu antiaritmice sau pacienii cu boli
CV relevante, bradicardie, disfuncie tiroidian sau
tulburri electrolitice trebuie s fie supui screeningului
i monitorizai. Trebuie s fie luat n considerare
monitorizarea periodic cu ajutorul EKG pe parcursul
tratamentului i prin nivelurile electroliilor.

Toxicitatea cardiac indus de RT


O cantitate considerabil de date din literatur susine
dovada afectrii cardiace asociate iradierii dup RT
toracic. Cele mai adecvate grupuri de pacieni la care

afectarea cardiac asociat iradierii prezint importan


clinic sunt cei cu afeciuni maligne curabile iradiate la o
vrst relativ tnr, astfel nct exist un timp suficient
pentru a dezvolta afectare cardiac tardiv semnificativ
clinic. Aceste afeciuni maligne sunt n principal limfoame
Hodgkin i cancere mamare n stadii precoce, dar exist
un numr din ce n ce mai mare de pacieni cu cancer
pulmonar i esofagian cu boal controlat pe termen lung
care pot dezvolta sechele cardiace dup RT. Toxicitatea
CV asociat iradierii poate fi progresiv. Pot fi observate
leziuni complexe, combinate, ale arterelor coronare,
valvelor, miocardului i sistemului de conducere, precum
i afectarea funciei diastolice [44, 45]. Estimrile riscului
relativ de evenimente CV letale dup iradierea mediastinal
pentru boala Hodgkin variaz ntre 2 i 7, iar dup iradierea
pentru cancerul mamar stng variaz ntre 1,0 i 2,2.
Factorii de risc pentru afectarea cardiac indus de
iradiere includ:
doza >3035 Gy
doza per fracie >2 Gy
volum mare de esut cardiac iradiat
vrsta mai mic la expunere
timp mai ndelungat de la expunere
utilizarea chimioterapiei citotoxice
terapia endocrin sau cu trastuzumab
prezena altor factori de risc, de exemplu diabet zaharat,
hipertensiune arterial, dislipidemie, obezitate, fumat etc.
Evidene de la pacientele cu cancer mamar
n ultima actualizare a meta-analizei Early Breast
Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) cu
privire la RT locoregional, comparaia mortalitii CV la
pacienii tratai cu RT i la cei tratai fr RT a demonstrat
un risc relativ semnificativ statistic de 1,27. Un timp
de laten similar a fost estimat ntr-o analiz a studiilor
iniiate nainte de anul 1975.
ntr-un studiu suedez care a inclus 55 000 de paciente,
raportul mortalitii de orice cauz CV la pacientele tratate
cu RT pe partea stng fa de cele cu RT pe partea dreapt
ntr-o perioad de >10 ani dup tratament a fost de 1,10
[95% interval de ncredere (CI) 1,031,18] pentru toate
bolile CV i de 1,13 (95% CI 1,031,25) pentru decesele
prin boal cardiac ischemic. Alte studii confirm aceste
rezultate.
Evidene de la pacienii cu limfom Hodgkin
RT mediastinal poate determina diferite complicaii CV,
de exemplu pericardit, fibroz miocardic, boal cardiac
ischemic, modificri valvulare i tulburri de conducere
[46]. De obicei sunt diagnosticate CMP restrictiv, defecte
valvulare i defecte de conducere, tahicardie persistent i
aplatizarea rspunsurilor hemodinamice la efort. Cu toate
acestea, infarctul miocardic reprezint cauza major de
mortalitate crescut pe termen lung a supravieuitorilor bolii
Hodgkin. Este foarte important de observat c se estimeaz
95

11

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie:


Ghidurile ESMO de practic clinic

c decesele de cauze cardiace sunt responsabile pentru


aproximativ un sfert din mortalitatea din alte motive dect
boala Hodgkin, ceea ce nseamn 2%5% din mortalitatea
total a pacienilor cu boal Hodgkin.
Structurile cardiace afectate de iradiere
Leziunile diferitelor structuri i esuturi cardiace pot
provoca un spectru de boli CV induse de iradiere. Arterita
endoteliului arterelor coronare poate determina boal cardiac
ischemic i ateroscleroz prematur n principal la nivelul
arterei anterioare descendente stngi i al arterei coronare
drepte. Momentul apariiei este la 1015 ani dup RT.
Pericardita acut i simptomatic (compromitere
hemodinamic cu constricie sau tamponad) sau
revrsatul pericardic cronic asimptomatic apar de
obicei la 6-12 luni dup RT.
Miocardita i ICC din cauza fibrozei interstiiale difuze
nespecifice.
Stenoza i regurgitarea valvular n principal la nivelul
valvelor mitral i aortic.
Fibroza sistemului de conducere i afectarea frecvenei
cardiace i bloc complet sau incomplet.
Iradierea structurilor adiacente poate avea anumite
efecte indirecte asupra inimii. Fibroza pulmonar
i mediastinal pot s determine insuficien
respiratorie, hipertensiune pulmonar i pot complica
o potenial intervenie chirurgical la nivelul cordului.
Hipotiroidismul poate afecta profilul lipidic i funcia
CV. Obstrucia venelor i vaselor limfatice mediastinale
poate determina apariia unui revrsat pericardic sau a
unui chilotorax.
Dozele de toleran a iradierii pentru efectele tardive de
mai sus au fost estimate ntre 30 i 40 Gy.
Recomandrile pentru reducerea toxicitii cardiace la
pacienii tratai prin RT
Exist unele evidene conform crora tehnicile mai noi
de iradiere par a reduce riscul de afectare cardiac indus de
RT, dar este necesar un timp mai mare de urmrire pentru
confirmarea acestora. Tehnicile moderne de RT includ
planificarea tratamentului 3D cu o histogram doz-volum
pentru calculul corect al volumului cardiac i al dozei.
n cazul iradierii toracelui sunt preferabile RT cu
accelerator liniar de fotoni i RT conformaional pe
cmpuri multiple sau RT cu intensitate modulat (IMRT,
intensity-modulated RT).
Probabilitatea de complicaii la nivelul esuturilor
normale (PCTN) este o metod de raportare a dozelor de
iradiere n RT, innd cont de doz i de volumul esuturilor
normale care primesc doza respectiv [47]. Estimrile
modelului PCTN anticipeaz c un V25Gy <10% (o doz
de 25 Gy (cu 2 Gy per fracie) pe <10% din ntregul volum
al inimii) va fi asociat cu o probabilitate de 1%2% de
mortalitate cardiac n 15 ani dup RT.
n cazul RT la nivelul snului (stng)/peretelui toracic,

trebuie utilizate fascicule de fotoni cu energie de 6 MV


sau uneori mai mare (pentru dimensiuni mai mari ale
snului) dintr-un accelerator liniar. Introducerea unui bloc
de plumb pentru protecia cardiac pe parcursul planificrii
simulatorului standard va permite evitarea cel puin parial
a iradierii cardiace la muli pacieni.
Utilizarea unei tehnici IMRT cu patru cmpuri poate
oferi o protecie mai bun a cordului dect tehnica de
ecranare parial deoarece este crescut profunzimea
cardiac maxim. Planurile IMRT au demonstrat de
asemenea o omogenitate mai bun a dozelor la nivelul
Volumului int Planificat (VTP), dar pot fi asociate cu
creterea iradierii snului controlateral.
S-a propus c distana cardiac maxim (DCM),
adic distana maxim dintre conturul cardiac anterior i
limitele cmpului tangenial posterior observat prin tehnica
beams eye view, este un factor predictor de ncredere
al dozei medii cardiace n cazul iradierii tangeniale stngi
la nivelul snului sau al peretelui toracic i poate fi util
n centre n care nu este disponibil de rutin evaluarea
3D a dozei cardiace. A fost identificat o corelaie liniar
puternic ntre DCM i doza medie cardiac: pentru fiecare
cretere cu 1 cm a DCM, doza cardiac medie a crescut cu
2,9% n medie (95% CI 2,53,3).
Fasciculele de electroni pot fi utilizate pentru tratamentul
structurilor superficiale cum sunt ganglionii limfatici
mamari interni sau doza de amplificare administrat
la nivelul snului dup tumorectomie, n tratamentul
cancerului mamar.
n RT mediastinal, trebuie utilizai fotoni cu energie
nalt dintr-un accelerator liniar pentru tratamentul
pacienilor cu pondere egal a portalurilor anterioare i
posterioare (n loc de pondere anterioar), toate cmpurile
trebuie s fie tratate la fiecare fracie de RT, cu utilizarea
unui bloc subcarinal dup o doz de 30 Gy i utilizarea
unei tehnici de micorare a cmpului; acetia sunt cei
mai importani parametri pentru reducerea la minimum
a expunerii cardiace. Dup cum au afirmat Adams i
colaboratorii, dei complicaiile permanente au tendina s
apar mai puin frecvent sub doza total de 40 Gy, nu este
indicat limitarea sistematic a tratamentului, care poate fi
inadecvat pentru controlul bolii neoplazice.
Tratamentul complicaiilor cardiace asociate RT
Bolile de inim induse de iradiere sunt tratate la fel ca
cele care nu sunt asociate iradierii, cu o atenie special
acordat modificrilor determinate de iradiere la nivelul
inimii i al altor structuri toracice.
Monitorizarea funciei cardiace dup RT toracic
Pacienii cu risc nalt de complicaii induse de RT sunt
cei tratai n copilrie sau n perioada de adult tnr pentru
limfoame Hodgkin cu o doz mediastinal/cardiac >30
Gy, n principal cu aa-numitele tehnici depite de RT
(vezi mai sus). Aceti pacieni trebuie s fie informai i
urmrii cu atenie [III,A]. Toxicitatea cardiac asociat
96

12

Curigliano et al.

iradierii este extrem de rar pe parcursul RT.


Pacientele cu cancer mamar tratate prin chimioterapie
citotoxic sau cu anticorpi monoclonali trebuie s
fie monitorizate. Pacientele tratate prin RT mamar
postoperatorie (cu sau fr tratament endocrin adjuvant) nu
sunt monitorizate n mod regulat pentru probleme cardiace,
dei RT trebuie considerat un factor de risc n cazul
diagnosticrii unei boli cardiace la aceste paciente [III, B].
Nu exist date care s susin recomandri definitive
pentru diferite teste i frecvena acestora. Totui, riscul
indus de RT este continuu i necesit urmrire pe termen
lung. Screeningul i monitorizarea funciei cardiace sunt
identice cu testele i procedurile standard utilizate de
cardiologi pentru ali pacieni i, n consecin, protocoalele
de urmrire sunt bazate pe experiena departamentului sau
pe experiena personal i pe nevoile i tabloul clinic ale
fiecrui pacient. Prin urmare, este nevoie ca att oncologii,
ct i cardiologii s cunoasc riscurile i fiziopatologia
subiacent complicaiilor cardiace asociate RT.
Pe lng examenul clinic i istoricul medical, testele
solicitate de obicei depind de modificrile studiate.
Boala cardiac ischemic: profil lipidic, test de efort,
captare de radionuclizi, angiografie, ecocardiografie,
EKG.
Pericardit: EKG, radiografie toracic i ecocardiografie.
CMP:
EKG,
ecocardiografie
i
angiografie
radioizotopic.
Aritmii: EKG i EKG pe 24 de ore.
Boli valvulare: ecocardiografie, cateterizare cardiac.

Concluzii
Printre instrumentele oncologilor se numr ageni
antineoplazici tradiionali i noi care au potenialul de a
induce toxicitate cardiac.
Astfel, a fost necesar ca oncologii s-i dezvolte
abilitatea de a identifica i a gestiona riscuri cardiace
complicate n studiile clinice i n practica general.
Numeroi ageni cu eficacitate nalt din oncologia
contemporan, inclusiv antraciclinele i trastuzumab, sunt
asociai cu riscuri bine definite de evenimente cardiace pe
termen scurt i pe termen lung. Deoarece aceti ageni sunt
utilizai frecvent n scop curativ, maximizarea beneficiilor
i reducerea concomitent a riscurilor cardiace au devenit o
prioritate n managementul oncologic, ca i monitorizarea
pentru identificarea toxicitii tardiv. n plus, innd cont
de influxul terapiilor biologice noi concepute pentru a
satisface nevoi medicale nendeplinite nc, sunt necesare
eforturi pentru promovarea strategiilor de detectare i
management al riscurilor pentru a evita efecte toxice
periculoase care pot afecta dezvoltarea agenilor noi i
accesul pacientului la acetia.
n principiu, raportul risc-beneficiu al unui agent trebuie
s fie interpretat n contextul naturii i severitii bolii, iar
abordrile restrictive au potenialul de a amna sau de a

preveni accesul la tratamente inovatoare. Sunt necesare


studii suplimentare pentru evaluarea i managementul
siguranei CV la pacienii tratai cu ageni antineoplazici,
ncepnd cu un parteneriat dinamic ntre oncologi i
cardiologi, i pentru dezvoltarea unei noi generaii
de cercettori cardio-oncologici. Un plan atent de
management al riscului generat de o colaborare organizat
ntre oncologi, cardiologi i ageniile de reglementare poate
susine programele de dezvoltare eseniale pentru agenii
antineoplazici cu probleme privind sigurana cardiac.

Conflicte de interes
Dr. Roila a raportat consultan/onorarii: Merck Sharp
& Dohme, Roche; fonduri de cercetare pentru departament:
Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme,
GlaxoSmithKline, Sanofi Aventis, AstraZeneca. Dr Suter
a raportat suport pentru cercetare din partea Hoffmann
La Roche i calitatea de lector pentru Robopharm. Dr de
Azambuja a raportat sprijin pentru cercetare din partea
GlaxoSmithKline; onorarii din partea Roche; granturi
de cltorie din partea GlaxoSmithKline i Roche. Dr.
Goldhirsch nu a raportat conflicte poteniale de interes.
Ceilali autori au raportat absena potenialelor conflicte de
interes.

Bibliografie
1. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: importance and
management. Eur Heart J. 2012. [Epub ahead of print ].
2. 2. National Cancer Institute. Cancer therapy evaluation program. [on-line]
http
://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/
docs/ ctcv20_4e30e992.pdf.
3. 3. Bird BR, Swain SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors:
review of potential cardiac problems. Clin Cancer Res. 2008; 14: 1424.
4. 4. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P et al. Risk factors for doxorubicininduced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91: 710717.
5. 5. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Left ventricular dysfunction
predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy. J Am
Coll Cardiol. 2000; 36: 517522.
6. 6. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Myocardial injury
revealed by plasma troponin I in breast cancer treatment with high dose
chemotherapy. Ann Oncol. 2002; 13: 710715.
7. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of Troponin
I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose
chemotherapy. Circulation. 2004; 109: 27492754.
8. Pichon MF, Cvitkovic F, Hacene K et al. Drug-induced cardiotoxicity
studied by longitudinal B-type natriuretic peptide assays and radionuclide
ventriculography. In Vivo. 2005; 19: 567576.
9. Braverman AC, Antin JH, Plappert MT et al. Cyclophosphamide
cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation
of new dosing regimens. J Clin Oncol. 1991; 9: 12151223.
10. Goldberg MA, Antin JH, Guinan EC et al. Cyclophosphamide
cardiotoxicity: an analysis of dosing as a risk factor. Blood. 1986; 68:
11141118.
11. 11. Quezado ZM, Wilson WH, Cunnion RE et al. High-dose ifosfamide
is associated with severe, reversible cardiac dysfunction. Ann Intern
Med. 1993; 118: 3136.
12. Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. Adjuvant docetaxel for nodepositive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 352: 23022313.
13. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in HER2positive breast cancer. N Engl J Med. 2011; 365(14): 12731283.

97

13

Toxicitatea cardiovascular indus de chimioterapie, de agenii intii i de radioterapie:


Ghidurile ESMO de practic clinic

14. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant
chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med.
2005; 353: 16731684.
15. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after
adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med.
2005; 353: 16591672.
16. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus
a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783792.
17. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E et al. Assessment of cardiac
dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and
cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab
as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor
receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol.
2005; 23: 78117819.
18. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE et al. Cardiac safety analysis of
doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or
without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group
N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol. 2008; 26: 12311238.
19. Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ et al. Trastuzumab-associated
cardiac adverse effects in the Herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol.
2007; 25: 38593865.
20. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P et al. Adjuvant docetaxel
or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J
Med. 2006; 354: 809820.
21. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus
paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357:
26662676.
22. Perez EA, Koehler M, Byrne J et al. Cardiac safety of lapatinib: pooled
analysis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clin Proc. 2008;
83: 679686.
23. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356: 115124.
24. Eschenhagen T, Force T, Ewer M et al. Cardiovascular side effects of
cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association
of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2011; 13: 110.
25. Jones AL, Barlow M, Barrett-Lee PJ et al. Management of cardiac
health in trastuzumab-treated patients with breast cancer: updated United
Kingdom National Cancer Research Institute recommendations for
monitoring. Br J Cancer. 2009; 100: 684692.
26. Martin M, Esteva FJ, Alba E et al. Minimizing cardiotoxicity while
optimizing treatment efficacy with trastuzumab: review and expert
recommendations. Oncologist 2009; 14: 111.
27. Geisberg CA, Sawyer DB. Mechanisms of anthracycline cardiotoxicity
and strategies to decrease cardiac damage. Curr Hypertens Rep. 2010;
12: 404410.
28. Cardinale D, Colombo A, Torrisi R et al. Trastuzumab-induced
cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of troponin I
evaluation. J Clin Oncol. 2010; 28: 39103916.
29. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT et al. Prevention of highdose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by
angiotensinconverting enzyme inhibition. Circulation. 2006; 114: 2474
2481.

30. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G et al. Anthracycline-induced


cardiomyopathy. Clinical relevance and response to pharmacologic
therapy. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 213220.
31. Kalay N, Basar E, Ozdogru I et al. Protective effects of carvedilol against
anthracyclines-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2006; 48:
22582262.
32. Nakamae H, Tsumura K, Terada Y et al. Notable effects of angiotensin
II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic changes after standard
chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and
prednisolone. Cancer. 2005; 104: 24922498.
33. Huh WW, Jaffe N, Durand JB et al. Comparison of doxorubicin
cardiotoxicity in pediatric sarcoma patients when given with dexrazoxane
versus continuous infusion. Pediatr Hematol Oncol. 2010; 27: 546557.
34. Van Cutsem E, Hoff PM, Blum JL et al. Incidence of cardiotoxicity with
the oral fluoropyrimidine capecitabine is typical of that reported with
5-fluorouracil. Ann Oncol. 2002; 13: 484485.
35. Rowinsky EK, McGuire WP, Guarnieri T et al. Cardiac disturbances
during the administration of taxol. J Clin Oncol. 1991; 9: 17041712.
36. Cuppone F, Bria E, Verma S et al. Do adjuvant aromatase inhibitors
increase the cardiovascular risk in postmenopausal women with early
breast cancer? Metaanalysis of randomized trials. Cancer 2008; 112:
260267.
37. Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM et al. Cardiac toxicity of
sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J
Clin Oncol. 2008; 26: 52045212.
38. 38. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of antiVEGF therapy for cancer. Br J Cancer. 2007; 96: 17881795.
39. Verheul HM, Pinedo HM. Possible molecular mechanisms involved in
the toxicity of angiogenesis inhibition. Nat Rev Cancer. 2007; 7: 475
485.
40. Veronese ML, Mosenkis A, Flaherty KT et al. Mechanisms of
hypertension associated with BAY 439006. J Clin Oncol. 2006; 24:
13631369.
41. Mourad JJ, des Guetz G, Debbabi H et al. Blood pressure rise
following angiogenesis inhibition by bevacizumab. A crucial role for
microcirculation. Ann Oncol. 2008; 19: 927934.
42. Curigliano G, Spitaleri G, Fingert HJ et al. Drug-induced QTc interval
prolongation: a proposal towards an efficient and safe anticancer drug
development. Eur J Cancer. 2008; 44(4): 494500.
43. Barbey JT, Soignet S. Prolongation of the QT interval and ventricular
tachycardia in patients treated with arsenic trioxide for acute
promyelocytic leukemia. Ann Intern Med. 2001; 135: 842843.
44. Heidenreich PA, Hancock SL, Lee BK et al. Asymptomatic cardiac
disease following mediastinal irradiation. J Am Coll Cardiol. 2003; 42:
743749.
45. Heidenreich PA, Hancock SL, Vagelos RH et al. Diastolic dysfunction
after mediastinal irradiation. Am Heart J. 2005; 150: 977982.
46. Galper SL, Yu JB, Mauch PM et al. Clinically significant cardiac disease
in patients with Hodgkin lymphoma treated with mediastinal irradiation.
Blood 2011; 117(2): 412418.
47. Gagliardi G, Constine LS, Moiseenko V et al. Radiation dose-volume
effects in the heart. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 3(Suppl): S77
S85.

98

Managementul extravazrii chimioterapiei:


Ghidul ESMO-EONS de practic clinic
J. A. Prez Fidalgo, MD1, L. Garca Fabregat, RN1, A. Cervantes, MD1, A.
Margulies, RN2, C. Vidall, RN3 i F. Roila, MD4
Din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
1
Department of Hematology and Medical Oncology, Institute of Health Research INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania; 2European
Oncology Nursing Society, Zurich, Elveia; 3Healthcare at Home Ltd, Staffordshire, Marea Britanie; 4Department of Medical Oncology, S. Maria
Hospital, Terni, Italia

Definiii
Extravazarea reprezint procesul prin care orice
lichid (fluid sau medicament) trece accidental n
esuturile nvecinate. Din perspectiva terapiei cancerului,
extravazarea se refer infiltrarea neintenionat a agenilor
chimioterapici n esuturile subcutanate sau subdermice din
preajma regiunii de administrate intravenoas sau intraarterial.
Medicamentele extravazate se clasific drept
vezicante, iritante i non-vezicante n funcie de
potenialul lor de a induce leziuni (Tabelul 1).
Unele medicamente vezicante sunt clasificate n
continuare n dou grupuri: care fixeaz ADN i care nu
se fixeaz de ADN. Allwood i colaboratorii si [1] au
mprit medicamentele n vezicante, exfoliante, iritante,
inflamatoare i neutre.
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

i EONS: European Oncology Nursing

Society, Avenue E. Mounier 83,

B-1200, Bruxelles, Belgia. E-mail:
eons.secretariat@cancernurse.eu.

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:


iulie 2012. Acest ghid a fost dezvoltat de ctre ESMO i EONS i este publicat
simultan n Annals of Oncology (volume 23, supplement 7) i n European
Journal of Oncology Nursing (volume 16, issue 5).

Tabelul 1. Clasificarea medicamentelor chimioterapice n funcie


de capacitatea lor de a provoca leziuni locale dup extravazare
Vezicante
Compui care se
fixeaz de ADN
Ageni alchilani
Mecloretamin
Bendamustina
Antracicline
Doxorubicin
Daunorubicin
Epirubicin

Iritante
Ageni alchilani

Carmustin
Ifosfamid
Streptozocin
Dacarbazin
Melfalan
Antracicline (altele):
Doxorubicin
lipozomal
Idarubicin
Daunorubicin
lipozomal
Altele (antibiotice) Mitoxantron
Dactinomicin
Inhibitori ai
topoizomerazei II
Mitomicin C
Etopozid
Mitoxantrona
Tenipozid
Compui care nu se Antimetabolii
fixeaz de ADN
Alcaloizi vinca
Fluorouracil
Vincristin
Sruri de platin
Vinblastin
Carboplatin
Vindesin
Cisplatin
Vinorelbin
Oxaliplatina
Taxani
Inhibitori ai
topoizomerazei I
Docetaxela
Irinotecan
Paclitaxel
Topotecan
Altele
Altele
Trabectedin
Ixabepilon

Non-vezicante
Trioxid de arsen
Asparaginaz
Bleomicin
Bortezomib
Cladribin
Citarabin
Etopozid fosfat
Gemcitabin
Fludarabin
Interferoni
Interleukina-2
Metotrexat
Anticorpi monoclonali
Pemetrexed
Ralitrexed
Temsirolimus
Tiotepa
Ciclofosfamid

Cazuri individuale au descris att proprieti iritante, ct i


vezicante.
a

J. A. Prez Fidalgo 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of chemotherapy extravasation: ESMOEONS Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 23
(Supplement 7): vii167vii173, 2012. doi:10.1093/annonc/mds294

99

Prez Fidalgo et al.


Tabelul 2. Factori de risc asociai cu pacientul i cu administrarea
Asociai cu pacientul

Asociai cu puncia venoas i


cu procedura de perfuzare
(periferic sau prin port)

Vene mici sau fragile


Vene dure i/sau sclerozate n urma
unor cure multiple de chimioterapie
sau n urma abuzului de droguri
Vene proeminente dar mobile (de
exemplu, la vrstnici)
Afeciuni sau situaii cunoscute
asociate cu tulburri circulatorii, de
tipul sindromului Raynaud, diabetului
avansat, vasculopatiei periferice
severe, limfedemului sau sindromului
de ven cav superioar
Predispoziie la sngerri,
permeabilitate vascular crescut sau
anomalii de coagulare
Obezitate, cu acces venos periferic
dificil
Deficite senzitive care modific
capacitatea pacientului de a identifica
senzaii diferite la locul administrrii
agentului chimioterapic
Dificulti de comunicare sau copii
mici, care nu permit raportatea precoce
a semnelor i simptomelor care ar
identifica extravazarea
Perfuzii prelungite

Personal fr experien
sau neinstruit
ncercri multiple de
puncie venoas
Localizare nefavorabil a
accesului venos
Injecii n bolus
Presiune crescut de
administrare
Alegerea echipamentului
(alegerea cateterului
periferic, dimensiune, ac
de oel de tip fluture
Pansamente inadecvate
sau fixare insuficient a
canulei
DAVC implantat greit
(prea profund pentru
canul, dificulti de
securizare a canulei)

Inciden
Datele despre incidena extravazrii sau infiltrrii sunt
rare, din cauza lipsei unei registru centralizat care s adune
toate episoadele de extravazare a chimioterapiei. Ratele
incidenei sunt extrem de variabile. Diverse publicaii
noteaz estimri cuprinse ntre 0,01% i 7% [2-7]. Unele
date sugereaz c incidena este n scdere, probabil din
cauza mbuntirii procedurii de perfuzare, recunoaterii
precoce a scurgerii accidentale a medicamentului i
intructajului adecvat n tehnicile de management. Un studiu
retrospectiv efectuat ntr-o singur instituie a confirmat c
incidena general a fost de 10 ori mai redus n 2002 fa
de o perioad similar cu 15 ani mai devreme (0,01% fa
de 0,1%; P= 0,001) [8]. Datele referitoare la extravazarea
din dispozitive pentru acces venos central (DAVC) sunt
limitate.

Factori de risc pentru extravazare


Identificarea adecvat a factorilor care pot duce la
extravazare este important pentru minimizarea riscului la
unii pacieni. n prezena unui risc crescut de extravazare, se
recomand aplicarea unor msuri preventive sau, n numite
cazuri, introducerea unui DAVC poate fi luat n considerare.
Aceti factori pot fi clasificai drept factori de risc asociai cu
pacientul sau asociai cu intervenia [4, 7, 9].

Tabelul 3. Protocoale de prevenie pentru minimizarea riscului


de extravazare
Locul introducerii: Identificarea celei mai adecvate regiuni pentru
accesul venos trebuie s fie realizat nainte de inseria acului. Dac
accesul venos continuu devine dificil, amplasarea unui dispozitiv de
acces venos central trebuie s fie luat n considerare. Urmtoarele
condiii trebuie verificate n legtur cu locul accesului venos:
a) Venele mari de la nivelul antebraului sunt recomandate pentru
administrarea periferic.
b) Se recomand evitarea accesului venos n regiunea articulaiilor.
c) Nu se recomand utilizarea venelor de pe faa intern a pumnului i de
la nivelul extremitilor inferioare.
d) Venele de la nivelul fosei antecubitale sau de pe faa dorsal a minii
nu sunt recomandate, n special n cazul medicamentelor vezicante.
e) Evitai accesul venos n regiunile cu limfedem.
f) Accesul venos n regiunile laterale ale unei mastectomii este nc n
curs de dezbatere.
Canula. Msurile preventive asociate cu tipul canulei includ:
a) Dispozitivele de tip branul cu ac de oel nu vor fi utilizate pentru
perfuzia medicamentelor vezicante deoarece acele se pot deplasa cu
uurin sau pot perfora peretele venos.
b) Se recomand utilizarea unor canule flexibile.
c) Pentru perfuzarea medicamentelor vezicante ntr-un interval mai lung
(de exemplu 12-24 de ore), se recomand puternic asigurarea unui acces
venos central.
Proceduri:
a) Dup stabilirea accesului venos, verificai fluxul sanguin. Apoi, splai
cu 10 ml de ser fiziologic i urmrii eventuale semne de extravazare.
b) Se recomand administrarea a 10-20 ml de ser fiziologic ntre
perfuzarea unor medicamente diferite.
c) ntotdeauna trebuie s fie posibil aspirarea sngelui nainte de
administrarea medicamentului i aceast manevr trebuie s fie repetat
cu regularitate pe toat durata perfuziei n bolus.
d) Continuai monitorizarea regiunii de inserie a canulei i verificai
periodic apariia simptomelor de tipul tumefaciei, durerii sau eritemului,
i urmrii dac rata perfuziei se diminueaz. Aceaste verificri sunt
puternic recomandate n timpul administrrii tuturor medicamentelor.
e) Administrrile n bolus ale medicamentelor vezicante se pot realiza
concomitent cu o perfuzie rapid cu un lichid iv compatibil.

Prevenie
Cele mai multe episoade de extravazare pot fi
prevenite prin implementarea sistematic a unor tehnici de
administrare atente, standardizate, bazate pe evidene.
Pentru minimizarea riscului de extravazare, echipa
implicat n perfuzarea i managementul medicamentelor
citotoxice trebuie s fie instruit pentru implementarea mai
multor protocoale de prevenie [4, 7, 9].
n cazul n care extravazarea se produce, este important
de reinut c amploarea leziunilor produse depinde de tipul
de medicament, de concentraia acestuia, de localizarea
extravazrii i de durata intervalului n care un medicament
i dezvolt potenialul lezional.

Diagnostic
Pacienii trebuie s fie informai i s raporteze orice
modificri senzitive, semne sau simptome aprute n timpul
administrrii iv a oricrui medicament chimioterapic,
precum i s alerteze personalul medical n legtur cu
100

Managementul extravazrii chimioterapiei: Ghidul ESMO-EONS de practic clinic

Tabelul 4. Medicamente chimioterapice care pot provoca reacii locale


Reacii cutanate locale
Asparaginaz
Cisplatin
Daunorubicin

Flebit chimic
Amsacrin
Carmustin
Cisplatin

Doxorubicin

Dacarbazin

Epirubicin

Epirubicin

Fludarabin
Mecloretamin

5-fluorouracil (n perfuzie continu n


combinaie cu cisplatin)
Gemcitabin

Melfalan

Mecloretamin
Vinorelbin

semnele precoce ale extravazrii. Atunci cnd este vorba


despre un medicament vezicant, sunt necesare informaii
speciale.
Se recomand suspicionarea unei extravazri n prezena
oricrora dintre semnele sau simptomele specifice. Iniial,
printre cele mai frecvente simptome se numr paresteziile,
senzaia de arsur, disconfort/durere sau tumefiere, precum
i nroirea zonei de injectare. Simptomele tardive pot fi
reprezentate de apariia veziculelor, necroz i ulceraii.
Semnele care ridic frecvent suspiciunea unei eventuale
extravazri sunt lipsa returului sanguin, rezistena la pistonul
seringii observat la administrarea unui medicament n
oblus sau ntreruperea curgerii libere a unei perfuzii.
Dac se suspicioneaz o extravazare, canula nu trebuie
s fie niciodat ndeprtat imediat i se recomand iniierea
unor msuri generale i specifice.

Diagnostic diferenial
Dac se suspicioneaz o extravazare, se recomand
realizarea unui diagnostic diferenial. Anumite medicamente
chimioterapice, chiar dac sunt corect administrate, pot
provoca o reacie lcoal care seamn cu o extravazare.
Acestea nu trebuie confundate cu o extravazare real.
Semnele i simptomele reaciilor locale care nu sunt cauzate
de extravazri includ eritem n jurul accesului venos i de-a
lungul venei canulate, precum i urticaie i prurit local.
Medicamentele care pot provoca astfel de reacii sunt
prezentate n Tabelul 4.
Un alt posibil diagnostic diferenial este cel de flebit
chimic. Aceast inflamaie venoas, urmat frecvent de o
tromboz sau scleroz venoas, poate provoca o senzaie
de arsur la locul accesului venos i durere de-a lungul
venei, proximal de locul punciei venoase. Aceast flebit
chimic poate fi provocat de mai multe medicamente (vezi
Tabelul 4).

Managementul extravazrilor
Pn n prezent, nu s-au realizat studii clinice
randomizate pentru evaluarea tratamentului extravazrii,

din motive etice, dar i din cauza anumitor dificulti de


includere a unui numr adecvat de pacieni ntr-un astfel
de studiu. Totui, multe extravazri provoac numai leziuni
minime dac rmn netratate i numai un studiu comparativ
care s includ un grup de control tratat cu ngrijirile locale
standard ar permite medicilor s defineasc cu claritate
eficacitatea unui antidot.
Multe dintre politicile raportate de management al
extravazrilor se bazeaz pe date neconfirmate de biopsii
i, n multe cazuri, a fost iniiat tratamentul simultan cu
antibiotice. De asemenea, trebuie s se in cont de faptul
c multe dintre recomandri dateaz din perioada aprobrii
primului medicament original, care poate s fie n urm
cu mai multe decenii, atunci cnd cerinele de aprobare a
punerii pe pia erau mai puin stricte.
Msuri generale
Indiferent de medicamentul chimioterapic, se consider
c iniierea precoce a tratamentului este obligatorie. n
acest context, educarea pacientului este esenial pentru
identificarea prompt a extravazrii. Se recomand cu trie
iniierea msurilor generale nespecifice ct mai curnd dup
stabilirea diagnosticului de extravazare [10] (Vezi Figura
1) [V, A]. n acest scop, este puternic recomandat ca n
fiecare departament n care se administreaz chimioterapie
s existe persoane instruite care tiu ce s fac n caz de
extravazare. Un set de extravazare care conine instruciuni,
materiale i medicamente pentru orice incident trebuie
s fie ntotdeauna disponibil. Se recomand efectuarea
unei evaluri multidisciplinare precoce, de ctre asistente
medicale, specialiti n oncologie medical i chirurgi.
Msuri specifice (antidoturi)
Au fost publicate diverse sugestii de metode
farmacologice cu administrare local sau injectabil pentru
anumite medicamente chimioterapice vezicante. Trebuie s
se tie c multe dintre acestea sunt considerate ineficiente
sau pot produce leziuni suplimentare n aria extravazrii.
Trebuie precizat c multe dintre aceste substane nu sunt
disponibile sau au un acces limitat n multe ri europene
[5, 7, 11].
Corticosteroizi topici sau administrai prin injectare
local
Un studiu clinic cu bra unic care a inclus 53 de pacieni
cu extravazri cauzate de medicamente diferite (21 cu
leziuni vechi i 32 cu extravazri recente) a demonstrat c
injeciile subcutanate multiple cu hidrocortizon, urmate de
aplicarea topic de betametazon au mpiedicat necroza
tisular care ar fi necesitat un tratament chirurgical. n
realitate, niciunul dintre pacieni nu a fost supus unei
intervenii de debridare chirurgical i toate leziunile
s-au remis. Timpul de vindecare a depins de amploarea
extravazrii i de tipul medicamentului [12]. Totui, ntr-o
serie retrospectiv de 175 de cazuri de extravazare, pn
la 46% dintre pacienii care au primit corticosteroizi
101

Prez Fidalgo et al.

Pasul 1.
ntrerupei i deconectai perfuzia. Lsai acul n loc.
Pasul 2.
Identificai agentul extravazat.
Pasul 3.
Lsnd canula pe loc, ncercai s aspirai cu blndee ct mai mult soluie extravazat.
Notai n fia pacientului volumul extras. Evitai aplicarea unei presiuni manuale la nivelul
ariei extravazate. ndeprtai canula.
Pasul 4.
Marcai cu un creion limitele ariei extravazate.
Pasul 5.
Anunai medicul. Iniiai msurile specifice ct mai curnd posibil.
Vezicant sau iritant
Localizai i neutralizai
Ageni:
- antracicline
- antibiotice (mitomicin/
dactinomicin)
- ageni alchilani

Non-vezicant

Dispersai i diluai
Ageni:
- alcaloizi vinca
- taxani
-sruri de platin

Pasul 5.A: Localizai


Aplicai comprese reci i uscate timp
de 20 de minute, de 4 ori pe zi, 1-2
zile. Evitai compresele cu alcool.

Pasul 5.A: Dispersai


Aplicai comprese calse i uscate
timp de 20 de minute, de 4 ori pe zi,
1-2 zile

Pasul 5.B: Neutralizai


Utilizai antidoturi specifice

Pasul 5.B: Diluai


Administrai ageni care cresc
resorbia

Antracicline
DSMO topic
Dexrazosan
Mitomicin C
DMSO topic

Comprese locale reci


i uscate

Alcaloizi vinca
i taxani
Hialuronidaz

Pasul 6.
Meninei membrul ntr-o poziie ridicat. Administrai analgezice dac este necesar.

Figura 1. Etapele parcurse n cazul extravazrii de la nivelul unei linii venoase periferice.

intralezionali au necesitat debridri chirurgicale, fa de


numai 13% dintre cei netratai cu corticosteroizi, sugernd
c aceti ageni ar putea avea un efect nociv [5, 11]. n acest
context, corticosteroizii subcutanai nu sunt recomandai
[V, C].
Tiosulfatul de sodiu

se administreze imediat pe cale subcutanat 2 ml dintr-o


soluie molar 1/6 de tiosulfat de sodiu, care poate fi
obinut prin amestecul a 4 ml de tiosulfat de sodiu 10% cu
6 ml de ap steril pentru injecii; se injecteaz cte 2 ml de
soluie pentru fiecare miligram de mecloretamin care se
suspecteaz c a extravazat.

Mecloretamina este un agent vezicant care se fixeaz de


ADN i produce ulceraii cutanate severe i prelungite dup
extravazare. n cadrul mai multor experimente pe animale,
tiosulfatul de sodiu nu a reuit s previn toxicitatea
cutanat a mecloretaminei dac a fost administrat iv imediat
nainte sau dup extravazare. Totui, dac a fost administrat
imediat dup extravazare printr-o injecie intradermic, a
avut un efect protector [13]. De aceea, recomandarea la
oameni este ca n caz de extravazare a mecloretaminei s

Dimetilsulfoxid (DMSO) este un solvent comun care


penetreaz esutul cnd este aplicat topic. Acest compus are
proprieti de anihilare a radicalilor liberi i are capacitatea
de a accelera eliminarea medicamentelor extravazate din
esuturi.
n ciuda rezultatelor iniiale descurajante obinute cu
DMSO pe modele animale [14], n anii 1980, un studiu
pilot prospectiv care a inclus 20 de pacieni a demonstrat

DMSO

102

Managementul extravazrii chimioterapiei: Ghidul ESMO-EONS de practic clinic

beneficii clinice n privina managementului extravazrii


antraciclinelor [15]. DSMO a fost aplicat topic imediat
dup extravazare, acoperind o arie dubl fa de cea
afectat. Acest tratament a fost repetat de dou ori pe zi
timp de 14 zile. Nu s-a dezvoltat nicio ulceraie i nu a fost
necesar nicio intervenie chirurgical.
n anul 1995, a fost raportat o serie de 144 de pacieni
[3] tratai cu DMSO dup extravazarea accidental a
mai multor medicamente chimioterapice, care au inclus
doxorubicin (n=11), epirubicin (n=46), mitomicin (n=5),
mitoxantron (n=13), cisplatin (n=44), carboplatin (n=6),
ifosfamid (n=14) i fluorouracil (n=5). La aceti pacieni,
o soluie de DSMO 99% a fost aplicat topic n doz de
patru picturi la 10 cm2 de suprafa cutanat, de dou ori
pe aria afectat, fiind apoi lsat s se usuce la aer, fr
pansament. Aplicarea a fost repetat o dat la fiecare 8 ore,
timp de o sptmn. Administrarea DMSO s-a efectuat n
primele 10 minute de la extravazare la 84% dintre pacieni.
Un singur pacient a dezvoltat ulceraii dup extravazarea
epirubicinei. DSMO cu aplicare topic reprezint o
opiune terapeutic pentru extravazrile aprute n timpul
tratamentului cu antracicline, mitomicin C sau sruri
de platin [III, B]. Trebuie precizat c soluia de DMSO
99% poate provoca eritem local, care ar putea mpiedica
evaluarea corect a leziunilor tisulare. n unele ri, soluia
de DMSO este disponibil numai n concentraie de 50%.
Dexrazoxan
Dexrazoxan a fost utilizat cu succes pentru reducerea
toxicitii cardiace la pacienii care primesc chimioterapie
pe baz de antracicline pentru cancer (n special femei cu
cancer de sn avansat) [16]. Se consider c medicamentul
reduce efectele cardiotoxice ale antraciclinelor prin
legarea de fierul liber i legat, reducnd astfel formarea
complexelor antraciclin-fier i generarea ulterioar a
speciilor reactive de oxigen care sunt toxice pentru esutul
cardiac nconjurtor [17].
Langer i colaboratorii si [18] au demonstrat c
derazoxan administrat sistemic a mpiedicat formarea
plgilor asociate cu extravazarea antraciclinelor dac a fost
utilizat la 3 ore dup extravazare la un model murin.
O doz sistemic unic de dexrazoxan aplicat imediat
dup administrarea sc a doxorubicinei, daunorubicinei sau
idarubicinei a redus leziunile tisulare (exprimate prin aria
de sub curba dintre aria leziunii i durata acesteia) cu 96%,
70% i respectiv 87%. Efectul protector al dexrazoxan a
fost dependent de doz i acest agent a putut fi administrat
pn la 3 ore dup extravazare fr s-i piard efectul.
Recent, s-a demonstrat c tratamentul sistemic cu
dexrazoxan a fost protectiv la oareci ntr-o msur
semnificativ, mpotriva extravazrii altor antracicline,
cum sunt amrubicina, mitoxantrona i doxorubicina
lipozomal pegilat [19].
Dou studii clinice prospective cu bra unic au demonstrat
c administrarea iv a dexrazoxanului a mpiedicat apariia

leziunilor tisulare severe dup extravazarea antraciclinelor.


Dintre cei 54 de pacieni inclui n acest studiu, unul singur
(1,8%) a necesitat n final debridare tisular chirurgical.
Dexrazoxanul a fost administrat iv ntr-un regim de 3 zile
(1000, 1000 i 500 mg/m2), ncepnd la cel mult 6 ore
dup extravazare [20]. Dexrazoxan a fost bine tolerat.
Toxicitatea hematologic, creterea transaminazelor, greaa
i durerea la locul infuziei cu dexrazoxan au fost cele mai
frecvente efecte toxice atribuite dexrazoxanului [21].
Trebuie precizat c la pacienii cu valori ale clearance-ului
creatininei < 40 ml/min, dexrazoxan trebuie redus la 50%.
Nu se recomand aplicarea DMSO i compresele locale
reci (cu ghea) trebuie nlturate cu 15 minute nainte i n
timpul administrrii. Dup extravazarea unei antracicline,
se recomand administrarea iv de dexrazoxan, ntr-o ven
mare situat ntr-o regiune la distan de extravazare (adic
n braul controlateral) [III, B].
Hialuronidaza
Hialuronidaza este o enzim care degradeaz acidul
hialuronic,
ameliornd
absorbia
medicamentelor
extravazate. Un studiu [22]pe modele animale a analizat
impactul infiltrrii locale cu heparin sodic, hialuronidaz
sau ser fiziologic asupra formrii ulceraiilor. Infiltrarea cu
hialuronidaz a redus rata ulcerelor cu 50-60% i a redus
dimensiunile ulcerelor cu pn la 50%.
n anul 1994 [23], un studiu care a inclus apte pacieni
cu extravazare accidental de alcaloizi vinca a demonstrat
absena necrozei cutanate dup tratamentul local cu
hialuronidaz. Aceste date au sugerat c hialuronidaza ar
putea fi eficace n prevenia necrozei cutanate cauzat de
extravazarea alcaloizilor vinca [V, C] (vezi Tabelul 4). O
doz de 1-6 ml dintr-o soluie cu 150 U/mL se injecteaz
prin linia venoas existent. Doza uzual este de 1 ml
de soluie de hialuronidaz pentru 1 ml de medicament
extravazat.

Managementul chirurgical al leziunilor


tisulare severe
Tratamentul necrozei tisulare nerezolvate sau a durerii care
dureaz mai mult de 10 zile const n debridare chirurgical.
Se consider c numai o treime dintre extravazri progreseaz
ctre ulceraii [24]. Astfel, interveniile chirurgicale sunt
rezervate pentru extravazrile severe sau pentru pacienii la
care terapia conservatoare nu a fost iniiat corespunztor. O
astfel de procedur trebuie s constea dintr-o excizie larg,
tridimensional a tuturor esuturilor afectate, acoperirea
temporar cu un pansament biologic i prelevarea i
conservarea simultan a unei grefe cutanate despicate. Dup
ce plaga este curat, se efectueaz aplicarea tardiv a grefei
(de regul dup 2-3 zile) [5] [IV, B].
Procedura de eliminare subcutanat reprezint o
intervenie care a fost testat la 13 pacieni care nu fuseser
tratai cu antidot sau cu terapii topice, ca tratament imediat
103

Prez Fidalgo et al.

Pasul 1.
ntrerupei i deconectai perfuzia. Nu ndeprtai canula.
Pasul 2.
Identificai agentul extravazat.
Pasul 3.
Lsnd dispozitivul de acces venos central pe loc, ncercai s aspirai cu blndee prin
canul ct mai mult soluie extravazat. Evitai aplicarea unei presiuni la nivelul ariei
nconjurtoare. Iniiai msurile nespecifice, dac este cazul.
Pasul 4.
Msuri specifice. Dac medicamentul extravazat este o antraciclin, luai n considerare
administrarea precoce a dexrazoxanului intravenos.
Pasul 5.
Identificai aria extravazat: radiografie toracic sau CT toracic de urgen.
Consultai imediat un chirurg.
Pleur

Mediastin

Subcutanat

Pasul 6. Luai n considerare


o toracocentez de urgen i
montarea unei sonde toracice

Pasul 6. Luai n considerare


o toracoscopie sau
toracotomie de urgen

Pasul 6. Luai n considerare


drenajul chirurgical al
soluiei acumulate

Terapie lichidian
Analgezie
Luai n considerare terapia cu antibiotice i terapia cu oxigen
Rezoluie progresiv
Managementul pacientului n ambulatoriu

Lipsa rezoluiei
Efectuarea unei investigaii CT

Retragerea treptat a analgeziei

Luai n considerare alte intervenii


chirurgicale

ndeprtai dispozitivul de acces venos


central
Luai n considerare introducerea
unui dispozitiv de acces venos central
controlateral sau a unei linii periferice
pentru urmtoarele perfuzii

Figura 2. Etape care trebuie parcurse n cazul unei extravazri de la nivelul unui dispozitiv pentru acces venos central.

unic al extravazrii. Intervalul mediu de timp scurs pn la


procedura de eliminare subcutanat a fost de 345 de minute
i niciunul dintre pacieni nu a dezvoltat leziuni tisulare n
cele 3 luni de urmrire [25]. Totui, din cauza experienei
limitate, aceast tehnic nu poate fi recomandat pentru
managementul de rutin n uniti chirurgicale fr
experien [V, C].

Documentaie
Fiecare incident de extravazare trebuie s fie documentat
i raportat n mod corect. Procedura de documentare poate fi
diferit de la un centru de tratament la altul; totui, anumite
elemente sunt obligatorii pentru sigurana pacientului i n
scopuri legale:

(i) Numele i numrul pacientului


(ii) Data i ora extravazrii
(iii) Denumirea medicamentului extravazat, precum i
diluantul utilizat (dac este cazul)
(iv) Semne i simptome (i cele raportate de pacient)
(v) Descrierea accesului iv
(vi) Regiunea extravazrii (i cantitatea aproximativ de
medicament)
(vii) Etapele de management, cu or i dat
Documentarea fotografic poate fi util pentru
procedurile de monitorizare i pentru procesul decizional.
Pacientul trebuie s fie informat n legtur cu implicaiile
problemei. Dac a extravazat un medicament vezicant,
trebuie discutate aspecte despre timpul de recuperare,
precum i despre implicaiile juridice.
104

Managementul extravazrii chimioterapiei: Ghidul ESMO-EONS de practic clinic

Tabelul 5. Antidoturile specifice recomandate dup extravazarea


anumitor ageni antineoplazici
Medicamentul
extravazat
Antracicline

Antracicline

Mitomicin C

Mecloretamin

Alcaloizi vinca
Taxani

Antidot sugerat

Nivel
de
eviden
Dexrazoxan iv. ncepei ct mai curnd III-B
posibil (nu mai trziu de 6 ore), cu
o doz de 1000 mg/m2 n ziua 1 i
ziua 2, iar apoi o doz de
500 mg/m2 n ziua 3
Aplicare topic de DMSO (99%).
IV-B
ncepei ct mai curnd posibil
(preferabil n primele 10 minute).
Trebuie aplicat o dat la 8 ore, timp
de 7 zile.
Aplicare topic de DMSO (99%).
IV-B
ncepei ct mai curnd posibil
(preferabil n primele 10 minute).
Trebuie aplicat o dat la 8 ore, timp
de 7 zile.
Tiosulfat de sodiu 0,17 M, injectat
V-C
subcutanat. ncepei imediat.
Injectarea subcutanat a 2 ml de
soluie realizat din 4 ml de tiosulfat
de sodiu + 6 ml de ap steril
Hialuronidaz, injectat subcutanat.
V-C
Administrai 150-900 UI n jurul
ariei de extravazare
Hialuronidaz, injectat subcutanat.
V-C
Administrai 150-900 UI n jurul
ariei de extravazare

Extravazarea de la nivelul unui dispozitiv de


acces venos central
Extravazarea agenilor chimioterapici administrai
printr-un DAVC este o complicaie rar. ntr-o serie recent
de 815 pacieni, aceast complicaie a aprut la numai
0,24% [26]. n aceast situaie, soluia se poate acumula
n mediastin, n pleur sau ntr-o arie subcutanat de la
nivelul otracelui sau gtului. Cel mai frecvent simptom al
extravazrii de la nivelul unei linii centrale este durerea
toracic acut. Diagnosticul trebuie s se bazeze pe tabloul
clinic i trebuie s fie confirmat prin tehnici imagistice,
de regul o tomografie computerizat toracic [V, A].
Datele despre management i evoluie au la baz cazuri
individuale. Managementul acestui tip rar de extravazare
trebuie s includ oprirea perfuziei i aspiraia prin cateterul
venos central al unei cantiti ct mai mari de soluie. Dac
agentul extravazat este o antraciclin, se poate utiliza
dexrazoxan ca antidot [V, C].
Dei terapia conservatoare a fost preferat n majoritatea
cazurilor raportate, pot fi avute n vedere i intervenii
chirurgicale pentru drenajul soluiei restante [V, C]. Poate fi
luat n considerare i tratamentul antibiotic, corticoterapia
iv, analgezia i alte tratamente care permit controlul
simptomelor generate de mediastinita i pleurita secundare
extravazrii [V, B] (vezi Figura 2).

Urmrire
Datele despre urmrirea extravazrii i managementul
monitorizrii sunt rare. Pentru iniierea celei mai adecvate
monitorizri, clinicienii trebuie s tie c semnele i
simptomele precoce ale extravazrii unui agent vezicant
pot fi subtile i nu sunt ntotdeauna evidente. Totui, n
zilele urmtoare, inflamaia iniial se accentueaz, cu
eritem, edem i durere accentuate. n cele din urm, n
funcie de medicamentul vezicant, dup mai multe zile sau
sptmni pot aprea vezicule i inflamaia evolueaz ctre
necroz [27]. n acest context, se recomand ca pacientul
s fie evaluat periodic, zilnic sau o dat la 2 zile n prima
sptmn i apoi sptmnal, pn la dispariia complet
a simptomelor. Dac este necesar, se recomand trimiterea
la un chirurg (plastician). Pacienii trebuie s fie informai
n legtur cu politica de monitorizare nainte de a prsi
secia de tratament [V, B].

Conflicte de interese
Dr. Roila a raportat: consultan/onorarii: Merck Sharp
& Dohme, Roche; fonduri de cercetare departamentale:
Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme,
GlaxoSmithKline, Sanofi Aventis, AstraZeneca. Ms. Vidall
a raportat: suport n calitate de purttor de cuvnt pentru
prelegeri educative n numele UKONS (UK Oncology
Nursing Society) i instructaje despre extravazare din
partea SpePharm Ltd i a declarat c acest manuscris a
fost redactat ntr-o manier independent i fr finanare
din partea industriei farmaceutice sau a unor organizaii
comerciale.
Ali autori au declarat lipsa conflictelor de interese.

Bibliografie
1. Allwood M, Stanley A, Wright P (eds). The Cytotoxics Handbook, 4th
edn 2002. UK: Radcliffe Medical Press Inc.
2. Larson DL. Treatment of tissue extravasation by antitumor agents. Cancer 1982; 49: 17961799.
3. Bertelli G, Gozza A, Forno GB et al. Topical Dimethylsulfoxide for
the Prevention of Soft Tissue Injury After Extravasation of Vesicant
Cytotoxic Drugs: A Prospective Clinical Study. J Clin Oncol 1995; 13:
28512855.
4. Mader I, Frst-Weger P, Mader R et al. Extravasation of Cytotoxic
Agents; Compendium for Prevention and Management, 2nd edition.
New York: Springer Verlag 2009.
5. Schulmeister L. Extravasation management: clinical update. Semin Oncol Nurs 2011; 27(1): 8290.
6. Schulmeister L. Extravasation. In Olver IN (ed), The MASCC Textbook
of Cancer Supportive Care and Survivorship. Heidelberg: Springer 2011;
doi:10.1007/978- 1-4419-1225-1_34.
7. European Oncology Nursing Society (EONS). Extravasation Guidelines
2007. http ://www.cancernurse.eu/documents/EONSClinicalGuidelinesSection6-en. pdf#search=extravasation guideline (1 June 2012, date
last accessed).
8. Langstein HN, Duman H, Seelig D et al. Retrospective study of the management of chemotherapeutic extravasation injury. Ann Plast Surg 2002;
49: 369374.
9. WOSCAN Cancer Nursing and Pharmacy Group. Chemotherapy Ex-

105

Prez Fidalgo et al.

10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.

travasation Guideline 2009. http://www.beatson.scot.nhs.uk/content/


mediaassets/doc/ Extravasation%20guidance.pdf (16 May 2012, date
last accessed).
European Oncology Nursing Society. Extravasation guidelines. Eur J
Oncol 2008; 12: 357361.
Langer SW, Sehested M, Jesen PB. Anthracycline extravasation: a comprehensive review of experimental and clinical treatments. Tumori 2009;
95: 273282.
Tsavaris NB, Karagiaouris P, Tzannou I et al. Conservative approach to
the treatment of chemotherapy-induced extravasation. J Dermatol Surg
Oncol 1990; 16: 519522.
Dorr RT, Soble M, Alberts DS. Efficacy of sodium thiosulfate as a local
antidote to mechloretamine skin toxicity in mouse. Cancer Chemother
Pharmacol 1988; 22: 299302.
Dorr RT, Alberts DS. Failure of DMSO and vitamin E to prevent doxorubicin skin ulceration in the mouse. Cancer Treat. Rep 1983; 67: 499501.
Olver IN, Aisner J, Hament A et al. A prospective study of topical dimethyl sulfoxide for treating anthracycline extravasation. J Clin Oncol
1988; 6: 17321735.
Wiseman LR, Spencer CM. Dexrazosane. A review of its use as a cardioprotective agent in patients receiving anthracycline-based chemotherapy.
Drugs 1998; 56: 385403.
Hensley ML, Schuchter LM, Lindley C et al. ASCO Clinical Guidelines
for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants. J Clin Oncol
1999; 17: 33333335.
Langer SW, Sehested M, Jensen PB. Treatment of anthracycline extravasation with dexrazoxane. Clin Cancer Res 2000; 6: 36803686.

8
19. Langer SW, Thougaard AV, Sehested M et al. Treatment of experimental
extravasation of amrubicin, liposomal doxorubicin, and mitoxantrone
with dexrazoxane. Cancer Chemother Pharmacol 2012; 69: 573576.
20. Mouridsen HT, Langer SW, Buter J et al. Treatment of anthracycline
extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective
clinical multicentre studies. Ann Oncol 2007; 18: 546550.
21. Langer SW. Treatment of anthracycline extravasation from centrally inserted venouos catheters. Oncol Rev 2008; 2: 114116.
22. Disa JJ, Chang RR, Muci SJ et al. Prevention of adriamycin-induced fullthickness skin loss using hyaluronidase infiltration. Plast Reconstr Surg
1998; 101: 370374.
23. Bertelli G, Dini D, Forno GB et al. Hyaluronidase as an antidote to extravasation of Vinca alkaloids: clinical results. J Cancer Res Clin Oncol
1994; 120: 505506.
24. Tsavaris N, Komitsopoulou P, Karagiaouris P et al. Prevention of tissue
necrosis due to accidental extravasation of cytostatic drugs by a conservative approach. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 30: 330333.
25. Steiert A, Hille U, Burke W et al. Subcutaneous wash-out procedure
(SWOP) for the treatment of chemotherapeutic extravasations. J Plast
Reconstruct Aesthet Surg 2011; 64: 240247.
26. Narducci F, Jean-Laurent M, Boulanger L et al. Totally implantable
venous access port systems and risk factors for complications: a oneyear prospective study in a cancer centre. Eur J Surg Oncol 2011; 37:
913918.
27. Kerker B, Hood A. Chemotherapy-induced cutaneous reactions. Semin
Dermatol 1989; 8: 173181.

106

Factorii de cretere hematopoietici: Ghidurile ESMO de


practic clinic pentru utilizarea acestora
J. Crawford1, C. Caserta2 i F. Roila2
Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO*
1

Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, SUA;
2
Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Definiia neutropeniei febrile


Neutropenia febril (NF) este definit prin creterea
temperaturii axilare >38,5C cu o durat de >1 or i un
numr absolut de neutrofile (NAN) <0,5x109/l.

Incidena NF, ratele complicaiilor i


mortalitatea
n pofida ratelor relativ nalte ale scderii numrului
de neutrofile pe parcursul regimurilor de chimioterapie
cu doze standard pentru afeciuni maligne (n afar de
leucemiile acute), ratele NF, ratele altor complicaii i
ratele mortalitii sunt relativ reduse pentru majoritatea
chimioterapiilor standard (Tabelul 1).
Aceste rate nu justific utilizarea sistematic a
factorilor de cretere hematopoietici (hGF, haematopoietic
growth factors) cum este factorul de stimulare a coloniilor
*Adres de coresponden:


ESMO Guidelines Working Group,


ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

granulocitare (G-CSF, granulocyte colony-stimulating


factor) sau forma pegilat a acestuia (pegfilgrastim) pentru
profilaxia neutropeniei induse de chimioterapie, cu excepia
cazurilor n care riscul de NF este mai mare de 20% sau a
unor situaii speciale cum sunt cele prezentate mai jos. Se
recomand evitarea utilizrii G-CSF la pacienii care nu au
un risc crescut de NF sau de complicaii ale neutropeniei.
De asemenea, nu este recomandat utilizarea hGF pentru
tratamentul NF, cu excepia cazurilor cu morbiditate i
mortalitate crescute, incluznd sepsis, infecii tisulare i
neutropenie prelungit. Aceti ageni trebuie s fie evitai
n special la pacienii cu infecii care nu sunt asociate
neutropeniei, de exemplu pneumonie comunitar sau
nosocomial [I, A].

Indicaiile profilaxiei primare cu hGF a NF


n Tabelul 2 sunt descrise indicaiile profilaxiei primare
cu hGF a NF, iar n Tabelul 3 sunt oferite exemple ale
regimurilor de chimioterapie cu un risc de NF de ~20%.

Situaii speciale pentru utilizarea hGF n


terapia standard

Aprobat de Grupul de Lucru pentru Ghidurile ESMO: februarie 2002,


ultima actualizare februarie 2010. Aceast publicaie nlocuiete versiunea
publicat anteriorAnn Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv162iv165.

n Tabelul 4 sunt descrise situaiile speciale pentru


utilizarea hGF n terapia standard.

Conflicte de interes: Dr Crawford a raportat c efectueaz studii


sponsorizate de Agennix, Amgen i Morphotek n cadrul Universitii
la care lucreaz. A fost confereniar la evenimente CME sponsorizate
de Amgen, Lilly i Genentech. A fcut parte din comitetele consultative
ale Amgen and Genentech. Dr Caserta i Dr Roila au raportat absena
conflictelor de interes

Schema de tratament i calea de administrare


a G-CSF i pegfilgrastim
Se recomand o doz de 5 g/kg/zi de G-CSF
administrat subcutanat (s.c.) la 2472 h dup ultima zi de

J. Crawford 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Publicat n Annals of Oncology 21
(Supplement 5): v248v251, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq195

107

Crawford et al.

chimioterapie pn la recuperarea suficient/stabil a NAN


dup atingerea nivelului minim (nu este necesar obinerea
unui NAN int >10x109/l). Pegfilgrastim, injectat s.c. ca
doz unic de 100 g/kg (individualizat) sau n doz total
de 6 mg (abordare general), este considerat a fi la fel de
eficace [I, A].

Not
Profilaxia primar cu G-CSF nu este indicat pe
parcursul chimioradioterapiei toracice din cauza ratei
crescute a supresiei medulare asociate cu un risc crescut de
complicaii i deces [I, A].
De asemenea, exist riscul de accentuare a
trombocitopeniei la administrarea hGF imediat naintea
chimioterapiei sau simultan cu aceasta.
Exist un risc posibil de leucemie acut mieloid
(LAM) sau sindrom mielodisplazic (SMD) la femeile care
primesc chimioterapie adjuvant pentru cancerul de sn i
hGF. Totui, aceast constatare este influenat de dozele
mai mari de chimioterapie administrate pacientelor care
primesc hGF n comparaie cu cele cu reduceri ale dozei
standard. Urmrirea pe termen lung a pacientelor tratate
prin chimioterapie adjuvant dose-dense la care doza total
rmne aceeai nu a demonstrat diferene n privina riscului
de leucemie. Chiar dac se confirm un risc crescut n unele
condiii, riscul absolut este sczut (1,8% n comparaie cu
0,7% n primele 48 de luni de la stabilirea diagnosticului
de cancer de sn) i, prin urmare, raportul dintre riscuri i
beneficii rmne favorabil pentru hGF.

Utilizarea G-CSF i pegfilgrastim n situaiile


cu risc nalt

Tabelul 3. Exemple de regimuri cu un risc de NF de ~20%


Cancer de vezic urinar

MVAC (metotrexat, vinblastin,


doxorubicin, cisplatin)
TC (paclitaxel, cisplatin)
Cancer de sn
TAC (docetaxel, doxorubicin,
ciclofosfamid)
AC/T dose-dense (doxorubicin,
ciclofosfamid, paclitaxel)
Cancer de col uterin
TC (paclitaxel, cisplatin)
Cancer gastric
DCF (docetaxel, cisplatin, fluorouracil)
Cancerul capului i gtului Paclitaxel, ifosfamid, mesna,
cisplatin
Limfom non-Hodgkin
CHOP-14
ICE
RICE
DHAP (dexametazon, cisplatin,
citarabin)
Cancer pulmonar fr
DP (docetaxel, carboplatin)
celule mici
Ovarian
Topotecan
Sarcom
MAID (mesna, doxorubicin,
ifosfamid, etopozid)
Doxorubicin, ifosfamid
Cancer pulmonar cu celule CAE (ciclofosfamid, doxorubicin,
mici
etopozid)
Topotecan
Cancer testicular
VIP (vinblastin, ifosfamid,
cisplatin)

Tabelul 4. Situaii speciale pentru utilizarea hGF n cazul terapiei


standard
Indicaii
Profilaxia
primar

Terapia leucemiei acute, transplantul autolog i


alogenic de celule stem, determin un risc mai mare de NF
i complicaii potenial letale.
Tabelul 1. Incidena NF
Leucopenie gradul 4 OMS
Neutropenie febril
Infecii gradul 3 sau 4 OMS
Deces n NF

2%28%
Pn la 10%57%
Pn la 16%
0%7%

Profilaxia
secundar

OMS, Organizaia Mondial a Sntii.


Tabelul 2. Indicaiile profilaxiei primare cu hGF a NF
Justificat numai dac
Probabilitatea NF este
de ~20% conform
chimioterapiei administrate
i/sau n situaii speciale
(vezi Tabelul 4) sau
Se consider c reducerea
dozei are efect negativ
asupra prognosticului [A]

i.v., pe cale intravenoas.

Parametri
Afectai: recuperarea NAN [I],
febr [I], rata de infecie [I],
utilizarea antibioticelor i.v. [II],
externarea din spital [I]
Controversai: mortalitatea prin
infecii [I], mortalitatea precoce
Neafectai: supravieuirea [I]

Terapia
neutropeniei
afebrile
Terapia NF
Terapia NF
cu risc nalt

Situaii speciale
Rezerv medular redus (de
exemplu, NAN <1,5x109/l)
din cauza radioterapiei a
>20% din mduva osoas
Virusul imunodeficienei umane
Pacienii cu vrsta de 65 de ani
tratai cu regimuri curative
(CHOP sau regimuri mai
intensive pentru pacienii cu
LNH agresiv)
Infecii secundare n urmtorul
ciclu de tratament considerate
potenial letale
Reducerea dozei sub limita
terapeutic inferioar
Amnarea chimioterapiei
Absena complianei la protocol
dac aceasta compromite rata
de vindecare, supravieuirea
global sau fr semne de boal

Utilizarea hGF
Da [III, C]

n general
NF prelungit (>7 zile),
hipotensiune arterial, sepsis,
pneumonie sau infecii fungice

Nu [C]
Da

Da [II, B]
Da

Da
Da
Da
Da

Nu [II, D]

LNH, limfom non-Hodgkin


108

Factorii de cretere hematopoietici: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru utilizarea acestora

Tabelul 5. Indicaiile G-CSF n situaiile cu risc nalt


Indicaii
Transplant autolog de mduv osoas

Utilizarea hGF
Da

Transplantul autolog de celule stem


periferice, hGF dup reinfuzie

NAN controversat [I]

Transplant alogenic de mduv osoas

Da

Eecul grefei
LAM

Da
Nu (studii clinice)

SMD

Nu

LLA

Controversat

Parametri
NAN [I], febr[I, C], infecii[I, C], antibiotice i.v. [I, C]
Neafectai: mortalitatea prin infecii [I, A], supravieuirea global [I, A]
Neafectai n mod constant: febr, utilizarea antibioticelor i.v.
Neafectai: mortalitatea prin infecii [I, A], supravieuirea global [I, A]
NAN [I, A]
Ali parametri, inconstant
Mortalitatea [IIIIV, B]
NAN [I, A]
Neafectai: mortalitatea prin infecii [I, C], supravieuirea global [I, C]
Mortalitatea poate fi crescut [II, B], n pofida absenei unei transformri
mai frecvente n LAM
NAN [I, A]
Neafectai n mod constant: infecii severe, mortalitatea prin infecii,
spitalizrile, supravieuirea. Au fost raportate creteri ale ratelor
leucemiei secundare n cazul LLA la copii tratate cu G-CSF i
radioterapie [III, C]

Incidena NF n situaiile cu risc nalt: obinuit n


transplantul autolog i alogenic de celule stem din sngele
periferic (CSSP) i n transplantul de mduv osoas,
n eecul grefei, n 35%48% dintre cazurile de LAM
la momentul stabilirii diagnosticului i n 13%30%
dintre cazurile de leucemie limfoblastic acut (LLA) pe
parcursul chimioterapiei de inducie.
Mortalitatea: 0%10% n transplantul autolog, foarte variabil
n TPL alogenic, 80% n eecul grefei, 20%26% n primele 2
luni n LAM i 2%10% n terapia de inducie pentru LAL.

Indicaiile G-CSF n situaiile cu risc nalt


n Tabelul 5 sunt descrise indicaiile G-CSF n situaiile
cu risc nalt.

G-CSF dup transplantul autolog de celule stem


transplantul de mduv osoas: se iniiaz hGF.
Administrarea poate fi amnat n siguran pn n
zilele 57 [I]. Doza de G-CSF recomandat este de 5
g/kg pe zi.
transplantul de celule stem periferice: accelerare redus
a recuperrii NAN [I], nu se traduce n mod constant n
beneficii clinice relevante. Nu se recomand la pacienii
cu risc standard din afara studiilor clinice.

G-CSF dup transplantul alogenic


Justificat dup transplantul de mduv osoas. Beneficiile
clinice se rezum la recuperarea NAN. Este suficient
iniierea la 57 zile dup transplant [I, A]. Date insuficiente
pentru transplantul cu allo-celule stem periferice.

Mobilizarea celulelor stem periferice


Celulele stem periferice autologe
hGF chimioterapia sunt eficace. Doza de G-CSF
recomandat este de 10 g/kg pe zi timp de 710 zile naintea

aferezei, cu sau fr chimioterapie. CSSP mobilizate cu hGF


sunt superioare n privina recuperrii NAN fa de celulele
stem medulare plus hGF dup infuzie [I, A].
celulele stem periferice alogenice
Avantaj pentru donator, accelerarea recuperrii NAN,
fr creterea ratei reaciei acute gref-contra-gazd.
Recuperare mai rapid a NAN dup transplantul de celule
stem din sngele periferic n comparaie cu celulele stem
din mduva osoas. Doza de G-CSF recomandat este de
10 g/kg pe zi timp de 710 zile naintea aferezei, cu sau
fr chimioterapie.

Comentarii speciale despre CSF ca tratament


pentru leziunile secundare iradierii
Utilizarea CSF ca tratament pentru leziunile secundare
iradierii este prezentat n Tabelul 6.

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Tabelul 6. Doze letale ale radioterapiei corporale totale
(accidentale sau intenionate)
Indicaie
Evoluie clinic
Doze de 310 Gy Deces probabil sau cert din
cauza insuficienei medulare
Doze <3 Gy
Supravieuire cu ngrijire
medical excelent
Doze >10 Gy
Deces din cauza leziunilor
altor organe, de exemplu
la nivelul tractului
gastrointestinal

Utilizarea CSF
Da
Nu
Nu

109

Crawford et al.

Bibliografie
1. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. First and subsequent
cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients
with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled
phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 11781184.
2. Timmer-Bonte JN, de Boo TM, Smith HJ et al. Prevention of
chemotherapyinduced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics
plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small cell lung
cancer: a Dutch randomized phase III study. J Clin Oncol 2005; 23:
79747984.
3. ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colonystimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J
Clin Oncol 1994; 12: 24712508.
4. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of
recommendations for the use of white blood cell growth factors: an
evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24:
31873205.
5. Cheng AC, Stephens DP, Currie BJ. Granulocyte colony stimulating
factor (GCSF) as an adjunct to antibiotics in the treatment of
pneumonia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2003; issue 4:
CD004400.
6. Sung L, Nathan PC, Alibhai SMH et al. Meta-analysis: effect of
prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality
and outcomes of infections. Ann Intern Med 2007; 147: 400411.
7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. Impact of primary prophylaxis
with granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia
and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a
systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 31583167.
8. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS et al. Acute myeloid leukemia
or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colonystimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J
Natl Cancer Inst 2007;99: 196205.
9. Schmitz N, Ljungman P, Cordonnier C et al. Lenograstim after
autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: results
of a double-blind, randomized trial. Bone Marrow Transplant 2004;
34:955962.
10. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. International Pegfilgrastim

4
749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III
study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily
filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann
Oncol 2003; 14: 2935.
11. Holmes FA, OShaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized,
multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once
per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in
patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin
Oncol 2002; 20: 727731.
12. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG et al. Granulocyte colonystimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after
etoposide treatment. Blood 2003; 101: 38623867.
13. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus
rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse
large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.
14. Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF et al. Medical management
of the acute radiation syndrome: recommendations of the Strategic
National Stockpile Radiation Working Group. Ann Intern Med 2004;
140: 10371051.
15. Kouroukis CT, Chia S, Verma S et al. Canadian supportive care
recommendations for the management of neutropenia in patients with
cancer. Curr Oncol 2008; 15: 923.
16. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA et al. The impact of new
European Organisation for Research and Treatment of Cancer
guidelines on the use of granulocyte colony-stimulating factor on
the management of breast cancer patients. Eur J Cancer 2008; 44:
353365.
17. Liu MC, Demetri GD, Berry DA et al. Dose-escalation of filgrastim
does not improve efficacy: clinical tolerability and long-term followup on CALGB study 9141 adjuvant chemotherapy for node-positive
breast cancer patients using dose-intensified doxorubicin plus
cyclophosphamide followed by paclitaxel. Cancer Treat Rev 2008;
34: 223230.
18. Skoetz N, Weingart O, Monsef I. Ninth Biannual Report of
the Cochrane Haematological Malignancies Group-Focus on
Hematopoietic Growth Factors. J Natl Cancer Inst 2009; 101: E1.
Epub 2009 Apr 28. PMID: 19401542.

110

Managementul neutropeniei febrile:


Ghidurile ESMO de practic clinic
J. de Naurois1, I. Novitzky-Basso2, M. J. Gill3, F. Marti Marti1, M. H. Cullen1 i F. Roila4
Din partea Grupului de Lucru pentru Ghidurile ESMO*
1

Department of Medical Oncology; 2Department of Haematology; 3Department of Clinical Microbiology, University Hospital Birmingham
NHS Foundation Trust, Birmingham, Marea Britanie; 4Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Definiia neutropeniei febrile


Neutropenia febril (NF) este definit prin temperatura
oral >38,5C sau prin dou valori consecutive >38,0C
timp de 2 ore i printr-un numr absolut de neutrofile
<0,5x109/l sau care se preconizeaz s scad sub 0,5x109/l.

Inciden, morbiditate, mortalitate i


microorganisme
n pofida progreselor majore nregistrate n prevenirea
i tratamentul NF, aceasta rmne una dintre cele mai
problematice complicaii ale chimioterapiei pentru
cancer i constituie o cauz major de morbiditate, de
utilizare a resurselor sanitare i de reducere a eficacitii
din cauza amnrii i reducerii dozelor de medicamente
chimioterapice. Mortalitatea din cauza NF s-a redus n
mod constant, dar rmne semnificativ. Ratele totale ale
mortalitii sunt de ~5% la pacienii cu tumori solide (1%
la pacienii cu risc sczut) i ajung chiar i la 11% n unele
afeciuni maligne hematologice. Prognosticul este cel mai
nefavorabil la pacienii cu bacteriemie demonstrat, cu
*Adres de coresponden:


ESMO Guidelines Working Group,


ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru pentru Ghidurile ESMO: octombrie 2008,


ultima actualizare n ianuarie 2010. Aceast publicaie nlocuiete versiunea
publicat anteriorAnn Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv166iv169.
Conflicte de interes: Autorii au raportat c nu prezint conflicte de interes.

rate ale mortalitii de 18% n bacteriemia cu ageni Gramnegativi i de 5% n bacteriemia cu ageni Gram-pozitivi.
Mortalitatea variaz n funcie de indicele de prognostic
MASCC (detaliat mai jos): este de numai 3% dac scorul
MASCC este >21, dar este chiar de 36% dac scorul
MASCC este <15. Pacienii vrstnici au un risc mai mare
de neutropenie febril dup chimioterapie, cu rate mai mari
ale morbiditii i mortalitii. Totui, lipsesc date din studii
prospective adecvate despre pacienii vrstnici cu cancer
din cauza excluderii relative a acestora din studiile clinice
randomizate, ceea ce limiteaz recomandrile specifice
pentru acest grup de pacieni.
Ratele de detectare microbiologic pozitiv prin
hemoculturi standard variaz n funcie de administrarea
antibioticelor n scop profilactic i de prezena unui cateter
venos central (CVC). Un studiu efectuat la pacienii cu
tumori solide dintre care numai o mic parte au avut CVC
(<10%) a identificat o rat de 7,2% la pacienii care au
primit profilaxie cu antibiotice fa de 14,6% la pacienii
la care nu s-a administrat tratament profilactic. Ratele
raportate n alte studii efectuate la pacienii cu afeciuni
maligne hematologice, cu o propoie mai mare de pacieni
cu CVC, au fost cuprinse ntre 17% i 31%.
Centre diferite au prezentat distribuii diferite ale
principalilor ageni patogeni cauzali. n consecin, acest
ghid a fost conceput pentru a fi utilizat mpreun cu
politicile antimicrobiene locale.
n ultimele decenii, a aprut o tendin de trecere de
la NF asociat n principal cu bacterii Gram-negative
la NF asociat cu organisme Gram-pozitive. n mod

J. de Naurois 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252
v256, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq196

111

de Naurois et al.

obinuit, microorganisme Gram-pozitive sunt identificate


n 70% dintre hemoculturile pozitive n contextul NF. A
fost observat o cretere a numrului de tulpini rezistente
la antibiotice, de exemplu bacterii Gram-negative
productoare de -lactamaze cu spectru larg (ESBL,
extended spectrum b-lactamase), enterococi rezisteni la
vancomicin (VRE, vancomycin-resistant enterococci) i
stafilococ auriu rezistent la meticilin (MRSA, methicillinresistant Staphylococcus aureus). De asemenea, au fost
raportate din ce n ce mai multe infecii cu tulpini de
Candida rezistente la fluconazol (de exemplu, Candida
krusei i Candida glabrata).

Educaia pacienilor i politicile locale


Pentru un management eficient al NF, este necesar
recunoaterea imediat a unei poteniale infecii i reacia
prompt la aceasta. n acest scop, este esenial educaia
pacienilor din ambulatoriu cu privire la monitorizarea
simptomelor, inclusiv a temperaturii corporale, i
instruciuni scrise clare despre momentul i modul de
contactare a unor servicii adecvate dac apar probleme. n
plus, este esenial redactarea unor politici locale eficace
pentru a garanta un rspuns rapid oricnd este suspectat
NF. Unii pacieni se pot prezenta cu NF la Camera de
Tabelul 1. Evaluarea iniial i investigaiile
1
2

3
4

Prezena cateterelor implantate i.v.


Simptome sau semne care sugereaz un focar de
infecie
Sistem respirator
Tract gastrointestinal
Tegument
Regiunea perineal/secreii genitourinare
Orofaringe
Sistem nervos central
Identificarea unor rezultate anterioare pozitive la
testele microbiologice prin verificarea fielor
medicale
Investigaii de rutin
Teste urgente de snge pentru evaluarea funciei
medulare, renale i hepatice
Screeningul coagulrii
Proteina C reactiv
Hemoculturi (minimum dou seturi) inclusiv culturi
din cateterele i.v. implantate
Sumar de urin i urocultur
Examen microscopic i culturi din sput
Examen microscopic i culturi din scaun
Leziuni cutanate (aspiraie/biopsie/recoltare cu
tampon steril)
Radiografie toracic
Investigaii suplimentare (neutropenie profund/
prelungit/dup alogref)
CT toracic cu rezoluie nalt (dac febra persist n
pofida terapiei adecvate cu antibiotice, cu durat
de 72 h)
Lavaj bronho-alveolar

Gard, iar n aceast situaie trebuie s existe protocoale


clare pentru managementul adecvat al acestora.

Evaluare iniial i investigaii


Este necesar o anamnez detaliat, care s includ
tipul chimioterapiei administrate, tratamentul anterior cu
antibiotice n scop profilactic, utilizarea concomitent a
steroizilor, procedurile chirurgicale recente i prezena
alergiilor. Este important verificarea dosarului clinic al
pacientului pentru analize microbiologice anterioare cu
rezultate pozitive, n particular pentru prezena n trecut a
unor organisme rezistente la antibiotice sau a bacteriemiei,
pentru orientarea terapiei.
O evaluare iniial (Tabelul 1) a funciilor circulatorie
i respiratorie, asociat cu resuscitare intensiv atunci
cnd este cazul, trebuie s fie urmat de examinarea

Temperatur >38,5C i NAN <0,5x109/l


Evaluare imediat i resuscitare intensiv
dac este cazul
Calculul scorului MASCC
Risc nalt

Risc sczut

Terapie cu antibiotice cu
spectru larg pe cale
intravenoas n spital

Terapie cu antibiotice pe
cale oral n spital pentru
unele cazuri

Figura 1. Managementul iniial al neutropeniei febrile.

Tabelul 2. Indicele de evaluare MASCC


Caracteristic
Manifestrile bolii subjacente:
simptome absente sau uoare
Manifestrile bolii subjacente:
simptome moderate
Manifestrile bolii subjacente:
simptome severe
Fr hipotensiune arterial (TA
sistolic >90 mmHg)
Fr boal pulmonar obstructiv
cronic
Tumori solide/limfom fr infecii
fungice anterioare
Fr deshidratare
Statusul de pacient din ambulatoriu
(la debutul febrei)
Vrsta <60 de ani

Scor
5
3
0
5
4
4
3
3
2

Scorurile 21 sunt asociate cu un risc mic de complicaii.


Punctele atribuite variabilei manifestrile bolii subjactente nu
se cumuleaz. Prin urmare, scorul maxim teoretic este de 26
112

Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practic clinic

atent a potenialelor focare de infecie. Acest evaluare


este important deoarece este posibil ca unele infecii (de
exemplu, pneumonia comunitar) s nu poat fi tratate
adecvat cu antibioticele alese empiric pentru tratamentul
NF. Semnele i simptomele de infecie la pacienii cu
neutropenie pot fi minime, n special n cazul celor care
primesc corticosteroizi. Este necesar o atenie sporit la
orice pacient cu risc de NF care se prezint cu stare general
afectat, hipotensiune arterial, temperatur uor crescut
sau afebrilitate, deoarece acesta poate dezvolta septicemie
cu bacterii Gram-negative i necesit tratament imediat.
Pentru orientarea managementului precoce este
esenial efectuarea de urgen a unei hemoleucograme
complete pentru evaluarea nivelului neutrofilelor, alturi de
alte investigaii enumerate n Tabelul 1.
Trebuie recoltate dou seturi de hemoculturi dintr-o
ven periferic i din orice catetere venoase implantate. n
plus, trebuie recoltate eantioane de sput, urin, culturi
tegumentare i eantioane de scaun n cazul n care sunt
indicate clinic, naintea de instituirea imediat a terapiei
antimicrobiene empirice cu spectru larg.

Evaluarea riscurilor
Marea majoritate a cazurilor de NF, gestionate conform
algoritmului stabilit n Figura 1, rspund imediat la terapia
empiric, fr complicaii majore. Au fost dezvoltate mai
multe instrumente n ncercarea de a anticipa cazurile cu risc
nalt, predispuse la apariia complicaiilor. Instrumentul cel
mai frecvent utilizat, indicele Multinational Association for
Supportive Care (MASCC, Asociaia Multinaional pentru
ngrijiri Suportive) permite clinicianului s evalueze rapid
riscurile, nainte de a avea acces la numrul de neutrofile i
fr s cunoasc extensia cancerului subiacent; acest indice
a fost validat prospectiv. Criteriile i scorurile ponderate
sunt enumerate n Tabelul 2. Cazurile cu risc sczut sunt
cele cu scoruri 21. Rata complicaiilor medicale grave la
aceti pacieni este estimat la 6%, iar mortalitatea la numai
1%. Totui, unii medici ezit s utilizeze msuri mai puin
intensive de management atunci cnd exist doar un risc
sczut de deces asociat tratamentului. Dac se identific
un focar de infecie evident, medicamentele antibacteriene
trebuie s fie adaptate n funcie de acesta.

Pacieni cu risc sczut


Terapia pe cale oral
O recenzie recent a ajuns la concluzia c terapia
antibacterian administrat pe cale oral n ambulatoriu
poate nlocui n siguran tratamentul intravenos (i.v.)
convenional la unii pacieni cu risc sczut cu NF, n special
la cei stabili hemodinamic, fr leucemie acut i fr
dovada insuficienei de organ, care nu prezint pneumonie,
cateter venos implantat sau infecii severe ale esuturilor
moi [I, A].

Nu au fost definite criterii exacte deoarece acestea au


variat n studiile recenzate. Chinolonele n monoterapie nu
au fost inferioare combinaiilor (chinolone + amoxicilin
plus acid clavulanic), ns acestea din urm au fost
preferate din cauza creterii numrului episoadelor de NF
cu Gram-pozitivi. Terapia cu chinolone pe cale oral nu
trebuie s fie utilizat la pacienii care au primit profilaxie
cu o chinolon. Sigurana trecerii precoce la combinaii
pe cale oral pentru pacienii afebrili dup 48 de ore de
terapie i.v. este susinut n recenzie, iar aceast abordare
este preferat de muli medici.
Politicile pentru pacienii din ambulatoriu i de
externare precoce
Posibilitatea managementului n ambulatoriu cu
tratament administrat exclusiv pe cale oral pentru cazurile
de NF cu risc sczut a devenit din ce n ce mai tentant
datorit comoditii pentru pacient, din motive economice
i datorit reducerii incidenei infeciilor nosocomiale,
ns nu este susinut de dovezi de nivel superior. n plus,
au fost raportate rezultate similare cu cele ale pacienilor
tratai convenional numai pe baza unor serii mari, ns
~20% dintre cazuri au necesitat reinternare ulterioar.
Totui, exist dovezi care susin politica de externare
precoce a acestor pacieni cu risc sczut dup ce au devenit
stabili clinic, cu ameliorri ale simptomelor i dac exist
dovada reducerii treptate a febrei dup minimum 24 de ore
de spitalizare [II, B].

Pacienii cu risc nalt


Pacienii cu NF cu risc nalt conform evalurii prin
criteriile MASCC sau care au elemente de risc nalt
conform aprecierii medicului care face internarea trebuie
s fie internai i trebuie s nceap tratament cu antibiotice
cu spectru larg pe cale i.v.
Alegerea unui antibiotic i.v.
Tulpinile bacteriene izolate local din punct de vedere
epidemiologic i tiparele de rezisten prezint o importan
crucial pentru determinarea terapiei empirice de elecie,
deoarece poate fi necesar acoperire pentru MRSA sau
bacterii Gram-negative rezistente. O meta-analiz care a
comparat monoterapia (de exemplu o cefalosporin antipseudomonas cum este ceftazidimul sau un carbapenem)
cu terapia asociat a demonstrat o eficacitate echivalent
[I, A]. Aceasta a fost mai puin clar pentru subgrupurile
de pacieni cu risc nalt de neutropenie prelungit i pentru
cei cu cu bacteriemie, la care este preferabil activitatea
bactericid i efectul sinergic al unui antibiotic -lactamic
n combinaie cu o aminoglicozid.
Indicaii specifice ale terapiei alternative
Pe lng tratamentul standard cu ageni antibacterieni
cu spectru larg, exist mai multe situaii n practica clinic
ce necesit un regim specific. Durata tratamentului poate
varia, iar n aceste situaii trebuie s fie respectate ghidurile
antibacteriene locale.
113

de Naurois et al.

Cateterele i.v. centrale. Dac este suspectat o infecie


asociat cateterului, trebuie recoltate hemoculturi de la
nivelul cateterului i din venele periferice pentru evaluarea
timpului diferenial pn la pozitivare (DTTP, differential
time to positivity), care reprezint diferena dintre timpii de
pozitivare a rezultatelor din cultura din cateter i din cultura
din sngele periferic. Un DTTP 2 h este un indicator
cu sensibilitate i specificitate nalte pentru bacteriemia
asociat cateterului [I, A].
Toate cazurile de infecie asociat cateterului (IAC)
n contextul NF necesit luarea unei decizii cu privire
la alegerea i durata antibioticelor i.v. i la necesitatea
ndeprtrii cateterului. Cnd se suspecteaz IAC i
pacientul este stabil, cateterul nu trebuie ndeprtat fr
dovada microbiologic a unei infecii. Atunci cnd este
posibil, trebuie s fie administrat pe cateter un glicopeptid,
cum este vancomicina, pentru a acoperi organismele
Gram-pozitive [III, A]. Teicoplanina este o alternativ
util deoarece poate fi administrat o dat pe zi ca terapie
intraluminal (line lock). Succesul tratamentului IAC fr
ndeprtarea cateterului depinde de agenii patogeni izolai
din hemoculturi.
n IAC determinat de stafilococul coagulazonegativ (SCN), se poate ncerca meninerea cateterului
dac pacientul este stabil [III, B]. Un studiu de cohort
prospectiv al bacteriemiei cu SCN tratat cu antibiotice la
nou-nscui cu CVC a demonstrat c s-a reuit meninerea
liniei venoase n 46% dintre cazuri. Un studiu retrospectiv
recent efectuat la aduli a raportat o rat de succes de
93% n tratamentul IAC determinate de SCN, cu o rat de
reinfecie n urmtoarele 4 luni de numai 8%. Meninerea
cateterului nu a influenat vindecarea bacteriemiei SCN,
ns a reprezentat un factor de risc semnificativ pentru
recuren la pacienii la care s-a meninut cateterul.
ndeprtarea cateterului este indicat n contextul
infeciilor de la nivelul regiunii tunelizate, al infeciilor de
la nivelul portului (sistem implantat cu orificiu) [III, B],
al bacteriemiei persistente n pofida tratamentului adecvat,
al infeciilor mycobacteriene atipice i al candidemiei.
n privina infeciilor cateterului determinate de S. auriu,
datele din literatur sunt contradictorii. O analiz german
recent recomand obligativitatea ndeprtrii cateterului,
n timp ce un studiu coreean de cohort, retrospectiv, a
raportat o rat de succes de 50% n salvarea liniei venoase
cu antibiotice anti-stafilococice.
Dorina de meninere a liniei venoase trebuie s fie
pus n balan cu riscul de diseminare a infeciei prin
sngele circulant. Trebuie recomandat ndeprtarea
liniei dac acest lucru este posibil, recunoscnd faptul c
aceasta poate fi meninut o perioad scurt de timp cu
un management atent. Febra i bacteriemia persistente n
pofida antibioticelor adecvate reprezint indicaii pentru
ndeprtarea cateterului.

Pneumonia. Dac diagnosticul de pneumonie a fost


stabilit pe criterii clinice i/sau pe baza investigaiilor
radiologice, acoperirea cu antibiotice trebuie s fie
extins pentru tratamentul organismelor atipice, cum sunt
Legionella i Mycoplasma, prin asocierea unui antibiotic
macrolid la un antibiotic -lactamic [V, D]. Trebuie luat n
considerare infecia cu Pneumocystis jerovecii la pacienii
care se prezint cu tahipnee accentuat i/sau la care saturaia
n oxigen scade rapid fr aport suplimentar de oxigen sau
la eforturi minime. Factorii predispozani includ terapia
anterioar cu corticosteroizi, utilizarea imunosupresoarelor
dup transplantul de organ i expunerea la analogi purinici.
Cotrimoxazol n doze mari este tratamentul de elecie
pentru suspiciunea de infecie cu Pneumocystis [I, A].
Celulita. Asocierea vancomicinei lrgete spectrul de
aciune mpotriva agenilor patogeni de la nivelul pielii [V, D].
Sepsis intra-abdominal sau pelvin. Dac exist dovezi
clinice sau microbiologice de sepsis intra-abdominal sau
pelvin, trebuie iniiat tratament cu metronidazol [V, D].
Diaree. Este necesar evaluarea pentru identificarea
Clostridium difficile i trebuie iniiat tratament cu
metronidazol dac exist aceast suspiciune [V, D].
Candidoza. Pacienii cu risc de candidoz diseminat
sunt cei cu neutropenie prelungit i, prin urmare, aici
se ncadreaz n principal pacienii cu afeciuni maligne
hematologice supui terapiei mieloablative. Candidemia
poate fi diagnosticat prin hemoculturi; totui, poate dura
cteva zile pn la pozitivarea culturilor. Prin urmare, de
obicei tratamentul este iniiat empiric la pacienii a cror
febr nu rspunde la antibiotice cu spectru larg dup 37
zile de tratament adecvat. Trebuie efectuat o tomografie
computerizat (CT) toracic, inclusiv la nivelul ficatului i
splinei, naintea iniierii tratamentului anti-Candida, care s
evalueze prezena modificrilor specifice.
Tratamentul empiric de linia nti depinde de datele
care se cunosc despre pacient. Amfotericina B lipozomal
sau un antifungic de tip echinocandinic, de exemplu
caspofungina, reprezint tratamente adecvate de linia nti
dac pacientul a fost expus deja la un azol sau dac se tie
c pacientul este colonizat cu Candida non-albicans [I, A].
Fluconazol poate fi administrat ca tratament de linia nti
dac pacientul are un risc sczut de aspergilloz invaziv,
dac datele epidemiologice locale sugereaz rate reduse ale
tulpinilor de Candida rezistente la azoli i dac pacientul
nu a primit un antifungic azolic n scop profilactic. Dup ce
a fost iniiat, tratamentul antifungic trebuie s fie continuat
pn la rezoluia neutropeniei sau cel puin 14 zile la
pacienii cu o infecie fungic demonstrat.
Infiltrate pulmonare. Pacienii cu leucemie acut
mieloid pe parcursul chimioterapiei de inducie a
remisiunii i cei supui transplantului alogenic de celule
stem hematopoietice dup chimioterapie de condiionare
prezint un risc crescut de aspergiloz invaziv din
114

Managementul neutropeniei febrile: Ghidurile ESMO de practic clinic

cauza neutropeniei ndelungate i severe. Este esenial


monitorizarea frecvent a rspunsului iniial la terapia
cu antibiotice, iar n absena unei mbuntiri imediate
sunt necesare investigaii ulterioare. Dac se suspecteaz
infecie invaziv cu Aspergillus, trebuie s fie efectuat
o CT toracic de nalt rezoluie n aceeai zi pentru a
identifica elemente tipice, de exemplu noduli cu halou sau
modificri n sticl mat. Dac sunt identificate infiltrate,
trebuie efectuat lavaj bronhoalveolar dac acesta este
posibil. Se recomand consultarea unui specialist n boli
infecioase (BI) sau a unui microbolog clinician, i trebuie
instituit tratament adecvat mpotriva infeciei cu specii de
fungi sau Pneumocystis. Alegerea agenilor antifungici
depinde de centrul de tratament, de fiecare pacient i de
utilizarea terapiei profilactice anterioare.
Terapia n cazul suspiciunii de aspergiloz (pentru cazurile
cu infiltrate tipice la examinarea CT) poate fi reprezentat
de voriconazol sau amfotericina B lipozomal [I, A]. Aceti
ageni antifungici pot fi combinai cu o echinocandin n
cazul lipsei de rspuns la terapia iniial [IV, B].
Leziuni veziculare/suspiciune de infecie viral. Dup
recoltarea unor eantioane adecvate, trebuie iniiat tratament
cu aciclovir [I, A]. Acesta trebuie nlocuit cu ganciclovir
numai atunci cnd exist un grad nalt de suspiciune a unei
infecii cu virus citomegalic [I, A].
Suspiciune de meningit sau encefalit. Puncia lombar
este obligatorie n aceste cazuri rare. Meningita bacterian
trebuie s fie tratat cu ceftazidim plus ampicilin (pentru
a acoperi Listeria monocytogenes) sau meropenem [II, A].
Encefalita viral este tratat cu o doz mare de aciclovir.

Urmrirea zilnic i evaluarea rspunsului

Frecvena evalurilor clinice este determinat de


severitatea situaiei, ns poate fi necesar evaluarea la
fiecare 24 h n cazul n care este nevoie de resuscitare.
Este indicat evaluarea zilnic a evoluiei febrei, a
funciei medulare i renale pn cnd pacientul devine
afebril i NAN 0,5x109/l (Figura 2). Poate fi necesar
repetarea investigaiilor imagistice la pacienii cu febr
persistent.
Dac pacientul este afebril i NAN 0,5x109/l la 48 h.
Cu risc sczut i fr o cauz identificat: se ia n
considerare trecerea la antibiotice pe cale oral [II, A].
Cu risc nalt i fr identificarea unei cauze: dac
primete terapie dual, poate fi ntrerupt antibioticul
aminoglicozidic [V, D].
Cnd este identificat o cauz: se continu terapia
specific adecvat [II, A].
Dac pacientul rmne febril la 48 h.
Dac este stabil clinic: se continu terapia antibacterian
iniial.
Dac nu este stabil clinic: terapia antibacterian trebuie
schimbat sau trebuie instituit acoperire cu spectru
mai larg dac evoluia clinic justific acest lucru.
Unele secii de hematologie asociaz un glicopeptid la
regim, n timp ce alte centre vor schimba regimul cu un
carbapenem i un glicopeptid. Acest grup de pacieni
prezint un risc crescut de complicaii grave i necesit
consultarea imediat a unui medic specialist n BI sau a
unui microbiolog clinician.
Trebuie s fie luate n considerare infecii neobinuite,
n special n contextul unui nivel n cretere al PCR, cu
perspectiva efecturii evalurilor imagistice la nivelul
toracelui i abdomenului superior pentru a exclude infecii

Reevaluarea terapiei la 48 de ore

Pacient afebril i
NAN 0,5x109/l

Febra continu

Cu risc sczut

Tratat cu antibiotice
pe cale oral: se
continu terapia i
se ia n considerare
extrenarea precoce

Cu risc nalt

Tratat cu
antibiotice i.v.: se
ia n considerare
continuarea terapiei
cu antibiotice pe cale
oral

Agent patogen
neidentificat:
se ntrerupe
aminoglicozidul, se
continu terapia i.v.

Agent patogen
identificat: se ia n
considerare terapie
antibacterian
specific

Pacient stabil: se
continu acelai
tratament

Pacient a crui
stare se agraveaz:
solicitarea sfatului
unui specialist (medic
BI sau microbiolog
clinician)

Figura 2. Evaluarea rspunsului i managementul ulterior.


115

de Naurois et al.

fungice sau abcese. Atunci cnd febra dureaz >46 zile,


poate fi necesar iniierea terapiei antifungice [I, A].

Durata terapiei
Dac numrul de neutrofile este 0,5x109/l, pacientul
este asimptomatic i a fost afebril timp de 48 h, iar
hemoculturile sunt negative, poate fi oprit tratamentul cu
antibiotice [II, A].
Dac numrul de neutrofile este 0,5x109/l, pacientul nu
a prezentat complicaii i a fost afebril 57 zile, antibioticele
pot fi ntrerupte cu excepia anumitor cazuri cu risc nalt cu
leucemie acut i dup chimioterapia n doze mari, cnd
antibioticele sunt continuate adesea pn la 10 zile sau
pn cnd numrul de neutrofile este 0,5x109/l [II, A].
Pacienii cu febr persistent n pofida recuperrii
numrului de neutrofile trebuie s fie evaluai de un medic
BI sau de un microbiolog clinician i trebuie luat n
considerare terapia antifungic [II, A].

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.

Bibliografie
1. Klatersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational
Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational
scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic Cancer
Patients. J Clin Oncol 2000; 18: 30383051.
2. Innes H, Lim SL, Hall A et al. Management of febrile neutropenia in
solid tumours and lymphomas using the Multinational Association for
Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index: feasibility and safety
in routine clinical practice. Support Care Cancer 2008; 16: 485491.
3. Hmlinen S, Kuittinen T, Matinlauri I et al. Neutropenic fever
and severe sepsis in adult acute myeloid leukemia patients receiving
intensive chemotherapy: causes and consequences. Leuk Lymphoma
2008; 49: 495501.
4. Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile
neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (Suppl): S30S33.
5. Repetto L. Greater risks of chemotherapy toxicity in elderly patients
with cancer. J Support Care Oncol 2003; 1 (Suppl 2): 1824.
6. Cullen M, Steven N, Billingham L et al. Antibacterial prophylaxis
after chemotherapy for solid tumours and lymphomas. NEngl J Med
2005; 353: 988998.
7. Skovbjerg S, Welinder-Olsson C, Kondori N et al. Optimization of the
detection of microbes in blood from immunocompromised patients
with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect 2009; 15:
683686.
8. Seifert H, Cornely O, Seggewiss K et al. Bloodstream infection
in neutropenic cancer patients related to nontunnelled catheters
determined by quantitative blood cultures, differential time to
positivity, and molecular epidemiological typing with pulsed-field
gel electrophoresis. J Clin Microbiol 2003; 41: 118123.
9. Kibbler CC, Prentice HG. Pathogen shift in febrile neutropenia. Curr
Opin Infect Dis 1999; 12: 351354.
10. Vidal L, Paul M, Ben Dor I et al. Oral versus intravenous antibiotic
treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane
Database Syst Rev 2004 (issue 4): CD003992.
11. Vidal L, Paul M, Ben Dor I et al. Oral versus intravenous antibiotic
treatment for febrile neutropenia in cancer patients: a systematic

6
review and meta-analysis of randomized trials. J Antimicrob
Chemother 2004; 54: 2937.
12. Kamana M, Escalante C, Mullen CA et al. Bacterial infections in lowrisk, febrile neutropenic patients. Cancer 2005; 104: 422426.
13. Innes H, Marshall E. Outpatient therapy for febrile neutropenia. Curr
Opin Oncol 2007; 19: 294298.
14. Elting LS, Lu C, Escalante CP et al. Outcomes and cost of outpatient
or inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia. J
Clin Oncol 2008; 26: 606611.
15. Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycosidecontaining combinations for empirical antibiotic treatment of febrile
neutropenic patients: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2002; 2:
231242.
16. Wolf H-H, Leitha user M, Maschmeyer G et al. Central venous
catheter-related infections in hematology and oncology. Guidelines
of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2008;
87: 863876.
17. Karlowitcz MG, Furigay PJ, Croitoru DP et al. Central venous
catheter removal versus in situ treatment in neonates with
coagulase-negative Staphylococcal bacteremia. Pediatr Infect Dis J
2002; 21: 2227.
18. Raad I, Kassar R, Dany G et al. Management of the catheter in
documented catheter-related coagulase-negative staphylococcal
bacteremia: remove or retain? Clin Infect Dis 2009; 49: 11871194.
19. Kim S-H, Kang C-I, Kim H-B et al. Outcomes of hickman catheter
salvage in febrile neutropenic cancer patients with Staphylococcus
aureus bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 897904.
20. Kovacs J, Masour H. Evolving health effects of Pneumocystis: one
hundred years of progress of diagnosis and treatment. JAMA 2009;
301: 25782585.
21. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR et al. Caspofungin versus
liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients
with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351:
13911402.
22. Ru ping MJ, Vehreschild JJ, Cornely OA. Patients at high risk of
invasive fungal infections. When and how to treat. Drugs 2008; 68:
19411962.
23. Ziglam HM, Gelly KJ, Olver WJ. A survey of the antibiotic treatment
of febrile neutropenia in haematology units in the United Kingdom.
Clin Lab Haematol 2006; 27: 374378.
24. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl
J Med 2002; 347: 408415.
25. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin
B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial
comparing a high-loading dose regimen with standard dosing
(AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007; 44: 12891297.
26. Dockrell DH. Salvage therapy for invasive aspergillosis. J Antimicrob
Chemother 2008; 61(Suppl): 4144.
27. Glenny AM, Fernandez Mauleffinch LM et al. Interventions for the
prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being
treated for cancer. Cochrane Database Systematic Review 2009;
(issue 1): CD006706.
28. Torrez-Madriz G, Boucher HW. Immunocompromised hosts:
perspectives in the treatment and prophylaxis of cytomegalovirus
disease in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2008; 47:
702711.
29. Schmutzhard E, Williams KJ, Vukmirovits G et al. A randomised
comparison of meropenem with cefotaxime or ceftriaxone for the
treatment of bacterial meningitis in adults. Meropenem Meningitis
Study Group. J Antimicrob Chemother 1995; 36 (Suppl): 8597.
30. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. A double-blind comparison
of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk
febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl
J Med 1999; 341: 305311.
31. Innes HE, Smith DB et al. Oral antibiotics with early hospital discharge
compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile
neutropenia in patients with cancer: a prospective randomised controlled
single centre study. Br J Cancer 2003; 89: 4349.

116

Agenii de stimulare a eritropoiezei n tratamentul anemiei


la pacienii cu cancer: Ghidurile ESMO de practic clinic
pentru utilizarea acestora
D. Schrijvers1, H. De Samblanx1 i F. Roila2
Din partea Grupului de lucru pentru ghidurile ESMO*
Department Hemato-Oncology, Ziekenhuisnetwerk Antwerpen-Middelheim, Antwerp, Belgia;
2
Department of Medical Oncology, Santa Maria Hospital, Terni, Italia

Definiia anemiei
Anemia este definit prin reducerea concentraiei
hemoglobinei (Hb), a numrului de hematii sau a
hematocritului sub nivelurile normale.
Anemia uoar este definit prin concentraia Hb
11,9 g/dl i 10 g/dl, anemia moderat - prin Hb 9,9 i
8,0 g/dl, iar anemia sever - prin Hb <8,0 g/dl.

Prevalen i cauze
Anemia la pacienii cu cancer poate fi asociat cu
anumite caracteristici ale pacientului (de exemplu:
hemoglobinopatii, talasemie, status nutriional deficitar),
cu unele boli (infiltrarea mduvei osoase, hemoragii,
hipersplenism, hemoliz, anemia asociat bolilor cronice)
sau cu anumite tratamente (radioterapie extensiv;
toxicitate medular i renal secundar chimioterapiei sau
hemoliz indus de medicamente).
*Adres de coresponden:


ESMO Guidelines Working Group,


ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice: decembrie


2006, ultima actualizare noiembrie 2009. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2009; 20 (Suppl 4): iv159iv161.

Conflicte de interes: Profesorul Schrijvers a raportat c face parte din


Comitetul Consultativ al Johnson & Johnson; Dr De Samblanx nu a raportat
conflicte de interes; Dr Roila a raportat absena conflictelor de interes.

Anemia n cazul pacienilor cu tumori maligne nonhematologice


Anemia din cancer este prezent la 40% dintre pacienii
cu tumori maligne non-mieloide. Aceasta este uoar
la 30%, moderat la 9% i sever la 1% dintre pacieni.
Incidena general a anemiei pe parcursul chimio- sau
radioterapiei este de 54% (uoar 39%, moderat 14% i
sever 1%). Incidena este maxim la pacienii cu cancer
pulmonar (71%) sau cu cancere ginecologice (65%) i
crete odat cu numrul ciclurilor de chimioterapie.
Anemia n cazul pacienilor cu afeciuni maligne
hematologice
Anemia poate fi prezent n cadrul sindroamelor
mielodisplazice (inciden de 60%80%), n toate tipurile
de leucemie (acut-cronic; limfocitar sau mieloid),
n mielomul multiplu i n limfom (71,6% la stabilirea
diagnosticului), precum i n cadrul talasemiei i al siclemiei.
De asemenea, aceasta poate fi determinat de chimioterapia
pentru afeciunile hematologice, dup transplantul autolog
de celule stem sau de strile de insuficien medular.

Evaluarea anemiei la pacienii cu cancer


Gradarea anemiei
Gradul anemiei asociate tratamentului se stabilete
conform National Cancer Institute-Common Toxicity
Criteria of Adverse Events (CTCAEv3, Criteriile de
Toxicitate Comun pentru Evenimentele Adverse) (Hb gradul
0: n limite normale; gradul 1: limita inferioar a valorilor
normale 10,0 g/dl; gradul 2: ntre 8,0 i <10,0 g/dl; gradul 3:
ntre 6,5 i <8,0 g/dl; gradul 4: <6,5 g/dl; gradul 5: deces).

D. Schrijvers 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Publicat
n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v244v247, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq202

117

Schrijvers et al.

Evaluarea anemiei
Pacienii cu anemie trebuie s fie evaluai prin anamnez
complet, punnd accentul asupra medicamentelor
utilizate; prin examinarea sngelui, inclusiv numrul de
reticulocite, sideremia, saturaia transferinei (TSAT) i
nivelurile feritinei, proteina C reactiv, nivelul de folat i
vitamina B12, frotiu din sngele periferic i, dac este cazul,
examinarea mduvei osoase; prin evaluarea sngerrilor
oculte n scaun i urin i prin evaluarea funciei renale [D].
Testul Coombs trebuie s fie luat n considerare la
pacienii cu leucemie limfocitar cronic, limfom nonHodgkin i la pacienii cu antecedente de boli autoimune
[D].
Nivelurile eritropoietinei (EPO) endogene pot fi
determinate n cazul pacienilor cu mielodisplazie pentru
predicia rspunsului [D].
Trebuie s fie luate n considerare toate cauzele de
anemie i, dac este posibil, acestea trebuie s fie corectate
nainte de utilizarea agenilor de stimulare a eritropoiezei
(ESA, erythropoiesis-stimulating agents) [B].
Anemia are un impact negativ asupra calitii vieii
(QoL, quality of life) [I] i reprezint un factor important
care contribuie la oboseala asociat cancerului [II].
De asemenea, reprezint un factor de prognostic negativ
pentru supravieuirea global n majoritatea tipurilor de
cancer [I].

Indicaiile utilizrii ESA


Pacienii cu tumori maligne non-hematologice
Indicaia ESA este reprezentat de tratamentul anemiei
simptomatice induse de chimioterapie la pacienii aduli cu
tumori maligne non-mieloide. Scopul este acela de a preveni
transfuziile de mas eritrocitar i posibilele complicaii ale
acestora (suprancrcarea cu fier, transmiterea unor infecii,
imunosupresia asociat transfuziilor) i de a mbunti
calitatea vieii asociat strii de sntate (HRQoL, healthrelated quality of life) prin creterea nivelului Hb.
Agenia European a Medicamentului (EMEA)
reglementeaz utilizarea ESA n modul urmtor:
La pacienii tratai cu chimioterapie i cu un nivel al Hb
10 g/dl, tratamentul cu ESA poate fi luat n considerare
pentru creterea Hb cu < 2 g/dl sau pentru prevenirea
scderii ulterioare a Hb [II, A].
La pacienii care nu au fost tratai prin chimioterapie,
nu exist indicaii pentru utilizarea ESA i poate exista
un risc crescut de deces la administrarea ESA pn la
un nivel int al Hb de 1214 g/dl [I, A].
La pacienii tratai cu intenie curativ, ESA trebuie s
fie utilizai cu pruden [D].
Recomandrile terapeutice conform prospectului sunt
prezentate n Tabelul 1 i pot fi urmate dac nu exist
suspiciunea de deficit funcional de fier (feritina >100 ng/ml
i saturaia STFTSAT <20%).

n cazul n care creterea nivelului Hb este de cel


puin 1 g/dl peste nivelul iniial dup 4 sptmni de
tratament, doza se poate menine sau poate fi sczut
cu 25%50%.
n cazul n care creterea nivelului Hb este de
<1 g/dl peste nivelul iniial, se recomand creterea
dozei de ESA (Tabelul 1). Dac dup nc 4 sptmni
de tratament nivelul Hb a crescut cu 1 g/dl, doza poate
rmne aceeai sau poate fi sczut cu 25%50%.
n cazul rspunsului, tratamentul cu ESA trebuie s fie
ntrerupt la 4 sptmni dup finalul chimioterapiei.
n cazul n care creterea nivelului Hb este de <1 g/dl
peste nivelul iniial dup 89 sptmni de tratament,
rspunsul la ESA este improbabil, iar tratamentul
trebuie ntrerupt.
Dac nivelul Hb crete cu >2 g/dl dup 4 sptmni sau
dac nivelul Hb depete 12 g/dl, doza trebuie s fie
redus cu ~25%50%.
Dac nivelul Hb depete 13 g/dl, terapia trebuie s
fie ntrerupt pn la scderea Hb sub 12 g/dl i apoi
trebuie reluat cu o doz cu 25% mai mic dect doza
precedent.
Tratamentul cu ESA al pacienilor cu anemie indus
de chimioterapie crete nivelul Hb cu o diferen medie
ponderat total de 1,63 g/dl [95% interval de ncredere
(CI) 1,461,80 g/dl] n comparaie cu subiecii de control
[I]. De asemenea, ESA reduc semnificativ riscul relativ de
transfuzii de mas eritrocitar cu 36% [risc relativ (RR)
0,64, 95% CI 0,600,68]. Pacienii cu tumori solide i
pacienii care primesc chimioterapie cu ageni pe baz de
platin par a obine mai multe beneficii dect pacienii cu
alte tipuri tumorale i care primesc alte terapii antitumorale
[I].
HRQoL evaluat prin diferite instrumente de evaluare
a fost mbuntit cu ESA n unele studii [II], dei nu este
clar modul n care aceste rezultate se traduc n beneficii n
privina utilitii.
Nu este benefic continuarea tratamentului cu ESA
peste 68 sptmni n absena rspunsului definit prin
creterea nivelului Hb cu <12 g/dl sau absena reducerii
necesitii transfuzii de mas eritrocitar [I, A]. Nivelul Hb
nu trebuie s depeasc 12 g/dl [II, B], iar dac nivelul Hb
este >12 g/dl dozele de ESA trebuie adaptate.
Pacieni cu afeciuni maligne hematologice
Sindroame mielodisplazice. La pacienii cu sindroame
mielodisplazice cu risc sczut, determinat pe baza proporiei
blatilor din mduva osoas, a numrului de citopenii i a
analizei citogenetice, ESA [ factor de stimulare a coloniilor
granulocitare (G-CSF, granulocyte-colony stimulating
factor)] pot fi utilizai pentru ameliorarea anemiei (n afara
indicaiilor aprobate). n dou studii mici randomizate,
ESA au indus o rat de rspuns al Hb semnificativ mai mare
118

Agenii de stimulare a eritropoiezei n tratamentul anemiei la pacienii cu cancer:


Ghidurile ESMO de practic clinic pentru utilizarea acestora

(36,8%42%) n comparaie cu placebo (0%10,8%) [II].


Pacienii cu valori mai mari ale nivelului seric mediu iniial
al EPO (500 U/l) prezint o modificare mai mic a Hb [II]
i o rat mai mic a rspunsului Hb (27,3%) dect grupurile
cu un nivel mai mic al EPO serice iniiale (34,9%).
Tratamentul cu ESA trebuie s fie iniiat cu ~450 UI/kg/
sptmn cel puin 810 sptmni [B]. Factorii predictori
ai rspunsului la ESA includ cariotipul normal, nivelurile
EPO endogene <100200 mU/ml i subtipul anemiei
refractare.
Transplantul de mduv osoas. La scurt timp dup
transplantul autolog exist un rspuns redus la EPO, dei
EPO endogen este produs de rinichi n cantiti crescute
n mod corespunztor. Rspunsul tardiv al mduvei
transplantate la EPO se recupereaz, iar necesitatea
transfuziei scade.
Dup un transplant alogenic, exist un rspuns mai
rapid la EPO al mduvei osoase. Ulterior, citokinele
inflamatorii, caracteristice bolii gref-contra-gazd, i
terapia imunosupresoare determin nu numai o reducere
a produciei endogene de EPO, ci i scderea rspunsului
la EPO. Terapia cu ESA s-a dovedit a fi eficace dup
transplantul alogenic, dei n doze ceva mai mari, de
75200 UI/kg [B].

Comparaie ntre ESA


Nu exist diferene ntre diferielei ESA n privina
eficacitii i siguranei [I].

Recomandri n funcie de sideremie


Sunt necesare evaluarea iniial i monitorizarea
sideremiei, proteinei C reactive, a nivelurilor TSAT i
feritinei [D].
La pacienii anemici cu deficit de fier, suplimentarea cu
fier pe cale intravenoas determin o cretere mai mare a
Hb n comparaie cu substituia pe cale oral sau absena
substituiei [II, A].
De asemenea, suplimentarea cu fier pare a reduce
numrul pacienilor care primesc transfuzii de mas
eritrocitar [I].

Rezultate n terapia cancerului


Influena ESA asupra rspunsului tumoral i a
supravieuirii globale la pacienii anemici cu cancer rmne
neclar. Mai multe studii randomizate au demonstrat
reducerea duratelor supravieuirii i control loco-regional
mai slab sau supravieuire fr progresia bolii mai redus,
ns design-ul acestor studii a avut ca obiectiv nivelul Hb
>12 g/dl i a inclus pacieni cu un nivel iniial al Hb >11 g/
dl [II].
ntr-o meta-analiz, nu a existat niciun efect asupra
supravieuirii fr semne de boal sau asupra progresiei
bolii la pacienii tratai prin chimioterapie n combinaie cu
darbepoetin [I].
O alt meta-analiz recent a demonstrat c ESA au
crescut mortalitatea [hazard ratio combinat (cHR) 1,17,
95% CI 1,061,30; RR 1,15; 95% CI 1,031,29] i au redus
supravieuirea global (cHR 1,06, 95% CI 1,001,12) n
cazul administrrii la pacienii cu cancer.
n toate cele trei meta-analize, pacienii tratai prin
chimioterapie nu au prezentat o cretere a mortalitii (HR
0,97, 95% CI 0,851,1; cHR 1,10, 95% CI 0,981,24; 1,04,
95% CI 0,861,26).

Sigurana i tolerabilitatea
Nu se recomand utilizarea ESA la pacienii cu
hipersensibilitate cunoscut la ESA sau la oricare dintre
excipienii acestora i la pacienii cu hipertensiune arterial
slab controlat [B]. Nu este cunoscut efectul acestora la
pacienii cu afectarea funciei hepatice i trebuie utilizate
cu precauie la pacienii cu afectare hepatic [D].
Riscul relativ de evenimente tromboembolice este
crescut cu 67% la pacienii tratai cu ESA n comparaie
cu placebo (RR 1,67; 95% CI 1,352,06) [I]. Utilizarea
ESA trebuie s fie reevaluat cu atenie la pacienii cu
un risc nalt de evenimente tromboembolice, de exemplu
cu antecedente de tromboz, intervenii chirurgicale,
imobilizare ndelungat sau activitate limitat i la pacienii
cu mielom multiplu tratai cu talidomid sau lenalidomid
n combinaie cu doxorubicin i corticosteroizi [D].
Nu exist date despre utilizarea n scop preventiv a
anticoagulantelor sau a aspirinei.

Tabelul 1. Recomandrile terapeutice conform prospectului (EMA)

Tratament iniial
Creterea dozei
Reducerea dozei

Oprirea administrrii

Epoetina
150 UI/kg s.c. de 3 ori/sptmn
450 UI/kg s.c. o dat/sptmn

Epoetina
30 000 UI s.c. o dat/sptmn

300 UI/kg s.c. de 3 ori/sptmn


Dac se obin rezultate: 25%50%
Dac Hb > 12 g/dl: 25%50%
Dac Hb crete cu > 2 g/dl/4
sptmni: 25%50%
Dac Hb > 13 g/dl pn la 12 g/dl

60 000 UI s.c. o dat/sptmn


Dac se obin rezultate: 25%50%
Dac Hb > 12 g/dl: 25%50%
Dac Hb crete cu > 2 g/dl/4
sptmni: 25%50%
Dac Hb > 13 g/dl pn la 12 g/dl

Darbepoetina
2,25 g/kg s.c. o dat/sptmn
500 g (6,75 g/kg) s.c. o dat/3
sptmni
Nu este recomandat
Dac se obin rezultate: 25%50%
Dac Hb > 12 g/dl: 25%50%
Dac Hb crete cu > 2 g/dl/4
sptmni: 25%50%
Dac Hb > 13 g/dl pn la 12 g/dl

s.c.: subcutanat.
119

Schrijvers et al.

Aplazia eritrocitar pur (AEP) determinat de


anticorpii neutralizani antieritropoietin a fost observat n
asociere cu ESA n cazul pacienilor cu insuficien renal
cronic [V], dei nu au fost raportate cazuri de AEP la
pacienii cu cancer. Probabil c aceasta a fost determinat
de probleme de fabricaie [II, B].
Alte reacii adverse ale ESA sunt reacii alergice
rare care au inclus dispnee, erupie cutanat i urticarie;
artralgii; edeme periferice; i durere uoar i tranzitorie la
locul injectrii [I].

Consideraii farmaco-economice
Utilizarea ESA crete semnificativ costurile asociate
ngrijirii sntii [I], iar costul per an de via ajustat n
funcie de calitate (QALY, quality-adjusted life-year) este
estimat la 208 000 deoarece nu pare a exista un beneficiu
n privina supravieuirii [II].

Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre autori i comitetul ESMO.

Bibliografie
1. Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of
a WHO Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 140.
2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults:
incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 16161634.
3. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anemia in cancer:
pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303311.
4. Wilson J, Yao GL, Raftery J et al. A systematic review and economic
evaluation of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in
anaemia associated with cancer, especially that attributable to cancer
treatment. Health Technol Assess 2007; 11: 1202.
5. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer
Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey
defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in
cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 22932306.
6. Jabbour E, Kantarjian HM, Koller C, Taher A. Red blood cell
transfusions and iron overload in the treatment of patients with
myelodysplastic syndromes. Cancer 2008; 112: 10891095.
7. Birgegrd G, Gascn P, Ludwig H. Evaluation of anaemia in patients
with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European
Cander Anaemia Survey. Eur J Haematol 2006; 77: 378386.
8. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc_archive.html (last accessed 8
May 2009).

4
9. Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact on patient fatigue
and longterm outcome. Oncology 2005; 69 (Suppl 2): 27.
10. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanisms of cancer-related
fatigue. Oncologist 2007; 12 (Suppl 1): 2234.
11. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia as an independent
prognostic factor for survival in patients with cancer: a systematic,
quantitative review. Cancer 2001; 91: 22142221.
12. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR
(last
accessed 17 March 2008).
13. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin
for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; issue 3:
CD003407.
14. Glaspy JA. Erythropoietin in cancer patients. Annu Rev Med 2009;
60: 181192.
15. Casadevall N, Durieux P, Dubois S et al. Health, economic, and
quality-of-life effects of erythropoietin and granulocyte colonystimulating factor for the treatment of myelodysplastic syndromes: a
randomized, controlled trial. Blood 2004; 104: 321327.
16. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic
Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study
with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients
with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998; 103:
10701074.
17. Ross SD, Allen IE, Probst CA et al. Efficacy and safety of
erythropoiesisstimulating proteins in myelodysplastic syndrome:
a systematic review and metaanalysis. Oncologist 2007; 12: 1264
1273.
18. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the
response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with
chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized
trial. J Clin Oncol 2004; 22: 13011307.
19. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter,
controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin
alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in
patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008; 26:
16111618.
20. Smith RE, Aapro M, Ludwig H et al. Darbepoetin alfa for the
treatment of anemia in patients with active cancer not receiving
chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol
2008; 26: 10401050.
21. Ludwig H, Crawford J, Osterborg A et al. Pooled analysis of
individual patientlevel data from all randomized, double-blind,
placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of
patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2009; 27:
28382847.
22. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C et al. Recombinant human
erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with
cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009; 373:
15321542. Erratum in Lancet 2009; 374: 28.
23. Tonelli M, Hemmelgarn B, Reiman T et al. Benefits and harms of
erythropoiesisstimulating agents for anemia related to cancer: a metaanalysis. CMAJ 2009; 180: E62E71.
24. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red cell aplasia and
epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 14031408.

120

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de


Practic Clinic
C. I. Ripamonti1, D. Santini2, E. Maranzano3, M. Berti4 i F. Roila5, din partea
Grupului de lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice*
Supportive Care in Cancer Unit, Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italia; 2Oncologia Medica, Universit Campus Bio-Medico,
Roma, Italia; 3Department of Oncology, Radiation Oncology Centre, S. Maria Hospital, Terni, Italia; 4Anaesthesiology Intensive Care and Pain
Therapy, University Hospital Parma, Parma, Italia; 5Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia

Incidena durerii
Conform unei recenzii sistematice a datelor din
literatur, prevalena durerii variaz ntre 33% la pacienii
care au urmat tratament curativ, 59% la pacienii care
urmeaz tratament antineoplazic i 64% la pacienii cu
cancer metastatic, n stadiu avansat sau n faz terminal
[1]. Nu au fost identificate diferene n privina prevalenei
durerii ntre pacienii care urmeaz tratament antineoplazic
i cei cu cancer n faz avansat sau terminal [1].
Factorii care influeneaz dezvoltarea durerii cronice la
supravieuitorii cancerului care au finalizat tratamentul
includ neuropatia periferic determinat de chimioterapie,
plexopatia brahial indus de radioterapie, durerea
pelvin cronic secundar radioterapiei i durerea de dup
interveniile chirurgicale [2].
Durerea are o prevalen nalt n tipuri specifice de
cancer, de exemplu cancerul pancreatic (44%) i cancerul
capului i gtului (40%) [3].
n plus, o alt recenzie sistematic a datelor din literatur
a demonstrat c aproape jumtate dintre pacienii cu cancer
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru

ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;

E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghidurile Clinice: decembrie


2004, ultima actualizare n iunie 2012. Aceast publicaie nlocuiete versiunea
publicat anteriorAnn Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi69vi77

erau tratai insuficient, n condiiile unei variabiliti nalte


a design-ului studiilor i a contextului clinic[4].
Studii recente efectuate n Italia i la nivel paneuropean [5, 6] au confirmat aceste date i au demonstrat
c diferite tipuri de durere sau sindroame dureroase [7,
8] au fost prezente n toate fazele cancerului (precoce i
metastatic) (Tabelul 1) i nu au fost tratate adecvat la o
proporie semnificativ a pacienilor, situat n intervalul
56% - 82,3%. ntr-un studiu prospectiv [9], caracterul adecvat
al ngrijirii analgezice a pacienilor cu cancer a fost evaluat
cu ajutorul Indicelui de Control al Durerii (Pain Management
Index) n 1802 cazuri valide de pacieni internai i din
ambulatoriu cu tumori solide avansate/metastatice nrolai
n centre specializate n managementul cancerului i/sau al
durerii (centre de oncologie/de control al durerii/paliative
sau cmine de ngrijire). Studiul a demonstrat c ntre
9,8% - 55,3% dintre pacieni au fost clasificai ca fiind
potenial sub-tratai chiar i n aceste centre,.
Spre deosebire de incidena procentual a durerii
raportate la pacienii hematologici n datele din literatur
din trecut, o proporie semnificativ a pacienilor cu limfom
i leucemie pot suferi din cauza durerii nu numai n ultimele
luni de via (83%) [5, 10], ci i la momentul stabilirii
diagnosticului i pe parcursul tratamentului activ [10].
n pofida ghidurilor publicate i a programelor educative
cu privire la evaluarea i tratamentul durerii asociate
cancerului, n orice stadiu al afeciunilor oncologice,
durerea persistent rmne o problem important de
sntate public n ntreaga lume n cazul pacienilor cu

C. I. Ripamonti 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154,
2012. doi:10.1093/annonc/mds233

121

Ripamonti et al.

Context clinic/cauzele Durere procedural acut


durerii

Durere iatrogen din cauza: Durere asociat


comorbiditilor

Durere la supravieuitorii
cancerului

Tratament adjuvant

Intervenii n scop diagnostic


Intervenie chirurgical,
Puncie lombar cefalee
Chimioterapie,
Biopsie transtoracic cu ac
Terapie hormonal,
Endoscopie dilataie
Terapie intit
visceral
Osteonecroz maxilar
Biopsie/aspiraie medular,
Radioterapie
Recoltare de snge,
Steroizii pot determina
Montarea unei linii centrale,
durere din cauza:
Linie arterial,
leziunilor cutanate,
Injecii,
neuropatiei periferice,
Medicamente pentru ulceraii
mucozitei, necrozei
cutanate
aseptice de cap femural,
Mielografie i puncie lombar
infeciilor
Toracocentez

Tratament
neoadjuvant

Ca pentru tratamentul adjuvant,


plus:
Biopsie tisular n scop
diagnostic i prognostic

Ca pentru tratamentul
Ca pentru tratamentul
adjuvant, n afar
adjuvant
de durerea asociat
interveniilor chirurgicale

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Boal avansat local

Ca pentru tratamentul adjuvant,


plus:
Pleurodezie, embolizare
tumoral,
Cateterizare suprapubian,
Inseria unei nefrostome

Ca pentru tratamentul
adjuvant, plus:
Criochirurgie,
Radiotermoablaieultrasunete focalizate cu
intensitate mare;
Chemoembolizare
transarterial
Injecie spinal/
epidural;
Hiperalgezie indus de
opioide

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Boal metastatic

Ca pentru boala avansat local,


plus:
Biopsii hepatice, pulmonare,
ale esuturilor moi n scop
diagnostic,
ngrijirea plgilor,
Durere procedural la micare

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Ca pentru tratamentul
adjuvant

Ca pentru tratamentul
adjuvant, plus:
Efecte sinergice asupra
durerii din cauze
iatrogene i asociate bolii
la supravieuitorii pe
termen lung

afeciuni maligne solide sau hematologice. Durerea asociat


cancerului poate fi prezentat ca o problem major pentru
sistemele sanitare din ntreaga lume dac inem cont c
incidena cancerului a fost de 12.667.470 de cazuri noi n
anul 2008 i, conform datelor proiective, va ajunge la >15
milioane n anul 2020 [11].

Evaluarea pacienilor cu durere


Evaluarea iniial i continu a durerii i a pacienilor cu
durere n orice stadiu al bolii trebuie s clarifice necesitatea
unei evaluri complete suplimentare i s permit
elaborarea unui plan terapeutic raional. n tabelul 2 sunt
prezentate ghidurile pentru evaluarea adecvat a pacienilor
cu durere. Auto-raportarea corect i regulat a intensitii
durerii (ID) cu ajutorul instrumentelor de evaluare
validate reprezint primul pas spre un tratament eficace
i individualizat. Scalele standardizate cel mai frecvent
utilizate [12] sunt raportate n Figura 1 i sunt reprezentate

Cardiovasculare, Pulmonare Proceduri de urmrire


Neuropatie diabetic,
Durere persistent dup
Cefalee vasomotorie,
intervenia chirurgical
Fibromialgie,
Durere persistent
Durerea asociat
asociat medicamentelor
comorbiditilor
antineoplazice
poate fi accentuat
Durere persistent
de tratamentele
asociat radioterapiei
antineoplazice i/sau
Nevralgie postherpetic
poate accentua durerea
asociat cancerului
Nevralgie postherpetic
Durerea din tromboza
acut

de scalele analogice vizuale (VAS, visual analogue scales),


scala de evaluare verbal (VRS, verbal rating scale) i
scala de evaluare numeric (NRS, numerical rating scale).
Evaluarea caracteristicilor durerii permite selectarea
celei mai adecvate terapii: durerea este denumit nociceptiv
atunci cnd este determinat de leziunile tisulare continue,
somatic sau visceral sau neuropat dac este cauzat de
leziunea sau disfuncia sistemului nervos (Tabelul 1) [2].
Conform datelor din literatur, majoritatea pacienilor cu
cancer n stadiu avansat prezint cel puin dou tipuri de
durere asociat cancerului care deriv din diverse etiologii
[7, 10]. 69% dintre pacieni i evalueaz cea mai intens
durere la un nivel care le-a mpiedicat capacitatea de
funcionare [13].
Recomandri
Intensitatea durerii i rezultatele tratamentului trebuie
s fie evaluate n mod regulat cu ajutorul (i) VAS sau al (ii)
VRS sau (iii) NRS [V, D].
122

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

1. Evaluarea i reevaluarea durerii


cauze, debut, tip, localizare, absena/prezena durerii iradiate,
durat, intensitate, ameliorare i tipare temporale ale durerii,
numrul durerilor episodice intense, sindroame dureroase,
fiziopatologia presupus, durere n repaus i/sau la micare
prezena factorilor declanatori i a semnelor i simptomelor
asociate durerii
prezena factorilor de ameliorare a durerii
utilizarea analgezicelor i eficacitatea i tolerabilitatea acestora
necesit descrierea caracterului durerii
*durere surd, pulsatil, presiune: asociat adesea cu durerea
somatic de la nivelul tegumentului, muchilor i oaselor
*durere surd, crampe, chinuitoare, ascuit: asociat adesea cu
durerea visceral de la nivelul organelor sau viscerelor
*acut, ascuit, cu caracter de junghi, furnicturi, tinitus: asociat
frecvent cu durerea neuropat provocat de leziuni ale nervilor
2. Evaluarea i reevaluarea pacientului
situaia clinic, cu ajutorul unui examen fizic complet/specific i a
investigaiilor radiologice i/sau biochimice specifice
prezena interferenei durerii cu activitile cotidiene ale
pacientului, munca, viaa social, tiparele de somn, apetitul
alimentar, funciile sexuale, dispoziia, starea de bine, capacitatea de
a face fa
impactul durerii, al bolii i al terapiei asupra condiiilor fizice,
psihologice i sociale
prezena unei persoane de ngrijire, starea psihologic, gradul
de contientizare a bolii, anxietatea, depresia i ideaia suicidar,
mediul social, calitatea vieii, problemele/nevoile spirituale,
problemele de comunicare, tulburri de personalitate
prezena i intensitatea semnelor, a simptomelor fizice i/sau
emoionale asociate cu sindroame dureroase din cadrul cancerului
prezena comorbiditilor (diabet zaharat, insuficien renal i/sau
hepatic etc.)
status funcional
prezena fobiei de opioide sau a concepiilor eronate cu privire la
tratamentul durerii
abuzul de alcool i/sau alte substae
3. Evaluarea i reevaluarea capacitii dumneavoastr de a comunica
cu pacientul i familia acestuia
Alocai un timp suficient pe care s l petrecei cu pacientul i
familia acestuia pentru a le nelege nevoile

La vrste mai naintate, din cauza capacitii limitate


de comunicare sau a tulburrilor cognitive cum sunt cele
din ultimele zile de via, auto-raportarea durerii este
ngreunat, dei nu exist dovezi ale reducerii clinice a
suferinei asociate durerii.
Atunci cnd deficitele cognitive sunt severe, observarea
comportamentelor asociate durerii i a disconfortului
(expresia facial, micrile corpului, verbalizri sau
vocalizri, modificrile interaciunilor interpersonale,
modificrile activitilor de rutin) reprezint o strategie
alternativ pentru evaluarea prezenei durerii (dar nu i a
intensitii acesteia) [1417]. n datele din literatur sunt
disponibile diferite scale observaionale [16], dar niciuna
dintre acestea nu a fost validat n diferite limbi.
n acest manuscris nu sunt tratate evaluarea i
managementul durerii la copii deoarece sunt disponibile
ghiduri OMS pentru tratamentul farmacologic al durerii
persistente la copiii cu afeciuni medicale.

Instrumente de evaluare validate pentru evaluarea durerii


Scala analogic vizual
10 cm

durere absent

cea mai sever durere

Scala de evaluare verbal







durere absent

Durere absent 1
Foarte uoar 2
Uoar
3
Moderat
4
Sever
5
Foarte sever 6

Scala de evaluare numeric

10 cea mai sever durere

Figura 1 Instrumente validate utilizate cel mai frecvent pentru


evaluarea durerii.

Recomandare
Observarea comportamentelor asociate durerii i a
disconfortului este indicat la pacienii cu deteriorare
cognitiv pentru evaluarea prezenei durerii (consensul
experilor i al membrilor comitetului).
Se recomand evaluarea suferinei psihosociale
deoarece aceasta este puternic asociat cu durerea din
cancer [18]. De fapt, suferina psihologic poate amplifica
percepia suferinei asociate durerii i, n mod similar,
durerea controlat inadecvat poate determina suferin
psihologic semnificativ.
Recomandare
Se recomand luarea n considerare i evaluarea
tuturor componentelor suferinei, de exemplu suferina
psihosocial [II,B].

Principiile managementului durerii


Informai pacienii despre posibilitatea apariiei
durerii n orice stadiu al bolii, att n timpul, ct i
dup interveniile n scop diagnostic, ca o consecin
a cancerului i a tratamentelor mpotriva cancerului,
i implicai-i n managementul durerii. Pacienii
trebuie s fie ncurajai s comunice cu medicul i/
sau cu asistenta medical cu privire la suferina lor, la
eficacitatea terapiei i la reaciile adverse ale acesteia i
s nu considere analgezicele opioide ca fiind o abordare
terapeutic destinat exclusiv pacienilor aflai pe
moarte [19], ceea ce contribuie la reducerea fobiei de
opioide.
Implicarea pacientului n managementul durerii
mbuntete comunicarea i are un efect benefic asupra
experimentrii durerii de ctre pacient [20].
Recomandare
Pacienii trebuie s fie informai cu privire la durere i
managementul durerii i trebuie s fie ncurajai s adopte
un rol activ n managementul durerii [II, B].
123

Ripamonti et al.

Prevenii instalarea durerii cu ajutorul administrrii


la ore fixe, n funcie de timpul de njumtire,
biodisponibilitatea i durata de aciune a diferitelor
medicamente;
Recomandare
Se recomand prescrierea regulat a analgezicelor
pentru tratamentul durerii cronice, nu dup o schem de
administrare la nevoie [V, D].
Prescriei un tratament care s poat fi administrat
simplu i s poat fi gestionat cu uurin de ctre
pacieni i de familiile acestora, n special n cazul
ngrijirii pacienilor la domiciliu. Calea de administrare
oral pare a fi cea mai adecvat pentru a ndeplini
aceast cerin i, dac este bine tolerat, trebuie s fie
considerat calea de administrare preferat [2126];
Recomandare
Calea oral de administrare a medicamentelor analgezice
trebuie s fie recomandat de prim alegere [IV, C].
Evaluai i tratai durerea episodic intens (BTP,
breakthrough pain) definit ca un acces tranzitoriu de
durere care apare pe fondul unei dureri bazale relativ
bine controlate [27]. Episoadele tipice de BTP sunt
de intensitate moderat pn la sever, au debut rapid
(minute) i durat relativ scurt (median de 30 min) [27].

Recomandare
n episoadele de BTP trebuie prescris doza de salvare a
medicamentelor (administrat la nevoie sau prn) n afar
de terapia bazal regulat [V, D].
Adaptai doza, tipul i calea de administrare a
medicamentelor utilizate n funcie de nevoile fiecrui
pacient. Tipul i doza medicamentelor analgezice
sunt influenate de intensitatea durerii i trebuie s fie
ajustate imediat pentru a se atinge un echilibru ntre
ameliorarea durerii i reaciile adverse. Dozele de
salvare (prn) administrate pacienilor permit o evaluare
adecvat a titrrii zilnice a dozelor regulate. Trebuie s
fie luat n considerare o cale alternativ de administrare
a opioidelor n cazul n care administrarea pe cale
oral nu este posibil din cauza vrsturilor severe, a
obstruciei intestinale, a disfagiei severe sau a confuziei
severe, precum i n prezena unui control slab al durerii
care necesit creterea rapid a dozei i/sau n prezena
reaciilor adverse asociate opioidelor pe cale oral.

Managementul durerii
n anul 1986, Organizaia Mondial a Sntii
(OMS) a propus o strategie terapeutic adresat durerii
din cancer, organizat pe o scar analgezic secvenial
cu trei trepte reprezentate de medicamente non-opioide,
opioide slabe i opioide puternice, administrate succesiv

Tratamentul durerii din cancer


Recomandare puternic
Durere
moderat

Treapta 1
NRS 1-3

Reevaluare periodic a durerii din cancer.


Utilizai medicamente de salvare. Dac
durerea nu este controlat, trecei la pasul
urmtor.

AINSParacetamol

Recomandare slab
Durere uoarmoderat

Treapta 2
NRS 4-6

Reevaluare periodic a durerii din cancer.


Utilizai medicamente de salvare. Dac
durerea nu este controlat, nu schimbai
opioidul, dar trecei la pasul urmtor

Opioide slabe +/AINS-paracetamol

Recomandare puternic
Durere moderatsever

Treapta 3
NRS 7-10

Continuai sau, dac este cazul, schimbai opioidul sau


calea de administrare, utiliznd o doz echianalgezic
din acelai opioid sau dintr-un opioid diferit:
Opioid cu aciune prelungit administrat pe cale
oral sau transdermic
Tratament simptomatic

Utilizai ntotdeauna
doze de salvare pentru
tratamentul durerii
episodice intense

Opioide puternice +/- AINS-paracetamol

Reacii adverse

Cretei doza de opioid n fiecare zi, n funcie de


numrul de doze de opioid de salvare utilizate, pn
la controlul durerii sau la apariia reaciilor adverse

Reevaluai intensitatea durerii i cauzele acesteia


Luai n considerare tipul i/sau dozele de medicamente adjuvante
Luai n considerare schimbarea opioidului sau a cii de
administrare a acestuia
Luai n considerare intervenii invazive
Decizie n echip

Durere
persistent

Medicamentele adjuvante, cum sunt corticosteroizii, anticonvulsivantele, antidepresivele, trebuie s fie luate n considerare n orice
etap atunci cnd este nevoie

Algoritmul 1
124

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

n funcie de intensitatea durerii (PI) [28]. La 20 de ani


dup publicarea primei ediii [21], programul OMS de
ameliorare a durerii din cancer rmne punctul de referin
pentru managementul durerii. Conform ghidurilor OMS,
analgezicele opioide reprezint baza terapiei analgezice
i sunt clasificate n funcie de capacitatea de a controla
durerea n medicamente care se adreseaz unei dureri de
intensitate uoar, uoar pn la moderat sau moderat
pn la sever [25, 2931].
Analgezicele opioide pot fi asociate cu medicamente
non-opioide, de exemplu paracetamol sau medicamente
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (Algoritmul 1) i cu
medicamente adjuvante [32, 33].
Recomandare
Tratamentul analgezic trebuie s fie iniiat cu
medicamentele indicate de scara analgezic a OMS,
adecvate pentru severitatea durerii [II, B].
Se recomand s se obin controlul durerii chiar din
timpul evalurii efectuate n scop diagnostic. Majoritatea
pacienilor cu cancer pot obine o reducere satisfctoare
a durerii printr-o abordare care cuprinde tratamentele
antitumorale primare, terapia analgezic sistemic i alte
tehnici non-invazive, cum sunt interveniile psihologice
sau de reabilitare.

Tratamentul durerii uoare


Analgezicele non-opioide, cum sunt acetaminofen/
paracetamol sau un AINS, sunt indicate pentru tratamentul
durerii uoare.
AINS sunt superioare fa de placebo n controlul
durerii din cancer n studiile cu doz unic. Paracetamolul
i AINS sunt universal acceptate ca parte a tratamentului
durerii din cancer n orice stadiu al scalei analgezice a
OMS. Nu exist dovezi care s susin superioritatea unui
anumit AINS n privina siguranei sau a eficacitii [34].
ntr-un studiu clinic randomizat (RCT, randomized
clinical trial) efectuat pe un eantion mic de pacieni
cu cancer care primeau un regim de opioide puternice,
paracetamolul a ameliorat durerea i starea de bine [35].
O recenzie sistematic recent a datelor din literatur
demonstreaz c asocierea unui AINS la opioidele de pe
treapta a III-a OMS poate mbunti efectul analgezic sau
poate reduce doza de opioide necesar [36].
Este obligatorie monitorizarea periodic i revizuirea
utilizrii pe termen lung a AINS sau a inhibitorilor selectivi
ai ciclo-oxigenazei 2 (COX-2) [37] deoarece acetia
pot induce efecte toxice severe, de exemplu: hemoragie
gastrointestinal, disfuncie plachetar i insuficien
renal. Inhibitorii selectivi ai COX-2 pot crete riscul de
reacii adverse trombotice cardiovasculare [38] i nu ofer
protecie fa de insuficiena renal.
Recomandri
Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru
tratamentul durerii uoare [I, A].

Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru


tratamentul durerii de orice intensitate, cel puin pe termen
scurt i dac nu sunt contraindicate [I, A].
tratamentul durerii uoaremoderate
n meta-analiza efectuat de Grond i colaboratorii
[39] cu privire la eficacitatea analgezic i la tolerabilitatea
opioidelor slabe n comparaie cu placebo, 10/16 RCT au
demonstrat superioritatea opioidelor. Totui, 14/16 RCT au
fost studii cu doz unic i nu exist date disponibile despre
utilizarea pe termen lung.
Recent, tramadol n doze de 1 i 1,5 mg/kg la fiecare 6
ore a fost comparat cu placebo la 36 de pacieni cu durere
neuropat (DN) [40]. La cei 18 pacieni care au primit
tramadol, au fost demonstrate mbuntiri semnificative
ale ameliorrii durerii, ale Statusului de Performan
Karnofsky i ale somnului, precum i reacii adverse mult
mai frecvente, de exemplu grea, vrsturi i constipaie.
ntr-un RCT [41], analgezia i tolerabilitatea a dou
doze de hidrocodon/paracetamol (25 sau 50/2500 mg/zi)
au fost comparate cu dou doze de tramadol (200 sau 400
mg/zi) la 118 pacieni. Reducerea intensitii durerii a fost
evident dup administrarea dozei duble, ns nu a fost
demonstrat o diferen semnificativ a analgeziei. n plus,
pacienii tratai cu tramadol au prezentat o inciden major
semnificativ a senzaiei de grea, vrsturilor, vertijului,
anorexiei i asteniei.
ntr-un RCT, au fost comparate eficacitatea i
tolerabilitatea tramadolului pe cale oral fa de cele ale
hidrocodonei i ale codeinei la 177 de pacieni [42]. Nu
au fost demonstrate diferene semnificative n privina
eficacitii analgezice; totui, utilizarea tramadol a determinat
o proporie semnificativ mai mare a reaciilor adverse.
Tradiional [21], pacienii cu durere uoar-moderat
au fost tratai cu un produs combinat care coninea
acetaminofen, aspirin sau AINS plus un opioid slab cu
eliberare imediat, de exemplu codein, dihidrocodein,
tramadol sau propoxifen.
Utilizarea medicamentelor de pe a doua treapt a
scrii OMS prezint mai multe aspecte controversate.
Prima critic se refer la absena unei dovezi definitive a
eficacitii opioidelor slabe: ntr-o meta-analiz a datelor
raportate din studiile clinice randomizate controlate
[43], nu a fost demonstrat o diferen semnificativ
n privina eficacitii ntre analgezicele non-opioide i
asocierea acestora cu opioide slabe. Studiile disponibile
nu demonstreaz o diferen clar n privina eficacitii
medicamentelor ntre prima i a doua treapt [44].
De asemenea, studii necontrolate demonstreaz c
eficacitatea celei de-a doua trepte a scrii OMS are o
limit de timp de 3040 de zile la majoritatea pacienilor
i c trecerea la treapta a treia este determinat mai
degrab de obinerea unei analgezii insuficiente dect de
reaciile adverse [45]. O limit suplimentar a utilizrii
opioidelor slabe este reprezentat de efectul de plafon,
125

Ripamonti et al.

ceea ce nseamn c o doz mai mare dect o anumit


valoare prag nu poate crete eficacitatea medicamentului,
ci poate influena numai apariia reaciilor adverse. Mai
muli autori au propus eliminarea celei de-a doua trepte
a scrii analgezice OMS n favoarea utilizrii precoce a
morfinei n doze mici. Puinele studii efectuate pe acest
subiect specific [4648], dei au fost sugestive, au raportat
rezultate neconcludente din cauza numrului mic i a
reprezentativitii reduse a eantionului de pacieni studiat
i a puterii statistice relativ sczute.
Este foarte necesar un RCT pentru abordarea problemei
relevante a rolului treptei II a OMS deoarece datele
care susin rolul scrii analgezice modificate, cu dou
trepte, sau al tramadolului pe cale oral ca alternativ la
codein/paracetamol sunt insuficiente pentru a permite
recomandarea utilizrii de rutin a acestora la pacienii cu
cancer cu durere uoar pn la moderat [49].
Recomandri
Pentru durerea uoar pn la moderat, se recomand
administrarea opioidelor slabe, de exemplu codein,
tramadol i dihidrocodein, n asociere cu analgezice nonopioide [III, C].
Ca alternativ la opioidele slabe, trebuie luate n
considerare doze mici de opioide puternice n asociere cu
analgezice non-opioide [III, C].

Tratamentul durerii moderatsevere


Opioidele puternice reprezint baza terapiei analgezice
n tratamentul durerii moderat-severe asociate cancerului.
n unele ri, ameliorarea durerii este ngreunat

de indisponibilitatea analgezicelor opioide sau de


accesibilitatea redus la aceste medicamente [50]. Morfina,
metadona, oxicodona, hidromorfona, fentanil, alfentanil,
buprenorfina, heroina, levorfanol, oximorfona sunt cele
mai frecvent utilizate opioide puternice din Europa [50,
51]. n ultimii ani, n unele ri, a crescut consumul de
oxycontin i de plasturi de fentanil i buprenorfin [52].
Totui, nu exist dovezi din studii comparative
de calitate superioar care s indice c alte opioide
sunt superioare morfinei n privina eficacitii i a
tolerabilitii. n prezent sunt disponibile analgezice
opioide noi, de exemplu combinaia oxicodon/naloxon,
care s-au dovedit eficace i care pot avea mai puine reacii
adverse n unele situaii clinice, dei este nevoie de studii
suplimentare cu privire la efectele clinice ale acestora la
pacienii cu cancer.
n multe ri, din anul 1977, morfina administrat pe
cale oral a fost utilizat n cmine de ngrijiri i n unitile
de ngrijiri paliative ca medicament de elecie pentru
managementul durerii cronice din cancer de intensitate
moderat pn la sever, deoarece ofer o ameliorare
eficace a durerii, este n general tolerat, uor de administrat
i ieftin. n plus, morfina este singurul analgezic opioid
luat n considerare n lista OMS cu medicamente eseniale
pentru adulii i copiii cu dureri [53].
Recomandare
Opioidul de elecie pentru durerea din cancer moderat
pn la sever este morfina pe cale oral [IV, D].
Dei este recomandat calea de administrare oral,
pacienii care se prezint cu durere sever ce necesit
ameliorare urgent trebuie tratai cu opioide parenterale

Tabelul 3. Titrarea intravenoas (stabilirea dozei) a morfinei pentru durerea sever din cancer (Ref. [63])
RCT.
Grupul i.v.:
62 de pacieni internai,
1,5 mg n bolus la fiecare
netratai anterior cu opioide
10 min pn la ameliorarea
puternice, intensitatea durerii
durerii (sau pn la apariia
NRS 5, pacienii au fost
reaciilor adverse).
randomizai pentru a primi
Grupul cu administrare pe
morfin i.v. (n = 31) sau
cale oral:
morfin IR pe cale oral
Morfin IR 5 mg la fiecare
(n = 31)
4 ore la pacienii netratai
anterior cu opioide.
10 mg la pacienii tratai
cu opioide slabe. Doza de
salvare: aceeai doz la
fiecare 1 h max.

Grupul i.v.:
% pacienilor care au obinut o ameliorare
Morfin IR pe cale oral la fiecare
satisfctoare a durerii:
4 ore, n funcie de necesitile
-dup 1 h: grupul i.v., 84%; grupul cu
anterioare de medicament IV.
administrare pe cale oral, 25% (P < 0,001)
Raport de conversie IV: PO de 1:1.
-dup 12 h: grupul i.v. 97%; grupul cu
Doza de salvare: aceeai doz la
administrare pe cale oral 76% (P < 0,001)
fiecare 1 h max.
-dup 24 h: grupul i.v. i grupul cu
Grupul cu administrare pe cale oral:
administrare pe cale oral: similare.
A urmat aceeai schem
Grupul i.v.:
Doza median de morfin (i.v.) pentru
ameliorarea durerii: 4,5 mg (interval
1,534,5). n acelai grup, doza medie
de morfin (PO) dup stabilizare: 8,3
(interval 2,530) mg.
Grupul cu administrare pe cale oral:
Doza median de morfin pentru
obinerea ameliorrii durerii: 7,2
(2,515) mg.
Fr evenimente adverse semnificative

IR, eliberare imediat (immediate release); i.v., intravenos; NRS, scala de evaluare numeric; PO, per os; RCT, studiu randomizat
controlat.
126

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

cu doze crescute progresiv, de obicei administrate pe cale


subcutanat (s.c.) sau intravenoas (i.v.).
n cazul administrrii parenterale, doza echivalent
este o treime din cea a medicamentului administrat pe cale
oral. Raportul potenei relative ntre morfina administrat
pe cale oral i parenteral (subcutanat sau intravenoas)
(care nu este supus metabolizrii la primul pasaj
hepatic) [54, 55] poate varia n funcie de circumstanele
utilizrii morfinei i de la un pacient la altul. La trecerea de
la morfina pe cale oral la morfin administrat parenteral,
doza trebuie s fie mprit la doi sau la trei pentru a obine
un efect aproximativ echianalgezic, dar pot fi necesare
ajustri n plus sau n minus ale dozei [56].
Recomandri
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei
administrate pe cale oral i intravenoas este ntre 1:2 i
1:3 [II, A].
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei
administrate pe cale oral i subcutanat este ntre 1:2 i
1:3 [IV, C].
Hidromorfona sau oxicodona, n formele cu eliberare
imediat i cu eliberare modificat pentru administrare pe
cale oral, precum i metadona pe cale oral [51] reprezint
alternative eficace pentru morfina pe cale oral.
Fentanil transdermic i buprenorfina transdermic sunt
rezervate pentru pacienii la care doza necesar de opioide
este stabil.
De obicei acestea reprezint tratamentul de elecie
pentru pacienii care nu pot nghii, pentru cei cu toleran
sczut la morfin i pentru pacienii cu complian redus.
Dei nu este recomandat n Ghidurile NCCN de Practic
Clinic n Oncologie pentru Durerea Canceroas la Aduli
[22] deoarece este un agonist parial, buprenorfina are
un rol n terapia analgezic a pacienilor cu insuficien
renal care urmeaz tratament prin hemodializ [57, 58]
la care nu este necesar reducerea dozei, buprenorfina
fiind transformat la nivel hepatic n norbuprenorfin (un
metabolit de 40 de ori mai slab dect compusul iniial).
Metadona este o alternativ valid dar, din cauza
diferenelor interindividuale marcate n privina timpului
de njumtire plasmatic i a duratei de aciune, nc este
considerat a fi un medicament care trebuie iniiat de ctre
medici cu experien i expertiz n utilizarea acesteia [51].
Opioidele puternice pot fi combinate cu utilizarea continu
a analgezicelor non-opioide (treapta 1).
Recomandri
n prezena insuficienei renale, toate opioidele trebuie
s fie utilizate cu pruden i n doze i cu frecvene reduse
[IV, C].
Fentanil i buprenorfina pe cale transdermic sau
intravenoas reprezint cele mai sigure opioide de elecie
la pacienii cu insuficien renal cronic n stadiile 4 sau
5 (rata estimat a filtrrii glomerulare <30 ml/min) [IV, C].

Schimbarea opioidelor este o practic utilizat pentru


ameliorarea controlului durerii i/sau a tolerabilitii
medicamentelor. Cea mai frecvent schimbare este
reprezentat de trecerea de la morfin, oxicodon,
hidromorfon, fentanil la metadon pe cale oral [51, 59,
60]. Nu exist dovezi de calitate superioar n sprijinul
acestei practici; totui, n practica clinic, este frecvent
utilizat schimbarea la un opioid alternativ [61]. Aceast
abordare necesit familiarizarea cu dozele echianalgezice
ale diferitelor opioide [62].

Schema i titrarea dozelor


Dozele de opioide trebuie s fie titrate pentru a avea
efect ct mai rapid cu putin. Titrarea este un proces n care
doza de opioide este modificat rapid pentru a se obine
doza ajustat care ofer ameliorarea adecvat a durerii cu
preul unor reacii adverse acceptabile.
Morfina cu eliberare normal are un timp de njumtire
scurt i este indicat: n faza de titrare, pentru tratamentul
episoadelor de BTP i pentru tratamentul episoadelor
predictibile de durere acut la pacienii tratai cu o schem
regulat de analgezice (trebuie administrat cu 20-30 de
minute nainte de un episod predictibil de durere acut).
Este indicat titrarea intravenoas la pacienii cu durere
sever (tabelul 3) [63].
Toi pacienii trebuie s primeasc tratament cu
aciune pe toat durata zilei i o doz de salvare pentru
managementul exacerbrilor tranzitorii ale durerii. Doza
pentru durerea episodic intens este de obicei echivalent
cu +10% - 15% din doza zilnic total. Dac sunt necesare
mai mult de patru doze de salvare pe zi, se recomand
adaptarea tratamentului opioid iniial cu forme cu eliberare
lent. Opioidele cu debut rapid i durat scurt de aciune
sunt preferate ca medicamente de salvare. Dup perioada
de titrare, sunt indicate opioidele cu eliberare lent. Totui,
opioidele cu eliberare imediat trebuie s fie prescrise
ntotdeauna ca medicamente de salvare.
Recomandri
n practica clinic se recomand titrarea individualizat
a dozelor cu ajutorul morfinei cu eliberare normal
administrate la fiecare 4 ore plus dozele de salvare (pn la
administrare o dat pe or) pentru BTP [IV, C].
Apoi, doza regulat de opioide cu eliberare lent
poate fi ajustat n funcie de cantitatea total de morfin
administrat ca terapie de salvare [IV, C].

Managementul reaciilor adverse ale


opioidelor
Muli pacieni dezvolt reacii adverse cum ar fi
constipaie, grea/vrsturi, retenie de urin, prurit i
toxicitate la nivelul sistemului nervos central (SNC)
(somnolen, tulburri cognitive, confuzie, halucinaii,
mioclonii irareorihiperalgezie/allodinie induse de
127

Ripamonti et al.

opioide). Uneori, reducerea dozei de opioide poate reduce


incidena i/sau severitatea evenimentelor adverse.
Aceasta se poate realiza prin utilizarea unui analgezic
asociat sau a unei abordri alternative, de exemplu
blocuri nervoase sau radioterapie (RT). Alte strategii
includ utilizarea continu a antiemeticelor pentru grea,
a laxativelor pentru constipaie, a tranchilizantelor majore
pentru confuzie i a psihostimulantelor pentru somnolen.
Totui, deoarece unele dintre reaciile adverse pot fi
provocate de acumularea de metabolii toxici, schimbarea
la un alt agonist opioid i/sau o alt cale de administrare
poate permite titrarea la o analgezie adecvat fr aceleai
efecte invalidante. Acest fapt se aplic n special pentru
simptomele de toxicitate SNC cum sunt hiperalgezia/
allodinia induse de opioide i miocloniile [64]. Tratamentul
simptomelor SNC asociate opioidelor: exist puine dovezi
pentru utilizarea metilfenidatului pentru managementul
sedrii induse de opioide i al tulburrilor cognitive
[65]. Nu este posibil recomandarea altor medicamente
individuale pentru tratamentul oricrei alte reacii adverse
centrale. Reducerea dozei sau schimbarea opioidului
reprezint o modalitate potenial eficace de gestionare
a delirului, halucinaiilor, miocloniilor i hiperalgeziei
[65]. Tratamentul constipaiei asociate opioidelor: exist
o recomandare puternic pentru prescrierea de rutin a
laxativelor pentru profilaxia i managementul constipaei
induse de opioide [66]. Metilnaltrexona administrat sub
form de injecii subcutanate trebuie s fie utilizat n

tratamentul constipaiei asociate opioidelor rezistent la


laxativele tradiionale [66].
Naloxona este un antagonist opioid cu aciune scurt
cu administrare i.v. care poate inversa simptomele
supradozajului accidental sever cu opioide. Efectele
clinice poteniale ale noilor ageni farmacologici (de
exemplu oxicodon i naloxon) asupra constipaiei au fost
demonstrate ntr-un studiu recent, randomizat, dublu-orb,
efectuat cu scopul de a investiga sigurana i eficacitatea
asocierii oxicodon/naloxon la subiecii cu durere cronic
din cancer moderat pn la sever [67].
Metoclopramidul i medicamentele antidopaminergice
reprezint medicamentele cel mai frecvent utilizate pentru
tratamentul senzaiei de grea asociat opioidelor/vrsturilor
cu un grad sczut [68, 69].
Recomandri
Se recomand prescrierea de rutin a laxativelor pentru
profilaxia i managementul constipaiei induse de opioide [I, A].
Metoclopramidul i medicamentele antidopaminergice
trebuie s fie recomandate pentru tratamentul senzaiei de
grea/vrsturilor asociate opioidelor [III, B].

Durerea episodic intens


O recenzie sistematic a datelor din literatur
demonstreaz c nu exist o definiie acceptat pe scar
larg, un sistem de clasificare sau orice alte instrumente

Tratamentul durerii determinate de metastazele osoase


Trebuie administrate acid zoledronic,
denosumab sau pamidronat (numai n cancerul
mamar) (plus suplimente de calciu i vitamina
D) n asociere cu radioterapia antalgic. S-a
demonstrat c aceste medicamente ntrzie
apariia SRE i reduc durerea. Pacienii
trebuie s efectueze un screening stomatologic
preventiv nainte de iniierea terapiei cu unul
dintre aceste medicamente. Durata optim a
acestor tratamente nu este complet definit.
Utilizai terapia analgezic

Trebuie luate imediat n considerare


radioterapia i/sau intervenia
chirurgical, atunci cnd este cazul.
Trebuie administrate acid zoledronic,
denosumab sau pamidronat deoarece s-a
demonstrat c acestea ntrzie apariia
primului SRE i a SRE ulterioare.
Utilizai terapia analgezic

DA

Trebuie administrate
acid zoledronic,
denosumab sau
pamidronat deoarece
s-a demonstrat
c ntrzie SRE
ulterioare

DA

DA
Metastaze osoase
necomplicate

Durere osoas?

NU
Acidul zoledronic, denosumab sau
pamidronat trebuie administrate, de
asemenea i n absena durerii. S-a
demonstrat c aceste medicamente
ntrzie apariia SRE i a durerii.

Metastaze osoase
complicate (compresia
mduvei spinrii sau
fractur iminent)?

NU
Aceleai strategii
sugerate pentru
metastazele osoase
necomplicate cu sau
fr durere osoas.

SRE anterioare:
radioterapie, chirurgie
osoas

NU
Trebuie administrate acid
zoledronic, denosumab sau
pamidronat deoarece s-a
demonstrat c ntrzie apariia
primului SRE i a SRE
ulterioare.

Algoritmul 2
128

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

de evaluare bine validate pentru BTP asociat cancerului


[70] i pentru contextul de ngrijire [71]. Aceast situaie
poate explica motivul pentru care prevalena este raportat
ntr-un interval larg, ntre 19% i 95% [7173]. Trebuie
menionat c n studiul efectuat de Greco i colaboratorii
[71] 110 centre au recrutat 1801 pacieni cu cancer, iar
40,3% dintre acetia prezentau BTP la momentul iniial. A
fost demonstrat o asociere puternic cu tipul centrelor de
recrutare, seciile de oncologie raportnd o proporie mai
mic de pacieni cu BTP (30%) n comparaie cu centrele
paliative.
Opiunile de tratament farmacologic disponibile includ
sulfatul de morfin oral transmucos, bucal, sulfatul de
morfin cu eliberare imediat (IRMS, immediate-release
morphine sulfate) sau opioide nazale, subcutanate sau
intravenoase; totui, sunt disponibile puine RCT [74
76]. Au fost identificate apte RCT: 5 studii au fost studii
controlate prin placebo care au evaluat citratul de fentanil
oral transmucos (OTFC, oral transmucosal fentanyl
citrate), spray-ul cu fentanil intranazal (INFS, intranasal
fentanyl spray), comprimatele bucale de fentanil; un studiu
a comparat OTFC cu morfina pe cale oral [77]; iar un
studiu a comparat INFS cu OTFC [78].
Recent, a fost dezvoltat un spray nazal cu fentanil pectin
(FPNS, fentanyl pectin nasal spray) pentru optimizarea
profilului de absorbie a fentanilului prin mucoasa nazal.
Un studiu RCT a demonstrat c o doz de FPNS ofer o
ameliorare superioar a durerii n comparaie cu placebo,
obinndu-se o reducere a durerii dup cinci minute i
reduceri ulterioare i semnificative dup 10 minute [76].
Davies i colaboratorii [79] au studiat consistena
eficacitii, tolerabilitii i acceptabilitii de ctre pacieni
a FPNS n comparaie cu IRMS la 110 pacieni care au
prezentat 1-4 episoade de BTP/zi n timpul unui tratament
de fond al durerii cu morfin pe cale oral sau cu opioide
echivalente 60 mg/zi. Intensitatea durerii a fost evaluat
cu ajutorul NRS la momentul iniial i pe parcursul unei
faze deschise de titrare a dozei (maximum 2 sptmni)
urmat de o faz de tratament dublu-orb cu mascarea formei
farmaceutice (de la 3 la 21 de zile) i de o faz de final al
tratamentului (1 -14 zile dup ultima doz), iar ameliorarea
durerii a fost evaluat pe o scal numeric de 5 puncte
(0 = absent, 4 = complet) i a fost nregistrat ntr-un jurnal
electronic la 5, 10, 15, 30, 45 i 60 min dup administrare.
n plus, pacienii au evaluat nivelul satisfaciei globale i al
satisfaciei n legtur cu viteza ameliorrii (30 i 60 min)
i sigurana ameliorrii la 60 min dup utilizarea spray-ului
nazal cu ajutorul unei scale de 4 puncte (1 = nesatisfcut;
4 = foarte satisfcut). Dup ultimul episod tratat de BTP,
pacienii au evaluat uurina utilizrii i comoditatea sprayului nazal.
Analiza per-episod a demonstrat diferene semnificative
statistic ale scorurilor ID i ale ameliorrii durerii n favoarea
FPNS n comparaie cu IRMS pe intervale de 10 min dup

administrare (P <0,05). Scorurile globale ale acceptabilitii


au fost semnificativ mai mari cu FPNS dect cu IRMS la 30
(P < 0,01) i 60 min (P < 0,05). Majoritatea pacienilor au
fost satisfcui/foarte satisfcui de comoditatea (79,8%)
i uurina utilizrii (77,2%) FPNS. Niciun pacient nu a
raportat efecte semnificative la nivel nazal.
ntr-un studiu prospectiv, multicentric, de faza IV [80]
comprimatul sublingual de fentanil cu dizolvare oral
(fentanil sublingual ODT, oral disintegrating tablet) a fost
studiat la 181 de pacieni. Pe parcursul studiului, 3163 de
episoade de BTP au fost tratate cu o doz medie de 401,4
g per episod.
Fa de momentul iniial, a fost observat o ameliorare
semnificativ a intensitii BTP maxime cu fentanil
sublingual ODT (P < 0,0001) n 5 minute de la administrare
n 67,7% dintre episoade i a efectului maxim n 30 de
minute n 63% dintre episoade. Calitatea vieii evaluat
cu ajutorul indicelui modificat al dizabilitii determinate
de durere i suferina emoional evaluat prin Hospital
Anxiety and Depression Scale (HADS, Scala depresiei i
anxietii n spital) s-au ameliorat semnificativ pe parcursul
unei perioade de observaie de 28 de zile. Medicamentul a
fost bine tolerat.
Recomandri
Formele de opioide cu eliberare imediat trebuie s fie
utilizate pentru tratamentul exacerbrilor durerii de fond
controlate [I, A].
Morfina pe cale oral cu eliberare imediat este adecvat
pentru tratamentul episoadelor predictibile de BTP (durere
la micare, la deglutiie etc.) n cazul administrrii cu cel
puin 20 min nainte de aceti factori potenial declanatori
ai durerii [II, A].
Opioidele intravenoase; fentanil cu administrare bucal,
sublingual i intranazal prezint un interval mai scurt de
debut al activitii analgezice n tratamentul episoadelor de
BTP n comparaie cu morfina pe cale oral [I, A].

Durerea osoas
Tratamentul durerii osoase trebuie s ia ntotdeauna n
considerare utilizarea medicamentelor analgezice conform
Algoritmului 1. n plus, RT, radioizotopii i terapia intit
administrate n asociere cu analgezicele au un rol important
n managementul durerii osoase (Algoritmul 2).

Radioterapia
RT prezint o eficacitate specific i critic n ameliorarea
durerii determinate de metastazele osoase, prezent la
aproximativ 75% dintre pacienii cu afeciuni asociate
cancerului i de compresia metastatic a mduvei spinrii
(CMMS) [81]. Numeroase studii randomizate prospective
demonstreaz mbuntiri ale ameliorrii durerii la
60%80% dintre pacieni dup RT [82]. American Society
129

10

Ripamonti et al.

for Radiation Oncology (ASTRO, Societatea American


de Radioterapie Oncologic), n cadrul recenziei studiilor
randomizate publicate cu privire la RT pentru metastazele
osoase dureroase, a demonstrat echivalena n ameliorarea
durerii a diferitelor regimuri, inclusiv 10 3Gy, 6
4Gy, 5 4Gy i 8Gy n doz unic [82]. Dei regimurile
fracionate de RT au fost asociate cu o rat de 8% de
repetare a tratamentului n aceeai localizare anatomic
din cauza durerii recurente n comparaie cu 20% dup
doza unic de 8Gy, aceast ultim abordare trebuie s fie
considerat regimul de elecie pentru pacienii cu metastaze
osoase dureroase deoarece optimizeaz comoditatea pentru
pacieni i ngrijitorii acestora. Prin urmare, innd cont
de echivalena rezultatelor diferitelor regimuri de RT i de
fezabilitatea repetrii iradierii atunci cnd este nevoie, doza
unic de 8Gy este recomandat la majoritatea pacienilor
cu metastaze osoase dureroase. Regimuri fracionate mai
prelungite trebuie s fie rezervate pentru pacieni bine
selectai pe baza unor rezultate mai bune preconizate [82].
Radiochirurgia stereotactic la nivelul corpului a aprut
ca o nou opiune terapeutic care permite administrarea
unor doze foarte nalte/radioablativetipic n fracie unic
(1016 Gy) sau hipofracionate (3 9 sau 5 68 Gy)la
nivelul tumorii, evitnd administrarea unor doze excesive
la nivelul esuturilor normale nconjurtoare de importan
critic, de exemplu vertebrele sau mduva spinrii [83].
Recomandri
Toi pacienii cu metastaze osoase dureroase trebuie s
fie evaluai pentru a se stabili utilitatea RT cu fascicul extern,
iar doza prescris trebuie s fie doza unic de 8 Gy [I, A].

Dozele mai mari i fracionrile prelungite pot fi


rezervate numai pentru cazuri selecionate [II, B].
Radiochirurgia stereotactic la nivelul corpului trebuie
s fie utilizat la pacienii cu o stare fizic bun nrolai n
studiile clinice [V, D].
Compresia mduvei spinrii necesit ngrijire
oncologic urgent [84].
Durerea nsoete CMMS la ~95% dintre pacieni i
precede de obicei diagnosticul cu zile pn la luni. Durerea
poate fi local (durere la nivelul spatelui i gtului),
radicular sau de ambele tipuri. Pacienii cu deficite
neurologice prezint un prognostic nefavorabil i, prin
urmare, diagnosticul clinic precoce i diagnosticul RMN,
precum i terapia imediat reprezint factori predictori
puternici ai evoluiei n CMMS [8587].
Steroizii trebuie s fie administrai imediat dup
stabilirea diagnosticului clinic-radiologic de CMMS.
Dexametazona este medicamentul cel mai frecvent utilizat,
cu doze care variaz de la moderate (16 mg/zi) pn la
nalte (3696 mg/zi), eventual precedate de o doz n bolus
de 10100 mg intravenos. Dozele de steroizi sunt ajustate
treptat, de obicei pe o perioad de 2 sptmni.
Dei nu au fost publicate studii care au comparat
dexametazona n doze mari cu dozele moderate de
dexametazon, doza de16 mg/zi rmne recomandarea cel
mai frecvent utilizat [84].
CMMS poate fi tratat prin intervenie chirurgical
urmat de RT sau numai prin RT. RT reprezint tratamentul de

Evaluarea i tratamentul durerii neuropate

Descriptorul
semantic al
durerii neuropate

Instrumente
de evaluare ale
durerii neuropate

Evaluarea
clinic a durerii
neuropate

Allodinie: durere provocat de un stimul care, n mod normal, nu provoac durere


Cauzalgie: durere continu cu caracter de arsur, allodinie i hiperpatie succesive sau o leziune nervoas
traumatic; adesea intervin tulburri ale funciilor vaso-motorii, precum i, mai trziu, tulburri trofice
Durere central: durere asociat cu o leziune a sistemului nervos central
Disestezie: senzaie neplcut de furnicturi, junghi sau arsur spontan sau provocat
Hiperestezie: creterea sensibilitii la stimuli specifici
Hiperalgezie: creterea rspunsului la un stimul care, n mod normal, este dureros
Hiperpatie: sindrom dureros caracterizat prin creterea reaciei la un stimul, n special la un stimul repetitiv
Parestezie: senzaie anormal, spontan sau evocat
Instrumente de evaluare
Scala Durerii Neuropate
Neuropathic Pain Symptom Inventory
(Inventarul simptomelor durerii neuropate)
Instrumente de evaluare i de screening
Scala durerii LANSS
Chestionarul Durerii Neuropate
Chestionarul DN4
Compresie, dislocare, elongaie:
(nervi periferici, rdcini nervoase, plexuri
nervoase, centri cerebrali)
Infiltrare neoplazic
(structuri nervoase senzitive)
Cauze iatrogene
(neuropatie determinat de tratamentele
mpotriva cancerului: medicamente, RT,
intervenie chirurgical)

Reevaluarea componentei
neuropate n durerea mixt
sau cercetarea durerii care
mimeaz neuropatia

NU
Durere neuropat?

DA
Non-opioide +/- opioide puternice +/- amitriptilin
25-75 mg/zi sau gabapentin 300-3600 mg/zi
RT pentru durerea neuropat din cauza
metastazelor osoase

Algoritmul 3
130

11

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

Infuzia intratecal pentru


durere somatic sau neuropat

Cateter epidural
Tunelizat sau cu sistem
implantabil

intensitatea durerii
scade >50%

intensitatea durerii
scade >50%

Fr
cateter IT

durere somatic sau neuropat

ncercare cu cateter IT

sau

Cateter spinal
Tunelizat sau cu sistem
implantabil

intensitatea durerii
scade >50%

intensitatea durerii
scade >50%

Pomp implantabil IT

Reevaluarea i tratamentul
durerii totale de ctre o
echip multidisciplinar

durere somatic sau neuropat

Speran de via >3 luni

Speran de via < 3 luni

Infuzia intratecal pentru durerea canceroas refractar

*Alegerea medicamentelor n funcie de tipul durerii

Algoritmul 4

linia nti pentru majoritatea pacienilor cu CMMS; aceasta


ofer ameliorarea dorsalgiei n 50%58% din cazuri cu o
rat interesant a dispariiei durerii (30%35% din cazuri)
[85]. Regimul optim de RT rmne necunoscut. Dup cum
au sugerat numeroase studii prospective [85] i dou studii
clinice de faza III [86, 87], regimurile hipofracionate de RT
pot fi considerate abordarea de elecie, n timp ce regimurile
de RT mai prelungite (de exemplu, 5 4, 10 3 Gy) pot fi
utilizate la pacieni selecionai cu CMMS cu o speran de
via ndelungat.
Pe baza evidenelor publicate, se poate concluziona c
intervenia chirurgical trebuie luat n considerare pentru
un grup de pacieni atent selecionai (pacieni cu CMMS
la un singur nivel i deficite neurologice). Alte indicaii
posibile ale interveniei chirurgicale includ necesitatea
stabilizrii, prbuirea corpului vertebral care determin
compresia osoas a mduvei spinrii sau a rdcinii
nervoase, compresia recurent dup RT i localizarea
primar necunoscut care necesit confirmarea histologic
pentru stabilirea diagnosticului [85, 88].
De asemenea, tratamentul cu radioizotopi a fost studiat
ntr-o recenzie sistematic [89]: rezultatele au demonstrat
doar un efect benefic redus asupra controlului durerii
pe termen scurt i mediu (16 luni), fr modificri ale
analgezicelor utilizate. Un numr mic de RCT, care au
inclus un numr redus de pacieni, au demonstrat c izotopii
pot ameliora durerea osoas la pacienii cu cancer mamar
i cancer pulmonar i au furnizat rezultate inconstante

la pacienii cu cancer de prostat refractar la tratamentul


hormonal [90, 91].
Recomandri
Diagnosticul precoce i terapia imediat reprezint
factori predictori puternici ai prognosticului CMMS [I,
A]. Majoritatea pacienilor cu CMMS trebuie s primeasc
numai RT, iar intervenia chirurgical trebuie s fie
rezervat exclusiv pentru cazuri selecionate [II, B].
Regimurile de RT hipofracionate pot fi considerate
abordarea de elecie [I, A], n timp ce regimurile de RT mai
prelungite pot fi utilizate la pacieni selecionai cu CMMS
cu o speran de via ndelungat [III, B].
Se recomand prescrierea dexametazonei la pacienii cu
CMMS [II, A] n doz medie [III, B].
Tratamentul cu radioizotopi poate fi evaluat la pacieni
selecionai cu metastaze osoase osteoblastice multiple [II, C].

Terapia intit i durerea osoas


Bisfosfonaii
Bisfosfonaii (BF) fac parte din terapia standard a
hipercalcemiei i de prevenire a evenimentelor asociate
sistemului osos (SRE, skeletal-related events) n unele
cancere. Exist dovezi suficiente care susin eficacitatea
analgezic a BF la pacienii cu durere osoas determinat
de metastazele osoase din tumori solide i de mielomul
multiplu [92]. Totui, prescrierea BF nu trebuie s fie
considerat o alternativ la tratamentul analgezic, iar
administrarea acestora trebuie s fie iniiat dup msuri
131

Ripamonti et al.

12

Tabelul 4. Rezumatul recomandrilor


Intensitatea durerii i rezultatele tratamentului trebuie s fie evaluate n mod regulat cu ajutorul (i) scalelor analogice vizuale (VAS) sau (ii) al
scalei de evaluare verbal (VRS, verbal rating scale) sau (iii) al scalei de evaluare numeric (NRS, numerical rating scale) [V, D].
Observarea comportamentelor asociate durerii i a disconfortului este indicat la pacienii cu deteriorare cognitiv pentru evaluarea prezenei
durerii (consensul experilor i al membrilor comitetului).
Trebuie s fie luat n considerare i apreciat evaluarea tuturor componentelor suferinei, de exemplu suferina psihosocial [II, B].
Pacienii trebuie s fie informai cu privire la durere i managementul durerii i trebuie s fie ncurajai s adopte un rol activ n managementul
durerii [II, B].
Se recomand prescrierea regulat a analgezicelor pentru tratamentul durerii cronice, nu dup o schem de administrare la nevoie [V, D].
Calea oral de administrare a medicamentelor analgezice trebuie s fie recomandat de prim alegere [IV, C].
n episoadele de BTP trebuie prescris doza de salvare a medicamentelor (administrat la nevoie sau prn) n afar de terapia bazal regulat [V, D].
Tratamentul analgezic trebuie s fie iniiat cu medicamentele indicate de scara analgezic a OMS, adecvate pentru severitatea durerii [II, B].
Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii uoare [I, A].
Paracetamolul i/sau un AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii de orice intensitate, cel puin pe termen scurt i dac nu sunt contraindicate [I, A].
Pentru durerea uoar pn la moderat, se recomand administrarea opioidelor slabe, de exemplu codein, tramadol i dihidrocodein, n asociere
cu analgezice non-opioide [III, C].
Ca alternativ la opioidele slabe, trebuie luate n considerare doze mici de opioide puternice n asociere cu analgezice non-opioide [III, C].
Opioidul de elecie pentru durerea din cancer moderat pn la sever este morfina pe cale oral [IV, D].
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei administrate pe cale oral i intravenoas este ntre 1:2 i 1:3 [II, A].
Raportul mediu al potenelor relative ale morfinei administrate pe cale oral i subcutanat este ntre 1:2 i 1:3 [IV, C].
n prezena insuficienei renale, toate opioidele trebuie s fie utilizate cu pruden i n doze i cu frecvene reduse [IV, C].
Fentanil i buprenorfina pe cale transdermic sau intravenoas reprezint cele mai sigure opioide de elecie la pacienii cu insuficien renal
cronic n stadiile 4 sau 5 (rata estimat a filtrrii glomerulare <30 ml/min) [IV, C].
n practica clinic se recomand titrarea individualizat a dozelor cu ajutorul morfinei cu eliberare normal administrate la fiecare 4 ore plus dozele
de salvare (pn la administrare o dat pe or) pentru BTP [V, C].
Apoi, doza regulat de opioide cu eliberare lent poate fi ajustat n funcie de cantitatea total de morfin administrat ca terapie de salvare [IV,
C].
Se recomand prescrierea de rutin a laxativelor pentru profilaxia i managementul constipaiei induse de opioide [I, A].
Metoclopramidul i medicamentele antidopaminergice trebuie s fie recomandate pentru tratamentul senzaiei de grea/vrsturilor asociate
opioidelor [III, B].
Formele de opioide cu eliberare imediat trebuie s fie utilizate pentru tratamentul exacerbrilor durerii de fond controlate [I, A].
Morfina pe cale oral cu eliberare imediat este adecvat pentru tratamentul episoadelor predictibile de BTP (durere la micare, la deglutiie etc.)
n cazul administrrii cu cel puin 20 min nainte de aceti factori potenial declanatori ai durerii [II, A].
Opioidele intravenoase; fentanil cu administrare bucal, sublingual i intranazal prezint un interval mai scurt de debut al activitii analgezice n
tratamentul episoadelor de BTP n comparaie cu morfina pe cale oral [I, A].
Toi pacienii cu metastaze osoase dureroase trebuie s fie evaluai pentru a se stabili utilitatea RT cu fascicul extern, iar doza prescris trebuie s
fie doza unic de 8 Gy [I, A].
Dozele mai mari i fracionrile prelungite pot fi rezervate numai pentru cazuri selecionate [II, B].
Radiochirurgia stereotactic la nivelul corpului trebuie s fie utilizat la pacienii cu o stare fizic bun nrolai n studiile clinice [V, D].
Diagnosticul precoce i terapia imediat reprezint factori predictori puternici ai prognosticului CMMS [I, A]. Majoritatea pacienilor cu CMMS
trebuie s primeasc numai RT, iar intervenia chirurgical trebuie s fie rezervat exclusiv pentru cazuri selecionate [II, B].
Regimurile de RT hipofracionate pot fi considerate abordarea de elecie [I, A], n timp ce regimurile de RT mai prelungite pot fi utilizate la
pacieni selecionai cu CMMS cu o speran de via ndelungat [III, B].
Se recomand prescrierea dexametazonei la pacienii cu CMMS [II, A] n doz medie [III, B].
Tratamentul cu radioizotopi poate fi evaluat la pacieni selecionai cu metastaze osoase osteoblastice multiple [II, C].
Bisfosfonaii trebuie s fie considerai o parte a regimului terapeutic pentru tratamentul pacienilor cu/fr durere din cauza bolii osoase metastatice
[II, B].
Sunt necesare msuri stomatologice preventive nainte de iniierea administrrii bisfosfonailor [III, A].
Denosumab trebuie s fie considerat o alternativ valid la BF n tratamentul pacienilor cu/fr durere determinat de boala metastatic osoas din
tumori solide [I, A].
Rolul denosumab n amnarea apariiei durerii osoase este promitor, dar necesit investigaii suplimentare [III, B].
nainte de iniierea administrrii denosumab sunt necesare msuri stomatologice preventive [III, A].
Pacienii cu durere neuropat trebuie s fie tratai cu medicamente non opioide i opioide [III, B].
Pacienilor cu durere neuropat trebuie s li se administreze un antidepresiv triciclic sau un anticonvulsivant, iar apariia reaciilor adverse trebuie
s fie monitorizat [I, A].
La pacienii cu durere neuropat din cauza metastazelor osoase, trebuie luat n considerare RT n doza de 20 Gy administrat n cinci fracii [II, B].
Tehnicile intraspinale monitorizate de o echip experimentat trebuie s fie incluse n cadrul strategiei de management al durerii canceroase, ns
trebuie evitat utilizarea acestora pe scar larg [II, B].
BPC pare a fi sigur i eficace pentru reducerea durerii la pacienii cu cancer pancreatic, cu un avantaj semnificativ fa de terapia analgezic
standard pn la 6 luni [II, B].

132

13

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

stomatologice preventive [93, 94]. Dup primele perfuzii


cu BF i.v., poate s apar durere sau poate crete intensitatea
durerii, fiind necesar utilizarea analgezicelor cum este
paracetamolul sau creterea dozei bazale de analgezice.
Recomandri
Bisfosfonaii trebuie s fie considerai o parte a
regimului terapeutic pentru tratamentul pacienilor cu/fr
durere din cauza bolii osoase metastatice [II, B].
Sunt necesare msuri stomatologice preventive nainte
de iniierea administrrii bisfosfonailor [III, A].
Denosumab
Denosumab, un inhibitor intit al ligandului RANK,
este un nou tratament pentru prevenirea SRE. Au fost
efectuate 3 studii clinice importante pentru stabilirea
eficacitii denosumab [9597]. n dou dintre cele trei
studii, s-a demonstrat c denosumab ntrzie apariia
primului eveniment asociat sistemului osos ntr-o msur
semnificativ mai mare dect acidul zoledronic la pacienii
cu cancer mamar sau cancer de prostat rezistent la castrare
cu metastaze osoase. Al treilea studiu a demonstrat c
denosumab nu a fost inferior fa de acidul zoledronic la
pacienii cu metastaze tumorale asociate cu tumori solide,
cu excepia tumorilor solide mamare i prostatice.
Analiza integrat a evoluiei durerii, prezentat numai
sub forma unui rezumat [98], a demonstrat superioritatea
denosumab n comparaie cu acidul zoledronic n amnarea
momentului apariiei durerii moderate/severe i n
reducerea utilizrii analgezicelor.
Recomandarea denosumab trebuie efectuat dup
msuri stomatologice preventive [99].
Recomandri
Denosumab trebuie s fie considerat o alternativ valid
la BF n tratamentul pacienilor cu/fr durere determinat
de boala metastatic osoas din tumori solide [I, A].
Rolul denosumab n amnarea apariiei durerii osoase este
promitor, dar necesit investigaii suplimentare [III, B].
nainte de iniierea administrrii denosumab sunt
necesare msuri stomatologice preventive [III, A].

Durerea neuropat
Dei DN este considerat frecvent la pacienii cu cancer
i este dificil de gestionat, sunt disponibile doar cteva
studii care au evaluat prevalena DN. A fost efectuat un
studiu epidemiologic multicentric, prospectiv, de urmrire,
cu durata de 1 lun pentru evaluarea prevalenei DN i
pentru evaluarea managementului acesteia n 46 de secii de
oncologie din Spania pe o perioad median de 4 sptmni
[100]. Dintre cei 8615 pacieni supui screeningului, 2567
(30%) au suferit dureri. Dintre acetia, 33% au prezentat
DN conform investigatorilor i numai la 19% aceasta a
fost confirmat prin DN4 4. 69% dintre cazurile de DN
au fost asociate tumorii, iar pn la 43% au fost asociate

tratamentului. n cazurile asociate tratamentului, 79% au


fost determinate de chimioterapie sau terapia biologic. La
momentul iniial, medicii au prescris opioide la 88% dintre
pacieni, iar oxicodona a fost cel mai frecvent utilizat
(74%) urmat de fentanil (46%), morfin (22%), tramadol
(38%); tratamentul analgezic non-opioid a fost prescris la
67% dintre pacieni, AINS fiind cel mai frecvent utilizate
(71%); iar tratamentul adjuvant cu gabapentin a fost cel mai
frecvent utilizat (52%). Dup 1 lun, reducerea ID a fost
semnificativ la pacienii cu metastaze (P < 0,01). Acesta
este primul studiu prospectiv care a inclus un eantion
mare de pacieni cu cancer i care a evaluat prevalena i
tratamentul farmacologic al DN.
DN, cauzat de infiltrarea tumoral sau de polineuropatia
paraneoplazic sau indus de tratament, poate fi controlat
n mod adecvat de opioide n monoterapie medicamente
adjuvante.
Au fost recenzate dovezile din studii efectuate la
pacienii fr cancer deoarece s-a considerat c mecanismul
patologic al DN a fost acelai. Exist dovezi din recenzii
sistematice [101, 102] c antidepresivele triciclice [101]
i medicamentele anticonvulsivante sunt eficace n
managementul DN [101, 103, 104] chiar dac numrul
NNT (numrul de subieci care trebuie tratat) pentru aceste
medicamente este de 35. Au fost identificate dou recenzii
sistematice specifice cu privire la rolul medicamentelor
anticonvulsivante n DN: unul care a evaluat utilizarea
gabapentinei n managementul durerii i altul care a evaluat
diferite anticonvulsivante [104].
La pacienii cu cancer cu DN, analgezicele nonopioide i opioide pot fi asociate cu antidepresive triciclice
sau anticonvulsivante (Algoritmul 3). Eficacitatea i
tolerabilitatea terapiei trebuie s fie monitorizate n timp.
Steroizii trebuie s fie luai n considerare n cazul compresiei
nervoase. La aduli, exist dovezi c administrarea
intravenoas a lidocainei i a analogului oral al acesteia,
mexiletina, sunt mai eficace dect placebo n reducerea DN
i pot ameliora durerea la pacieni selecionai [105].
ntr-un studiu randomizat de faza III care a inclus270
de pacieni cu metastaze osoase tratai cu 8 Gy ntr-o
fracie n comparaie cu 20 Gy n cinci fracii de RT pentru
DN cauzat de metastazele osoase, doza mai mare a fost
mai eficace dect doza unic de 8 Gy utilizat pentru
metastazele osoase necomplicate [106].
Recomandri
Pacienii cu DN trebuie s fie tratai cu medicamente
non opioide i opioide [III, B].
Pacienilor cu DN trebuie s li se administreze un
antidepresiv triciclic sau un anticonvulsivant, iar apariia
reaciilor adverse trebuie s fie monitorizat [I, A].
La pacienii cu durere neuropat din cauza metastazelor
osoase, trebuie luat n considerare RT n doza de 20 Gy
administrat n cinci fracii [II, B].
133

14

Ripamonti et al.

Managementul invaziv al durerii refractare


Aproximativ 10% dintre pacienii cu cancer prezint
durere dificil de controlat cu medicamente analgezice
orale sau parenterale. Tehnicile intervenionale cum sunt
anestezia prin blocarea conducerii nervoase i administrarea
intratecal a medicamentelor (AITM) (spinal sau
epidural) [107] le pot permite pacienilor refractari la toate
strategiile convenionale i/sau cu reacii adverse asociate
analgezicelor care limiteaz dozele administrate s obin
controlul durerii n cazul utilizrii ca tratament unic sau,
mai frecvent, n asociere cu terapia sistemic.
Dou studii prospective comparative ntre morfina
administrat pe cale oral i spinal au comparat analgezia
i tolerabilitatea morfinei administrate pe cale oral sau pe
cale epidural [108, 109]. A fost demonstrat o ameliorare
a controlului durerii, precum i a reaciilor adverse prin
trecerea de la administrarea pe cale oral la administrarea
epidural sau prin infuzie continu subcutanat a morfinei
[108]. Trebuie menionat c Kalso nu a demonstrat beneficii
semnificative n privina eficacitii sau a reaciilor adverse
prin administrarea epidural a morfinei n comparaie cu
calea subcutanat. Autorii au concluzionat c administrarea
concomitent a agenilor anestezici locali, a agonitilor alfa2-adrenergici sau a antagonitilor N-metil-D-aspartatului
(NMDA) poate mbunti semnificativ calitatea analgeziei
epidurale n comparaie cu calea SC [109].
Administrarea intratecal a medicamentelor
Opioidele administrate la nivel spinal acioneaz prin
legarea de receptorul miu din substana gelatinoas i pot fi
administrate epidural sau intratecal prin catetere percutane,
catetere tunelizate sau pompe programabile implantate
Calea de administrare spinal duce la scderea consumului
de opioide: dac opioidul este administrat pe cale epidural,
numai 20%40% din doza sistemic este necesar pentru a
obine echianalgezia, iar dac este adoptat calea intratecal,
este necesar numai 10% din doza sistemic pentru
echianalgezie. Calea intratecal de administrare a opioidelor
trebuie s fie luat n considerare la pacienii care prezint
durere cu diferite localizri anatomice: cap i gt, extremiti
superioare i inferioare, trunchi. Sistemele complet
implantate ofer un risc mai mic de infecie i necesit
proceduri mai restrnse de ntreinere dect cele percutane,
ns poziionarea acestora este mai complex [109].
Aceste strategii intervenionale nu sunt adecvate la
pacienii cu infecii, coagulopatii sau speran de via
foarte scurt.
Numeroi autori [108113] indic utilizarea unei
probe de analgezie intraspinal prin intermediul unui
cateter temporar epidural sau spinal pentru determinarea
eficacitii i intervalului de dozaj adecvat nainte de
implantarea pompei.
n comparaie cu administrarea epidural a
medicamentelor, AITM prezint mai puine probleme

legate de cateter, necesit doze mai mici de medicamente i


determin mai puine reacii adverse. n plus, aceasta ofer
un control mai bun al durerii i un risc mai redus de infecie.
Administrarea intratecal prezint avantajul c este mai
puin afectat de prezena metastazelor epidurale extensive,
iar morfina, ziconotida i baclofenul sunt medicamentele
cele mai utilizate, uneori mpreun cu anestezice locale
(bupivacain 0,125%0,25%) [112, 114]. Dovezi limitate
susin utilizarea unor doze subanestezice de ketamin, un
antagonist al NMDA, n durerea refractar.
AITM sau administrarea epidural a opioidelor pot
fi utile la pacienii cu: (i) ameliorare inadecvat a durerii
n pofida dozelor cresctoare de opioide sistemice; (ii)
rspuns ineficace la schimbarea opioidului sau a cii de
administrare, precum i amplificarea reaciilor adverse
din cauza creterii dozelor; (iii) sperana de via >6 luni
justific pompa IT implantabil, dar numai dup o prob
n care se utilizeaz un cateter temporar epidural sau spinal
[115].
Recomandare
Tehnicile intraspinale monitorizate de o echip
experimentat trebuie s fie incluse n cadrul strategiei
de management al durerii canceroase, ns trebuie evitat
utilizarea acestora pe scar larg [II, B].

Blocurile nervoase periferice


Blocarea nervilor periferici sau blocarea plexurilor pot fi
utilizate atunci cnd durerea apare la nivelul unuia sau mai
multor nervi periferici sau dac durerea este determinat
de complicaii ca fracturile patologice sau ocluzia
vascular [116]. Totui, este foarte rar utilizarea blocurilor
nervoase periferice ca tratament principal pentru durere,
acestea fiind utilizate ntotdeauna mpreun cu analgezia
sistemic conform unei abordri multifarmacologice, ca n
tratamentul durerii postoperatorii.
Utilizarea agenilor neurolitici la nivelul nervilor
periferici determin o inciden semnificativ a nevritei;
astfel, la pacienii cu prognostic bun, aceasta poate
determina simptome mai dificil de controlat dect durerea
iniial.

Blocarea neurolitic
Blocarea neurolitic trebuie s fie limitat la pacienii cu
speran de via redus deoarece aceasta produce de obicei
o blocare cu durata de 3-6 luni. Pentru sistemul nervos
simpatic, blocarea neurolitic trebuie s fie considerat ca
tratament adjuvant pentru reducerea utilizrii analgezicelor
orale i/sau parenterale deoarece mecanismele durerii
viscerale sunt complexe i se modific odat cu progresia
bolii.
Aceast tehnic este utilizat pentru blocarea plexului
hipogastric superior, blocarea ganglionului impar atunci
134

15

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

cnd sunt prezente dureri pelvine sau perineale de origine


visceral i, respectiv, n special pentru blocarea plexului
celiac, atunci cnd durerea visceral este determinat de
cancerul pancreatic.

Neuroliza plexului celiac


Blocarea plexului celiac (BPC) este util atunci
cnd durerea este numai de etiologie visceral i este
determinat de cancere de la nivelul abdomenului superior
i pancreasului; aceasta determin controlul durerii i,
adesea, reducerea cantitii totale de medicamente sistemice
i a reaciilor adverse ale acestora [117].
Tehnica utilizat pentru efectuarea BPC (abordare
anterioar sau posterioar; cantitatea i concentraia
agentului neurolitic i timpul) poate influena rezultatele
i durata efectului analgezic. O nou metod de efectuare
a acestui tip de BPC este reprezentat de ghidarea prin
eco-endoscopie, cu plasarea la nivelul stomacului, chiar
sub cardia [118]. BPC trebuie s fie efectuat n prezena
durerii viscerale i numai dac starea clinic a pacientului
nu este alterat. Studiile anterioare au sugerat c, atunci
cnd exist dovada localizrii bolii n afara pancreasului,
de exemplu adenopatii celiace sau portale sau ambele, rata
de succes a acestei blocri scade semnificativ [119].
Recomandare
BPC pare a fi sigur i eficace pentru reducerea durerii
la pacienii cu cancer pancreatic, cu un avantaj semnificativ
fa de terapia analgezic standard pn la 6 luni [II, B].

Durerea de la sfritul vieii


Date recente sugereaz c 53%70% dintre pacienii
cu durere asociat cancerului necesit o cale alternativ de
administrare a opioidelor cu luni sau ore naintea decesului
[120]. n unele cazuri, pe msur ce pacienii se apropie de
sfritul vieii, durerea este perceput ca fiind refractar.
Durerea este nsoit adesea de alte simptome, de exemplu
dispnee, agitaie, delir i anxietate. Este obligatorie o
evaluare atent a suferinei totale pentru planificarea
interveniei terapeutice adecvate. Pentru a decide c durerea
este refractar, clinicianul, dup o evaluare meticuloas a
durerii fizice i a suferinei totale, trebuie s perceap c
aplicarea ulterioar a interveniilor standard descrise mai
sus: (i) este incapabil s ofere o ameliorare adecvat sau
(ii) este asociat cu morbiditate acut sau cronic excesiv
sau intolerabil sau (iii) este puin probabil c va oferi
ameliorarea durerii, astfel nct pot fi necesare alte abordri
intervenionale pentru controlul durerii determinate de
obstrucia organelor cavitare. n aceast situaie, sedarea
poate reprezenta singura opiune terapeutic care poate
oferi o ameliorare adecvat. Justificarea sedrii n acest
context este faptul c aceasta reprezint un obiectiv
adecvat i proporionat. Totui, nainte de administrarea

medicamentelor sedative, toate cauzele posibile ale


suferinei trebuie s fie analizate cu atenie i evaluate
cu ajutorul unei abordri specializate multidisciplinare care
include i personal de ngrijire psihiatric, psihologic i
pastoral.
Agenii utilizai frecvent includ opioide, neuroleptice,
benzodiazepine, barbiturice i propofol. Indiferent de
agentul sau agenii selectai, administrarea necesit iniial
titrarea dozelor pentru obinerea unei ameliorri adecvate,
urmat de administrarea unei terapii continue pentru a
asigura meninerea efectului.
Trebuie s fie efectuat o evaluare continu a suferinei
pacientului pe parcursul procesului de sedare.

Concluzii
Recenzia datelor publicate demonstreaz c au fost
efectuate numai cteva RCT pentru pacienii cu cancer care
prezint durere. Acesta reprezint principalul motiv pentru
care nivelurile de eviden i gradele de recomandare
nu sunt puternice n multe cazuri. Sunt necesare studii
ulterioare bine realizate, pe eantioane mari de pacieni,
pentru a rspunde la multe ntrebri tiinifice i pentru a
putea trata pacienii n cel mai bun mod.

Mulumiri
Autorii le aduc mulumiri lui: Emanuela Dell'Aquila
pentru ajutorul acordat cu prezentarea grafic a tabelelor,
figurilor i algoritmilor; Maria Adelaide Pessi, Stefania
Boldini, Fabio Trippa i Maurizio Leccabue pentru ajutorul
acordat n cutarea prin datele din literatur.

Conflicte de interes
Toi autorii au raportat absena conflictelor poteniale
de interes.

Bibliografie
1. Van den Beuken-van Everdingen MHJ, De Rijke JM, Kessels AG et al.
Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past
40 years. Ann Oncol 2007; 18: 14371449.
2. Sun V, Borneman T, Piper B et al. Barriers to pain assessment and
management in cancer survivorship. J Cancer Surviv 2008; 2: 6571.
3. Burton AW, Fanciullo GJ, Beasley RD et al. Chronic pain in cancer
survivor: a new frontier. Pain Med 2007; 8: 189198.
4. Deandrea S, Montanari M, Moja L et al. Prevalence of undertreatment in
cancer pain. A review of published literature. Ann Oncol 2008; 19(12):
19851991.
5. Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M et al. Prevalence, distress,
management and relief of pain during the last three months of cancer
patients life. Results of an Italian mortality follow-back survey. Ann
Oncol 2009; 20: 729735.
6. Breivik H, Cherny N, Collett F et al. Cancer-related pain: a pan European
survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 2009;
20: 14201433.
7. Higginson IJ, Murtagh F. Cancer pain epidemiology. In Bruera E,
Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment and Management.
Cambridge University Press 2010; 3: 3752.

135

Ripamonti et al.
8. Morselli M, Bandieri E, Zanin R et al. Pain and emotional distress in
leukaemia patients at diagnosis. Leuk Res 2009; 34(2): e67e68.
9. Apolone G, Corli O, Caraceni A et al. Pattern and quality of care of cancer
pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research
Study Group. Br J Cancer 2009; 100: 15661574.
10. Portenoy RK, Koh M. Cancer pain syndromes. In Bruera E, Portenoy RK
(eds), Cancer Pain. Assessment and Management. Cambridge University
Press 2010; 4: 5388.
11. Frankish H. 15 million new cancer cases per year by 2020, says WHO.
Lancet 2003; 361: 1278.
12. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of
the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods
in clinical research in palliative care: recommendations of an expert
working group of the European Association of Palliative Care. J Pain
Symptom Manage 2002; 23: 239255.
13. Larue F, Colleau SM, Brasseur L et al. Multicentre study of cancer pain
and its treatment in France. BMJ 1995; 310: 10341037.
14. 14. Kaasalainen S. Pain assessment in older adults with dementhia using
behavioural observation methods in clinical practice. J Gerontol Nurs
2007; 33: 610.
15. Gordon DB, Dahl JL, Miaskowski C et al. American pain society
recommendations for improving the quality of acute and cancer pain
management: American Pain Society Quality of Care Task Force. Arch
Intern Med 2005; 165: 15741580.
16. Van Herk R, van Dijk M, Baar FPM et al. Observational scales for pain
assessment in older adults with cognitive impairments or communication
difficulties. Nurs Res 2007; 56(1): 3443.
17. American Geriatrics Society Panel on Persistent Pain in Older Persons.
The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc
2002; 50 (6): S205S224.
18. Zaza C, Baine N. Cancer pain and psychosocial factors: a critical review
of the literature. J Pain Symptom Manage 2002; 24(5): 526542.
19. Reid CM, Gooberman Hill R, Hanks GW. Opioid analgesics for
cancer pain: symptom control for the living or comfort for the dying?
A qualitative study to investigate the factors influencing the decision
to accept morphine for pain caused by cancer. Ann Oncol 2008; 19(1):
4448.
20. De Wit R, van Dam F, Zandbelt L et al. A pain education program for
chronic cancer pain patients: follow-up results from a randomized
controlled trial. Pain 1997; 73(1): 5569.
21. World Health Organization. Cancer Pain Relief, 2nd edition. Geneva:
World Health Organization 1996.
22. National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice
Guideline in Oncology. Adult Cancer Pain V.I. 2009.
23. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine in cancer pain:
modes of administration. BMJ 1996; 312: 823826.
24. Hanks GW, De Conno F, Cherny N et al. of the Expert Working Group
of the Research Network of the European Association for Palliative Care.
Morphine and alternative opioids in cancer pain. Br J Cancer 2001;
84(5): 587593.
25. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Control of Pain in Adults
with Cancer. A National Clinical Guideline. Edinburgh, Scotland:
SIGNScottish Intercollegiate Guidelines Network, November 2008.
26. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al. Use of opioid analgesics in the
treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the
EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: 5868.
27. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence, and
characteristics. Pain 1990; 41: 273281.
28. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Geneva: World Health
Organization 1986.
29. Wallenstein S, Heidrich Gr, Kaiko R. Clinical evaluation of mild
analgesics: the measurement of clinical pain. Br J Clin Pharmacol 1980;
10(Suppl 2): 319S327S.
30. Littman G, Walker B, Schneider B. Reassessment of verbal and visual
analog ratings in analgesic studies. Clin Pharmacol Therap 1985; 38(1):
1623.
31. Serlin RC, Mendoza TR, Nakamura Y. When is cancer pain mild,
moderate or severe? Grading pain severity by its interference with

16
function. Pain 1995; 61: 277284.
32. Lussier D, Portenoy RK. Adjuvant analgesic drugs. In Bruera E,
Higginson IJ, Ripamonti C, von Gunten C (eds), Textbook of Palliative
Medicine. London: Edward Arnold Publishers 2006; 402414.
33. Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain. CA Cancer J Clin
2011; 61: 157182.
34. McNicol E, Strassels S, Gouds L et al. NSAIDs or paracetamol, alone or
combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD005180. DOI: 10.1002/14651858.
CD005180.
35. Stockler M, Vardy J, Pillai A. Acetominophen (Paracetamol) improves
pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a
strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled
cross-over trial. J Clin Oncol 2004; 22(16): 33893394.
36. Nabal M, Librada S, Redondo S et al. The role of paracetamol and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III
opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of
the literature. Palliat Med 2012; 26(4): 305312.
37. Joint Formulary Committee. British National Formulary, 55th edition.
London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society
of Great Britain, 2007.
38. European Medicines Agency. Public statement: European Medicines
Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors
(EMEA/62838/2005).
http
://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Public_statement/2009/ 11/WC500014818.pdf.
39. Grond S, Radbruch L. Weak opioids. Meta-analysis for the therapy of
chronic pain. Der Schmer 1998; 12: 142155.
40. Arbaiza D, Vidal O. Tramadol in the treatment of neuropathic cancer
pain: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Investig 2007;
27(1): 7583.
41. Rodriguez RF, Castillo JM, Castillo MP et al. Hydrocodone/
acetaminophen and tramadol chloridrate combination tablets for the
management of chronic cancer pain: a doubl-blind comparative trial.
Clin J Pain 2008; 24(1): 14.
42. Rodriguez RF, Bravo LE, Castro F et al. Incidence of weak opioids
adverse events in the management of cancer pain: a double-blind
comparative trial. J Palliat Med 2007; 10: 5660.
43. Eisenberg E, Berkey C, Carr DB et al. Efficacy and safety of nonsteroidal
antinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol
1994; 12: 27562765.
44. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/
Technology Assessment: Number 35. 2001.
45. Ventafridda V. A validation study of the WHO method for cancer pain
relief. Cancer 1987; 59: 851856.
46. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M et al. Use of strong opioids
in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage
2004; 27: 409416.
47. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C et al. A validation study of the WHO
analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer
2005; 13: 888894.
48. 48. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P et al. Low morphine doses in
opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 2006;
31: 242247.
49. Tassinari D, Drudi F, Rosati M et al. The second step of the analgesic
ladder and oral tramadol in the treatment of mild to moderate cancer pain:
a systematic review. Palliat Med 2011; 25(5): 410423.
50. Cherny NI, Baselga J, De Conno F. Formulary availability and regulatory
barriers to accessibility of opioids for cancer pain in Europe: a report
from the ESMO/ EAPC Opioid policy initiative. Ann Oncol 2010; 21:
615626.
51. Ripamonti C, Bareggi C. Pharmacology of opioid analgesia: clinical
principles. In Bruera E, Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment
and Management. Cambridge: Cambridge University Press 2010; 11:
195229.
52. Bandieri E, Chirarolanza A, Luppi M et al. Prescription of opioids in
Italy: everything but the morphine. Ann Oncol (letters to the editor) 2009;
20: 961962.
53. World Health Organization. Model List of Essential Drugs (EDL).

136

17

Managementul durerii n cancer: Ghidurile ESMO de Practic Clinic

Geneva, Switzerland: World Health Organization 2007.


54. Hanks GW, Hoskin PJ, Aherne GW et al. Explanation for potency of oral
morphine on repeated dosage? Lancet 1987; ii: 723725.
55. Kaiko RF. The therapeutic equivalence of IM and PO administration of
morphine 1:3 or 1:6. J Palliat Care 1988; 4: 6466.
56. Boger RH. Renal impairment: a challenge for opioid treatment? The role
of buprenorphine. Palliat Med 2006; 20: s17s23.
57. King S, Forbes K, Hanks GW et al. A systematic review of the use of
opioid medication for those with moderate to severe cancer pain and
renal impairment: a European Palliative Care Research Collaborative
opioid guidelines project. Palliat Med 2011; 25: 525552.
58. Ripamonti C, Groff L, Brunelli C et al. Switching from morphine to oral
methadone in treating cancer pain. What is the equianalgesic dose ratio?
J Clin Oncol 1998; 16: 32163221.
59. Mercadante S, Casuccio A, Groff L et al. Switching from morphine to
methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients. A
prospective study. J Clin Oncol 2001; 19(11): 28982904.
60. Dale O, Moksnes K, Kaasa S. Europena Palliative Care Research
Collaborative pain guidelines. Opioid switching to improve analgesia
or reduce side effects. A systematic review. Palliat Med 2010; 25(5):
494503.
61. Ripamonti C, Bandieri E. Cancer pain. Crit Rev Oncol Hematol 2009;
70: 145149.
62. Harris JT, Suresh Kumar K, Rajagopal MR. Intravenous morphine for
rapid control of severe cancer pain. Palliat Med 2003; 17: 248256.
63. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse
effects of oral morphine. An evidence-based report. J Clin Oncol 2001;
19: 25422554.
64. Stone P, Minton O. European Palliative Care Research collaborative
pain guidelines. Central side-effects management: what is the evidence
to support best practice in the management of sedation, cognitive
impairment and myoclonus? Palliat Med 2011; 25: 431441.
65. Candy B, Jones L, Goodman ML et al. Laxatives or methylnaltrexone
for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane
Database Syst Rev 2011; 1: CD003448.
66. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G et al. A randomized, double-blind,
activecontrolled, double-dummy, parallel-group study to determine the
safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in
patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med 2012;
26(1): 5060.
67. Laugsand EA, Kaasa S, Klepstad P. Management of opioid-induced
nausea and vomiting in cancer patients: systematic review and evidencebased recommendations. Palliat Med 2011; 25: 442453.
68. Vignaroli E, Bennett MI, Nekolaichuk C et al. Strategic pain management:
the identification and development of the International Association for
Hospice and Palliative Care (IAHPC) Opioid Essential prescription
package. J Palliat Med 2012; 15(2): 186191.
69. Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N et al. Assessment and classification
of cancer Breakthrough pain: a systematic literature review. Pain 2010;
149(3): 476482.
70. Greco MT, Corli O, Montanari M et al. Epidemiology and pattern of care
of breakthrough cancer pain in a longitudinal sample of cancer patients.
Results from the cancer pain outcome research and study group. Clin J
Pain 2011; 27: 918.
71. Mercadante S, Radbruch I, Caraceni A et al. Episodic breakthrough
pain: consensus conference of an export working group of the European
Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832839.
72. 72. Mercadante S, Villari P, Ferrera P et al. Transmucosal fentanyl vs
intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for
episodicbreakthrough pain. Br J Cancer 2007; 12: 18281833.
73. Zeppetella G, Riberio MDC. Opioids for the management of
breakthrough episodic pain in cancer patients. Cochrane data base of
systematic reviews (on line) 2006; 1: CDOO4311.
74. Vissers D, Stam W, Nolte T et al. Efficacy of intranasal fentanyl spray vs
other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010;
26: 10371045.
75. Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N et al; the Fentanyl Pectin Nasal
Spray 043 Study Group. A multicenter, placebo-controlled, double-blind,

76.

77.

78.

79.

80.

81.
82.
83.
84.

85.
86.

87.
88.
89.
90.

91.
92.

93.

94.

multiple-crossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the


treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010; 151: 617624.
Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD et al. Breakthrough cancer
pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate
OTFC and morphine sulphate immediate release MSIR. Pain 2001; 12:
123130.
Mercadante S, Radbruch L, Davies AN et al. A comparison of intranasal
fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment
of breakthrough cancer pain- an open label, randomized, cross-over trial.
Curr Med Res Opin 2009; 25(11): 28052815.
Davies A, Sitte T, Elsner F et al. Consistency of efficacy, patient
acceptability and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray
compared with immediaterelease morphine sulphate in breakthrough
cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 358366.
Uberall MA, Muller-Schwefe Gerhard HH. Sublingual fentanyl orally
disintegrating tablet in daily practice: efficacy, safety and tolerability in
patients with breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2011; 27(7):
13851394.
80. Harris K, Li K, Flynn C et al. Worst, average or current pain in the
brief pain inventory: which should be used to calculate the response to
palliative radiotherapy in patients with bone metastases? Clin Oncol
2007; 19: 523527.
Chow E, Harris K, Fan G et al. Palliative radiotherapy trials for bone
metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 10: 14231436.
82. Lutz S, Berk L, Chang E et al. Palliative radiotherapy for bone
metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2011; 79: 965976.
Saghal A, Larson DA, Chang EL. Stereotactic Body radiosurgery for
spinal metastases: a critical review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;
71: 652665.
Loblaw DA, Perry J, Chambers A et al. Systematic review of the diagnosis
and management of malignant extradural spinal cord compression: the
Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiatives Neuro-Oncology
Disease Site Group. J Clin Oncol 2005; 23: 20282037.
85. Holt T, Hoskin P, Maranzano E et al. Malignant epidural spinal cord
compression: the role of external beam radiotherapy. Curr Opin Support
Palliat Care 2012; 6: 103108.
86. Maranzano E, Bellavita R, Rossi R et al. Short-course versus splitcourse radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a
phase III, randomized, multicenter trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3358
3365.
Maranzano E, Trippa F, Casale M et al. 8Gy single-dose radiotherapy
is effective in metastatic spinal cord compression: results of a phase III
randomized multicentre Italian trial. Radiother Oncol 2009; 93: 174179.
88. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Direct decompressive
surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by
metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005; 366: 643648.
Roqu I, Figuls M, Zapata-Martinez MJ et al. Radioisotopes for
metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev 2011; (7): CD003347.
Han SH, de Klerk JM, Tan S et al. The PLACORHeN study: a doubleblind, placebo-controlled, randomized radionuclide study with (186)
Re-etidronate in hormone-resistant prostate cancer patients with painful
bone metastases. Placebo Controlled Rhenium Study. J Nucl Med 2002;
43(9): 11501156.
Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for relief of pain secondary to bone
metastases. Cochrane Database Syst Rev 2002; (2): CD002068.
Ripamonti C, Maniezzo M, Campa T et al. Decreased occurrence
of osteonecrosis of the jaws (ONJs) after implementation of dental
preventive measure in solid tumors treated with bisphosphonates. The
experience of the National Cancer Institute of Milan, Italy. Ann Oncol
2009; 20: 137145.
Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C et al. Reduction of osteonecrosis
of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients
with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009;
20: 117120.
Stopeck A, Lipton A, Body JJ et al. Denosumab compared with
zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with
advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. Clin Oncol

137

Ripamonti et al.
2010; 28(35): 51325139.
95. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study
of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases
in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)
or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29(9): 11251132.
96. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid
for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate
cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377(9768):
813822.
97. Cleeland CS et al. Pain outcomes in a Randomized Phase 3 Clinical Trial
of Denosumab vs Zoledronic Acid (ZA) in Patients with Solid Tumors
and Bone Metastases. Ann Oncol 2010; 21: 8s (abstract 1248P).
98. Van Poznak CH, Temin S, Yee GC et al. American Society of Clinical
Oncology executive summary of the clinical practice guideline update
on the role of bonemodifying agents in metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2011; 29(9): 12211227.
99. Garcia de Paredes ML, del Moral Gonzalez F, Martinez del Prado P et al.
First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening
8615 cancer patients. Results of the on study. Ann Oncol 2011; 22: 924
930.
100. Tan T, Barry P, Reken S et al. Pharmacological management of
neuropathic pain in non-specialist settings: summary of NICE guidance.
BMJ 2010; 340: c1079.
101. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain (Cochrane
Review). In The Cochrane Library 2007.
102. Wiffen P, McQuay H, Edwards J et al. Gabapentin for acute and chronic
pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.:
CD005452. DOI: 10.1002/14651858.CD005452.pub2.
103. Wiffen P, Collins S, McQuay H et al. Anticonvulsant drugs for acute and
chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1.
Art. No.: CD001133. DOI: 10.1002/14651858.CD001133.pub3.
104. Challapalli V, Tremont-Lukats IW, McNicol ED et al. Systemic
administration of local anesthetic agents to relieve neuropathic pain.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.:
CD003345. DOI: 10.1002/ 14651858.CD003345.pub2.
105. Roosa DA, Turnerb SL, OBrienc PC et al. Randomized trial of 8 Gy in
1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathic pain due
to bone metastases, Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG
96.05. Radiother Oncol 2005; 75: 5463.
106. 106. Simpson KH. Interventional techniques for pain management in
palliative care. Medicine 2011; 39(11): 645647.
107. Vainio A, Tigerstedt I. Opioid treatment for radiating cancer pain: oral
administration vs epidural techniques. Acta Anaesthesiol Scand 1988;
32: 179180.

18
108. Kalso E, Heiskanen T, Rantio M et al. Epidural and subcutaneous
morphine in the management of cancer pain: a double-blind cross-over
study. Pain 1996; 67: 443449.
109. Myers J, Chan V, Jarvis V et al. Intraspinal techniques for pain
management in cancer patients: a systematic review. Support Care
Cancer 2010; 18: 137149.
110. Ballantyne J, Carwood C. Comparative efficacy of epidural,
subarachnoid, and intracerebroventricular opioids in patients with pain
due to cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2.
Art. No.: CD005178. DOI: 10.1002/14651858.CD005178.
111. Smith TJ, Staats PS, Deer T et al. Randomized clinical trial of an
implantable drug delivery system compared with comprehensive
medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drugrelated toxicity, and survival. J Clin Oncol 2002; 20(19): 40404049.
112. Ripamonti C, Brunelli C. Randomized Clinical Trial of an Implantable
Drug Delivery System compared with comprehensive Medical
management for refractory cancer pain: impact on Pain, Drug-Related
Toxicity, and survival. J Clin Oncol 2003; 21(14): 28012802.
113. Deer T, Krames ES, Hassenbush SJ et al. Polyanalgesic Consensus
Conference 2007: Recommendations for the management of pain by
intrathecal (Intraspinal) drug delivery: report of an interdisciplinary
expert panel. Neuromodulation 2007; 10(2): 300328.
114. Vissers KCP, Besse K, Wagemans M et al. Pain in patients with cancer.
Pain Pract 2011; 11(5): 453475.
115. Chambers WA. Nerve blocks in palliative care. Br J Anaesth 2008; 101:
95100.
116. Wyse JM, Carone M, Paquin SC et al. Randomized, double-blind,
controlled trial of early endoscopic Ultrasound-Guided Celiac Plexus
Neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed,
painful, inoperable cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 35413546.
117. Puli SR, Reddy JB, Bechtold ML et al. EUS-guided celiac plexus
neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain. A
meta-analysis and systematic review. Dig Dis Sci 2009; 54: 23302337.
118. Arcidiacono PG, Calori G, Carrara S et al. Celiac plexus block for
pancreatic cancer pain in adults. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2011. Issue 3. Art. No.: CD007519. DOI: 10.1002/14651858.
CD007519.pub2.
119. Cherny NJ, Chang V, Frager G et al. Opioid pharmacotherapy in the
management of cancer pain: a survey of strategies used by pain physicians
for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer
1995; 76: 12831293.
120. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the
management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639664.

138

Cancerul, sarcina i fertilitatea:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,
tratament i urmrire
F. A. Peccatori1, H. A. Azim Jr2, R. Orecchia3, H. J. Hoekstra4, N. Pavlidis5, V. Kesic6 i
G. Pentheroudakis5, din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
Fertility and Procreation Unit, Division of Gynaecologic Oncology, European Institute of Oncology, Milano, Italia; 2Department of Medicine, BrEAST
Data Centre, Institut JulesBordet, Universit Libre de Bruxelles, Brussels, Belgia; 3Department of Radiotherapy, European Institute of Oncology, Milano,
Italia; 4Department of Surgical Oncology,University Medical Centre Groningen, Groningen, Olanda;5Department of Medical Oncology, University of
Ioannina, Ioannina, Grecia; 6Department of Obstetrics and Gynaecology, Faculty of Medicine, University of Belgrade, Belgrad, Serbia
1

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de


Oncologie Medical
Introducere
n ultimele patru decenii, s-a nregistrat o tendin
accentuat de amnare a procreerii [1]. Din cauza faptului
c incidena cancerului crete odat cu naintarea n vrst,
tot mai multe femei sunt diagnosticate cu cancer n timpul
sarcinii sau ntreab despre fezabilitatea i sigurana
unei sarcini dup un diagnostic de cancer. n continuare
v prezentm ghidul ESMO de practic clinic pentru
managementul pacientelor diagnosticate cu cancer n
timpul sarcinii. De asemenea, v oferim un ghid privitor
la fertilitatea femeilor care doresc s rmn nsrcinate
dup stabilirea unui diagnostic de cancer. Din cauza
raritii relative a acestor cazuri, nu avem date din studii
clinice randomizate de mari dimensiuni. Prin urmare,
recomandrile prezentate n aceast lucrare se bazeaz n
principal pe studii de cohort prospective i retrospective,
dar i pe analize sistematice i meta-analize.

Cancerul n timpul sarcinii: inciden


Diagnosticarea unui cancer n timpul sarcinii este rar.
Se estimeaz c 1 din fiecare 1000 de femei nsrcinate
*Adres de coresponden:


ESMO Guidelines Working Group,


ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor


terapeutice:iunie 2007, ultima actualizare n mai 2013. Aceast publicaie
nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5):
v266v273.

este diagnosticat cu cancer. Cancerul de sn, melanomul


i cancerul de col uterin sunt diagnosticate cel mai frecvent
n timpul sarcinii, fiind urmate de afeciunile maligne
hematologice [2-4].

Diagnostic i caracteristici biologice


Obstetricienii i medicii generaliti trebuie s fie bine
informai n legtur cu posibilitatea ca un nodul mamar,
o scurgere vaginal atipic, un nev pigmentar care i
schimb aspectul sau o limfadenopatie s se asocieze cu
diagnosticarea unui cancer [V, A]. Dac este indicat,
examinarea anatomo-patologic a leziunilor suspecte
trebuie efectuat cu ajutorul procedurilor standard folosite
la femeile care nu sunt gravide, fr a se exclude analizele
imunohistochimice sau moleculare [5] [V, B]. Nu exist
dovezi clare privitoare la existena anumitor trsturi
anatomo-patologice la pacientele diagnosticate cu cancer
n timpul sarcinii. Caracterele anatomo-patologice i
prognosticul pacientelor diagnosticate n timpul sarcinii
sunt de obicei comparabile cu cele ale pacientelor care nu
sunt gravide, de aceeai vrst i cu acelai stadiu tumoral
[3] [IV, B]. n cazul cancerului de sn aprut n timpul
sarcinii, discuiile rmn deschise; dei cteva studii au
sugerat c pacientele diagnosticate n timpul sarcinii au
un prognostic mai rezervat, altele nu au putut reproduce
aceleai rezultate [6].
Dup confirmarea diagnosticului de cancer n timpul
sarcinii, recomandm ndrumarea pacientei ctre o
instituie cu experien n astfel de cazuri i, posibil,
implicarea partenerului sau familiei acesteia n procesul

F. A. Peccatori 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 00: 111, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt199

139

Peccatori et al.

decizional. Pacientele trebuie tratate n cadrul unor


echipe multidisciplinare care includ un obstetrician i un
neonatolog, alturi de echipa de oncologi, pentru evaluarea
adecvat a beneficiilor materne i a riscurilor fetale [V, A].

Stadializare i evaluarea riscurilor


Testele imagistice trebuie s i propun limitarea
expunerii la radiaii ionizante, n msura posibilitilor.
Ecografia este investigaia imagistic preferat pentru sn,
abdomen i pelvis. Radiografia toracic i mamografia
cu folosirea unor ecrane abdominale de protecie pot fi
efectuate n siguran n timpul sarcinii [IV, B]. Rezonana
magnetic nuclear (RMN) fr gadoliniu poate fi utilizat
dac oricare dintre modalitile enumerate anterior au
rezultate inconcludente sau dac exist suspiciunea
de metastaze osoase sau cerebrale [IV, C]. Tomografia
computerizat (CT), scintigrafia osoas i tomografia cu
emisie de pozitroni (PET) trebuie evitate pe toat durata
sarcinii [7].
n timpul sarcinii se constat variaii considerabile ale
markerilor tumorali serici, n special ale nivelurilor CA125
i CA15.3 [8]. De aceea, dozrile markerilor nu trebuie
utilizate n managementul pacientelor gravide cu cancer
[IV, C].

ngrijirile obstetricale i monitorizarea fetal


Tratamentul sistemic cu chimioterapie n primul
trimestru de sarcin se asociaz cu un risc nalt de avort
i, n unele cazuri, de malformaii congenitale, deoarece
aceasta este perioada organogenezei. Situaia este mai
puin problematic dac terapiile sunt iniiate n al
doilea trimestru. Totui, se observ un numr crescut de
complicaii obstetricale i fetale chiar dac chimioterapia
este utilizat n al doilea sau al treilea trimestru (Tabelul
1) [9-11]. Acestea sunt reprezentate de un risc relativ mare
de restricie a creterii intrauterine, de ruptur prematur
a membranelor i de travaliu prematur. Astfel, dei
recomandrile actuale susin administrarea regimurilor
chimioterapeutice standard la femeile nsrcinate cu cancer
dup primul trimestru, aceasta ar putea s nu fie o opiune
n toate cazurile i ar putea fi necesare abordri adaptate
pentru fiecare pacient.
Datele clinice existente sugereaz c feii expui la
chimioterapie ncepnd din al doilea trimestru nu sufer
complicaii semnificative pe termen lung [12, 13]. Totui,

aceste sarcini trebuie considerate cu risc nalt i este


recomandabil monitorizarea fetal regulat n timpul
gestaiei [V, C]. Atunci cnd este posibil, recomandm
naterea la termen (adic 37 sptmni) [III, A],
deoarece au fost descrise tulburri cognitive subtile,dar
semnificative la nou-nscuii prematuri care au fost expui
la chimioterapie in utero [12]. Naterea prematur sau
foarte prematur (adic ntre 34-37 sptmni i respectiv
< 34 sptmni) trebuie descurajate, dac sntatea mamei
i/sau a ftului nu sunt puse n pericol prin amnarea
naterii pn la termen.
Metastazele placentare rmn nite evenimente
rare. Totui, dac este posibil, recomandm examinarea
histologic a placentei, n special la pacientele diagnosticate
cu melanom, deoarece acesta rmne tumora asociat cel
mai frecvent cu metastaze placentare [14].

Tratamente locale
Noiuni generale
Intervenia chirurgical. Intervenia chirurgical poate
fi efectuat n siguran n orice moment pe parcursul
sarcinii. Totui, n primul trimestru a fost raportat un risc
ceva mai mare de avort [IV, B]. Interveniile chirurgicale
abdominale i pelvine majore ar putea fi asociate cu o
morbiditate accentuat i complicaii gestaionale pe toat
durata sarcinii, iar indicaiile acestor intervenii trebuie
discutate cu pacienta i cu echipa multidisciplinar. Totui,
intervenia chirurgical nu trebuie s fie amnat niciodat
dac este considerat esenial pentru planul de tratament
[IV, B], recomandndu-se o monitorizare adecvat a mamei
i ftului, n special dup sptmna 25 de gestaie.
Radioterapia. Au fost descrise mai multe reacii adverse
fetale dup radioterapia gestaional: riscul cancerului
aprut n copilrie, restricia creterii intrauterine, retardul
mental sau chiar decesul fetal. Factorii critici care
influeneaz apariia reaciilor adverse sunt: doza fetal,
extensia cmpului de iradiere i vrsta gestaional [15].
Pentru doze de iradiere > 100-200 mGy se constat un risc
crescut de malformaii fetale i retard mental [16]. Aceast
doz nu este atins n general n timpul radioterapiei
curative administrate n sarcin, cu condiia ca tumorile
s fie situate suficient de departe de uter pentru a permite
o ecranare adecvat. Totui, chiar i doze mai mici pot
fi asociate cu dezvoltarea cancerului n copilrie sau cu
sterilitatea. De aceea, se prefer amnarea radioterapiei

Tabelul 1. Complicaii obstetricale, greutatea fetal i complicaii la natere secundare expunerii la chimioterapie n al doilea i al
treilea trimestru de sarcin, n trei studii ample de cohort
Tipul cancerului Complicaii obstetricale
Chimioa
Fr chimio
Van Calsteren et al. [9] Oricare
17/62 (27%)
11/118 (9%)
Cardonick et al. [10] Cancer de sn
22/104 (22%) NR
Loibl et al. [11]
Cancer de sn
31/ 179 (17%) 15/149 (9%)

Greutate fetal sub percentila 10


Chimio
Fr chimio
14/62 (22%)
12/113 (11%)
8/104 (7,5%) 0/12 (0%)
15/175 (9%)
5/139 (4%)

Complicaii fetale la natere


Chimio
Fr chimio
7/62 (11%)
6/113 (5%)
12/104 (11%) 2/12 (16%)
31/139 (15%) 7/170 (4%)

Toate tratamentele au fost administrate n al doilea i al treilea trimestru; 85%-90% dintre regimurile chimioterapeutice au inclus antracicline

140

Cancerul, sarcina i fertilitatea:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

pn dup natere indiferent de localizarea tumorii, dac


nu exist necesiti clinice urgente n tumori localizate la o
distan suficient fa de uter [IV, C].
Cancerul de sn
Decizia de efectuare a mastectomiei sau a interveniei
chirurgicale cu conservarea snului trebuie luat n
conformitate cu practica curent, la fel ca n cazul
pacientelor care nu sunt nsrcinate [IV, B]. Oricare dintre
aceste dou intervenii poate fi efectuat n siguran n
orice moment pe parcursul sarcinii [5].
Sunt disponibile date relativ limitate despre biopsierea
ganglionului limfatic santinel (SLNB, sentinel lymph
node biopsy) la pacientele cu cancer de sn diagnosticat
n timpul sarcinii. Mai multe studii de simulare au indicat
sigurana limfoscintigrafiei efectuate cu techneiu-99 [15,
17]. Pn n prezent a fost raportat o singur serie clinic
alctuit din 12 paciente nsrcinate cu cancer de sn [18].
Nu s-au observat defecte fetale asociate cu SLNB i nu
s-au constatat recidive axilare dup o perioad median de
urmrire de 32 de luni. Este evident c sunt necesare date
suplimentare despre SLNB n sarcin; totui, nu dorim s
descurajm efectuarea SLNB la pacientele nsrcinate cu
cancer de sn n centre n care SLNB se practic de rutin
la femei care nu sunt gravide [IV, C]. Nu recomandm
utilizarea colorantului albastru vital la pacientele nsrcinate
[V, D], deoarece se asociaz cu un risc de 2% de producere
a unor reacii alergice ce pot pune viaa n pericol [19].
Se anticipeaz c expunerea fetal cauzat de iradierea
mamar adjuvant va fi redus i se va situa sub pragul
care poate cauza efecte adverse, dac iradierea are loc
n primul sau al doilea trimestru. Totui, radioterapia
adjuvant nu este niciodat o intervenie urgent i se
recomand amnarea acesteia pn dup natere [V, D]. La
pacientele cu cancer de sn diagnosticat n primul trimestru
de sarcin se recomand planificarea atent a strategiei
de management local. Dac se va utiliza o intervenie
chirurgical conservatoare, trebuie s se in cont c
amnarea radioterapiei pn dup natere poate nsemna

o ntrziere > 6 luni, care poate crete riscul de recidive


locale [20]. De aceea, se recomand discuii detaliate cu
pacienta i echipa multidisciplinar, care s sublinieze
riscurile i avantajele diverselor tratamente chirurgicale,
precum i momentul de administrare a radioterapiei n
astfel de cazuri.
Cancerul de col uterin
Histerectomia radical i/sau radioterapia pelvin
asociate sau nu cu cisplatin reprezint principalele
modaliti de tratament folosite n cancerul de col uterin.
Intervenia chirurgical radical i iradierea pelvin ar
duce la ntreruperea sarcinii i la moarte fetal. De aceea,
pacientele care doresc pstrarea sarcinii trebuie s neleag
c va fi necesar modificarea tratamentului local standard.
Nu se cunoate dac acest lucru poate avea efecte nocive
asupra evoluiei pacientei.
Tratamentul depinde de stadiul tumorii i de vrsta
gestaional. n cancerul cervical incipient, tratamentul
definitiv poate fi amnat pn dup natere, fiind nlocuit
de monitorizarea atent n timpul sarcinii [V, B].
n cazurile mai avansate (stadiile IB1, IB2, IIA), la
pacientele care doresc pstrarea sarcinii, este utilizat
stadializarea atent radiologic i chirurgical pentru a se opta
pentru tratamentul imediat sau expectativa activ [V, C].
Examinarea RMN pelvin efectuat n timpul sarcinii are
o bun valoare de predicie pentru metastazele ganglionare
[21], dar standardul de aur rmne limfadenectomia.
Aceast intervenie poate fi efectuat laparoscopic pe
toat durata sarcinii, chiar dac riscul de hemoragii sau
complicaii poate fi mai mare dect la pacientele care nu
sunt gravide [22].
Dac pacienta necesit tratament pentru o tumor
avansat la nivel local sau cu risc nalt, i se poate propune
chimioterapia pe baz de sruri de platin care include sau
nu paclitaxel [23, 24], observndu-se o rat de rspuns
local similar cu cea din afara sarcinii.
Intervenia chirurgical radical poate fi practicat
simultan cu cezariana n centre calificate corespunztor [V, B].

Tabelul 2. Ghidul ESMO de practic clinic cu recomandri pentru pacientele diagnosticate cu cancer de col uterin n timpul sarcinii
Momentul diagnosticului
Primul trimestru
Al doilea trimestru

Al treilea trimestru

Recomandri
Discutarea ntreruperii sarcinii i administrarea tratamentului standard n lipsa sarcinii
Dac pacienta dorete pstrarea sarcinii, discutarea monitorizrii atente pn n al doilea trimestru (vezi mai jos)
Stadiul IB1
Limfadenectomie
(i) Ganglioni negativi: expectativ sau chimioterapiea n timpul sarcinii, urmat de
histerectomie sau conizaie dup natere.
(ii) Ganglioni pozitivi: chimioterapiea n timpul sarcinii, urmat de histerectomie
radical n timpul naterii sau chimio-radioterapie dup natere
Se va discuta ntreruperea sarcinii i administrarea tratamentului standard, n lipsa sarcinii
Stadiile IB2-IVA
Chimioterapiea n timpul sarcinii. Management chirurgical i/sau prin chimioradioterapie n funcie de stadiu i de nivelul afectrii ganglionare dup natere.
Metastaze la distan
Chimioterapie n timpul sarcinii.
Se va discuta ntreruperea sarcinii i administrarea tratamentului standard, n lipsa
sarcinii
Amnarea tratamentului pn la natere; se poate lua n considerare inducerea precoce a travaliului

a
Regim de tratament pe baz de cisplatin (75 mg/m2 la fiecare 3 sptmni) sau carboplatin regim de tratament cu paclitaxel la fiecare
3 sptmni sau sptmnal.

141

Peccatori et al.

n Tabelul 2 sunt rezumate recomandrile ESMO pentru


managementul cancerului cervical n timpul sarcinii [V, C].
Alte grupuri au susinut, de asemenea, tratamentul activ cu
strategii modificate [23, 25].

Tratamente sistemice
Noiuni generale despre utilizarea chimioterapiei n
timpul sarcinii
Chimioterapia nu va fi administrat n primul trimestru
de gestaie [IV, D], deoarece se asociaz cu un risc nalt
de malformaii congenitale fetale, de pn la 20% [26].
La pacientele care necesit iniierea terapiei n primul
trimestru, trebuie s se aib n vedere ntreruperea sarcinii
[IV, B]. Administrarea chimioterapiei n al doilea i al treilea
trimestru nu s-a asociat cu defecte fetale semnificative pe
termen scurt i lung. Totui, este important de remarcat c
nu toi agenii chimioterapeutici sunt considerai la fel de
siguri, chiar dac sunt administrai dup primul trimestru
[26, 27]. Acest aspect va fi discutat n seciunile urmtoare.
Calculul dozei trebuie s respecte procedurile standard
folosite n lipsa sarcinii [IV, B], innd cont i de faptul c
farmacocinetica anumitor medicamente citotoxice poate fi
modificat n timpul sarcinii [28].
ntre ultima administrare a chimioterapiei i data
anticipat a naterii trebuie s treac 3 sptmni, pentru
a se evita travaliul n timp ce valorile hematologice sunt
minime [V, B]. Totui, naterea spontan se poate declana
n orice moment dup sptmna 34 de gestaie i, de
aceea, chimioterapia nu va fi administrat dup sptmna
33 de gestaie. Acest risc este ceva mai mic atunci cnd
se utilizeaz administrri sptmnale, n special n
cazul doxorubicinei, epirubicinei i paclitaxelului. S-a
demonstrat c administrarea lor sptmnal se asociaz cu
un risc mai redus de efecte toxice hematologice i perioade
mai scurte de nadir [29, 30], justificndu-se astfel utilizarea
acestei abordri la pacientele nsrcinate cu cancer [IV, C].
Cancerul de sn
Indicaiile terapiei sistemice trebuie s fie similare cu
cele folosite n absena sarcinii, lundu-se n considerare
vrsta gestaional la momentul diagnosticului i data
calculat a naterii. n tabelul 3 sunt rezumate recomandrile
ESMO pentru managementul cancerului de sn n timpul
sarcinii, n funcie de vrsta gestaional i de subtipul
cancerului de sn [IV, B].
Regimurile bazate pe antracicline sunt cele mai studiate
n sarcin i rmn de elecie [10, 11, 31, 32] [III, A]. Nu
este preferat un anumit regim fa de altul (ex. AC, FAC,
FEC, EC), de aceea alegerea trebuie fcut n funcie de
practica local folosit la femeile nensrcinate. Pn
n prezent, niciunul dintre studii nu a demonstrat un risc
crescut de cardiotoxicitate fetal secundar expunerii in
utero la un regim bazat pe antracicline [10, 11, 31, 32].
Datele obinute pe modele animale au demonstrat c
transferul transplacentar al paclitaxelului i docetaxelului

4
Tabelul 3. Ghidul ESMO de Practic Clinic pentru
managementul sistemic al pacientelor diagnosticate cu cancer
de sn n timpul sarcinii, n funcie de vrsta gestaional la
momentul stabilirii diagnosticului i de subtipul cancerului de sn
Subtipul
cancerului
de sn
Sensibil
la terapia
endocrin

HER2pozitiv

Triplu
negativ

Recomandri
Agenii hormonali (analogi LHRH, tamoxifen) sunt
contraindicai n timpul sarcinii.
Incipient (adjuvant, neoadjuvant)
(i) Ganglioni pozitivi i/sau semne de boal agresiv
(luminal-B)- expectativ pn n al doilea
trimestru i iniierea unui regim pe baz de
antracicline. Pacientele diagnosticate n al treilea
trimestru pot fi consiliate n funcie de aspectele
individuale i, n unele cazuri, tratamentul poate fi
amnat pn la natere.
(ii) Ganglioni negativi, boal cu proliferare redus
(luminal-A)- monitorizare pn la natere, apoi
iniierea tratamentului hormonal.
Metastatic
(i) Expectativ pn n al doilea trimestru i iniierea
unui regim pe baz de antracicline
Agenii intii antiHER2 sunt contraindicai n timpul
sarcinii.
Incipient (adjuvant, neoadjuvant)
(i) Expectativ pn n trimestrul al doilea i
iniierea chimioterapiei pe baz de antracicline
pn la natere. La nevoie, taxanii pot fi adugai
secvenial n timpul sarcinii
(ii) Trastuzumabul va fi adugat dup natere.
(iii) Pacientele diagnosticate n al treilea trimestru pot
iniia chimioterapia pn n sptmna 34 i pot
atepta naterea la termen.
Metastatic
(i) Dac este necesar iniierea urgent a
chimioterapiei i/sau trastuzumabului n primul
trimestru, se va discuta ntreruperea sarcinii. n
celelalte situaii, abordarea va fi identic cu cea din
cazurile incipiente.
Incipient (adjuvant, neoadjuvant)
(i) Expectativ pn n trimestrul al doilea i iniierea
chimioterapiei pe baz de antracicline pn la
natere. La nevoie, taxanii pot fi adugai succesiv
n timpul naterii
(ii) Pacientele diagnosticate n al treilea trimestru pot
iniia chimioterapia pn n sptmna 34 i pot
atepta naterea la termen.
Metastatic
(i) Dac este necesar iniierea urgent a
chimioterapiei n primul trimestru, se va discuta
ntreruperea sarcinii. n celelalte situaii, abordarea
va fi identic cu cea din cazurile incipiente.

este minim, probabil din cauza expresiei pronunate a


glicoproteinei-p la nivelul placentei [33]. Aceleai date au
fost demonstrate la 15 i la 12 paciente raportate n cadrul
registrelor european i, respectiv, american [11, 35]. De
aceea, susinem utilizarea taxanilor n timpul sarcinii dac
exist indicaie clinic sau dac utilizarea antraciclinelor
142

Cancerul, sarcina i fertilitatea:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

este contraindicat [IV, C]. n absena sarcinii, cele mai


eficace regimuri sunt paclitaxel (80 mg/m2) sptmnal
sau docetaxel (100 mg/m2) o dat la trei sptmni. n
timpul sarcinii, primul ar permite monitorizarea atent a
sarcinii datorit administrrii sptmnale; de asemenea,
se asociaz cu un profil general de toxicitate mai favorabil
[30], neimpunnd utilizarea premedicaiei cu doze mari
de corticosteroizi sau utilizarea profilactic a factorului
de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF). Datele
disponibile despre sigurana regimului cu docetaxel sunt
foarte limitate i, din acest motiv, utilizarea acestuia trebuie
limitat la situaii de urgen clinic [V, C]. n concluzie,
administrarea sptmnal a paclitaxelului ar fi opiunea
preferat dac se are n vedere administrarea taxanilor la
paciente nsrcinate cu cancer de sn [V, C].
Utilizarea tamoxifenului n timpul sarcinii este
contraindicat n orice moment n evoluia sarcinii,
deoarece s-a demonstrat asocierea acestuia cu malformaii
fetale [36] [V, E].
Trastuzumab este un anticorp monoclonal care
traverseaz placenta n cantiti crescute ncepnd din
al doilea trimestru de sarcin [37]. S-a observat n mod
constant un risc aparent crescut de oligo-hidramnios

secundar expunerii la trastuzumab n al doilea i al treilea


trimestru de sarcin [38, 39]. De aceea, la pacientele cu
boal HER2-pozitiv, administrarea trastuzumab sau a
altui agent intit anti-HER2 trebuie amnat pn dup
natere [IV, D].
Limfomul
Limfomul non-Hodgkin cu grad redus (NHL, nonHodgkin lymphoma) este o afeciune a vrstnicilor i este
diagnosticat rar la femei tinere i n timpul sarcinii. Dac
se stabilete un astfel de diagnostic, aceste paciente sunt de
regul asimptomatice i nu necesit un tratament imediat.
De aceea, aceste paciente trebuie monitorizate ndeaproape
pn la natere [V, B].
La pacientele cu NHL agresiv va fi iniiat terapie imediat.
Dac diagnosticul este stabilit devreme n primul trimestru,
trebuie avut n vedere ntreruperea sarcinii deoarece iniierea
chimioterapiei se asociaz cu un risc nalt de malformaii fetale
[IV, B]. CHOP este regimul chimioterapeutic standard utilizat
n NHL [V, B] i rmne de elecie la pacientele diagnosticate
n timpul sarcinii. Mai multe rapoarte au demonstrat rezultatele
favorabile ale sarcinii dac administrarea este iniiat n al
doilea trimestru [40].

Tabelul 4. Ghidul ESMO de Practic Clinic pentru managementul sistemic al pacientelor diagnosticate cu leucemie n timpul
sarcinii, n funcie de vrsta gestaional la momentul diagnosticrii
Leucemie acut (mieloid sau
limfocitar)
Leucemie promielocitar acut
Leucemie mieloid cronic

Primul trimestru
Se va discuta ntreruperea
sarcinii
Se va discuta ntreruperea
sarcinii
Interferon alfa

Al doilea trimestru
Terapie de inducie cu
doxorubicin i citarabin
Doxorubicin i ATRA (acid all
trans-retinoic)
Interferon alfa sau imatinib

Al treilea trimestru
Inducerea naterii i ulterior
iniierea terapiei
Inducerea naterii i ulterior
iniierea terapiei
Interferon alfa sau imatinib

Tabelul 5. Ghidul ESMO de Practic Clinic pentru managementul sistemic al pacientelor diagnosticate cu sarcom al esuturilor moi,
cancer ovarian i cancer pulmonar n timpul sarcinii, n funcie de vrsta gestaional la momentul stabilirii diagnosticului
Primul trimestru
Observaie pn n trimestrul
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.
Cancer epitelial ovarian
Observaie pn n trimestrul
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.
Tumori ovariene cu celule
Observaie pn n trimestrul
germinale
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.
Cancer pulmonar fr celule mici Observaie pn n trimestrul
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.

Sarcom al esuturilor moi

Trimestrul al doilea
Trimestrul al treilea
Monoterapie cu doxorubicin (60-75 mg/m2)

Carboplatin (AUC5 sau 6) + paclitaxel sptmnal (80 mg/m2)

Cisplatin (75 mg/m2) + paclitaxel sptmnal (80 mg/m2)

Carboplatin (AUC5 sau 6)


+ paclitaxel sptmnal
(60-80 mg/m2)

Carboplatin + paclitaxel
sptmnal. Dac diagnosticul
este pus n utlima parte al celui
de-al treilea trimestru, se poate
avea n vedere naterea prematur
i iniierea ulterioar a terapiei

143

Peccatori et al.

S-a demonstrat c administrarea rituximabului n timpul


sarcinii la pacientele cu limfom cu celule B crete riscul de
depleie a celulelor B la nou-nscut [38]. Pacientele care
ncep tratamentul cu rituximab n timpul sarcinii trebuie s
tie c aceast abordare poate influena imunitatea fetal
un anumit interval de timp, dei n toate cazurile raportate
s-a constatat refacerea spontan a numrului de celule B la
nou-nscut. Astfel, nu descurajm administrarea rituximab
n timpul sarcinii la pacientele la care amnarea acestui
tratament ar compromite semnificativ prognosticul matern
[V, C].
Pacientele diagnosticate cu limfom Hodgkin care
necesit un tratament prompt cu chimioterapie pot primi
ABVD ncepnd din al doilea trimestru de gestaie [V, B],
fr o afectare fetal semnificativ [27].
Leucemia
n tabelul 4 sunt rezumate recomandrile ESMO pentru
managementul leucemiei n timpul sarcinii [IV, B].
Daunorubicina sau idarubicina sunt folosite de regul
n asociere cu citarabina pentru managementul pacienilor
cu leucemie mieloid acut. Totui, administrarea lor
n sarcin s-a asociat cu morbiditate i mortalitate fetale
considerabile, probabil din cauza capacitii acestora de a
traversa placenta n cantiti mari [V, D] [27]. De aceea,
propunem n schimb utilizarea citarabinei n asociere cu
doxorubicina. Aceasta din urm a fost utilizat n trecut n
managementul leucemiei acute cu rezultate acceptabile.
n literatura de specialitate au fost raportate peste
200 de femei nsrcinate cu leucemie mileloid cronic
(LMC). Interferonul alfa poate fi folosit n siguran chiar
i n primul trimestru [32]. Nu sunt disponibile date despre
utilizarea agenilor intii cu excepia imatinibului, care
pare s fie sigur numai dac este administrat n al doilea i
al treilea trimestru [27, 41].
Alte tumori
Melanomul malign este una dintre cele mai frecvente
tumori diagnosticate n timpul sarcinii. Tratamentul
chirurgical trebuie s respecte procedurile standard folosite
n absena sarcinii [42]. Dei un studiu recent a sugerat
sigurana posibil a SLNB cu ajutorul colorantului albastru
vital [43], ne dorim s restricionm efectuarea SLNB
la utilizarea techneiului 99 pn la apariia mai multor
informaii. Pentru pacientele cu melanom metastatic, nu
exist date despre sigurana utilizrii ipilimumab sau a
vemurafenib n timpul gestaiei i, de aceea, aceti ageni
nu trebuie folosii n timpul sarcinii [V, D]. Dac exist
indicaii clinice, interferonul alfa poate fi o alternativ cu
administrare sigur n sarcin.
Recomandrile terapeutice pentru alte tumori
solide care se prezint adesea n forme avansate i/sau
metastatice, necesitnd tratament sistemic, sunt rezumate
n Tabelul 5 [V, C]. Aceste tumori solide includ sarcoamele
esuturilor moi, cancerul ovarian i cancerele pulmonare.

Aceste recomandri au la baz serii mici de cazuri i cazuri


individuale.
La pacientele cu sarcom al esuturilor moi, recomandm
monoterapia cu doxorubicin n cazul bolii metastatice.
Aceast recomandare are la baz sigurana general a
utilizrii doxorubicinei n timpul sarcinii n alte tipuri de
cancer. A fost raportat o serie de cazuri ce a inclus 9 paciente
tratate cu doxorubicin i ifosfamid n timpul sarcinii [44].
Totui, informaiile limitate despre sigurana ifosfamidei n
timpul sarcinii, profilul de toxicitate al acesteia i absena
prelungirii supravieuirii n cazul tratamentului combinat
fa de monoterapia cu doxorubicin [45], ar favoriza
regimurile cu agent unic la aceste paciente [V, C]. Trecerea
la o terapie combinat se poate face dup natere, dac este
necesar.
Tumorile ovariene cu celule germinale sunt tratate de
regul cu o combinaie pe baz de etoposid i sruri de
platin (BEP sau EP). Dei au fost publicate unele rapoarte
despre sigurana sa potenial [46], acest regim rmne
relativ toxic, n special din cauza etoposidului, pentru care
s-a demonstrat asocierea cu un risc relativ mare de restricie
a creterii intrauterine i de complicaii la nou-nscut,
inclusiv de mielosupresie [46-49]. Mielosupresia a fost
raportat la cel puin 6 sugari din aproximativ 40 de sarcini
raportate n literatura de specialitate. De aceea, un regim
alternativ care poate fi administrat n timpul sarcinii este
reprezentat de combinaia dintre cisplatin i paclitaxel [IV,
C]. S-a demonstrat c paclitaxel este eficace n monoterapie
n tumorile cu celule germinale recidivate [50], acest agent
fiind inclus n prezent n regimuri combinate (inclusiv cu
cisplatin) administrate pentru managementul tumorilor cu
celule germinale recidivate, n absena sarcinii [51].
n literatura de specialitate au fost raportate aproximativ
50 de paciente cu cancer pulmonar diagnosticat n timpul
sarcinii [52]. Totui, se consider c incidena acestor
cazuri este n cretere din cauza tendinei accentuate de
cretere a numrului de fumtori n populaia tnr.
Anti-metaboliii (de exemplu, gemcitabin i pemetrexed)
trebuie evitai n timpul sarcinii. Combinaia preferat este
reprezentat de carboplatin i paclitaxel cu administrare
sptmnal [V, C], pentru care au fost raportate toxiciti
acceptabile ca urmare a tratamentului cancerului ovarian i
pulmonar n timpul sarcinii. Datele disponibile cu privire
la utilizarea inhibitorilor receptorului pentru factorul de
cretere epidermial sunt foarte limitate i, din acest motiv,
nu recomandm utilizarea acestora n timpul sarcinii.

Managementul sarcinilor diagnosticate n


timpul terapiei antineoplazice
Toate femeile aflate nainte de menopauz care
primesc orice form de terapie antineoplazic sistemic
(chimioterapie, terapie hormonal, imunoterapie sau terapie
intit) trebuie sftuite s utilizeze metode contraceptive
active [IV, A]. Aceeai recomandare este valabil pentru
144

Cancerul, sarcina i fertilitatea:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

pacienii de sex masculin cu cancer, deoarece o parte dintre


aceti ageni pot fi excretai n sperm i pot influena
integritatea ADN-ului spermatic. n general, se recomand
continuarea contracepiei active nc 3-6 luni de la ultima
doz administrat.
Dac sarcina apare n timpul tratamentului cu tamoxifen,
pacientele trebuie s fie informate n legtur cu riscul
posibil crescut de malformaii fetale secundare expunerii n
primul trimestru de sarcin [36] i, din acest motiv, poate
fi avut n vedere ntreruperea sarcinii [V, D]. Aceleai
recomandri sunt valabile i pentru pacientele care rmn
nsrcinate n mod accidental n timpul chimioterapiei [V,
D].
Situaia este oarecum diferit n cazul anticorpilor
monoclonali, care nu traverseaz bariera placentar la
nceputul gestaiei [37]. Datele din studiul HERA, provenite
de la paciente care au rmas nsrcinate n mod accidental
n timpul terapiei cu trastuzumab (n=16), precum i din
cazuri clinice izolate (n=5) nu au demonstrat prezena
malformaiilor fetale dup expunerea de scurt durat n
timpul primului trimestru [53]. De aceea, nu ncurajm
ntreruperea sarcinii la pacientele care doresc s o pstreze
[IV, C], cu condiia ca administrarea trastuzumab s fie
oprit i ca pacienta s fie informat c aceast recomandare
are la baz date provenite de la un numr limitat de paciente.
Aceeai recomandare este valabil n cazul pacientelor care
rmn nsrcinate n timpul tratamentului cu rituximab.
Inhibitorii tirozin-kinazici traverseaz placenta n
primul trimestru i, din acest motiv, expunerea fetal poate
reprezenta o problem. Datele referitoare la administrarea
imatinib la paciente cu LMC sugereaz existena unui risc
mare de malformaii fetale i de avort dup expunerea din
primul trimestru [27].

Sarcina la pacientele care au supravieuit


unui cancer
n general, supravieuitorii cancerului au rate reduse
ale sarcinilor ulterioare comparativ cu populaia general,
dei ratele sunt mai mari la brbai dect la femei [54]. n
medie, ratele sarcinilor sunt cu 40% mai reduse la femeile
care au supravieuit unui cancer comparativ cu populaia
general, dup ajustarea n funcie de vrsta femeii, nivelul
de educaie al acesteia i numrul naterilor de dinaintea
mbolnvirii. Aceast observaie depinde foarte mult de
tipul cancerului, femeile diagnosticate cu melanom malign
sau cancer tiroidian avnd rate ale sarcinilor comparabile cu
cele din populaia general (Figura 1). Dimpotriv, femeile
diagnosticate cu cancer de sn au cele mai mici anse
de apariie a unei sarcini ulterioare, cu aproximativ 70%
mai reduse dect cele observate n populaia general. Se
consider c acest fenomen este consecina tratamentului
frecvent cu chimioterapie gonadotoxic, perioadelor
prelungite de tratament cu tamoxifen administrat la
pacientele cu boal hormono-sensibil i, de asemenea,

opiniei eronate c sarcina ar putea stimula recidiva


cancerului care este o afeciune sensibil la hormoni.
n afar de cancerul de sn, nu au fost formulate rezerve
referitoare la sigurana sarcinii aprute dup cancer.
Rezultatele neonatale ale sarcinilor concepute de brbai
sau femei cu antecedente de cancer au fost comparabile cu
cele observate n populaia general [55, 56]. Totui, au fost
ridicate semne de ntrebare n cazul femeilor cu antecedente
de cancer de sn. Dei exist mai multe studii i o metaanaliz care au demonstrat c sarcina dup cancerul de sn
este sigur [57-59], dac nu chiar asociat cu rezultate mai
bune, erorile sistematice de selecie i lipsa informaiilor
despre rezultate n funcie de statusul RE (receptorilor
estrogenici) a generat o lips de ncredere n soliditatea
acestor date. Un studiu recent retrospectiv, multicentric, de
mari dimensiuni, care a inclus peste 1000 de paciente, a
confirmat c apariia unei sarcini dup un cancer de sn cu
receptori estrogenici nu este nociv, cel puin n primii 5 ani
dup sarcin [60]. De aceea, nu descurajm apariia unei
sarcini dup diagnosticarea unui cancer de sn, indiferent
de statusul RE [III, A]. Este important de precizat c, dup
apariia sarcinii, inducerea avortului nu are niciun impact
asupra prognosticului matern i, n consecin, este puternic
descurajat n acest scop [IV, A].
Nu exist un anumit moment care s fie considerat optim
pentru a permite pacientelor s rmn nsrcinate dup
diagnosticarea unui cancer. Momentul apariiei sarcinii
trebuie s in cont de finalizarea terapiei, de riscul de
recidiv, dar i de vrsta i funcia ovarian ale pacientei. n
consecin, la pacientele cu cancer de sn, este rezonabil
amnarea sarcinii cu 2 ani dup diagnostic [IV, C] pentru
a permite reluarea funciei ovariene adecvate i pentru a
depi intervalul de timp n care riscul de recidiv este mare.
Pentru pacientele la care se ia n considerare un tratament
adjuvant de 5 ani cu tamoxifen, nu deinem date care s
susin sigurana ntreruperii precoce a tamoxifenului.
De aceea, pacientelor la care finalizarea tratamentului cu
tamoxifen le-ar diminua ansa unei viitoare sarcini, trebuie
s li se explice clar c ntreruperea precoce a terapiei le
poate influena n sens negativ evoluia cancerului de sn.
La femeile care doresc s-i asume acest risc, se poate
avea n vedere ntreruperea tamoxifenului dup 2 sau 3 ani
pentru a le permite s rmn nsrcinate [V, C]. ncurajm
cu trie reluarea terapiei cu tamoxifen la aceste paciente,
dup natere.

Metode de conservare a fertilitii la pacienii


cu cancer
n cazul brbailor care urmeaz s primeasc tratamente
ce le pot afecta n viitor fertilitatea, se recomand planificarea
conservrii spermei nainte de iniierea tratamentului. Se
recomand recoltarea unui numr de eantioane cuprins
ntre unu i trei i crioconservarea spermei [III, A]. Odat
cu apariia metodei de injectare intracitoplasmatic a
145

Peccatori et al.

Cancer tiroidian
Melanom malign
Limfom non-Hodgkin
Limfom Hodgkin
Toate cancerele
Tumori cerebrale
Tumori cu celule germinale
Leucemie acut
Cancer de col uterin
Cancer ovarian epitelial
Cancer de sn
0,0

0,5

1,0

Frecvena sarcinilor mai mic dect n populaia general

1,5

Frecvena sarcinilor mai mare dect n populaia general

Figura 1. Supravieuitoarele cancerului au anse de a rmne nsrcinate cu 40% mai mici comparativ cu populaia general. ansele
de apariie a unei sarcini ulterioare depind de tipul cancerului. Analiz ajustat n funcie de vrst, de numrul naterilor anterioare
i de nivelul educaiei. Date preluate dintr-un studiu populaional efectuat n Norvegia, care a inclus 16105 femei care au supravieuit
cancerului i 85500 de pacieni de control [54].

spermei, ar putea fi suficient recoltarea unei singure probe,


dac nu pot fi obinute mai multe. Conservarea ntr-o banc
de sperm poate fi propus indiferent de vrsta pacientului,
dac acesta i dorete s devin n viitor printe. Nicio
metod hormonal sau farmacologic nu joac vreun rol de
protecie gonadal.
Femeile tinere care doresc s-i pstreze fertilitatea
trebuie s fie consiliate n legtur cu opiunile existente
nainte de iniierea terapiilor antineoplazice. Consilierea
trebuie implementat la scurt timp dup diagnosticare,
pentru a permite consultarea prompt a unui specialist n
fertilitate [IV, B]. Vrsta este cel mai important factor ce
influeneaz disfuncia ovarian indus de chimioterapie
sau radioterapie [61]. Cu ct pacienta este mai tnr,
cu att riscul de disfuncie ovarian este mai redus [62].
Ali factori care influeneaz toxicitatea ovarian sunt
reprezentai de utilizarea agenilor alchilani i de doza total
de medicamente chimioterapice administrate [61]. Dac
se utilizeaz radioterapia pelvin, cmpurile i dozele de
iradiere sunt strict legate de disfuncia ovarian ulterioar.
n majoritatea cazurilor, persistena menstruaiilor regulate
dup tratament a fost utilizat pentru evaluarea funciei
ovariene restante. Totui, femeile care i reiau menstruaa
dup tratament au o rezerv ovarian compromis [63] i,
de aceea, pot avea o fertilitate redus. Din acest motiv, sunt
necesari markeri mai buni ai funciei ovariene care s poat
orienta consilierea pacientelor nainte i dup tratament.
Probabil c cei mai buni markeri disponibili ai rezervei
ovariene sunt hormonul anti-Mullerian i numrul de foliculi
antrali obinut n prima parte a ciclului menstrual [64].
n mai multe studii clinice de faz III a fost evaluat

utilizarea concomitent a agonitilor hormonului de


eliberare a gonadotropinei (GnRH) n timpul chimioterapiei
pentru conservarea fertilitii, dar rezultatele au fost
contradictorii [65-69]. Unele studii au demonstrat rate
mai mari de reluare a menstruaiei n braele unde s-a
administrat GnRH, dar alte studii nu au putut reproduce
aceleai rezultate. Aceste studii nu au inclus populaii
similare de paciente, iar obiectivele primare ale acestora au
avut definiii diferite. n plus, cele mai multe dintre aceste
studii au raportat funcia menstrual, nu cea ovarian, fr
s constate o cretere a frecvenei sarcinilor. n consecin,
utilizarea analogilor GnRH concomitent cu chimioterapia
nu trebuie s fie considerat o metod cert de conservare
a fertilitii. Sunt necesare date suplimentare despre funcia
ovarian pe termen lung i frecvena sarcinilor din aceste
cohorte.
Crioconservarea embrionilor sau a ovocitelor este
principala metod de conservare a fertilitii feminine [II,
B]. Stimularea ovarian trebuie aplicat nainte de iniierea
chimioterapiei [IV, A]. Acest fapt poate duce la amnarea
relativ a tratamentului oncologic i la creterea nivelurilor
serice de estradiol, care poate reprezenta o problem n
cazul tumorilor cu rspuns hormonal, de tipul cancerului
de sn.
S-a demonstrat c utilizarea gonadotropinelor i a
letrozolului sau a tamoxifenului se asociaz cu o producie
adecvat de ovocite i cu o cretere mai redus a nivelurilor
serice de estradiol, comparativ cu regimurile standard
de stimulare [70, 71], fiind n general recomandat la
pacientele cu cancer [III, B]. Acest regim a fost utilizat
n cancerul de sn hormono-sensibil i nu s-a asociat cu
146

Cancerul, sarcina i fertilitatea:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tabelul 6. Rezumatul recomandrilor


Cancerul din timpul sarcinii
Diagnostic i caracteristici biologice
(i) Dac este indicat, examinarea anatomo-patologic a leziunilor suspecte trebuie efectuat cu ajutorul procedurilor standard folosite
la femeile care nu sunt gravide, fr a exclude analizele imunohistochimice sau moleculare.
(ii)
Dup confirmarea diagnosticului, pacienta trebuie s fie ndrumat ctre o instituie cu experien n astfel de cazuri.
(iii) Pacientele trebuie tratate n cadrul unor echipe multidisciplinare care includ un obstetrician i un neonatolog, alturi de echipa de
oncologi.
Stadializare i evaluarea riscurilor
(i)
Testele imagistice trebuie s i propun limitarea expunerii la radiaii ionizante.
(ii)
Ecografia este investigaia imagistic preferat pentru sn, abdomen i pelvis.
(iii)
Radiografia toracic i mamografia cu folosirea unor ecrane abdominale de protecie pot fi efectuate n siguran n timpul sarcinii.
(iv) Rezonana magnetic nuclear (RMN) fr gadoliniu poate fi utilizat dac oricare dintre modalitile enumerate anterior au rezultate
inconcludente sau dac exist suspiciunea de metastaze osoase sau cerebrale
(v)
Tomografia computerizat (CT), scintigrafia osoas i tomografia cu emisie de pozitroni (PET) trebuie evitate pe toat durata sarcinii.
ngrijirile obstetricale i monitorizarea fetal
(i) Chimioterapia este n general sigur dup primul trimestru de sarcin. Totui, au fost raportate rate crescute ale naterilor premature,
ale ntrzierilor de cretere intrauterin i ale avorturilor spontane.
(ii) Regimurile chimioterapice standard la femeile nsrcinate cu cancer dup primul trimestru ar putea s nu reprezinte o opiune n toate
cazurile i ar putea fi necesare abordri adaptate pentru fiecare pacient.
(iii) Sarcinile n care feii au fost expui la chimioterapie ncepnd din al doilea trimestru trebuie considerate cu risc nalt i este
recomandat monitorizarea fetal regulat n timpul gestaiei.
(iv)
Atunci cnd este posibil, se recomand naterea la termen (adic 37 sptmni).
(v) Naterile premature sau foarte premature trebuie descurajate, dac sntatea mamei i/sau cea a ftului nu sunt puse n pericol prin
amnarea naterii pn la termen.
(vi) Dac este posibil, se recomand examinarea histologic a placentei, n special la pacientele diagnosticate cu melanom malign sau
leucemii.
Tratamente locale
Noiuni generale - Intervenia chirurgical.
(i)
Intervenia chirurgical poate fi efectuat n relativ siguran n orice moment pe parcursul sarcinii.
(ii) Interveniile chirurgicale abdominale i pelvine majore pot fi recomandate numai dup discuii cu pacienta i cu echipa
multidisciplinar.
(iii) Intervenia chirurgical nu trebuie s fie amnat niciodat dac este considerat esenial pentru planul de tratament, recomandnduse o monitorizare adecvat a mamei i a ftului, n special dup sptmna 25 de gestaie
Noiuni generale - Radioterapia.
(i) Se prefer amnarea radioterapiei pn dup natere indiferent de localizarea tumorii, dac nu exist necesiti clinice urgente n
tumori localizate la o distan suficient fa de uter.
Cancerul de sn
(i) Decizia de efectuare a mastectomiei sau a interveniei chirurgicale cu conservarea snului trebuie luat n conformitate cu practica
curent, la fel ca n cazul pacientelor care nu sunt gravide.
(ii) Nu este descurajat efectuarea SLNB la pacientele nsrcinate cu cancer de sn n centre unde SLNB se practic de rutin la femei
care nu sunt gravide.
(iii)
Nu se recomand utilizarea colorantului albastru vital la pacientele nsrcinate.
(iv)
Radioterapia adjuvant nu reprezint niciodat o intervenie urgent i se recomand amnarea acesteia pn dup natere.
(v) La pacientele cu cancer de sn diagnosticat n primul trimestru de sarcin se recomand planificarea atent a strategiei de management local.
(vi) Dac se va utiliza o intervenie chirurgical conservatoare, trebuie s se in cont c amnarea radioterapiei pn dup natere poate
nsemna o ntrziere > 6 luni, care poate crete riscul de recidive locale - se recomand discuii detaliate cu pacienta i cu echipa
multidisciplinar, care s sublinieze riscurile i avantajele diverselor tratamente chirurgicale, precum i momentul de administrare a
radioterapiei n astfel de cazuri.
Cancerul de col uterin
(i) Intervenia chirurgical radical i iradierea pelvin ar duce la ntreruperea sarcinii i moarte fetal. Pacientele care doresc pstrarea
sarcinii trebuie s neleag c va fi necesar modificarea tratamentului local standard.
(ii) n cancerul cervical incipient, tratamentul definitiv poate fi amnat pn dup natere, fiind nlocuit de monitorizarea atent n timpul
sarcinii.
(iii) n cazurile mai avansate (stadiile IB1, IB2, IIA), la pacientele care doresc pstrarea sarcinii, este utilizat stadializarea atent
radiologic i chirurgical pentru a se opta pentru tratamentul imediat sau expectativa activ. Pentru evaluarea metastazelor
ganglionare, standardul de aur rmne limfadenectomia, care poate fi efectuat laparoscopic pe toat durata sarcinii.
(iv) Dac pacienta necesit tratament pentru o tumor avansat local sau cu risc nalt, i se poate propune chimioterapia pe baz de sruri
de platin care include sau nu paclitaxel.
(v)
Intervenia chirurgical radical poate fi practicat simultan cu operaia cezarian n centre calificate corespunztor.

Continuare
147

Peccatori et al.

10

Tabel 6. Continuare
Tratamente sistemice
(i) Chimioterapia nu va fi administrat n primul trimestru de gestaie. La pacientele care necesit iniierea terapiei n primul trimestru,
trebuie s se aib n vedere ntreruperea sarcinii.
(ii) Calculul dozei trebuie s respecte procedurile standard folosite n lipsa sarcinii, recunoscndu-se totodat c farmacocinetica
anumitor medicamente citotoxice poate fi modificat n timpul sarcinii.
(iii)
ntre ultima administrare a chimioterapiei i data anticipat a naterii trebuie s treac 3 sptmni.
(iv) Administrarea sptmnal a chimioterapiei permite o monitorizare atent a sarcinii i se asociaz cu perioade mai scurte de nadir,
justificndu-se astfel utilizarea acestei abordri la pacientele nsrcinate cu cancer.
Managementul sarcinilor diagnosticate n timpul terapiei antineoplazice
(i) Toate femeile aflate nainte de menopauz care primesc orice form de terapie antineoplazic sistemic (chimioterapie, terapie
hormonal, imunoterapie sau terapie intit) trebuie s fie sftuite s utilizeze metode contraceptive active. Aceeai recomandare este
valabil pentru pacienii de sex masculin. Se recomand continuarea contracepiei active nc 3-6 luni de la ultima doz administrat.
(ii) Dac sarcina apare n timpul tratamentului cu tamoxifen, pacientele trebuie s fie informate n legtur cu riscul posibil crescut
de malformaii fetale secundare expunerii n primul trimestru de sarcin i poate fi avut n vedere ntreruperea sarcinii. Aceleai
recomandri sunt valabile i pentru pacientele care rmn nsrcinate n mod accidental n timpul chimioterapiei.
(iii) n cazul pacientelor tratate cu trastuzumab sau rituximab, sarcina poate fi continuat, cu condiia ca tratamentul s fie oprit i ca
pacienta s fie informat c aceast recomandare are la baz date provenite de la un numr limitat de paciente.
Sarcina la pacientele care au supravieuit unui cancer
(i) Momentul apariiei sarcinii trebuie s in cont de finalizarea terapiei, de riscul de recidiv, dar i de vrsta i funcia ovarian ale
pacientei.
(ii) Dup aceast perioad, nu trebuie s fie descurajat apariia unei sarcini, nici mcar la femeile cu antecedente de cancer de sn
sensibil la estrogeni. Dup apariia sarcinii, inducerea avortului nu are niciun impact asupra prognosticului matern i, n consecin,
este puternic descurajat n acest scop.
(iii) n cazul pacientelor la care se ia n considerare un tratament adjuvant de 5 ani cu tamoxifen i la care finalizarea tratamentului cu
tamoxifen le-ar diminua ansa unei viitoare sarcini, acestora trebuie s li se explice clar c ntreruperea precoce a terapiei le poate
influena n sens negativ evoluia cancerului de sn. ncurajm cu trie reluarea terapiei cu tamoxifen la aceste paciente, dup natere.
Metode de conservare a fertilitii la pacienii cu cancer
Brbai:
(i) n cazul brbailor care urmeaz s primeasc tratamente ce le pot afecta n viitor fertilitatea, se recomand planificarea conservrii
spermei nainte de iniierea tratamentului. Se recomand recoltarea unui numr de eantioane cuprins ntre unu i trei i crioconservarea
spermei.
(ii)
Nicio metod hormonal sau farmacologic nu joac vreun rol de protecie gonadal.
Femei:
(i) Femeile tinere care doresc s-i pstreze fertilitatea trebuie s fie consiliate n legtur cu opiunile existente nainte de iniierea
terapiilor antineoplazice. Consilierea trebuie implementat la scurt timp dup diagnosticare, pentru a permite consultarea prompt a
unui specialist n fertilitate.
(ii)
Utilizarea analogilor GnRH concomitent cu chimioterapia nu trebuie s fie considerat o metod cert de conservare a fertilitii.
(iii)
Crioconservarea embrionilor sau a ovocitelor este principala metod de conservare a fertilitii feminine.
(iv)
Stimularea ovarian trebuie s fie aplicat nainte de iniierea chimioterapiei.
(v) Se recomand utilizarea gonadotropinelor i a letrozolului sau a tamoxifenului pentru stimularea ovarian. Se recomand dezbaterea
acestei abordri n cazul pacientelor cu cancer de sn cu receptori estrogenici, direct cu pacienta, n cadrul unei discuii personale,
dar i cu echipa multidisciplinar alctuit din oncologi, specialiti n radioterapie i medicin reproductiv.
(vi) Sterilitatea indus de chimioterapie i radioterapie poate fi prevenit i prin congelarea esutului ovarian nainte de tratament. Aceast
metod este nc experimental.

un risc mai mare de recidive, cel puin n primii 2 ani


[72]. Pentru confirmarea siguranei acestuia este necesar
urmrirea pacientelor pe termen lung. Pn atunci, se
recomand dezbaterea acestei abordri n cazul pacientelor
cu cancer de sn cu receptori estrogenici pozitivi, direct
cu pacienta, n cadrul unei discuii personale, dar i cu
echipa multidisciplinar alctuit din oncologi, specialiti
n radioterapie i medicin reproductiv [III, B].
Sterilitatea indus de chimioterapie i radioterapie
poate fi prevenit i prin congelarea esutului ovarian
nainte de tratament. esutul este recoltat laparoscopic i

apoi reimplantat dup decongelare la nivelul pelvisului,


atunci cnd este necesar. Procedura presupune dou
intervenii chirurgicale i, prin aceast metod, au fost
raportate pn n prezent n jur de 28 de sarcini [73]. Este
considerat nc experimental, dar rmne o opiune unic
pentru fetele tinere cu cancer.

Not
Un sumar al recomandrilor este prezentat n Tabelul
6. Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au fost
folosite n conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 7.
148

11

Cancerul, sarcina i fertilitatea:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tabelul 7. Nivelurile de eviden i grade de recomandare


(adaptat dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of
America-United States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I
Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni,
randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun
(risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale
unor studii clinice randomizate, desfurate n condiii
bune, fr heterogenitate
II
Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii
randomizate ample pentru care exist suspiciuni de
erori sistematice (calitate metodologic mai redus) sau
meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate
demonstrat
III
Studii prospective de cohort
IV
Studii retrospective de cohort sau studii de tip cazcontrol
V
Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate,
opiniile experilor
Grade de recomandare
A
Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu
clinic substanial, recomandare ferm
B
Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea,
dar cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C
Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii
sau beneficiile nu depesc riscurile sau dezavantajele
(reacii adverse, costuri etc.), opional
D
Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea
unor rezultate adverse, n general nerecomandat
E
Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea
rezultatelor adverse, niciodat recomandat

Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing


opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-144.
a

Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri


standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.

Conflicte de interese
Autorii nu au raportat conflicte poteniale de interese.

Bibliografie
1. Matthews TJ, Hamilton BE. Delayed childbearing: more women are
having their first child later in life. NCHS Data Brief 2009; 18.
2. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna,
not anymore. Eur J Cancer 2006; 42: 126140.
3. Stensheim H, Mller B, van Dijk T, Foss SD. Cause-specific survival
for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a
registry-based cohort study. J Clin Oncol 2009; 27: 4551.
4. Mieog JS, van der Hage JA, van de Velde CJ. Neoadjuvant
chemotherapy for operable breast cancer. Br J Surg 2007; 94:
11891200.
5. Amant F, Deckers S, Van Calsteren K et al. Breast cancer in
pregnancy: Recommendations of an international consensus meeting.
Eur J Cancer 2010; 46: 31583168.
6. Azim HA Jr, Santoro L, Russell-Edu W et al. Prognosis of pregnancyassociated breast cancer: a meta-analysis of 30 studies. Cancer Treat
Rev 2012; 38: 834842.

7. Wang PI, Chong ST, Kielar AZ et al. Imaging of pregnant and lactating
patients: part 2, evidence-based review and recommendations. AJR
Am J Roentgenol 2012; 198: 785792.
8. Han SN, Lotgerink A, Gziri MM et al. Physiologic variations of serum
tumor markers in gynecological malignancies during pregnancy: a
systematic review. BMC Med 2012; 10: 86.
9. Van Calsteren K, Heyns L, De Smet F et al. Cancer during pregnancy:
an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the
neonatal outcomes. J Clin Oncol 2010; 28: 683689.
10. Cardonick E, Dougherty R, Grana G et al. Breast cancer during
pregnancy: maternal and fetal outcomes. Cancer J 2010; 16: 7682.
11. Loibl S, Han SN, von Minckwitz G et al. Treatment of breast cancer
during pregnancy: an observational study. Lancet Oncol 2012; 13:
887896.
12. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ et al. Long-term cognitive and
cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children
aged 18 months or older: an observational study. Lancet Oncol 2012;
13: 256264.
13. Litton JK, Hodge S, Mattair D et al. Outcomes of children exposed to
chemotherapy in utero for breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29 Abstr
# 1099.
14. Perret-Court A, Fernandez C, Monestier S et al. [Placental metastasis
of melanoma: a new case and literature review]. Ann Pathol 2010; 30:
143146.
15. Gentilini O, Cremonesi M, Trifir G et al. Safety of sentinel node
biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004; 15:
13481351.
16. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and
fiction. Lancet Oncol 2005; 6: 328333.
17. Spanheimer PM, Graham MM, Sugg SL et al. Measurement of
uterine radiation exposure from lymphoscintigraphy indicates safety
of sentinel lymph node biopsy during pregnancy. Ann Surg Oncol
2009; 16: 11431147.
18. Gentilini O, Cremonesi M, Toesca A et al. Sentinel lymph node
biopsy in pregnant patients with breast cancer. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2010; 37: 7883.
19. Cimmino VM, Brown AC, Szocik JF et al. Allergic reactions to
isosulfan blue during sentinel node biopsya common event.
Surgery 2001; 130: 439442.
20. Chen Z, King W, Pearcey R et al. The relationship between waiting
time for radiotherapy and clinical outcomes: a systematic review of
the literature. Radiother Oncol 2008; 87: 316.
21. Balleyguier C, Fournet C, Ben Hassen W et al. Management
of cervical cancer detected during pregnancy: role of magnetic
resonance imaging. Clin Imaging 2013; 37: 7076.
22. Shepherd JH. Cervical cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol
2012; 26: 293309.
23. Morice P, Uzan C, Gouy S et al. Gynaecological cancers in pregnancy.
Lancet 2012; 379: 558569.
24. Fruscio R, Villa A, Chiari S et al. Delivery delay with neoadjuvant
chemotherapy for cervical cancer patients during pregnancy: a series of
nine cases and literature review. Gynecol Oncol 2012; 126: 192197.
25. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ et al. Gynecologic cancers
in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting. Int J
Gynecol Cancer 2009; 19 (Suppl 1): S112.
26. Azim HA Jr, Peccatori FA, Pavlidis N. Treatment of the pregnant
mother with cancer: a systematic review on the use of cytotoxic,
endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy.
Part I: solid tumors. Cancer Treat Rev 2010; 36: 101109.
27. Azim HA Jr, Pavlidis N, Peccatori FA. Treatment of the pregnant
mother with cancer: a systematic review on the use of cytotoxic,
endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy.
Part II: hematological tumors. Cancer Treat Rev 2010; 36: 110121.
28. Van Calsteren K, Verbesselt R, Ottevanger N et al. Pharmacokinetics
of chemotherapeutic agents in pregnancy: a preclinical and clinical
study. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 13381345.
29. Ellis GK, Barlow WE, Gralow JR et al. Phase III comparison
of standard doxorubicin and cyclophosphamide versus weekly

149

Peccatori et al.
doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus granulocyte
colony-stimulating factor as neoadjuvant therapy for inflammatory
and locally advanced breast cancer: SWOG 0012. J Clin Oncol 2011;
29: 10141021.
30. Sparano JA, Wang M, Martino S et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant
treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008; 358: 16631671.
31. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N et al. Treatment of pregnant breast
cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in
utero. Cancer 2006; 107: 12191226.
32. Peccatori FA, Azim HA Jr, Scarfone G et al. Weekly epirubicin in
the treatment of gestational breast cancer (GBC). Breast Cancer Res
Treat 2009; 115: 591594.
33. Van Calsteren K, Verbesselt R, Van Bree R et al. Substantial variation
in transplacental transfer of chemotherapeutic agents in a mouse
model. Reprod Sci 2011; 18: 5763.
34. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D et al. Taxanes for breast
cancer during pregnancy: a systematic review. Clin Breast Cancer
2013; 13: 1623.
35. Cardonick E, Bhat A, Gilmandyar D, Somer R. Maternal and fetal
outcomes of taxane chemotherapy in breast and ovarian cancer during
pregnancy: case series and review of the literature. Ann Oncol 2012;
23: 30163023.
36. Braems G, Denys H, De Wever O et al. Use of tamoxifen before and
during pregnancy. Oncologist 2011; 16: 15471551.
37. Pentsuk N, van der Laan JW. An interspecies comparison of placental
antibody transfer: new insights into developmental toxicity testing of
monoclonal antibodies. Birth Defects Res Part B Dev Reprod Toxicol
2009; 86: 328344.
38. Azim HA Jr, Azim H, Peccatori FA. Treatment of cancer during
pregnancy with monoclonal antibodies: a real challenge. Expert Rev
Clin Immunol 2010; 6: 821826.
39. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D et al. Trastuzumab
administration during pregnancy: a systematic review and metaanalysis. Breast Cancer Res Treat 2013; 137: 349357.
40. Brenner B, Avivi I, Lishner M. Haematological cancers in pregnancy.
Lancet 2012; 379: 580587.
41. Pye SM, Cortes J, Ault P et al. The effects of imatinib on pregnancy
outcome. Blood 2008; 111: 55055508.
42. Hoekstra HJ. Melanoma during pregnancy: therapeutic management
and outcome. Recent results in cancer research. Fortschritte der
Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer 2008; 178:
175181.
43. Andtbacka RH, Donaldson MR, Bowles TL et al. Sentinel lymph
node biopsy for melanoma in pregnant women. Ann Surg Oncol
2013; 20: 689696.
44. Mir O, Berrada N, Domont J et al. Doxorubicin and ifosfamide for
high-grade sarcoma during pregnancy. Cancer Chemother Pharmacol
2012; 69: 357367.
45. Judson I, Verweij J, Gelderblom H et al. Results of a randomised
phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus
doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients
with advanced or metastatic soft tissue sarcoma. A survival study by
the EORTC soft tissue and bone sarcoma group. Ann Oncol 2012; 23
(Suppl 9): LBA7.
46. Ghaemmaghami F, Abbasi F, Abadi AG. A favorable maternal
and neonatal outcome following chemotherapy with etoposide,
bleomycin, and cisplatin for management of grade 3 immature
teratoma of the ovary. J Gynecol Oncol 2009; 20: 257259.
47. Cardonick E, Usmani A, Ghaffar S. Perinatal outcomes of a pregnancy
complicated by cancer, including neonatal follow-up after in utero
exposure to chemotherapy: results of an international registry. Am J
Clin Oncol 2010; 33: 221228.
48. Han JY, Nava-Ocampo AA, Kim TJ et al. Pregnancy outcome after
prenatal exposure to bleomycin, etoposide and cisplatin for malignant
ovarian germ cell tumors: report of 2 cases. Reprod Toxicol 2005; 19:
557561.
49. Peterson C, Lester DR, Jr, Sanger W. Burkitts lymphoma in early
pregnancy. J Clin Oncol 2010; 28: e136138.

12
50. Bokemeyer C, Beyer J, Metzner B et al. Phase II study of paclitaxel
in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. Ann
Oncol 1996; 7: 3134.
51. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A et al. Combination of paclitaxel,
ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for
patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005;
23: 65496555.
52. Azim HA Jr, Peccatori FA, Pavlidis N. Lung cancer in the pregnant
woman: to treat or not to treat, that is the question. Lung Cancer 2010;
67: 251256.
53. Azim HA Jr, Metzger-Filho O, de Azambuja E et al. Pregnancy
occurring during or following adjuvant trastuzumab in patients
enrolled in the HERA trial (BIG 0101). Breast Cancer Res Treat
2012; 133: 387391.
54. Stensheim H, Cvancarova M, Mller B, Foss SD. Pregnancy after
adolescent and adult cancer: a population-based matched cohort
study. Int J Cancer 2011; 129: 12251236.
55. Langagergaard V, Gislum M, Skriver MV et al. Birth outcome in
women with breast cancer. Br J Cancer 2006; 94: 142146.
56. De Sanctis V, Filippone FR, Alfo M et al. Impact of different treatment
approaches on pregnancy outcomes in 99 women treated for Hodgkin
lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: 755761.
57. Ives A, Saunders C, Bulsara M, Semmens J. Pregnancy after breast
cancer: population based study. BMJ 2007; 334: 194.
58. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B. Pregnancy after
treatment of breast cancera population-based study on behalf of
Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol 2008; 47:
545549.
59. Azim HA Jr, Santoro L, Pavlidis N et al. Safety of pregnancy
following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur
J Cancer 2011; 47: 7483.
60. Azim HA Jr, Kroman N, Paesmans M et al. Prognostic impact of
pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status:
a multicenter retrospective study. J Clin Oncol 2013; 31: 7379.
61. Abusief ME, Missmer SA, Ginsburg ES et al. The effects of paclitaxel,
dose density, and trastuzumab on treatment-related amenorrhea in
premenopausal women with breast cancer. Cancer 2010; 116: 791798.
62. Partridge A, Gelber S, Gelber RD et al. Age of menopause among
women who remain premenopausal following treatment for early
breast cancer: long-term results from International Breast Cancer
Study Group Trials V and VI. Eur J Cancer 2007; 43: 16461653.
63. Partridge AH, Ruddy KJ, Gelber S et al. Ovarian reserve in women
who remain premenopausal after chemotherapy for early stage breast
cancer. Fertil Steril 2010; 94: 638644.
64. Peccatori FA, Pup LD, Salvagno F et al. Fertility Preservation
Methods in Breast Cancer. Breast care 2012; 7: 197202.
65. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropinreleasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced
ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009; 91:
694697.
66. Gerber B, von Minckwitz G, Stehle H et al. Effect of luteinizing
hormone-releasing hormone agonist on ovarian function after modern
adjuvant breast cancer chemotherapy: the GBG 37 ZORO study. J
Clin Oncol 2011; 29: 23342341.
67. Munster PN, Moore AP, Ismail-Khan R et al. Randomized trial
using gonadotropinreleasing hormone agonist triptorelin for the
preservation of ovarian function during (neo)adjuvant chemotherapy
for breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 533538.
68. Del Mastro L, Boni L, Michelotti A et al. Effect of the gonadotropinreleasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of
chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women
with breast cancer: a randomized trial. JAMA 2011; 306: 269276.
69. Demeestere I, Brice P, Peccatori FA et al. Gonadotropin-releasing
hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian
failure in patients with lymphoma: 1-year follow-up of a prospective
randomized trial. J Clin Oncol 2013; 31: 903909.
70. Oktay K, Buyuk E, Libertella N et al. Fertility preservation in breast
cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian

150

13

Cancerul, sarcina i fertilitatea:


Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation.


J Clin Oncol 2005; 23: 43474353.
71. Oktay K, Hourvitz A, Sahin G et al. Letrozole reduces estrogen and
gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing
ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab
2006; 91: 38853890.
72. Azim AA, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility

preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins


in patients with breast cancer: a prospective controlled study. J Clin
Oncol 2008; 26: 26302635.
73. Donnez J, Silber S, Andersen CY et al. Children born after
autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue. a review of 13
live births. Ann Med 2011; 43: 437450.

151