Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Limfomul Hodgkin
D. A. Eichenauer, A. Engert i M. Dreyling
10
15
21
24
31
38
45
Mielomul multiplu
P. Moreau, J. San Miguel, H. Ludwig, H. Schouten, M. Mohty,
M. Dimopoulos i M. Dreyling
Actualizarea ghidurilor ESMO/MASCC de prevenie a senzaiei de grea i a
vrsturilor induse de chimioterapie i radioterapie: rezultatele conferinei de stabilire a
consensului de la Perugia
F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro, R. J. Gralla, L. H. Einhorn, E. Ballatori,
E. Bria, R. A. Clark-Snow, B. T. Espersen, P. Feyer, S. M. Grunberg,
P. J. Hesketh, K. Jordan, M. G. Kris, E. Maranzano, A. Molassiotis,
G. Morrow, I. Olver, B. L. Rapoport, C. Rittenberg, M. Saito,
M. Tonatoi D. Warr
50
56
70
77
86
99
Cuvnt nainte
First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Cologne, Germania i German Hodgkin Study Group (GHSG);
2
Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania
Diagnostic
Diagnosticul anatomopatologic trebuie s fie efectuat
conform clasificrii Organizaiei Mondiale a Sntii
(OMS) pe baza unei piese chirurgicale suficient de mari
sau a unei biopsii excizionale din ganglionii limfatici
care s ofere material suficient pentru eantioanele
proaspete congelate i pentru cele fixate cu formalin.
Limfomul Hodgkin clasic (LHc) include subtipurile
cu scleroz nodular (SN), cu celularitate mixt
(CM), bogat limfocitar (BL) i cu depleie limfocitar
(DL) i reprezint ~95% dintre toate cazurile de LH.
Acesta se difereniaz de limfomul Hodgkin nodular
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.
Conflicte de interese: Profesorul Dreyling a raportat c a primit sprijin pentru
cercetare din partea Roche i c este membru al comitetului consultativ al
acestei companii. Dr Eichenauer i Profesorul Engert au raportat c nu
prezint conflicte de interes.
D.A. Eichenauer 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Hodgkins lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 22
(Supplement 6): vi55vi58, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr378
D. A. Eichenauer
Tabelul 1.
Grupul de tratament
Pacieni n stadiu limitat
Pacieni n stadiu intermediar
EORTC/GELA
SC III fr factori de risc
(supradiafragmatic)
SC III cu 1 factori de risc
(supradiafragmatic)
SC IIIIV
Factori de risc
GHSG
SC III fr factori de risc
SC I, SC IIA cu 1 factori de risc;
SC IIB cu factori de risc C/D,
dar nu A/B
SC IIB fr factori de risc A/B,
SC III/IV
(A) mas mediastinal mare
(B) afectare extraganglionar
(C) VSH crescut
(D) 3 regiuni ganglionare
Mas mediastinal mare: peste o treime din diametrul toracic orizontal maxim.
Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) crescut: >50 mm/h fr simptome B, >30 mm/h cu simptome B (simptome B: febr, transpiraii nocturne,
scdere n greutate).
SC, stadiul clinic; EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GELA, Groupe dEtude des Lymphomes de ladulte;
GHSG, German Hodgkin Study Group.
Tratamentul LHc
Pacienii cu LHc n stadiul limitat
S-a demonstrat c tratamentul combinat, alctuit dintr-o
cur scurt de chimioterapie urmat de radioterapie, a
determinat un control tumoral superior n comparaie cu
utilizarea exclusiv a radioterapiei [I, A] [2, 3].
n prezent, standardul de ngrijire n LH n stadii limitate
este reprezentat de dou sau trei cicluri de adriamicin/
bleomicin/vinblastin/dacarbazin (ABVD) (Tabelul
2), urmate de radioterapie pe cmpuri limitate (IF-RT,
involved-field radiotherapy). Recent, a fost efectuat
analiza final a unui studiu multicentric de mari
dimensiuni n cadrul cruia pacienii au fost randomizai
pentru a primi dou sau patru cicluri de ABVD, urmate
de IF-RT n doz de 20 Gy sau de 30 Gy. Rezultatele
au indicat c pacienii din toate grupurile de tratament
au obinut rezultate similare cu privire la timpul
pn la eecul tratamentului (FFTF, freedom from
treatment failure) i la rata supravieuirii globale (SG)
i, prin urmare, abordarea cu cea mai mic toxicitate,
reprezentat de dou cicluri de ABVD urmate de IF-RT
25 mg/m2
10 mg/m2
6 mg/m2
375 mg/m2
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
Zilele 1 + 15
Zilele 1 + 15
Zilele 1 + 15
Zilele 1 + 15
Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
10 mg/m2
200 mg/m2
35 mg/m2
1250 mg/m2
1,4 mg/m2, max. 2 mg
100 mg/m2
40 mg/m2
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
s.c.
Ziua 8
Zilele 13
Ziua 1
Ziua 1
Ziua 8
Zilele 17
Zilele 114
Din ziua 8
D. A. Eichenauer
Tratamentul LHNPL
Stadiul IA fr factori de risc
O doz de 30 Gy de IF-RT n monoterapie reprezint
tratamentul standard pentru pacienii cu LHNPL n
stadiul IA fr factori de risc [III, A] [22].
Alte stadii
LHNPL este tratat identic cu LHc n toate stadiile cu
excepia stadiului IA fr factori de risc [23].
Pacienii cu LHNPL recidivat
La pacienii cu suspiciune de recidiv a LHNPL,
obinerea unei noi biopsii este chiar mai important dect
n LHc, deoarece trebuie s fie exclus transformarea
n limfom non-Hodgkin agresiv (LNH). Dup cum
sugereaz analizele recente, rata de transformare pare a
fi semnificativ mai mare dect s-a raportat anterior [III,
B] [24].
Spre deosebire de majoritatea cazurilor de LHc,
celulele maligne ale LHNPL sunt caracterizate prin
expresia puternic a CD20. Prin urmare, recidivele
localizate ale LHNPL pot fi tratate eficient cu rituximab
n monoterapie [III, B] [25].
Pacienii cu LHNPL cu recidive mai avansate necesit
o terapie de salvare mai agresiv, posibil n combinaie
cu rituximab.
Evaluarea rspunsului
Evaluarea intermediar a rspunsului n stadiile precoce
i intermediare trebuie s fie efectuat dup ncheierea
chimioterapiei/naintea radioterapiei i, respectiv, dup
patru cicluri n stadiile avansate. Stadializarea final
trebuie s fie efectuat dup finalizarea tratamentului.
Sunt obligatorii examenul fizic, analizele de laborator i
examinrile CT. n studiile efectuate asupra pacienilor
cu stadii avansate ale bolii i cu recidive, s-a demonstrat
c examinrile intermediare prin FDG-PET identific
un subset de pacieni cu un profil de risc nefavorabil [III,
BD] [26]. Totui, stratificarea tratamentului pe baza
examinrilor PET intermediare trebuie s fie rezervat
pentru studiile clinice i nu poate fi considerat practic
standard. Dup finalizarea tratamentului, rezultatele
pozitive ale examinrii PET pot identifica persistena
activitii bolii, ns trebuie s fie exclus un rezultat fals
pozitiv al scanrii PET.
Prognostic
Datorit strategiilor terapeutice moderne, 8090%
dintre pacieni obin remisiunea permanent i pot fi
considerai vindecai.
Urmrire
Anamneza, examenul fizic i analizele de laborator
(printre care hemoleucograma complet, VSH i testele
de biochimie seric) trebuie s fie efectuate la fiecare 3
luni n prima jumtate de an, la fiecare 6 luni pn n al
patrulea an i o dat pe an dup aceea [V, D].
Este recomandat evaluarea suplimentar a funciei
tiroidiene (TSH) dup iradierea regiunii gtului la 1 an,
la 2 ani i la cel puin 5 ani [III, A]. n plus, trebuie s fie
monitorizate nivelurile de testosteron i de estrogeni, n
special la pacienii tineri care au primit chimioterapie
intensiv.
Pentru confirmarea prezenei sau absenei remisiunii,
trebuie s fie efectuate examinrile CT i testele
radiografice care au prezentat rezultate patologice
anterior. Ulterior, acestea sunt indicate n cazul n care
apar simptome clinice suspecte.
Pacienii trebuie s fie chestionai n legtur cu
simptomele care indic existena toxicitii pe termen
lung, n special la nivel cardiac i/sau pulmonar.
Screeningul pentru cancer (de exemplu, mamografie
la pacientele iradiate) trebuie s fie efectuat n mod
regulat din cauza riscului crescut de afeciuni maligne
secundare hematologice i solide dup tratamentul LH.
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experi (i comitetul ESMO).
Bibliografie
1. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria
for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.
2. Engert A, Franklin J, Eich HT et al. Two cycles of doxorubicin,
bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field
radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable
Hodgkins lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin
Oncol 2007; 25: 34953502.
3. Ferme C, Eghbali H, Meerwaldt JH et al. Chemotherapy plus
involved-field radiation in early-stage Hodgkins disease. N Engl J
Med 2007; 357: 19161927.
4. Engert A, Plutschow A, Eich HT et al. Reduced treatment intensity in
patients with early-stage Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 2010;
363: 640652.
5. Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al. Intensified chemotherapy and dosereduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable
Hodgkins lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study
Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 41994206.
6. Engert A, Borchmann P, Pluetschow A et al. Dose-escalation with
BEACOPP escalated is superior to abvd in the combined-modality
Limfomul Hodgkin: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Cologne, Germania i German Hodgkin Study Group (GHSG);
2
Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania
Diagnostic
Diagnosticul este bazat exclusiv pe examinarea
unei piese chirurgicale/a unei biopsii excizionale a
ganglionilor limfatici. Biopsiile cu ac gros trebuie s
fie efectuate numai la pacienii fr ganglioni limfatici
accesibili (de exemplu, mas retroperitoneal), innd
cont de posibila heterogenitate a gradelor limfomului
folicular, greu de apreciat la biopsia cu ac gros. Aspiraia
*Adres de coresponden: Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:
august 2003, ultima actualizare n ianuarie 2011. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20v22.
Conflicte de interese: Profesorul Dreyling a raportat c a primit sprijin
pentru cercetare din partea Bayer, Mundipharma i Roche, i c este
membru al comitetului consultativ al Roche. Profesorul Ghielmini,
Profesorul Marcus, Profesorul Salles i Profesorul Vitolo au raportat c nu
prezint conflicte de interes.
M. Dreyling 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Publicat n Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi59vi63, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr388
10
M. Dreyling
Tabelul 1. Gradarea limfomului folicular
Gradul
1
2
3A
3B
Descriere
5 blati/cmp microscopic de
putere mare
615 blati/cmp microscopic de
putere mare
>15 blati/cmp microscopic de
putere mare, centroblati n
amestec cu centrocite
>15 blati/cmp microscopic de
putere mare, cuiburi formate
exclusiv din blati
IV
Regiunea implicat
O grup ganglionar sau o regiune
extralimfatic (IE)
Dou sau mai multe grupe
ganglionare sau cel puin o
grup ganglionar plus o regiune
extralimfatic (IIE) localizat
izolat de aceeai parte a
diafragmului
Grupe ganglionare sau structuri
limfoide (de exemplu, timus, inel
Waldeyer) de-o parte i de alta a
diafragmului cu regiuni opionale
extraganglionare localizate (IIIE)
sau splenice (IIIS)
Afectare difuz sau diseminat a
organelor extralimfatice
A, fr simptome.
B, febr inexplicabil >38C, transpiraii nocturne abundente sau pierderea
a <10% din greutatea corporal n 6 luni.
Plan de tratament
Linia nti
stadiul III.
n cazul unei proporii mici a pacienilor, cu boal
limitat, care nu este voluminoas, n stadiile I-II,
radioterapia (pe cmpuri limitate sau extinse, cu 3036
Gy) este tratamentul preferat, cu potenial curativ [II,
B] [7]. n cazuri selecionate, poate fi luat n discuie
o supraveghere atent pentru evitarea reaciilor adverse
ale radioterapiei (de exemplu, la nivel cervical - sindrom
sicca; la nivel abdominal - supresie mieloablativ) [8].
n cazul pacienilor cu mase tumorale mari sau cu
elemente de prognostic nefavorabil, trebuie s fie
administrat terapia sistemic indicat pentru stadiile
avansate, iar rolul iradierii de consolidare nu a fost
demonstrat [IV, B].
stadiul IIIIV.
Inducie.
La majoritatea pacienilor cu boal n stadiile avansate
III i IV, nu a fost stabilit nc un tratament curativ.
Deoarece evoluia natural a bolii este caracterizat prin
regresii spontane n pn la 25% dintre cazuri i variaz
semnificativ de la un caz la altul, terapia trebuie s fie
iniiat numai dup apariia simptomelor, cum sunt
simptomele de tip B, afectarea funciei hematopoietice,
boala voluminoas, compresia organelor vitale, ascita,
revrsatul pleural sau progresia rapid a limfomului
[I, A]. n patru studii randomizate, iniierea precoce
a terapiei n cazul pacienilor asimptomatici nu a
determinat mbuntirea supravieuirii specifice bolii
sau a supravieuirii globale (SG) [9]. ntr-un studiu
11
Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
Nr. total de
pacieni
321
428
201
358
279
Urmrire median
Rspuns total
53 de luni
58 de luni
48 de luni
60 de luni
34 de luni
81% (P <0,0001)
96%
92% (P = 0,0009)
81% (P = 0,035)
92,7%
Timp pn la eecul
tratamentului (luni)
27 (P <0,0001)
NR (P <0,001)
NR (P <0,0001)
NR (P <0,0001)
NR
Supravieuire global
83% (4 ani) (P = 0,029)
90% (2 ani) (P = 0,0493)
87% (P = 0,0096)
(scor mare FPLIPI: P = 0,025)
84% (4 ani)
Stadiul III/IV
Supraveghere atent
n cazurile simptomatice:
se ia n considerare
rituximab n
monoterapie
Recidiv/progresia bolii
Chimioimunoterapie
Chimioimunoterapie (de
n cazuri selecionate: iradiere
exemplu, R-CHOP,
paliativ (de exemplu, 2x2
R-CVP, BR)
Gray)
n cazuri selecionate:
rituximab n
monoterapie
12
M. Dreyling
Boala recidivat
Este puternic recomandat repetarea biopsiei pentru
excluderea unei transformri secundare ntr-un limfom
agresiv.
Alegerea tratamentului de salvare depinde de efica
citatea regimurilor anterioare. n recidivele precoce
(<12 luni), trebuie s fie aleas o schem fr rezisten
ncruciat (de exemplu, bendamustin dup CHOP sau
invers). Trebuie s se asocieze rituximab dac schema
anterioar pe baz de anticorpi a determinat o durat a
remisiunii >612 luni [IV,C].
Radioimunoterapia reprezint o abordare terapeutic
eficace n special pentru pacienii vrstnici cu comor
biditi care nu sunt candidai pentru chimioterapie. n
alte situaii, aceasta trebuie s fie administrat preferabil
n scop de consolidare [27].
Terapia de meninere cu rituximab timp de pn la 2 ani
are un profil favorabil al reaciilor adverse i, conform
unei meta-analize sistematice, prelungete semnificativ
SFP i SG n boala recidivat chiar i dup terapia de
inducie pe baz de anticorpi n cazul pacienilor care nu
au primit anticorpi ca terapie de linia nti [I, A] [28].
Chimioterapia n doze mari plus transplantul autolog
de celule stem prelungesc SFP i SG i trebuie s fie
luate n considerare n special la pacienii cu durate
scurte ale primei remisiuni dup regimurile pe baz de
R, ns rolul acestora trebuie s fie redefinit n epoca
rituximabului [I, B] [29, 30].
La pacienii tineri selecionai cu profil de risc nalt,
n cazul bolii recidivate, poate fi luat n discuie
transplantul alogenic de celule stem n scop curativ
(preferabil cu condiionare cu doze reduse) [31, 32].
Evaluarea rspunsului
Trebuie s fie efectuate teste radiologice adecvate la
jumtatea perioadei de chimioterapie i dup finalizarea
acesteia. Pacienii cu rspuns insuficient sau absent
trebuie s fie evaluai n vederea regimurilor precoce de
salvare.
Rolul examinrii prin PET-CT pentru evaluarea calitii
rspunsului rmne investigaional n aceast boal,
pn cnd studiile viitoare vor confirma valoarea
predictiv a acesteia [33].
Urmrire
Recomandrile urmtoare sunt bazate mai degrab pe
opinii consensuale dect pe dovezi:
Anamnez i examen fizic la fiecare 3 luni timp de 2
ani, la fiecare 46 luni nc 3 ani i, ulterior, o dat pe
an, cu acordarea unei atenii speciale transformrii i
afeciunilor maligne secundare, inclusiv leucemiei
secundare [V, D].
Hemoleucogram i testele de biochimie seric de
rutin la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi numai la
nevoie pentru evaluarea simptomelor suspecte.
Evaluarea funciei tiroidiene la pacienii supui iradierii
cervicale la 1 an, 2 ani i la 5 ani.
Examinri minime adecvate radiologice sau ecografice
la fiecare 6 luni timp de 2 ani i, apoi, anual. Examinrile
CT regulate nu sunt obligatorii n afara studiilor clinice.
Screeningul BMR poate fi efectuat n cadrul studiilor
clinice, ns nu trebuie s orienteze strategiile
terapeutice.
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunhistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of
follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: 38063812.
2. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for
malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.
3. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma
international prognostic index. Blood 2004; 104: 12581265.
4. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J et al. The Follicular
Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk
from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular
lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination
of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone
(R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108:
15041508.
5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma
international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular
lymphoma developed by the international follicular lymphoma
prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27: 45554652.
6. Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular
lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune
cells. N Engl J Med 2004; 351: 21592169.
7. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and
II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up
study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996;
14: 12821290.
13
Limfomul folicular nou diagnosticat i recidivat: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
8. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular nonHodgkins lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J
Clin Oncol 2004; 22: 14541459.
9. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and
wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic
advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled
trial. Lancet 2003; 362: 516522.
10. Ardeshna KM, Smith P, Qian W. An intergroup randomised trial of
rituximab vs a watch & wait approach in patients with advanced
stage, asymptomatic, nonbulky follicular lymphoma. ASH 2010
Congress, December 2010; abstract 6.
11. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustin plus
ritxuiamb is superior in respect of progression free survival and CR
rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment
of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell
lymphomas: final results of a randomized phase III study of the STIL.
Blood 2009; 110(no 11).
12. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Front-line therapy
with rituximab added to the combination of cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly
improves the outcome of patients with advanced stage follicular
lymphomas as compared to CHOP aloneresults of a prospective
randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study
Group (GLSG). Blood 2005; 106: 37253732.
13. Herold M, Haas A, Srock S. Rituximab added to first-line mitoxantrone,
chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon
maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular
lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology
Study. J Clin Oncol 2007; 25: 19861992.
14. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III study of R-CVP
compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone
alone in patients with previously untreated advanced follicular
lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: 45794586.
15. Salles G, Mounier N, de Guibert S et al. Rituximab combined with
chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of
the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: 48244831.
16. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with
rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell
lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst
2007; 99: 706714.
17. Kaminski MS, Tuck M, Estes J et al. 131I-Tositumomab therapy as
initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352:
441449.
18. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al. Long-term follow-up of
patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at
two different schedules in trial SAKK 35/98 J Clin Oncol 2010; 28:
44804484.
19. Ziakas PD, Karsaliakos P, Mylonakis E. Effect of prophylactic
lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation
in lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a
decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance.
Haematologica 2009; 94: 9981005.
20. Rohatiner AZ, Gregory WM, Peterson B et al. Meta-analysis to
evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol
2005; 23: 22152223.
21. Salles G, Seymour J-F, Offner F et al. Rituximab maintenance for
2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma
responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3,
14
Incidena
Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse
large B-cell lymphoma) reprezint 30%58% dintre seriile
de limfom. Incidena brut n Uniunea European este de
34/100 000/an. Incidena crete odat cu naintarea n
vrst de la 0,3/100 000/an (3539 de ani) pn la 26,6/
100 000/an (8084 de ani) [1].
Diagnostic
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
H. Tilly 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78vii82, 2012. doi:10.1093/annonc/mds273
15
Tilly et al.
III
IV
Tratament
Strategiile terapeutice trebuie s fie stratificate n
funcie de vrst, de IPI ajustat n funcie de vrst i de
fezabilitatea abordrilor cu doze intensificate (Tabelul 2).
Trebuie luat n considerare includerea ntr-un studiu clinic
oricnd este disponibil aceast opiune.
n cazurile cu povar tumoral mare sunt necesare
precauii, de exemplu administrarea de prednison 100
mg p.o. cteva zile ca tratament de prefaz, pentru
evitarea sindromului de liz tumoral. Trebuie s fie evitate
reducerile dozei din cauza efectelor toxice hematologice.
Neutropenia febril justific utilizarea profilactic a
factorilor de cretere hematopoietici la pacienii tratai cu
intenie curativ i la toi pacienii vrstnici.
Pacienii tineri cu risc sczut (aaIPI = 0) fr boal
voluminoas
n prezent, terapia standard este reprezentat de 6
cicluri de chimioterapie combinat cu ciclofosfamid,
doxorubicin, vincristin i prednison (CHOP) n asociere
Regimuri atenuate:
R-miniCHOP21 6
16
Tilly et al.
Evaluarea rspunsului
Testele radiologice cu rezultate anormale la momentul
iniial trebuie repetate dup 3-4 cicluri i dup ultimul ciclu
de tratament. Puncia-aspiraie i biopsia medular trebuie
s fie repetate numai la finalul tratamentului dac a existat
implicare iniial la acest nivel [4].
PET este puternic recomandat pentru evaluarea de dup
tratament pentru definirea remisiunii complete conform
criteriilor de rspuns revizuite [4]. n cazul consecinelor
terapeutice, confirmarea histologic a rezultatelor pozitive
la PET este puternic recomandat n acest moment. PET
efectuat precoce, dup 1-4 cicluri de tratament, s-a dovedit
a avea valoare predictiv pentru evoluia clinic n unele
studii, ns n altele nu au fost demonstrate corelaii, iar
rezultatele acesteia nu trebuie s conduc la modificarea
tratamentului n afara unui studiu clinic.
Urmrire
Anamnez i examen clinic la fiecare 3 luni timp de
1 an, la fiecare 6 luni timp de nc 2 ani i apoi o dat pe
an, cu concentrarea ateniei asupra dezvoltrii unor tumori
secundare sau a altor reacii adverse pe termen lung ale
chimioterapiei [V, D].
Hemoleucogram i LDH la 3, 6, 12 i 24 de luni, apoi
numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau
a rezultatelor clinice la pacienii candidai pentru terapie
ulterioar [V, C].
Examinrile radiologice adecvate minime prin CT
la 6, 12 i 24 de luni dup terminarea tratamentului
reprezint practica curent, ns nu exist dovezi definitive
c efectuarea de rutin a investigaiilor imagistice la
pacienii n remisiune complet ofer avantaje n privina
prognosticului [27, 32]. Nu este recomandat supravegherea
de rutin prin examinare PET. Pacienii cu risc nalt cu
opiuni curative pot necesita controale mai frecvente.
Diagnostic
Oricnd este posibil, trebuie obinut o verificare
histologic, care este obligatorie n cazul recidivelor aprute
la >12 luni dup stabilirea diagnosticului iniial, n special
pentru a confirma statusul pozitiv CD20. Biopsia cu ac gros
ghidat imagistic poate fi adecvat n acest context.
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
10.
11.
Conflicte de interes
Dr. Andr a raportat fonduri pentru cercetare din partea
Roche, Celgene, Mundipharma i GlaxoSmithKline. Prof.
Tilly a raportat: comitet consultativ pentru Celgene, Roche,
Seattle Genetics; granturi de cercetare din partea Amgen,
Celgene; conferine pentru Celgene, Amgen, Janssen-Cilag.
Dr. Vitolo a raportat: comitet consultativ pentru Roche;
conferine pentru Celgene, Mundipharma. Prof. Walewski a
raportat: comitet consultativ pentru Mundipharma, Celgene,
GlaxoSmithKline, Janssen Cilag; granturi de cercetare din
partea Roche, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Cephalon;
conferine pentru Roche, Mundipharma; fonduri de cltorie
din partea Roche, Celgene, Genzyme. Dr. Gomes da Silva
a raportat: consultan i fonduri de cltorie din partea
Celgene, Roche. Prof. Shpilberg a raportat: granturi de
cercetare din partea Roche, Janssen. Prof. Pfreundschuh a
raportat: comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Pfizer,
Onyx; granturi de cercetare din partea Roche, Amgen. Prof.
Dreyling a raportat consultan/onorarii: Celgene, Janssen,
Mundipharma, Pfizer, Roche; fonduri de cercetare pentru
instituie: Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche.
12.
13.
14.
15.
16.
Bibliografie
1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J et al. Changing trends in the incidence of non-Hodgkins lymphoma in Europe. Biomed Study Group.
Ann Oncol 1997; 8 (Suppl 2): 4954.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: IARC 2008.
3. Held G, Pfreundschuh M. Hematology: germinal center or nongerminal
center DLBCL? Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 188190.
4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for
malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579586.
5. The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. N Engl
J Med 1993; 329: 987994.
6. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised
controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7: 379391.
7. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352:
11971205.
8. Recher C, Coiffier B, Haioun C et al. Intensified chemotherapy with
ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the
treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH032B): an open-label
randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 18581867.
9. Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic significance
of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemother-
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
19
Tilly et al.
24. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell
lymphoma. Lancet Oncol 2011; 12: 12581266.
25. Tilly H, Lepage E, Coiffier B et al. Intensive conventional chemotherapy
(ACVBPregimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis
aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 102: 42844289.
26. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA et al. Intravenous methotrexate as
central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk
of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer 2010; 116: 42834290.
27. Barosi G, Carella A, Lazzarino M et al. Management of nodal diffuse
large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of
Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the
Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;
91: 96103.
28. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High-dose cytarabine plus highdose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with
primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374:
15121520.
29. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic
factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the
International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;
21: 2027.
30. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ et al. First-line treatment for primary
testicular diffuse large B-Cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS
Prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 27662772.
31. Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 256263.
32. Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for pa-
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
20
Lymphoma Unit, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Elveia; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern,
LMU Munchen, Germania
Incidena
Limfoamele cu esut limfoid asociat mucoasei (MALT)
reprezint ~7% dintre toate limfoamele non Hodgkin i
pot s apar n orice localizare extraganglionar; totui,
cel puin o treime dintre acestea se prezint ca limfoame
gastrice primare
Diagnostic
Cele mai frecvente simptome ale limfomului gastric de
tip MALT sunt reprezentate de simptome nespecifice de la
nivelul tractului gastrointestinal superior, care determin
adesea efectuarea unei endoscopii ce evideniaz gastrit
nespecific sau ulcer peptic, leziunile tumorale fiind
neobinuite.
Diagnosticul se bazeaz pe evaluarea histopatologic a
biopsiei gastrice [III, A]. Dac prezena infeciei active cu
Helicobacter pylori nu este demonstrat prin histochimie,
aceasta trebuie exclus prin testul respirator cu uree i/
*Adres de coresponden:
ESMO Guidelines Working Group,
ESMO Head Office,Via L.Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org
Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: decembrie 2006, ultima
actualizare n ianuarie 2010. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnnOncol 2009; 20 (Suppl 4): iv113iv114.
Conflicte de interese: Dr Zucca nu a raportat niciun conflict de interese;
Profesorul Dreyling a raportat c a primit suport pentru cercetare din partea
Roche i c este membru al comitetului consultativ al acestuia.
Plan de tratament
Eradicarea H. pylori cu antibiotice trebuie s fie
considerat singurul tratament iniial al limfomului MALT
gastric localizat (limitat la nivelul stomacului) cu H. Pylori
E. Zucca 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Gastric marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v175v176, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq182
21
Zucca et al.
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007;
136: 521538.
2. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol
2007; 63: 245256.
3. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 64156420.
4. Copie-Bergman C, Wotherspoon A. MALT lymphoma pathology, initial
diagnosis, and posttreatment evaluation. In Cavalli F, Stein H, Zucca E
(eds): Extranodal Lymphomas Pathology and Management. London: Informa Health Care 2008; 114123.
5. Levy M, Copie-Bergman C, Traulle C et al. Conservative treatment of
primary gastric low-grade B-cell lymphomaof mucosa-associated lymphoid tissue: predictive factors of response and outcome. Am J Gastroenterol 2002; 97: 292297.
6. Fuccio L, Laterza L, Zagari RM et al. Treatment of Helicobacter pylori
22
23
Diagnosticare
Diagnosticarea i clasificarea LPC trebuie s fie bazate
ntotdeauna pe o combinaie de date clinice, histologice
i imunofenotipice. Identificarea la nivelul leziunilor
tegumentare sau n sngele periferic a rearanjrilor clonale
ale genelor pentru receptorul celulei T sau ale genelor
pentru imunoglobuline poate constitui un ajutor valoros
n cazuri selecionate. Totui, n majoritatea cazurilor,
caracteristicile clinice i histopatologice sunt factorii
decisivi pentru planificarea tratamentului. Limfoamele
primitive cutanate trebuie clasificate n funcie de criteriile
de clasificare elaborate de Organizaia Mondial a Sntii
- Organizaia European pentru Cercetarea i Tratamentul
Cancerului (OMS- EORTC) (Tabelul 1) [1].
Stadializare
Stadializarea corect este necesar n toate cazurile
pentru excluderea afectrii extracutanate. Stadializarea se
bazeaz pe examinarea clinic complet, efectuarea unei
hemograme complete cu formul leucocitar, pe testele
R. Willemze 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 00: 16, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt242
24
Willemze et al.
Tabelul 1. Clasificarea WHO-EORTC (World Health Organisation
European Organisation for Research and Treatment of Cancer;
Organizaia Mondial a Sntii Organizaia European pentru
Cercetarea i Tratamentul Cancerului)
Limfom cutanat cu celule T (LCCT)
Mycosis fungoides (MF)
Variante de MF
MF folicular
Reticuloz pagetoid
Tegument lax granulomatos (granulomatous slack skin)
Sindrom Szary (SS)
Afeciuni limfoproliferative cutanate primitive CD30 pozitive
Limfom primitiv cutanat anaplazic cu celule mari
Papuloz limfomatoid
Limfom subcutanat cu celule T cu aspect de paniculit
Limfom extraganglionar cu celule natural killer (NK)/ celule T, de tip nazal
Limfom cutanat primitiv cu celule T periferice de tip nespecificat
LCCT CD8+ epidermotrop agresiv
Limfom cutanat cu celule T /a
LCCT cu celule pleiomorfe mici/ medii CD4+a
Limfom cutanat cu celule B (LCCB)
Limfom cutanat primitiv cu celule B de zon marginal
Limfom cutanat primitiv de centru folicular
Limfom cutanat primitiv difuz cu celule B mari, leg-type (tip picior)
Entiti provizorii
Republicat cu permisiunea Societii Americane de Hematologie,
dup Willenze R, Jaffe ES, Burg G et al., WHO/EORTC
classification for cutaneous lymphomas Blood 2005; 105:37683785; permisiunea a fost obinut prin intermediul Copyright
Clearance Center, Inc.
a
T1
T2
T1-2
T3
T4
T1-4
T1-4
T1-4
N0
N0
N1-2
N0-2
N0-2
N0-2
N3
N0-3
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
B0-1
B0-1
B0-1
B0-1
B0-1
B2
B0-2
B0-2
Tratament
Alegerea tratamentului depinde de tipul de LPC i de
stadiul bolii. Din cauza heterogenitii i a raritii acestor
limfoame, studiile clinice controlate efectuate n LPC sunt
aproape inexistente, cu cteva excepii care se refer n
primul rnd la medicamente aprobate recent.
Astfel, recomandrile sunt bazate n mare parte pe
studii (retrospective) de cohort i pe opiniile experilor
discutate n timpul ntlnirilor de stabilire a consensului ale
Grupului pentru Limfoame Cutanate din cadrul EORTC,
ale Societii Internaionale pentru Limfoame Cutanate
(ISCL, International Society for Cutaneous Lymphomas),
ale Consoriului pentru Limfoame Cutanate din Statele
Unite ale Americii (USCLC, United States Cutaneous
Lymphoma Consortium) i ale Grupului Internaional
de Radioterapie Oncologic n Limfom. Recent au fost
publicate recomandri consensuale pentru obiectivele
clinice i criteriile de rspuns n MF/ SS i n LPC cu
excepia MF/SS (Olsen EA, Willemze R, Wood GS et
al. Clinical endpoints and response criteria in primary
cutaneous lymphomas other then mycosis fungoides
and Szary syndrome: A Consensus Statement of the
International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL),
the United States Cutaneous Lymphoma Consortium
(USCLC), and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the
European Organisation for the Reseacrh and Treatment of
Cancer (EORTC). Blood. n curs de pregtire.) [8].
Sindromul Szary
Fiind prin definiie o afeciune sistemic (leucemie),
este necesar un tratament sistemic. Terapiile aplicate la
nivel cutanat, cum sunt PUVA sau steroizii topici poteni,
pot fi utilizate ca tratamente adjuvante. Fotoforeza
extracorporal (ECP, extracorporeal photophoresis),
utilizat n monoterapie sau n asociere cu alte modaliti
terapeutice interferon alfa, retinoizi, iradiere total
cutanat cu fascicul de electroni i PUVA a fost sugerat
drept tratament de elecie n SS i MF eritrodermic [1026
Willemze et al.
Tabelul 4. Recomandri pentru managementul iniial al LCCB.
LCPCBZM
LCPCF
Extensie
Solitar/ localizat
Terapii alternative
Interferon alfa i.l.
Rituximab i.l.
Steroizi intralezionali
Multifocal
Solitar/ localizat
Expectativ
Radioterapie local
Clorambucilb
Rituximab i.v.
(Antibiotice)a
Radioterapie local
Excizie
Expectativ
Radioterapie local
Rituximab i.v.
R-CHOP IFRT
Multifocal
R-CHOP
Solitar/ localizat
Multifocal
LCPDCB-TP
Willemze et al.
Medicina personalizat
Pentru aceste tipuri de boal, sunt necesare cercetri
suplimentare pentru identificarea markerilor moleculari
care ar putea duce la progrese n domeniul medicinei
personalizate.
Urmrire
Frecvena vizitelor de monitorizare depinde de tipul LPC
i de stadiul bolii. Intervalul scurs ntre vizite poate fi de 6
sau 12 luni pentru pacienii cu tipuri blnde de LPC i cu
boal stabil sau pentru pacienii cu remisiuni complete,
sau de 4-6 sptmni pentru pacienii cu boal activ sau
progresiv. Vizitele de monitorizare trebuie s se concentreze
asupra anamnezei i examenului clinic complet, iar testele
suplimentare (histologice, teste sanguine, imagistice, etc.) se
vor efectua numai dac sunt necesare.
Not
Conform nivelurilor de eviden i gradelor de
recomandare prezentate n Tabelul 5, nivelurile de eviden
din acest ghid sunt n general IV, iar recomandrile au
gradul B. Aceast situaie este cauzat de heterogenitatea
i raritatea bolilor.
Conflicte de interes
ML a raportat rolul de purttor de cuvnt pentru Celgene,
Janssen-Cilag, Roche, Bayer, Amgen, Mundipharma;
contracte de cercetare cu Celgene, Pfizer, Mundipharma,
Roche; fonduri primite de la Amgen, Roche, Italfarmaco.
Ceilali autori nu au declarat conflicte de interes.
Bibliografie
1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHOEORTC classification for
cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 37683785.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO Classification of
Tumours Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th Edition, Geneva:
6
WHO Press, 2008.
3. Tan SH, Sim CS, Ong BH. Cutaneous lymphomas other than mycosis
fungoides in Singapore: a clinicopathological analysis using recent
classification systems. Br J Dermatol 2003; 149: 542553.
4. Park JH, Shin HT, Lee DY et al. World Health OrganizationEuropean
Organization for Research and Treatment of Cancer classification of
cutaneous lymphoma in Korea: a retrospective study at a single tertiary
institution. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 12001209.
5. Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging
and classification of mycosis fungoides and Szary syndrome: a proposal
of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the
Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of
Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 1713
1722.
6. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system
for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and
Szary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous
Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the
European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC).
Blood 2007; 110: 479484.
7. Senff NJ, Kluin-Nelemans HC, Willemze R. Results of bone marrow
examination in 275 patients with histological features that suggest an
indolent type of cutaneous B-cell lymphoma. Br J Haematol 2008; 142:
5256.
8. Olsen EA, Whittaker S, Kim YH et al. Clinical endpoints and response
criteria in mycosis fungoides and Szary syndrome: a consensus
statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas
(ISCL), the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC)
and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC). J Clin Oncol 2011; 29:
25982607.
9. Kaye FJ, Bunn PA Jr., Steinberg SM et al. A randomized trial comparing
combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical
therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Eng J Med 1989;
321: 17841790.
10. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M et al. Joint British Association of
Dermatologists and UK Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the
management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol
2003; 149: 10951107.
11. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus
recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Szary
syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: 10141030.
12. Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and
Szary syndrome. Blood 2009; 114: 43374353.
13. Kamstrup MR, Lindahl LM, Gniadecki R et al. Low-dose total skin
electron beam therapy as a debulking agent for cutaneous T-cell
lymphoma: an open-label prospective phase II study. Br J Dermatol
2012; 166: 399404.
14. Marchi E, Alinari L, Tani M et al. Gemcitabine as frontline treatment for
cutaneous T-cell lymphoma: phase II study of 32 patients. Cancer 2005;
104: 24372441.
15. Dummer R, Quaglino P, Becker JC et al. Prospective international
multicenter phase II trial of intravenous pegylated liposomal doxorubicin
monochemotherapy in patients with stage IIB, IVA, or IVB advanced
mycosis fungoides: final results from EORTC 21012. J Clin Oncol 2012;
30: 40914097.
16. Prince HM, Duvic M, Martin A et al. Phase III placebo-controlled trial of
denileukin diftitox for patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Clin
Oncol 2010; 28: 18701877.
17. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIb multicenter trial of
vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory
cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 31093115.
18. Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ et al. Final results from a multicenter,
international, pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell
lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 44854491.
19. Neelis KJ, Schimmel EC, Vermeer MH et al. Low-dose palliative
radiotherapy for cutaneous B- and T-cell lymphomas. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2009; 74: 154158.
29
30
Departamentul de Oncologie Medical, Inselspital i University of Bern, Bern, Elveia; 2Comprehensive Cancer Center Ulm, Institute of
Experimental Cancer Research, University Hospital Ulm, Ulm, Germania.
M. F. Fey 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
n Annals of Oncology 0: 16, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt320
31
Fey et al.
Tabelul 1. Teste necesare pentru diagnosticarea LAM
Puncie-aspiraie medular i biopsie medular, precum i frotiuri de
snge periferice
Imunofenotiparea probelor de snge periferic i specimenelor
medulare prelevate prin puncie-aspiraie
Teste citogenetice i de genetic molecular (PCR i FISH)
Teste biochimice de rutin, inclusiv parametrii hepatici i renali
Coagulograma
Grupa sanguin i tiparea HLA a pacientului i membrilor familiei
sale
Radiografii, inclusiv dentare, precum i tomografii computerizate
toracice i abdominale (sau radiografie toracic i ecografie
abdominal)
Pstrarea unui eantion de sperm (n funcie de preferina
pacientului)
Test seric de sarcin la subiecii de sex feminin
LPA cu t(15;17)
LAM-CBF cu t(8;21) sau inv 16
Mutaie CEBP bialelic cu aspect citogenetic normal
Cariotip normal cu mutaie NPM i fr FLT3 ITD
LAM cu aspect citogenetic normal i fr caracteristici
moleculare negative
FLT3 ITD cu cariotip normal
Anomalii complexe ale cariotipului (>3)
Cariotip monosomic
Cariotip/citogenetic
Cele mai favorabile tipuri de LAM sunt leucemia
promielocitar acut (LPA) cu translocaia cromozomial
t(15;17)(q22;q12) i LAM cu t(8;21)(q22;q22), inv(16)
(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22) (n special leucemia
mielomonocitar cu preponderena granulocitelor eozinofile
la nivelul mduvei osoase), numit leucemia acut
mieloblastic cu factor central de legare (CBF-AML; core
binding factor acute myeloblastic leukaemia). Pacienii
cu LAM cu cariotip normal alctuiesc un grup cu risc
intermediar, iar LAM cu anomalii complexe ale cariotipului
i/sau monosomii cromozomiale au un prognostic rezervat
[I, A]. Vezi tabelul 2.
Genetic molecular
Translocaiile definite mai sus i asociate cu un risc
redus n LAM pot fi decelate prin tehnici moleculare (PCR
sau FISH) care pot fi mai rapide dect testele citogenetice
clasice, fiind recomandate din acest motiv. n LAM cu
aspect citogenetic normal, mutaiile somatice ale genelor
FLT3 (un receptor tirozin-kinazic), NPM1 (nucleofosmin)
sau CEPB (un factor de transcripie) au fost identificate
drept factori importani de prognostic. Mutaiile NPM1 i
mutaiile bialelice ale CEPB sunt favorabile atunci cnd
apar ca aberaii moleculare unice. Modificrile FLT3 care
se prezint ca anomalii moleculare unice sau care au un
raport alelic nalt anticipeaz o rat de recidiv nalt (i
recidive precoce) [10-13]. Pacienii cu anomalii ale regiunii
cromozomiale 11q23 care reprezint gena leucemiei cu
Tratament
Dac este posibil, tratamentul LAM trebuie s
fie efectuat n cadrul studiilor clinice i trebuie s
fie administrat numai n centre experimentate, cu o
infrastructur multidisciplinar adecvat i cu un numr
de cazuri tratate suficient de mare [14, 15]. Tratamentul
trebuie s fie planificat cu scopul obinerii vindecrii, ori
de cte ori este posibil. Chimioterapia intensiv care se
adreseaz LAM poate fi mprit n fazele de inducie, de
consolidare i (rar) de meninere. Pacienii care pot fi tratai
prin alloSCT (programat pentru faza de consolidare) trebuie
s fie identificai ct mai devreme dup diagnosticare sau n
timpul chimioterapiei de inducie [I, A]. Tratamentul LPA
difer de terapia tuturor celorlalte tipuri de LAM n cteva
aspecte importante i, de aceea, este discutat ntr-o seciune
separat.
Tratamentul intensiv al LAM (cu excepia LPA)
Toi pacienii care primesc chimioterapie intensiv
necesit montarea unui cateter venos central, care se
va efectua la nevoie dup administrarea unor transfuzii
trombocitare. Chimioterapia de inducie va fi iniiat
(dac este posibil) dup prelevarea satisfctoare a
tuturor eantioanelor necesare diagnosticrii. Pacienii
cu leucocitoz excesiv la momentul prezentrii i cu
semne clinice de leucostazie pot necesita efectuarea unei
leucafereze de urgen care trebuie s fie coordonat cu
iniierea chimioterapiei. Aceti pacieni prezint un risc
crescut de apariie a sindromului de liz tumoral n timpul
chimioterapiei de inducie i necesit o monitorizare
adecvat. n aceste cazuri, se poate utiliza o injecie unic
cu rasburicaz pentru prevenia hiperuricemiei i, n
consecin, a insuficienei urinare, dar exist prea puine
date care s permit formularea unei recomandri ferme
n acest sens. La majoritatea pacienilor cu LAM, iniierea
tratamentului poate fi amnat n siguran mai multe
zile pn dup recoltarea tuturor eantioanelor necesare
diagnosticrii i pn la obinerea rezultatelor tiprii
moleculare.
Chimioterapia de inducie trebuie s includ o
antraciclin i citarabin, alturi de regimul 3+7, care
este bine-cunoscut i care a primit confirmarea timpului [I,
A]. Datele referitoare la creterea dozelor de daunorubicin
pentru mbuntirea evoluiei LAM par promitoare,
dar este necesar o monitorizare mai ndelungat pentru
susinerea unei recomandri ferme [II, C]. Factorii de
cretere hematopoetic reprezint ageni suplimentari,
opionali, care pot fi adugai la chimioterapia intensiv
de inducie; totui, dovezile referitoare la rolul acestora
n reducerea incidenei i/sau a severitii complicaiilor
infecioase din timpul aplaziei medulare, precum i dovezile
referitoare la beneficiul ipotetic pe care l-ar putea oferi
prin creterea sensibilitii celulelor leucemice la agenii
citostatici, nu sunt convingtoare [II, C] [13, 15-20].
Fey et al.
Tratamentul LPA
Suspiciunea sau un diagnostic confirmat de LPA trebuie
s determine adoptarea unui program terapeutic diferit [3639]. n prezena incertitudinii diagnostice i/sau n cazul
n care LPA reprezint un diagnostic posibil la momentul
prezentrii, se recomand iniierea imediat a tratamentului
cu acidul all-trans retinoic (ATRA) pe cale oral, care
va fi ntrerupt numai dup excluderea cu certitudine a
LPA [I, A]. Evaluarea riscului asociat cu LPA se bazeaz
n principal pe numrul leucocitelor de la momentul
prezentrii (WBC), iar pacienii cu WBC > 10 000/mm3
au o evoluie mult mai grav. Chimioterapia de inducie
34
Medicina personalizat
A fost demonstrat impactul tiprii moleculare a LAM
asupra stabilirii diagnosticului (pentru definirea entitilor
sau a subtipurilor LAM) sau a evalurii riscului asociat
cu LAM (vezi seciunea de mai sus) [5, 6, 9, 12, 13].
Totui, genotiparea molecular din LAM are o utilitate
practic relativ mic pentru selecionarea unui tratament
medicamentos specific. LPA este singurul tip de LAM
pentru care s-a impus n practica clinic curent un agent
intit (ATRA) [I, A]. Pentru toate celelalte entiti din cadrul
LAM, agenii intii nu sunt disponibili (de exemplu, n
leucemiile cu factor central de legare - core binding factor)
Not
n Tabelul 3 este prezentat un rezumat al recomandrilor.
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au fost
folosite n conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 4.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri
standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.
Mulumiri
i suntem recunosctori lui Alan K. Burnett pentru
comentariile critice utile.
Conflicte de interes
Prof. Buske a primit onorarii de consultan din partea
Celgene, Pfizer i Roche. Prof. Fey nu a declarat niciun
conflict potenial de interes.
35
Fey et al.
Bibliografie
1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification
of the acute leukaemias: French-American-British Cooperative Group.
Br J Haematol 1976; 33: 451458.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. (eds): World Health Organisation (WHO) Classification of Tumours: Pathology and Genetics
of Haematopoietic and Lymphatic Tissues, 3rd edition. Lyon, France:
IARC Press, 2001.
3. Vardiman J, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organisation
(WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:
22922302.
4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. (eds): World Health Organisation (WHO) classification of tumours: pathology and genetics of haematopoietic and lymphatic tissues, 4th edition. Lyon, France: IARC Press
2008.
5. Schlenk RF, Dhner H, Krauter J et al. Mutations and treatment outcome
in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2008;
358: 19091918.
6. Wouters BJ, Lwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA et al. Double
CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup
of acute myeloid leukaemia with a distinctive gene expression profile
that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 2009; 113:
30883091.
7. Falini B, Meducci C, Tiacci E et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute
myelogneous leukaemia with a normal karyotype. N Engl J Med 2005;
352: 254266.
8. Green CL, Koo KK, Hills RK et al. Prognostic significance of CEBPA
mutations in a large cohort of younger adult patients with acute myeloid
leukemia: impact of double CEBPA mutations and the interaction with
FLT3 and NPM1 mutations. J Clin Oncol 2010; 28: 27392747.
9. Marcucci G, Haferlach T, Dhner H. Molecular genetics of adult acute
myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol
2011; 29: 475486.
10. Khnl A, Grimwade D. Molecular markers in acute myeloid leukaemia.
Int J Hematol 2012; 96: 153163.
11. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al. Clinical relevance of mutations
and geneexpression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular
classification? Blood 2007; 109: 431448.
12. Pulsoni A, Iacobelli S, Bernardi M et al. M4 acute myeloid leukemia: the
role of eosinophilia and cytogenetics in treatment response and survival.
The GIMEMA experience. Haematologica 2008; 93: 10251032.
13. Estey EH. Acute myeloid leukaemia: 2013 update on risk-stratification
and management. Am J Hematol 2013; 88: 318327.
14. Mengis C, Aebi S, Tobler A et al. Assessment of differences in patient
populations selected for or excluded from participation in clinical phase
III acute myelogenous leukemia trials. J Clin Oncol 2003; 21: 3933
3939.
15. Burnett AK, Goldstone A, Hills RK et al. Curability of patients with acute
myeloid leukaemia who did not undergo transplantation in first remission. J Clin Oncol 2013; 31: 12931301.
16. Roboz GJ. Current treatment of acute myeloid leukemia. Curr Opin Oncol 2012; 24: 711719.
17. Dhner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and management of
acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010;
115: 453474.
18. Lwenberg B, van Putten W, Theobald M et al. Effect of priming with
granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy
for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 743752.
19. Pfirrmann M, Ehninger G, Thiede C et al. Prediction of post-remission
survival in acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96
trial. Lancet Oncol 2012; 13: 207214.
20. Pabst T, Vellenga E, van Putten Wet al. Favorable effect of priming with
granulocyte colony-stimulating factor in remission induction of acute
myeloid leukemia restricted to dose escalation of cytarabine. Blood
2012; 119: 53675373.
6
21. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW et al. Attempts to optimise induction
and consolidation treatment in acute myeloid leukaemia: results of the
MRC AML 12 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 586595.
22. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia in first complete remission: systematic
review, and metaanalysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301:
23492361.
23. Stone RM. Acute myeloid leukaemia in first remission: to choose transplantation or not? J Clin Oncol 2013; 31: 12621266.
24. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF et al. Results of a HOVON/
SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical
sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle aged adults: benefits for whom? Blood 2007;
109: 36583666.
25. Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RM et al. Randomised comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive
chemotherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of
MRC AML 10 trial. Lancet 1998; 351: 700708.
26. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the
management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med
1998; 339: 16491656.
27. Zittoun R, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or allogeneic bone
marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute
myelogenous leukaemia. N Engl J Med 1995; 332: 217223.
28. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA et al. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukaemia. N Engl J Med 1994;
331: 896903.
29. Basara N, Schulze A, Wedding U et al. Early related or unrelated haematopoietic cell transplantation results in higher overall survival and leukaemia-free survival compared with conventional chemotherapy in high-risk
acute myeloid leukaemia patients in first complete remission. Leukemia
2009; 23: 635640.
30. Bradstock KF, Matthews JP, Lowenthal RM et al. A randomized trial of
high-versus conventional-dose cytarabine in consolidation chemotherapy
for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induction therapy containing highdose cytarabine. Blood 2005; 105: 481488.
31. Breems DA, Lwenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of
autologous stem cell transplantation. Semin Hematol 2007; 44: 259266.
32. Thomas X, Suciu S, Rio B et al. Autologous stem cell transplantation after complete remission and first consolidation in acute myeloid leukemia
patients aged 6170 years: results of the prospective EORTC-GIMEMA
AML-13 study. Haematologica 2007; 92: 389396.
33. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A et al. Multicenter randomized open-label phase III trial of decitabine versus patient choice, with
physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the
treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia. J Clin Oncol 2012; 30: 26702677.
34. Wheatley K, Goldstone AH, Littlewood T et al. Randomised placebo-controlled trial of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) as
supportive care after induction chemotherapy in adult patients with acute
myeloid leukaemia: a study of the United Kingdom Medical Research
Council Adult Leukaemia Working Party. Br J Haematol 2009; 146:
5463.
35. Amadori S, Suciu S, Jehn U et al. Use of glycosylated recombinant human G-CSF (lenograstim) during and/or after induction chemotherapy in
patients 61 years of age and older with acute myeloid leukemia: final results of AML-13, a randomized phase-3 study. Blood 2005; 106: 2734.
36. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of
the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 18751891.
37. Fenaux P, Chastang C, Chevret S et al. A randomized comparison of all
transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus
chemotherapy, and the role of maintenance therapy in newly diagnosed
acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 11921200.
38. Sanz MA, Lo-Coco F. Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 495503.
39. de Botton S, Fawaz A, Chevret S et al. Autologous and allogeneic stem-
36
cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukaemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis
of the European Acute Promyelocytic Leukaemia Groups. J Clin Oncol
2005; 23: 120126.
40. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 111121.
41. Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR et al. Phase II study of azacytidine
plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood 2013; 121: 46554662.
42. Burnett AK, Hills RK, Milligan D et al. Identification of patients with
acute myeloblastic leukaemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML 15 trial. J Clin Oncol 2011;
29: 369377.
37
Inciden i epidemiologie
Incidena leucemiei mieloide cronice (LMC) este
cuprins ntre 10 i 15 cazuri/106/an (ajustat n funcie
de vrst) fr diferene geografice sau etnice majore [1].
Vrsta median la momentul stabilirii diagnosticului este
situat ntre 60 i 65 de ani n Europa, dar este semnificativ
mai mic n rile n care populaia este mai tnr.
Prevalena LMC este ntr-o cretere continu datorit
prelungirii semnificative a supravieuirii obinute n urma
terapiei intite [2].
M. Baccarani 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 23 (Supplement 7): vii72vii77, 2012. doi:10.1093/annonc/mds228
38
Baccarani et al.
Diagnostic/evaluarea prognosticului
Tabelul 1. Riscul relativ al unui pacient cu LMC poate fi calculat cu ajutorul unor date simple clinice i hematologice cu condiia ca
acestea s fi fost colectate naintea oricrui tratament
Sokal et al. [7]
EURO [8]
EUTOS [9]
Vrsta (ani)
0,116 (vrsta43,4)
NA
0,345 (splina7,51)
0,042 splina
4 splina
NA
NA
NA
7 bazofile
NA
0,0413 eozinofile
NA
Risc relativ
Exponenial fa de total
total 1000
Total
Sczut
<0,8
780
87
Intermediar
0,81,2
7811480
NA
nalt
>1,2
>1480
>87
Exist trei sisteme: Sokal et al. [7], care a fost dezvoltat n anul 1984, n perioada chimioterapiei convenionale; EURO [8], care a fost derivat
n anul 1998 pe baza pacienilor tratai cu IFN i EUTOS [9], care a fost derivat mai recent (2011) pe baza pacienilor tratai cu imatinib.
Scorul de risc EUTOS este mai simplu, iar la pacienii tratai cu imatinib are o valoare prognostic mai mare dect Sokal i EURO.
Diametrul splenic este msurat prin palpare manual i este exprimat ca distana maxim de sub rebordul costal.
NA: nu se aplic; LMC: leucemie mieloid cronic; IFN: interferon-.
Tabelul 2. Criteriile clinice i hematologice pentru definiia FA i FB conform OMS [6] i ELN [11]
Faza accelerat
Faza blastic
OMS [6]
ELN [11]
OMS [6]
ELN [11]
Diametrul splenic
Numr de leucocite
Celule blasticea
10%19%
15%29% 20%
30%
Bazofilea
>20%
>20%
Numr de trombocite
/
Da
Prezent
Prezent
Prezent
Prezent
CCA/Ph+
Implicare extramedular
Criteriile FA sunt diferite i reflect dificultatea stabilirii diagnosticului acestei faze tranzitorii. Criteriile FB difer numai n privina
proporiei de celule blastice. Pentru stabilirea diagnosticului de FA sau FB este suficient numai unul dintre criteriile enumerate.
CCA/Ph+ = anomalii cromozomiale clonale ale celulelor Ph+.
a
n sngele periferic sau n mduva osoas.
b
Cu excepia ficatului i a splinei, inclusiv implicarea ganglionilor limfatici, a pielii, a SNC, a sistemului osos i a plmnilor.
FA: faza accelerat; FB: faza blastic; OMS: Organizaia Mondial a Sntii; ELN: European LeukemiaNet.
39
Leucemia mieloid cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
Tabelul 3. Recomandri pentru investigaiile n scop diagnostic i pentru evaluarea i monitorizarea rspunsului la tratament
Hemoleucogram i
formul leucocitar
Mduva osoas, citologie
Mduva osoas, cariotip
(CBA)
Snge periferic, I-FISH
La 3 i la 6 luni, apoi la fiecare 6 luni, La fiecare 12 luni dup obinerea RCgC, numai dac
pn la obinerea unui RCgC
nu poate fi asigurat rspunsul molecular
Nu
Numai dac nu poate fi efectuat CBA a celulelor medulare
n metafaz i dac nu poate fi evaluat rspunsul molecular
Nu
Nu
La fiecare 3 luni pn la obinerea
unui rspuns molecular major
Nu
Nu exist studii prospective care s ofere dovezi n favoarea acestor recomandri, ns ele sunt puternic susinute de opinia experilor i de
desgn-ul tuturor studiilor principale [1, 6, 10, 11, 14, 15, 16, 1932, 3639].
CBA: analiza prin bandare cromozomial; I-FISH: hibridizare fluorescent in situ asupra celulelor aflate n interfaz; CCgR: rspuns
citogenetic complet; CHR: rspuns hematologic complet; FA: faza accelerat; FB: faza blastic; RT-PCR: reacia de polimerizare n lan cu
revers transcripie; RT-Q-PCR: reacia cantitativ de polimerizare n lan cu revers transcripie; RMM: rspuns molecular major.
Tabelul 4. Recomandri terapeutice
Faza cronic
Linia nti
Linia a doua
Linia a treia
Faza accelerat/
blastic
Netratai anterior
cu ITK
Tratai anterior cu
ITK
Baccarani et al.
Tabelul 6. Definiia rspunsului la terapia de linia nti cu ITK (imatinib, nilotinib i dasatinib)
Optim = se continu tratamentul
3 luni
6 luni
12 luni
n orice moment
Pruden = monitorizare mai atent, unii pacieni pot Eec = schimbarea tratamentului
obine beneficii n urma schimbrii tratamentului
Ph+ >95% sau BCR-ABL >10%
Ph+ 35%65%
Pierderea RMM
Aceste definiii reprezint o adaptare provizorie a definiiilor iniiale ELN ale rspunsului la terapia de linia nti cu imatinib [11]. Din punct
de vedere operaional, optim indic continuarea tratamentului, eec indic schimbarea tratamentului, iar pruden indic monitorizarea
mai atent i pregtirea pentru a lua n considerare schimbarea tratamentului.
ITK: inhibitori de tirozin kinaz; RMM: rspuns molecular major; RHC: rspuns hematologic complet; RCgC: rspuns citogenetic complet;
ELN: European LeukemiaNet.
Leucemia mieloid cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
Discuii i concluzii
Aceste ghiduri sunt bazate pe mai multe raportri
de calitate superioar ale studiilor de faza 2 i de faza
3, cu bra unic, randomizate, care au fost publicate n
reviste recenzate n ultimii 10 ani [1931, 3639] i pe
recomandrile stabilite de un comitet de experi desemnat
de ctre ELN [10, 11]. Definiia acestor rspunsuri i
ghidurile pentru monitorizarea rspunsului la tratament
nu sunt bazate pe studii care s fi avut un design specific
pentru acest scop, dar reflect opiniile experilor [1, 10,
11, 1417, 32, 34] i designul utilizat pentru aproape toate
studiile clinice importante [1931, 3639].
n cazul tratamentului i al recomandrilor elaborate
pentru FC, dovezile sunt bazate ntotdeauna pe cel puin un
studiu randomizat, controlat, de mari dimensiuni sau pe un
studiu de faza 2 cu un singur bra cu o calitate metodologic
bun, care ofer dovezi puternice ale eficacitii cu un
beneficiu clinic semnificativ (nivel de eviden I, gradul
A). Totui, nc nu exist dovezi suficiente pentru a stabili
recomandri specifice despre ITK care trebuie s fie utilizat
de linia nti. Pentru recomandrile terapeutice din FA i
FB [1, 10, 11, 35], nivelul de evidene este mai mic, III/
IV, fiind bazat n principal pe studii de faza 2 cu bra unic
i pe analiza retrospectiv, astfel nct gradul B este mai
mic (dovezi moderate ale eficacitii, cu beneficii clinice
limitate, n general recomandat).
n total, pe baza celor trei ITK disponibili n prezent,
se estimeaz c supravieuirea fr progresia bolii este de
80%90%, iar supravieuirea global - de 85%95%, dup
>5 ani, cu tendina de a nregistra un platou real. Utilizarea
ITK de a doua generaie ca tratament de linia nti are
potenialul de a reduce rata progresiei ctre FA i FB.
AlloTCSH are potenialul de a oferi vindecarea bolii,
ns n prezent este limitat la pacienii care prezint
rezisten la ITK [35]. Combinaia dintre ITK i IFN
[24, 3638], precum i utilizarea altor ITK de a doua sau a
treia generaie, cum este bosutinib [39], care are un profil
al eficacitii similar cu cel al nilotinib i dasatinib, sau
ponatinib [40], care este activ i n cazul mutaiilor T315I,
se afl n curs de investigare.
Standardul de aur pentru tratamentul de linia nti
rmne imatinib n doz de 400 mg pe zi (Tabelul 5). n
acest context, trebuie s fie puse n balan argumentele
pro (poten mai mare, rspuns mai rapid, rspuns
molecular mai profund) i contra (perioad mai scurt
de observaie, costuri mai mari) cu privire la alegerea unei
42
Baccarani et al.
Conflicte de interes
Prof. Baccarani a raportat c a primit onorarii din partea
Novartis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer i Ariad, pentru
participarea n comitetele consultative i ca purttor de
cuvnt la ntrunirile tiinifice i educaionale. Dr. Pileri
a raportat: Takeda-Millennium (membru al Comitetului
tiinific); Celgene (recenzor n studiile histopatologice);
TopoTarget (recenzor n studiile histopatologice). Prof.
Mller a raportat: Novartis (sprijin pentru cercetare,
onorarii), Bristol-Myers Squibb (sprijin pentru cercetare,
onorarii); Ariad (onorarii). Dr. Soverini a raportat: onorarii
pentru consultan i ca purttor de cuvnt: Novartis,
Bibliografie
1. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. European LeukemiaNet.
Chronic myeloid leukaemia. Lancet 2007; 370: 342350.
2. Bjrkholm M, Ohm L, Eloranta S et al. Success story of targeted therapy
in chronic myeloid leukemia: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to 2008. J Clin Oncol 2011; 29: 25142520.
3. Quints-Cardama A, Cortes J. Molecular biology of bcr-abl1-positive
chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 113: 16191630.
4. Apperley JF. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: 10181029.
5. Apperley JF. Part II: management of resistance to imatinib in chronic
myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007; 8: 11161128.
6. Vardiman JW, Melo JV, Baccarani M, Thiele J. Chronic myelogenous
leukemia, BCR-ABL1 positive. In Swerdlowsh . et al (eds), WHO Classification of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon:
IARC 2008; 3237.
7. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in
good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood 1984; 63: 789799.
8. 8. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. A new prognostic score for
survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 850858.
9. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients
with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood 2011; 118:
686692.
10. Baccarani M, Saglio G, Goldman J et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006; 108:
18091820.
11. Baccarani M, Cortes J, Pane F et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009; 27: 60416051.
12. Hook EB. Exclusion of chromosomal mosaicism: tables of 90%, 95%
and 99% confidence limits and comments on use. Am J Hum Genet
1977; 29: 9497.
13. Shaffer L, Slovak M, Campbell L. ISCN 2009. An International System
for Human Cytogenetic. Basel: Karger 2009.
14. Testoni N, Marzocchi G, Luatti S et al. Chronic myeloid leukemia: a
prospective comparison of interphase fluorescence in situ hybridization
and chromosome banding analysis for the definition of complete cytogenetic response: a study of the GIMEMA CML WP. Blood 2009; 114:
49394943.
15. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A et al. Monitoring CML patients
responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCRABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results.
Blood 2006; 108: 2837.
16. Branford S, Fletcher L, Cross NC et al. Desirable performance characteristics for BCR-ABL measurement on an international reporting scale
to allow consistent interpretation of individual patient response and
comparison of response rates between clinical trials. Blood 2008; 112:
33303338.
17. Mller MC, Cross NC, Erben P et al. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia 2009; 23: 19571963.
18. Baccarani M, Russo D, Rosti G, Martinelli G. Interferon-alfa for chronic
myeloid leukemia. Semin Hematol 2003; 40: 2233.
19. OBrien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with inter-
43
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Leucemia mieloid cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
feron and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348: 9941004.
Hughes TP, Kaeda J, Branford S et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 14231432.
Druker BJ, Guilhot F, OBrien SG et al. Five-year follow-up of patients
receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;
355: 24082417.
Hochhaus A, OBrien SG, Guilhot F et al. Six-year follow-up of patients
receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2009; 23: 10541061.
Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F et al. Comparison of imatinib 400
mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet
Study. Blood 2009; 113: 44974504.
Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S et al. Tolerability-adapted
imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-
in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2011; 29:
16341642.
Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic
myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109:
23032309.
Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib
resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011; 117:
11411145.
Rosti G, Palandri F, Castagnetti F et al. Nilotinib for the frontline treatment of Ph (+) chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 114: 49334938.
Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S et al. Nilotinib versus imatinib for
newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362:
22512259.
Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A et al. Dasatinib versus imatinib in
newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med 2010; 362: 22602270.
Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE et al. Dasatinib or imatinib in newly
diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up
from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012; 119: 1123
1129.
44
Diagnostic
Diagnosticul de LLC este stabilit pe baza urmtoarelor
criterii [2]:
Prezena n sngele periferic a 5000 de limfocite
B monoclonale/l pe o perioad de cel puin 3 luni.
Clonalitatea limfocitelor B circulante trebuie s fie
determinat prin citometrie n flux.
Celulele leucemice de pe frotiul de snge sunt,
caracteristic, limfocite mici, mature, cu o band ngust
de citoplasm i cu un nucleu dens fr nucleoli
delimitai i cu cromatina parial agregat.
Celulele LLC exprim antigenul CD5 i antigenele de
B. Eichhorst 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 22 (Supplement 6): vi50vi54, 2011. doi:10.1093/annonc/mdr377
45
B. Eichhorst
Definiie
Supravieuirea median
Binet A
>10 ani
Binet B
>8 ani
Binet C
6,5 ani
Limfocitoz >15x109/l
>10 ani
Sistemul Binet
Sistemul Rai
Risc sczut
Rai 0
Risc intermediar
Rai I
Limfocitoz i limfadenopatie
Rai II
>8 ani
Risc nalt
Rai III
Rai IV
6,5 ani
Duratele supravieuirii globale incluse n acest tabel sunt adaptate n funcie de datele publicate recent [29].
Hb, hemoglobin.
46
Leucemia limfocitar cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
Indicaii terapeutice
Tratamentul trebuie s le fie administrat numai pacienilor
cu boal activ, simptomatic. Urmtoarele elemente definesc
boala activ: simptome de tip B semnificative, citopenii care
nu sunt determinate de fenomene autoimune i simptome sau
complicaii determinate de limfadenopatie, splenomegalie
sau hepatomegalie, timpul de dublare a numrului de
limfocite <6 luni (numai la pacienii cu >30 000 limfocite/
Tabelul 2. Investigaii pentru diagnostic i stadializare
Evaluare naintea
tratamentului
+
Stadializare
+a
+b
Forma fizic
Irelevant
Citogenetic molecular
Irelevant
Go Go
Recidiv
Precoce (<1224 de luni dup
monoterapie sau <2436 de luni
dup chimioimunoterapie)
Forma fizic
Go Go
Fr del(17p)
Cu del(17p)
Fr del(17p)
Cu del(17p)
Citogenetic molecular
Fr del(17p)
FCR
FCR, A sau FAAlloTCS
CLB
A
Terapia recderii
Dup chimioimunoterapie:
BR, A sau FA/AlloTCS Dup
monoterapie: FCR
A sau FA/AlloTCS
FCRa, B, A, O, R + SDM
A
Se repet tratamentul de linia nti
Slow Go
Slow Go
Tardiv (>1224 de luni dup
monoterapie sau >2436 de luni
dup chimioimunoterapie)
Go Go i Slow Go
Cu del(17p)
Fr del(17p)
Cu del(17p)
a
Nu este recomandat n cazul pacienilor refractari la fludarabin.
Go go definete pacienii cu o stare fizic bun i cu o povar sczut a comorbiditilor, Slow Go definete pacienii cu o stare fizic afectat i cu
o povar semnificativ a comorbiditilor.
A, alemtuzumab; AlloTCS, transplant alogenic de celule stem; B, bendamustin; C, ciclofosfamid; Clb, clorambucil; F, fludarabin; SDM, steroizi n
doze mari; O, ofatumumab; R, rituximab.
47
B. Eichhorst
Evaluarea rspunsului
Evaluarea rspunsului include o examinare fizic atent
i o hemoleucogram. Este recomandat o biopsie medular
pentru definiia corect a remisiunilor complete, n special
n cadrul studiilor clinice [III, B] [2]. Pot fi efectuate
radiografie toracic i ecografie sau CT abdominal pentru
evaluarea rspunsului dac acestea erau anormale naintea
terapiei [IV, C] [2].
Detectarea bolii minime reziduale (BMR) prin
citometrie n flux cu patru culori are un impact asupra
prognosticului [26]. Pacienii care au devenit BMR
negativi dup terminarea tratamentului prezint o durat
semnificativ mai lung a rspunsului i, de asemenea, o
supravieuire mai ndelungat. Totui, consecinele clinice
ale unui semnal de BMR dup finalul terapiei sunt neclare.
Prin urmare, analiza BMR trebuie s fie efectuat n cadrul
studiilor clinice, dar nu n practica general de rutin.
Prognostic
Un studiu monocentric de mari dimensiuni a demonstrat
c prognosticul pacienilor cu LLC s-a mbuntit
n ultimii 30 de ani independent de stadiul bolii [27].
mbuntirea supravieuirii a fost datorat n principal
unei reduceri a mortalitii atribuite LLC la pacienii
cu vrsta sub 70 de ani i la pacienii cu stadiul Binet B
sau C la momentul stabilirii diagnosticului [III, B]. n
plus, s-a demonstrat c asocierile de chimioimunoterapie
48
Leucemia limfocitar cronic: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
Urmrire
Urmrirea pacienilor asimptomatici trebuie s includ
o hemoleucogram i palparea ganglionilor limfatici,
a ficatului i a splinei la fiecare 312 luni. Trebuie s fie
acordat o atenie special apariiei citopeniei autoimune,
precum i dezvoltrii sindromului Richter sau a leucemiei
prolimfocitare. n plus, pacienii cu LLC au un risc de 2-7
ori mai mare de a dezvolta afeciuni maligne secundare,
inclusiv sindroame mielodisplazice secundare sau leucemie
mielogen acut, precum i tumori solide.
Mulumiri
Trebuie s le mulumim lui Federico Caligaris-Cappio,
Peter Dreger, Christian Geisler, John Gribben, Eva Kimby
i Stephan Stilgenbauer pentru comentariile i sugestiile
utile, lui Claire Bramley pentru ajutor i European Research
Initiative on CLL (ERIC) pentru suportul acordat.
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Altekruse SF, Kosari CL, Krapcho M et al. eds. SEER Clinical
Statistics Review, 19752007. Bethesda, MD: National Cancer
Insitute, 2010.
2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis
and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating
the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood
2008; 111: 54465456.
3. Rawstron AC, Bennett FL, OConnor SJ et al. Monoclonal B-cell
lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2008; 359: 575583.
4. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification
of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival
analysis. Cancer 1981; 48: 198206.
5. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack
BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;
46: 219234.
6. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J et al. Ofatumumab as single-agent
CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol 2010; 28: 17491755.
7. Do hner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and
survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343:
19101916.
8. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab
to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic
lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial.
Lancet 2010; 376: 11641174.
9. Damle RN, Wasil T, Fais F et al. Ig V gene mutation status and CD38
expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic
leukemia. Blood 1999; 94: 18401847.
49
Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,
tratament i urmrire
P. Moreau1, J. San Miguel2, H. Ludwig3, H. Schouten4, M. Mohty5,6,7, M. Dimopoulos8 i M.
Dreyling9, din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice*
Departmentul de Hematologie, University Hospital, Nantes, Frana; 2Servicio de Hematologa, Universitario de Salamanca, Salamanca, Spania;
Wilhelminenspital Medizinische Abteilung, Zentrum fur Onkologie und Haematologie, Vienna, Austria; 4Departamentul de Hematologie, Maastricht
University Medical Centre, Maastricht,Olanda; 5Service dHmatologie Clinique et de Thrapie Cellulaire, Hpital Saint Antoine, APHP; Paris;
6
Universite Pierre et Marie Curie, Paris; 7INSERM, UMRs 938, Paris, Frana; 8Departamentul de Oncologie, Alexandra Hospital, Atena, Grecia;
9
Departmenul de Medicin III, University of Munich, Munchen, Germania.
1
Diagnosticare
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
P. Moreau 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 00:
15, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt297
50
Moreau et al.
Tabelul 1. Criteriile de diagnostic folosite pentru afeciunile
plasmocitare
Afeciunea
Gamapatie
monoclonal
cu semnificaie
neprecizat
(MGUS)
Definiia bolii
Trebuie ndeplinite toate cele trei criterii:
Mielom multiplu
latent (numit i
mielom multiplu - Proteine serice monoclonale (IgG sau IgA) 3
g/dl i/sau plasmocite clonale n MO 10%, i
asimptomatic)
- Absena leziunilor organelor int, de
exemplu hipercalcemie, insuficien renal,
anemie i leziuni osoase (CRAB), care s
poat fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor
Mielom multiplu
Toate criteriile trebuie ndeplinite:
- Plasmocite clonale n MO 10% sau
plasmocitom identificat prin biopsie, i
- Prezena leziunilor organelor int care
pot fi atribuite tulburrii proliferative a
plasmocitelor, reprezentate de
Hipercalcemie: calciu seric > 11,5 mg/dl sau
Insuficien renal: creatinin seric 1,73
mol/l (sau > 2 mg/dl) sau clearance estimat al
creatininei < 40 ml/min
Anemie: normocrom, normocitar, cu o valoare
a hemoglobinei cu 2 g/dl sub limita inferioar
a valorilor normale sau o valoare a hemoglobinei
< 10 g/dl
Leziuni osoase: leziuni litice, osteopenie sever
sau fracturi patologice
Criterii
2 M seric < 3,5 mg/l si albumina seric 3,5 g/dl
Valori care nu pot fi incluse n stadiile I sau IIIa
2 M seric 5,5 mg/l
a
Exist dou posibiliti pentru stadiul II: 2 microglobulina
seric < 3,5 mg/l, dar albumina seric < 3,5 g/dl, sau nivelul 2
microglobulinei serice ntre 3,5 5,5 mg/l, indiferent de valorile
albuminei serice.
Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International Staging
Systems for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:3412-3420.
Reprodus cu permisiune. @2005 American Society of Clinical
Oncology. Toate drepturile rezervate.
Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Da
Inducie: regim cu trei medicamente
VTD
VCD
PAD
RVD
Nu
Prima opiune: MPT sau VMP
A doua opiune: Bendamustin-Prednison
Alte opiuni: CTD, MP
Figura 1. Tratamentul de linia nti al mielomului multiplu simptomatic n afara studiilor clinice. MPT, melfalan, prednison, talidomid;
VMP, bortezomib, melfalan, prednison; CTD, ciclofosfamid, talidomid, dexametazon; MP, melfalan, prednison; VTD, bortezomib,
talidomid, dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamid, dexametazon; PAD, bortezomib, doxorubicin, dexametazon; RVD,
lenalidomid, bortezomib, dexametazon.
Moreau et al.
Tabelul 3. Criterii de rspuns
Subcategoria de rspuns
CR molecular
CR imunofenotipic
CR strict (sCR)
CR
VGPR
PR
Criterii de rspuns
CR plus ASO-PCR negativ, sensibilitate 10-5
CR strict plus
Absena PC cu aberaii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dup analiza unui numr total minim de 1 milion de celule medulare
prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR conform definiiei de mai jos plus
Raport normal al FLC i
Absena PC clonale, evaluat prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
Rezultate negative la testul de imunofixare n ser i urin i
Dispariia oricror plasmocitoame de la nivelul esuturilor moi i
5% PC n MO
Protein M decelabil prin imunofixare n ser i urin, dar nu prin electroforez sau
Reducere de cel puin 90% a nivelurilor serice de protein M plus protein M urinar < 100 mg/24 ore
Reducere 50% a proteinei M serice i reducerea proteinei M urinare din 24 de ore cu 90% sau pn la < 200 mg n 24 de ore
Dac proteina M seric i urinar nu sunt decelabile, este necesar o reducere 50% a diferenei dintre nivelurile FLC
implicate i cele neimplicate, n locul criteriilor care reflect statusul proteinei M
Dac proteina M seric i urinar nu sunt decelabile, iar testul lanurilor uoare libere este nedecelabil, o reducere 50%
a PC este necesar n locul proteinei M, dac procentul iniial al PC din MO a fost 30%
Pe lng criteriile enumerate mai sus, este necesar o reducere 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul
esuturilor moi, dac acestea au fost iniial prezente
PC, plasmocite; MO, mduv osoas; CR, rspuns complet; VGPR, rspuns parial foarte bun; PR, rspuns parial; ASO-PCR, reacia
n lan a polimerazei, specific anumitor alele; FLC, lanuri uoare libere.
Reprodus cu permisiunea American Society of Hematology dup Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommendations
for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood May 5, 2011;
117:4691-4695; permisiunea a fost obinut prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.
Tabelul 4. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of AmericaUnited States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I
Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun (risc redus de erori
sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfurate n condiii bune, fr heterogenitate
II
Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care exist suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologic mai redus)
sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrat
III
Studii prospective de cohort
IV
Studii retrospective de cohort sau studii de tip caz-control
V
Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experilor
Grade de recomandare
A
Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu clinic substanial, recomandare ferm
Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat
Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii sau beneficiile nu depesc riscurile sau dezavantajele (reacii adverse, costuri etc.), opional
Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea unor rezultate adverse, n general nerecomandat
Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea rezultatelor adverse, niciodat recomandat
a
Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients.
Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.
Mielomul multiplu:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Consolidare
Meninere
Trei studii clinice randomizate, efectuate la pacienii
vrstnici dup terapia de inducie, au evaluat beneficiile
n privina OS ale terapiei de meninere reprezentate de
medicamente imunomodulatoare (MIM) sau bortezomib:
MP versus MPR versus MPR-R [7], bortezomib-melfalanprednison-talidomid/bortezomib-talidomid versus VMP
[20], VMP versus VTP urmat de bortezomib-prednison
(VP) sau terapie de meninere cu VP [21]. Din cauza
design-ului studiilor clinice, prelungirea OS nu a fost bine
demonstrat. Aceste medicamente nu sunt aprobate de
ctre EMA. Prin urmare, terapia de meninere sistematic
nu este recomandat la pacienii vrstnici.
La pacienii tineri care au fost supui unui ASCT,
studii randomizate de faz III au demonstrat c terapia
de meninere cu MIM (talidomid sau lenalidomid)
prelungete PFS [I, A] [22, 23], dar prelungirea OS este nc
neclar. n plus, terapia de meninere cu bortezomib este n
curs de evaluare [19]. Aceti trei ageni nu sunt aprobai
pentru aceast indicaie; prin urmare, terapia sistematic de
meninere nu este recomandat.
Evaluarea rspunsului
Definiia rspunsului terapeutic, elaborat de ctre
Grupul Internaional de Lucru pentru Mielom n anul
2006 a fost modificat recent (Tabelul 3) [24]. Calitatea i
profunzimea rspunsurilor terapeutice s-au mbuntit n
ultimii 5 ani n contextul terapiilor bazate pe agenii noi,
permind introducerea unor noi grade de rspuns (rspuns
complet strict, sCR; rspuns complet imunofenotipic i
rspuns complet molecular) n definiia rpunsului complet
convenional.
Exist o relaie statistic ntre obinerea CR i a PFS
sau a OS.
Monitorizare
Hemograma complet, electroforeza seric i urinar
i/sau determinarea FLC serice, a creatininei i calcemiei
trebuie efectuate o dat la fiecare 2-3 luni (n afara unui
studiu clinic) [1].
n prezena durerii osoase, se recomand efectuarea
radiografiilor osoase, a examinrilor RMN sau CT pentru
identificarea unor noi leziuni osoase [1].
Medicina personalizat
n anul 2013, pentru elaborarea unei strategii adaptate
riscurilor, nu sunt folosii de rutin factorii de prognostic
sau un sistem de stadializare, inclusiv caracteristicile
citogenetice sau de expresie genic din ISS. n cazul acestei
afeciuni, sunt necesare cercetri suplimentare pentru
identificarea markerilor moleculari care ar putea determina
progrese ale medicinei personalizate.
Not
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare
au fost folosite n conformitate cu sistemul prezentat n
Tabelul 4. Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate
abordri standard justificate folosite n practica clinic de
ctre experi i corpul profesoral ESMO.
Conflicte de interes
Prof. Moreau a raportat calitatea de membru n comisii
consultative la Janssen, Millennium, Onyx, Celgene;
54
Moreau et al.
Bibliografie
1. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification
and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 39.
2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International staging system
for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420.
3. Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M et al. Combining fluorescent in
situ hybridization data with ISS staging improves risk assessment in myeloma: an International Myeloma Working Group collaborative project.
Leukemia 2013; 27: 711717.
4. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685
individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;
118: 12391247.
5. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl
J Med 2008; 359: 906917.
6. Pnisch W, Mitrou PS, Merkle K et al. Treatment of bendamustine and
prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in
superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and
improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisonea randomized phase III study of the East German Study Group
of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006;
132: 205212.
7. Palumbo A, Hajek R, Delforge M et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:
17591769.
8. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;
118: 12311238.
9. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS et al. Lenalidomide plus highdose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone
as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label
randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 2937.
10. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomized
trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in
multiple myeloma. Intergroupe Franais du Mylome. N Engl J Med
1996; 335: 9197.
11. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;
348: 18751883.
12. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation
in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase
III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 46214629.
13. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Attal M. Current trends in
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
55
Introducere
n pofida progreselor semnificative realizate n ultimii
20 de ani, vrsturile, dar mai ales senzaa de grea,
*Adres de coresponden:
F. Roila 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results
of the Perugia consensus conference. Publicat n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v232v243, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq194
56
Roila et al.
57
Redus (10%-30%)
Agent
Hexametilmelamin
Procarbazin
Ciclofosfamid
Temozolomid
Vinorelbin
Imatinib
Capecitabin
Tegafur uracil
Fludarabin
Etopozid
Sunitinib
Everolimus
Lapatinib
Lenalidomid
Talidomid
Clorambucil
Hidroxiuree
L-fenilalanina
6-tioguanin
Metotrexat
Gefitinib
Erlotinib
Sorafenib
a
Riscul emetogen al agenilor administrai pe cale oral st sub
semnul unor incertitudini considerabile.
Roila et al.
Tabelul 3. Ageni antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de HEC la aduli
O doz zilnic unic
administrat naintea
chimioterapiei
Antagoniti ai receptorilor 5-HT3
MASCC
Ondansetron
Oral: 24 mg
Moderat
nalt
nalt
nalt
Oral: 2 mg
nalt
nalt
nalt
nalt
Tropisetron
nalt
Moderat
Dolasetron
Oral: 100 mg
nalt
Moderat
nalt
nalt
IV: 0,25 mg
nalt
Moderat
II
nalt
Moderat
II
Antiemetice
Granisetron
Palonosetron
Oral: 0,50 mg
ESMO
Dexametazon
nalt
nalt
Aprepitant
Oral: 125 mg
nalt
nalt
Fosaprepitant
IV: 115 mg
nalt
Moderat
II
a
20 mg dac aprepitant nu este disponibil. Dac dexametazona nu este disponibil, date limitate sugereaz c prednisolon sau
metilprednisolon o pot nlocui, n doze de aproximativ 7 i, respectiv, 5 ori mai mari.
59
Tabelul 4. Ageni antiemetici pentru profilaxia efectului emetic acut indus de MEC la aduli
Antiemetic
MASCC
O doz zilnic unic administrat
naintea chimioterapiei
ESMO
Antagoniti ai receptorului
5-HT3
Ondansetron
Granisetron
Tropisetron
Dolasetron
Palonosetron
nalt
nalt
Moderat
III
Oral 2 mg
nalt
nalt
nalt
nalt
Oral 5 mg
nalt
Redus
III
IV 5 mg
nalt
Moderat
III
Oral 100 mg
nalt
Moderat
II
nalt
Moderat
II
IV: 0,25 mg
nalt
nalt
Oral: 0,5 mg
nalt
Moderat
II
Dexametazon
nalt
Moderat
II
Aprepitant
Oral: 125 mg
nalt
Moderat
II
Fosaprepitant
115 mg IV
nalt
Moderat
II
Dac dexametazona nu este disponibil, date limitate sugereaz c prednisolon sau metilprednisolon o pot nlocui, n doze de
aproximativ 7 i, respectiv, 5 ori mai mari.
Roila et al.
Tabelul 5. Fenomenele emetice induse de chimioterapie: niveluri de risc i noile ghiduri MASCC i ESMO
Nivel de risc
Chimioterapie
Moderat (30%-90%) AC
MEC fr AC (vezi
Tabelele 1 i 2)
Redus (10%-30%)
Vezi Tabelele 1 i 2
Vezi Tabelele 1 i 2
Ziua 4: DEX
Ziua 1: antagonist de receptor
5-HT3 + DEX+(fos)
aprepitanta
Zilele 2-3: aprepitant
nalt/ moderat
nalt/ nalt
I/A
Moderat/ moderat
II/B
Moderat/ moderat
II/B
Moderat/ moderat
II/B
III, IV/D
V/D
DEX, dexametazon; AC, combinaie ntre o antraciclin (doxorubicin sau epirubicin) i ciclofosfamid.
a
(fos)aprepitant: forma oral sau cea IV a antagonistului de receptor NK1
Pentru dozele din Ziua 1, consultai Tabelele 3 i 4. Doza de aprepitant din zilele 2 i 3 este de 80 mg. Durata i doza optim de
dexametazon pentru faza tardiv nu au fost definite.
Dac nu este disponibil un antagonist de receptor NK1 pentru chimioterapia AC, antagonistul preferat de receptor 5-HT3 este
palonosetron.
Roila et al.
10
Roila et al.
Tabelul 6. Fenomenele emetice induse de radioterapie: nivelurile de risc emetic i noile ghiduri MASCC i ESMOa
Nivel de risc
nalt (> 90%)
Regiune iradiat
Ghiduri antiemetice
Profilaxie cu antagoniti ai
nalt/ nalt (pentru adugarea
receptorilor 5-HT3 + DEX opional
DEX: moderat/ nalt)
Profilaxie sau tratament de salvare cu Moderat/ nalt (pentru salvare:
antagoniti ai receptorilor 5-HT3
redus/ nalt)
IV/D
Profilaxie cu antagoniti ai
receptorilor 5-HT3 + DEX
Redus/ nalt
HBI, iradierea unui hemicorp (half body irradiation); UBI, iradierea jumtii superioare a corpului (upper body irradiation); C i G,
cap i gt; DEX, dexametazon
a
n cazul radiochimioterapiei concomitente, profilaxia antiemetic se realizeaz n conformitate cu ghidurile de tratament antiemetic
asociate cu categoria corespunztoare chimioterapiei, n afar de situaiile n care riscul emetic asociat cu radioterapia este mai mare
dect cel asociat cu chimioterapia.
11
12
Roila et al.
Concluzii
Conferina ESMO-MASCC din anul 2009 de stabilire a
Consensului n privina tratamentului antiemetic a actualizat
clasificarea agenilor antineoplazici n funcie de potenialul
lor emetogen i recomandrile pentru profilaxia senzaiei
de grea i a vrsturilor induse de diverse regimuri
chimioterapice i radioterapice (Tabelele 5 i 6).
Comisia de stabilire a consensului a purtat mai
multe dezbateri aprinse i nu toate recomandrile au fost
formulate n unanimitate. Civa membri ai comisiei au
susinut c palonosetron trebuie s fie antagonistul de
receptori 5-HT3 preferat pentru profilaxia senzaiei de
grea i a vrsturilor acute i tardive induse de cisplatin.
Totui, majoritatea membrilor comisiei au concluzionat
c cele dou studii disponibile nu sunt suficiente pentru a
susine aceast recomandare. O alt dezbatere s-a purtat
n legtur cu pacienii tratai cu MEC. O proporie
semnificativ a membrilor comisiei (30%) nu au fost
convini c studiile actuale pot susine recomandarea
de utilizare a palonosetron ca antagonist de elecie al
receptorilor 5-HT3 n cazul utilizrii MEC. Pe baza datelor
acumulate dup ntrunirea de consens din anul 2004, 70%
dintre membrii comisiei au fost de acord s recomande
palonosetron ca antagonist de elecie al receptorilor 5-HT3
n cazul MEC nereprezentat de AC. Comisia de consens
recomand utilizarea unei combinaii dintre aprepitant, un
antagonist al receptorilor 5-HT3 i dexametazon pentru
profilaxia senzaiei de grea i a vrsturilor induse de
chimioterapia AC (Tabelul 5). Deoarece nu exist un studiu
randomizat care s fi investigat palonosetron n asociere cu
un antagonist al receptorilor NK1, nu se poate recomanda
preferenial un anumit antagonist de receptori 5-HT3 n
asociere cu un antagonist al receptorilor NK1 n cazul
chimioterapiei AC. Majoritatea comisiei (70%) a dorit s
precizeze c palonosetron trebuie s reprezinte opiunea de
elecie n cazul chimioterapiei AC dac nu este disponibil
un antagonist al receptorilor NK1.
n controlul vrsturilor au fost nregistrate progrese
considerabile n ultimii ani. De aceea, n viitor, atenia
trebuie s se ndrepte asupra controlului senzaiei de
grea, care rmne n prezent cea mai mare provocare
pentru tratamentul fenomenelor emetice. n realitate, dei
vrsturile i greaa par s se declaneze i s se remit n
paralel, acestea nu reprezint aceleai fenomene. n timp
ce vrsturile pot fi cuantificate obiectiv prin numrul
episoadelor emetice, greaa reprezint un fenomen subiectiv
pentru care sunt necesare instrumente de evaluare i
definiii diferite. De asemenea, este recunoscut faptul c
obiectivul primar standard al studiilor de evaluare a terapiei
antiemetice, rspunsul complet, este definit prin lipsa
vrsturilor i lipsa utilizrii medicaiei de salvare, dar
nu face referire n mod direct la senzaia de grea sau la
protecia oferit fa de aceasta. De asemenea, studii clinice
67
13
Mulumiri
Pentru a reui organizarea Conferinei de Consens,
am primit fonduri nerestricionate din partea Eisai,
Helsinn, GSK, Merck i Prostrakan. De asemenea, fonduri
suplimentare au fost alocate de ctre ESMO i MASCC.
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
ncredere MASCC i nivelul de consens MASCC, urmate
de Nivelurile de eviden [IV] i gradele de recomandare
[AD] utilizate de American Society of Clinical Oncology,
indicate de asemenea ntre paranteze ptrate.
Bibliografie
1. Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J et al. Prevention of chemotherapy- and
radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International
Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006; 17: 2028.
2. Herrstedt J, Roila F. Chemotherapy-induced nausea and vomiting:
ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2009; 20
(Suppl 4): 156158.
3. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin
Oncol 2006; 24: 29322947.
4. Hesketh PJ. Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapyinduced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001; 9:
350354.
5. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and
vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled
trial in patients receiving high-dose cisplatin the Aprepitant Protocol
052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 41124119.
6. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the
neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin
America. Cancer 2003; 97: 30903098.
7. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S et al. Comparison of an aprepitant
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy inhigh-dose cisplatin treatment. Ann Oncol
2006; 17: 10001006.
Roila F, Rolski J, Ramlau R et al. Randomized, double-blind, dose-ranging trial of the oral neurokinin-1 receptor antagonist casopitant mesylate
for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting. Ann Oncol
2009; 20: 18671873.
Grunberg SM, Rolski J, Strausz J et al. Efficacy and safety of casopitant
mesylate, a neurokinin-1 receptor antagonist, in prevention of chemotherapyinduced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based
highly emetogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 549558.
Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM et al. A phase III, double-blind,
randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2006; 17: 14411449.
Saito M, Aogi K, Sekine I et al. Palonosetron plus dexamethasone versus
granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting
during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 2009; 10: 115124.
Bria E, Lesser M, Raftopoulos H et al. Using two meta-analysis methods to determine whether common dose differences affect efficacy with
the serotonin antagonist (5-HT) palonosetron: an individual patient data
(IPD) meta-analysis and an abstracted data (AD) meta-analysis of 1947
patients entered into the 8 double-blinded randomized clinical trials
(RCTs). Support Care Cancer 2009; 17: 872 (Abstr 02-007).
Italian Group for Antiemetic Research. Double-blind, dose-finding study
of four intravenous doses of dexamethasone in the prevention of cisplatin-induced acute emesis. J Clin Oncol 1998; 16: 29372942.
Chawla SP, Grunberg SM, Gralla RJ et al. Establishing the dose of the
oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003; 97: 22902300.
Navari RM. Fosaprepitant (MK-0517): a neurokinin-1 receptor antagonist for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.
Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 19771985.
Lasseter KC, Gambale J, Jin B et al. Tolerability of fosaprepitant and
bioequivalency to aprepitant in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007;
47: 834840.
Grunberg SM, Hesketh PJ, Carides AD et al. Relationships between the
incidence and control of cisplatin-induced acute vomiting and delayed
vomiting: analysis of pooled data from two phase III studies of the NK-1
antagonist aprepitant. Proc ASCO 2003; 22: 2931a.
Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in
patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J
Clin Oncol 2005; 23: 28222830.
Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R et al. Improved prevention
of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting
with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist:
results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003;
98: 24732482.
Gralla R, Lichinitser M, Van DV et al. Palonosetron improves prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately
emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase
III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann
Oncol 2003; 14: 15701577.
Yeo W, Mo FKF, Suen JJS et al. A randomized study of aprepitant, ondansetron and dexamethasone for chemotherapy-induced nausea and
vomiting in Chinese breast cancer patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2009; 113: 529535.
Rapoport B, Jordan K, Boice JA et al. Aprepitant for the prevention of
chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad
range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, doubleblind study. Support Care Cancer 2010; 18: 423431.
Arpornwirat W, Albert I, Hansen VL et al. Phase 2 trial results with the
novel neurokinin-1 receptor antagonist casopitant in combination with
ondansetron and dexamethasone for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients receiving moderately eme-
68
14
Roila et al.
togenic chemotherapy. Cancer 2009; 115: 58075816.
24. Herrstedt J, Apornwirat W, Shaharyar A et al. Phase III trial of casopitant,
a novel neurokinin-1 receptor antagonist, for the prevention of nausea
and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2009; 27: 53635369.
25. Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000; 342: 15541559.
26. De Wit R, de Boer AC, van Linden GHM et al. Effective cross-over to
granisetron after failure to ondansetron, a randomized double-blind study
in patients failing ondansetron plus dexamethasone during the first 24
hours following highly emetogenic chemotherapy.
27. Br J Cancer 2001; 85: 10991101. Passik SD, Loehrer PJ, Navari RJ et
al. A phase I trial of olanzapine (Zyprexa) for the prevention of delayed
emesis in cancer patients receiving chemotherapy: A Hoosier Oncology
Group study. Proc ASCO 2002; 21: 374.
28. Choo SP, Kong KH, Lim WT et al. Electroacupuncture for refractory
acute emesis caused by chemotherapy. J Altern Complement Med 2006;
12: 963969.
29. Hesketh PJ, Younger J, Sanz-Altamira P et al. Aprepitant as salvage anti-
30.
31.
32.
33.
34.
emetic therapy in breast cancer patients receiving doxorubicin and cyclophosphamide. Support Care Cancer 2009; 17: 10651070.
Oechsle K, Muller MR, Hartmann JT et al. Aprepitant as salvage therapy in patients with chemotherapy-induced nausea and emesis refractory
to prophylaxis with 5-HT3 antagonists and dexamethasone. Onkologie
2006; 19: 557561.
Paul B, Trovato JA, Thompson J et al. Efficacy of aprepitant in patients
receiving high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell support.
J Oncol Pharm Pract 2010; 16: 4551.
Roscoe JA, Morrow GR, Colagiuri B. Insight in the prediction of chemotherapyinduced nausea. Support Care Cancer Published online August
23, 2009; PMID: 19701781.
Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ et al. Efficacy of dronabinol alone
and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapyinduced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin
2007; 23: 533543.
Ryan JL, Heckler C, Dakhil SR et al. Ginger for chemotherapy-related
nausea in cancer patients: a URCC CCOP randomized, double-blind,
placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol
2009; 27 (Suppl): 485 (Abstr 9511).
69
Definiia mucozitei
Mucozita este definit ca o leziune inflamatorie i/sau
ulcerativ a tractului oral sau/i gastrointestinal. Aceasta
poate fi cauzat de boli infecioase, deficite imunitare i
medicamente. Una dintre cauzele principale ale mucozitei
este terapia anticanceroas n doze mari.
Mucozita tractului alimentar se refer la expresia
leziunilor mucoase de-a lungul mucoasei orale i
gastrointestinale, de la cavitatea bucal pn la anus.
D. E. Peterson 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 22
(Supplement 6): vi78-vi84, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr391
70
D. E. Peterson
Tabelul 1. Riscul de mucozit de grad 3 sau 4 asociat cu cteva dintre regimurile chimioterapice cele mai utilizate
Regim
Nr. de studii
Nr. de pacieni
19
1444
6,55
1,23
100
3,00
0,50
CHOP-14: ciclofosfamid +
doxorubicin + vincristin +
prednison
623
4,82
1,04
CHOP-DI-14. Ciclofosfamid +
doxorubicin + vincristin +
prednison, cu doze intensificate
231
7,85
2,36
CHOEP-14: ciclofosfamid +
doxorubicin + vincristin +
etopozid + prednison
346
10,40
0,29
CEOP/IMVP-Dexa: ciclofosfamid
+ etopozid + vincristin +
prednison/ifosfamid + metotrexat dexametazon
144
4,17
2,78
21
2766
4,08
3,41
594
2,29
2,53
515
2,80
1,07
19
5,26
5,26
60
4,17
9,17
AT doxorubicin + taxan
36
8,33
1,39
30
3,33
1,67
AC (sptmnal): doxorubicin +
ciclofosfamid
22
13,64
2,27
87
2,87
1,15
1403
4,92
4,38
49
4750
0,79
1,38
16
2009
0,49
1,59
49
1,02
1,02
38
1,32
1,32
451
1,47
2,80
83
0,60
0,60
18
1476
1,08
1,08
Gemcitabin + paclitaxel
109
1,84
3,69
Gemcitabin + vinorelbin
67
0,75
2,99
Vinorelbin + paclitaxel
175
0,29
0,29
203
0,25
0,25
71
Cancerele cu localizare primar necunoscut: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
Tabelul 1. (Continuare)
Regim
Nr. de studii
Nr. de pacieni
898
10
5
482
1,35
10,06
79
4,43
10,13
337
1,48
24,33
15,42
Actualizat i modificat n conformitate cu Keefe DM, Schibert MM, Elting LS et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and
treatment of mucositis. Cancer 2007;109:820-831. Cu permisiune.
Utilizarea primar profilactic a G-CSF n cadrul unui regim TAC s-a asociat cu o reducere semnificativ a fenomenelor de toxicitate, inclusiv a
mucozitei. Taxanii sunt paclitaxel sau docetaxel; 5-FU este 5-fluorouracil.
D. E. Peterson
73
Cancerele cu localizare primar necunoscut: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
74
D. E. Peterson
Sursa materialului
Rezumatul prezentat mai sus are la baz activitatea
membrilor Grupului de Studiu al Mucozitei din cadrul
MASCC/ISOO, precum i a autorilor i a comitetului
tiinific ESMO, bazat pe practica clinic standard
justificat. n plus, exist ghiduri clinice elaborate de
alte organizaii medicale (de exemplu The Cochrane
Collaboration). Consultai seciunea Direcii viitoare de
mai jos pentru a afla despre planurile de contopire a ghidului
MASCC/ISOO cu ghidurile altor organizaii medicale.
Direcii viitoare
Ghidul de management al mucozitei raportat n aceast
versiune a Recomandrilor Clinice ESMO conin puine
modificri fa de versiunea anterioar, publicat n revista
Annals of Oncology n anii 2008 i respectiv 2010.
n continuare, se nregistreaz progrese eseniale n
privina biopatologiei moleculare, biologiei computaional
i al impactului clinic al leziunilor mucoase aprute la
pacienii cu neoplazii, care ar putea sta la baza unor noi
strategii de cercetare i unor progrese clinice n viitor.
Aceste progrese vor duce probabil la revizuirea ghidurilor
MASCC/ISOO pentru mucozit n urmtorii 2-5 ani.
Cteva exemple de oportuniti inovatoare i importante
care au la baz progrese recente includ urmtoarele:
Conturarea modelelor predictive care ar putea ajuta
clinicienii s identifice prospectiv tipurile de pacieni cu
tumori solide care au cel mai mare risc de dezvoltare a
mucozitei orale i/sau gastrointestinale cu semnificaie
clinic. Cercetrile recente privitoare la identificarea
susceptibilitii sistemice i/sau a esutului mucos
pe baze genetice la mucozit reprezint un exemplu
important n acest sens.
Relaiile moleculare dintre gradul de rspuns tumoral
i amploarea toxicitii acute nregistrat la nivelul
mucoaselor.
Tehnologii mbuntite de evaluare a severitii
mucozitei gastrointestinale.
Utilizarea interveniilor profilactice i terapeutice cu
agent unic sau combinaii, cu administrare local i/sau
sistemic, dup ce mai multe terapii ale mucozitei cu
inte moleculare vor fi aprobate pentru uzul clinic.
O recunoatere clinic mai bun a importanei mucozitei
orale i/sau gastrointestinale de Grad II, n contextul
poverii pe care o reprezint simptomele pentru pacienii
cu cancer.
Impactul potenial al noilor terapii intite mpotriva
cancerului asupra incidenei i severitii mucozitei
tractului alimentar, inclusiv biopatologia lor i evoluia
lor clinic.
Not
Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A D], aa cum sunt folosite de ctre American Society
of Clinical Oncology sunt prezentate n paranteze ptrate.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri
standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.
Bibliografie
1. Bensadoun RJ, Be ne zery K, Dassonville O et al. French
multicenter Phase III randomized study testing concurrent twice-aday radiotherapy and cisplatin/5-fluorouracil chemotherapy (BiRCF)
in unresectable pharyngeal carcinoma: results at 2 years (FNCLCCGORTEC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 983994.
2. Bensadoun RJ, Schubert MM, Lalla RV et al. Amifostine in the
management of radiation-induced and chemo-induced mucositis.
Supp Care Cancer 2006; 14: 566572.
3. Calais G, Alfonsi M, Bardet E et al. Randomized trial of radiation
therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for
advanced-stage oropharynx carcinoma. J Natl Cancer Inst 1999; 91:
20812086.
4. Clark JW. Molecular targeted drugs and growth factor receptor
inhibitors. In: Chabner BA, Longo DL, eds. Cancer Chemotherapy
and Biotherapy: Principles and Practice, 4th edn. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins 2006; 641665.
5. Clarkson JE, Worthington HV, Furness S et al. Interventions for
treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment.
Cochrane Database Syst Rev 2010; 8: CD001973.
6. Denis F, Garaud P, Bardet E et al. Final results of the 94-01 French
Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial
comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy
in advanced-stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:
6976.
7. Elting LS, Keefe DM, Sonis ST et al. Patient-reported measurements
of oral mucositis in head and neck cancer patients treated with
radiotherapy with or without chemotherapy: demonstration of
increased frequency, severity, resistance to palliation, and impact on
quality of life. Cancer 2008; 113: 27042713.
8. Garg S, Yoo J, Winquist E. Nutritional support for head and neck
cancer patients receiving radiotherapy: a systematic review. Support
Care Cancer 2010; 18: 667677.
75
Cancerele cu localizare primar necunoscut: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i urmrire
76
M. Mandal 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 22
(Supplement 6): vi85-vi92, 2011, doi:10.1093/annonc/mdr392
77
M. Mandal
2
1
1
1
1
Ratele TEV au fost urmtoarele: categoria cu risc redus (scor = 0), 0,5%;
categoria cu risc intermediar (scor= 1-2), 2%; categoria cu risc nalt (scor
3), 7%. ESA, ageni de stimulare a eritropoiezei. TEV, tromboembolie
venoas.
Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic
Prevenia TEV
Interveniile chirurgicale
Prevenia la pacienii care au suferit intervenii chirurgicale
generale consideraii generale.
Pacienii cu cancer care sunt supui unei intervenii
chirurgicale au un risc nalt de apariie a complicaiilor
de tipul TEV. S-a raportat c pacienii cu cancer supui
unei intervenii chirurgicale au un risc dublu de TEV
postoperatorie i de peste trei ori mai mare de EP fatal,
fa de pacienii operai pentru afeciuni benigne [14]. n
afara riscului asociat cu cancerul, un grup mare de pacieni
prezint factori de risc suplimentari pentru tromboz, de
exemplu vrsta avansat, imobilizare prelungit, obezitate
i prezena unor catetere venoase centrale.
Rolul profilaxiei este indiscutabil (I, A).
Tromboprofilaxia farmacologic. O meta-analiz a
profilaxiei perioperatorii a demonstrat reducerea incidenei
TEV la pacienii care au primit profilaxie cu heparin
(13,6%) fa de cei fr niciun tratament profilactic (30,6%)
[15]. Abordrile terapeutice folosite pentru prevenia TEV
post-chirurgicale includ ciorapii compresivi, terapia cu
doze mici de heparin nefracionat (HNF) administrat
subcutanat (sc) (5000 UI zilnic, o dat la fiecare 8-12
ore ncepnd cu 1-2 ore naintea operaiei) i, mai
recent, heparine cu greutate molecular mic (HGMM)
administrate sc, ntr-o doz fix unic zilnic.
Mai multe studii au sugerat c HNF i HGGM par s
fie la fel de eficace i sigure la pacienii cu cancer [16-20].
Aceste rezultate au fost confirmate de cel puin trei studii
79
M. Mandal
Recomandare
Pacienii cu cancer supui unei intervenii chirurgicale
majore abdominale sau toracice elective trebuie s primeasc
profilaxie cu HGMM sc n timpul spitalizrii i dup
externare, timp de pn la 1 lun dup intervenie [I, A].
Tratamente medicale
Profilaxia la pacienii cu cancer spitalizai. Trei studii
de mari dimensiuni i cu o calitate nalt care au inclus
pacieni medicali spitalizai, inclusiv pacieni cu cancer,
au demonstrat c profilaxia determin reducerea incidenei
TEV comparativ cu placebo, fr s creasc roscul de
sngerri majore [28-30].
Ratele reduse de sngerri observate n asociere
cu profilaxia cu HGMM i fondaparinux n trei studii
clinice importante cu tratament medical susin sigurana
tromboprofilaxiei la pacienii cu cancer spitalizai.
Totui, niciunul dintre aceste studii nu a publicat ratele de
hemoragii calculate n mod specific pentru subgrupurile de
pacieni cu cancer.
Recomandare
Pentru pacienii spitalizai cu cancer, care sunt
imobilizai la pat din cauza unei complicaii medicale acute,
se recomand profilaxia cu HNF, HGMM sau fondaparinux
[I, A].
Profilaxia la pacienii tratai n ambulatoriu cu
chimioterapie paliativ pentru boala avansat local sau
metastatic. ntr-un studiu clinic prospectiv randomizat,
Levine i colaboratorii si [31] au demonstrat c utilizarea
unor doze foarte reduse de warfarin, cu meninerea valorii
INR-ului (International normalized ratio) ntre 1,3 i 1,9,
a redus semnificativ rata TEV la paciente cu cancer de
sn metastatic care primeau chimioterapie, comparativ cu
cele care au primit palcebo. Profilaxia cu warfarin a fost
eficace, fr s determine o cretere a hemoragiilor majore.
Totui, rata evenimentelor din studiu a fost redus (4,4%
fa de 0,6%, n studiu i respectiv n grupul de control);
n plus, interaciunile medicamentoase, malnutriia i
disfuncia hepatic pot determina niveluri imprevizibile ale
anticoagulrii.
Recent, au fost raportate rezumativ rezultatele din dou
studii prospective. Un grup din Marea Britanie a efectuat
un studiu randomizat, prospectiv, de faz IIb la pacieni cu
cancer pancreatic avansat [32].
Pacienii au primit GEM 1000 mg/m2 sptmnal n
combinaie sau nu cu injecii zilnice cu dalteparin timp
de 12 sptmni, n doze terapeutice (200 U/kg o dat pe zi
n prima lun i apoi 80% din doza iniial timp de 5 luni).
Obiectivul primar a fost reducerea TEV. n acest studiu, au
fost randomizai 123 de pacieni; incidena TEV, n primele
3 luni, a fost de 25% fa de 3,5% on grupul cu terapie
standard i respectiv experimental. TEV fatale i decese
subite s-au nregistrat numai pe braul cu terapie standard
(9%).
80
Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic
81
M. Mandal
Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic
M. Mandal
Not
Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare
[A D], aa cum sunt folosite de ctre American Society
of Clinical Oncology sunt prezentate n paranteze ptrate.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri
standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.
Bibliografie
1. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of
venous thromboembolism and its effect on survival among patients
with common cancers Arch Intern Med 2006; 166: 458464.
2. Khorana AA, Francis CW, Culakova E et al. Thrombeombolism in
hospitalised neutropenia cancer patients. J Clin Oncol 2006; 24: 484490.
3. Levitan N, Dowlati A, Remick SC et al. Rates of initial and recurrent
thromboembolic disease among patients with malignancy versus
those without malignancy: risk analysis using Medicare claims data.
Medicine (Baltimore) 1999; 78: 285291.
4. Mandala M, Reni M, Cascinu S et al. Venous thromboembolism
predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients.
Ann Oncol 2007; 18: 16601665.
5. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF et al. Venous thromboembolism
risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE
study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371: 387
394.
6. Mandala M, Barni S, Floriani I et al. Incidence and clinical
implications of venous thromboembolism in advanced colorectal
cancer patients: the GISCADalternating schedule study findings.
Eur J Cancer 2009; 45: 6573.
7. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scale of
the problem and approaches to management. Ann Oncol 2005; 16:
696701.
8. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous
thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in
cancer patients: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 22772785.
9. Zangari M, Siegel E, Barlogie B et al. Thrombogenic activity of
doxorubicin in myeloma patients receiving thalidomide: implications
for therapy. Blood 2002; 100: 11681171.
10. Zonder JA, Barlogie B, Durie BG et al. Thrombotic complications
in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with
lenalidomide and dexamethasone: benefit of aspirin prophylaxis.
Blood 2006; 108: 403.
11. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW.
Development and validation of a predictive model for chemotherapyassociated thrombosis. Blood 2008; 15: 49024907.
12. Prandoni Prandoni P, Lensing AW, Buller HR et al. Deep-vein
thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N
Engl J Med 1992; 327: 11281133.
13. Piccioli A, Lensing AWA, Prins MH et al. Extensive screening for
occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism:
a prospective randomized clinical trial. J Thromb and Haemostasis
2004; 2: 884889.
8
14. Kakkar AK, Williamson RCN. Prevention of venous thromboembolism
in cancer patients Semin Thromb Hemost 1999; 25: 239243.
15. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in
general surgical patients. Results of meta-analysis. Ann Surg 1988;
208: 227240.
16. Bergqvist D, Burmark US, Friselli J et al. Low molecular weight
heparin once daily compared with conventional low-dose heparin
twice daily. A prospective double-blind multicentre trial on prevention
of postoperative thrombosis. Br J Surg 1986; 73: 204208.
17. Bergqvist D, Matzsch T, Friselli J et al. Low molecular weight heparin
given in the evening before surgery compared with conventional lowdose heparin in the prevention of thrombosis. Br J Surg 1988; 75:
888891.
18. Samama M, Bernard P, Bonnardot JP, Combe-Tamzali S, Lanson
Y, Tissot E. Low molecular weight heparin compared with
unfractionated heparin in the prevention of postoperative thrombosis.
Br J Surg 1988; 75: 128131.
19. Leizorovicz A, Picolet H, Peyrieux JC, Boissel JP. Prevention of
postoperative deep vein thrombosis in general surgery: a multicenter
double-blind study comparing two doses of logiparin and standard
heparin. Br J Surg 1991; 78: 412416.
20. Boneu B. An international multicenter study: Clivarin in the
prevention of venous thromboembolism in patients undergoing
general surgery. Blood Coag Fibrinolysis 1993; 4 (Suppl): S21S22.
21. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus
unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in
elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial
with venographic assessment. Br J Surg 1997; 84: 10991103.
22. Kakkar VV, Cohen AT, Edmonson RA et al. Low molecular weight
versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism
after major abdominal surgery. The Thromboprophylaxis
Collaborative Group. Lancet 1993; 341: 259265.
23. The European Fraxiparin Study (EFS) Group. Comparison of a
low molecular weight heparin and unfractionated heparin for the
prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing abdominal
surgery. Br J Surg 1988; 75: 10581063.
24. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT et al. Randomized clinical trial
of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for
prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal
surgery. Br J Surg 2005; 92: 12121220.
25. Bergqvist D, Burmark US, Flordal PA, Frisell J, Hallbook T,
Hedberg M. Low molecular weight heparin started before surgery
as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 XaI
units in 2070 patients. Br J Surg 1995; 82: 496501.
26. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT et al. Duration of prophylaxis
against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for
cancer. N Engl J Med 2002; 346: 975980.
27. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jrgensen P et al. Prolonged
prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic
complications in patients undergoing major abdominal surgery: a
multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost 2006;
4: 23842390.
28. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison
of enoxaparin with placebo for the prevention of venous
thromboembolism in acutely ill medical patients: prophylaxis in
medical patients with enoxaparin study group. N Engl J Med 1999;
341: 793800.
29. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG et al. PREVENT Medical
Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled
trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in
acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110: 874879.
30. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. Efficacy and safety of
fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in
older acute medical patients: randomised placebo controlled trial.
BMJ 2006; 332: 325329.
31. Levine M, Hirsh J, Gent M et al. Double-blind randomised trial of a
very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage
IV breast cancer. Lancet 1994; 343: 886889.
84
Managementul tromboemboliei venoase (TEV) la pacienii cu cancer: Ghidul ESMO de practic clinic
44. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low- molecularweight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous
thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled
study. Arch Intern Med 2002; 162: 17291735.
45. Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. Long-term low-molecular-weight
heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with
cancer. Am J Med 2006; 119: 10621072.
46. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A et al. Recurrent venous
thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant
treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;
100: 34843488.
47. Carrier M, Le Gal G, Cho R, Tierney S, Rodger M, Lee AY. Dose
escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent
venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in
cancer patients. J Thromb Haemost 2009; 7: 760765.
48. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F et al. A clinical trial of vena cava
filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal
deep-vein thrombosis. Prevention du risque dEmbolie Pulmonaire par
interruption Cava Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 409.
49. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of
cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med
2000; 343: 18461850.
50. Akl EA, van Doormaal FF, Barba M et al. Parenteral anticoagulation
for prolonging survival in patients with cancer who have no other
indication for anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev 2007; 3:
CD006652.
51. Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis
and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants
as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications.
Cancer 2007; 110: 11491161.
52. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z et al. Low molecular weight
heparin therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer. The
fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin
Oncol 2004; 22: 19441948.
53. Klerk CPW, Smorenburg SM, Otten HM et al. The effect of low
molecula weight heparin on survival in patients with advanced
malignancy. J Clin Oncol 2005; 23: 21302135.
54. Sideras K, Schaefer PL, Okuno SH. Low-molecular-weight heparin
in patients with advanced cancer: a phase 3 clinical trial. Mayo Clin
Proc 2006; 81: 758767.
55. Haas SK, Kakkar ak, Kemkes-Matthes B et al. Prevention of venous
thromboembolism with low molecular weight heparin in patients
with metastatic breast or lung cancerresults of the TOPIC studies. J
Thromb Haemost 2005; 3 (Suppl 1): abstract OR059.
56. Buller HR, Prins MH. Late breaking clinical trial: the effect of the
low-molecularweight heparin nadroparin on the survival in patients
with cancer: a randomized trial (for the inpact investigators). J
Thromb Hemost 2009; 7 (Suppl 2): abstract LB-MO-004.
85
1
Department of Medicine, Division of Medical Oncology; 2Division of Cardiology, Cardiology Unit, European Institute of Oncology, Milan, Italia;
Swiss Cardiovascular Center, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Elveia; 4Department of Oncology, Aberdeen Royal Infirmary Foresterhill,
Aberdeen, UK; 5Institut Jules Bordet and Universit Libre de Bruxelles, Brussels, Belgia; 6Division of Laboratory Medicine, European Institute of
Oncology, Milan, Italia; 7Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia
Toxicitatea cardiovascular (CV) reprezint o complicaie potenial pe termen scurt sau pe termen lung a diferitelor terapii pentru
cancer. Unele medicamente, de exemplu antraciclinele sau ali ageni biologici, au fost implicate n apariia disfunciei cardiace
importante clinic i potenial ireversibile. Dei terapiile intite sunt considerate mai puin toxice i mai bine tolerate de ctre pacieni n
comparaie cu agenii chimioterapeutici clasici, au fost descrise complicaii rare, dar severe i este necesar o urmrire mai ndelungat
pentru determinarea profilului exact i a prognosticului reaciilor adverse cardiace asociate. Unele dintre aceste reacii adverse sunt
ireversibile i conduc la o afectare CV progresiv, iar altele induc disfuncie reversibil, fr afectare cardiac pe termen lung. Evaluarea
prevalenei, a tipului i a severitii toxicitii cardiace determinate de diferite tratamente pentru cancer reprezint un subiect esenial
pentru managementul pacienilor. Ghidurile pentru prevenirea, monitorizarea i tratamentul reaciilor adverse cardiace reprezint o
necesitate medical major. Sunt necesare eforturi pentru promovarea strategiilor de prevenire, detectare i management al riscului
cardiac, evitnd consecinele nedorite care pot afecta dezvoltarea produselor, aprobarea de ctre autoritile de reglementare i accesul
pacienilor la terapii noi. Aceste noi Ghiduri ESMO de Practic Clinic sunt rezultatul unei recenzii multidisciplinare cardio-oncologice
a dovezilor actuale, cu scopul final de a oferi recomandri bazate pe criterii stricte pentru prevenirea, evaluarea, monitorizarea i
managementul riscului CV pe parcursul tratamentului pentru cancer.
Introducere
Motivaia elaborrii Ghidurilor de Practic Clinic
pentru CardiologieOncologie are o baz solid care
poate fi descris prin mai multe aspecte: (i) contientizarea
toxicitii antraciclinelor i a agenilor intii mai noi
i planificarea regimurilor terapeutice optime care
reduc cardiotoxicitatea fr a compromite eficacitatea
antineoplazic; (ii) detectarea efectelor cardiovasculare
(CV) poteniale trebuie s constituie o parte integrant a
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
G. Curigliano 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii155vii166, 2012. doi:10.1093/annonc/mds293
86
Curigliano et al.
Design
ICC sever/evenimente
cardiace severe (ICC
clasa III/IV NYHA sau
deces)
ntrerupere
din cauze
cardiace
19% a
n/aa
n/a
Chimioterapie adjuvantc
H versus chimioterapie
adjuvant singur
4,3%
0% versus 3,4%
n/a
A, antracicline; C, ciclofosfamid; T, taxan; H, trastuzumab; Ca, carboplatin; V, vinorelbin; F: 5-flourouracil; E, epirubicin; n/a,
informaia nu este disponibil.
a
6,7% nu au primit H dup A din cauza unor scderi inacceptabile ale FEVS.
b
A inclus un bra fr antracicline.
c
96% dintre regimurile de chimioterapie au coninut A.
d
Nu au fost administrate anterior antracicline nainte de expunerea la H; expunerea la H a fost limitat la 9 sptmni.
87
Curigliano et al.
TnI negativ
TnI pozitiv
Fr DVS
DVS
Enalapril timp
de 1 an
ECHO la 3 luni
Fr DVS
ECHO la 6 luni
Fr DVS
IECA + BB
ECHO la 9 luni
Fr DVS
ECHO 12 luni
ECHO 12 luni
ECHO la 12 luni
Urmrire
clinic
ECHO anual
Fr DVS
ECHO anual
Evaluarea
FEVS
FEVS <50%
FEVS <50%
FEVS 40%50%
FEVS <40%
Tratamentul trebuie
amnat. Se repet
FEVS la 3 sptmni
Tratamentul trebuie
amnat. Se repet
FEVS la 3 sptmni
FEVS <40%
Iniiai
tratamentul
Se continu
tratamentul
Se oprete
Se reia
tratamentul
tratamentul
Figura 2. Algoritm pentru continuarea i ntreruperea tratamentului cu trastuzumab pe baza evalurilor FEVS
Curigliano et al.
Tabelul 2. Evaluarea CV naintea tratamentului antineoplazic cu cardiotoxicitate potenial ireversibil (tip I) sau reversibil (tip II)
Recomandri din ghiduri
Nivel de
Grad de
evidene
recomandare
Evaluarea iniial
Pacienii tratai prin chimioterapie trebuie s fie supui unei examinri clinice atente i evalurii factorilor de risc
CV i a comorbiditilor. Trebuie acordat o atenie strict comorbiditilor pacientului, n special bolii cardiace
ischemice i hipertensiunii arteriale, la pacienii tratai cu ageni cu inte multiple, iar aceste comorbiditi trebuie
s fie bine controlate nainte de iniierea terapiei i pe parcursul acesteia.
Pacienii trebuie s fie considerai cu un risc crescut de toxicitate cardiac n cazul n care prezint istoric de expunere
la oricare dintre urmtoarele doze cumulate de antracicline specificate mai jos.
Doxorubicin >500 mg/m2
Doxorubicin lipozomal >900 mg/m2
Epirubicin >720 mg/m2
Mitoxantron >120 mg/m2
Idarubicin >90 mg/m2
Evaluarea FEVS este obligatorie pentru evaluarea bazal a funciei cardiace nainte de tratamentul potenial
cardiotoxic al cancerului
Trebuie nregistrat o EKG standard cu 12 derivaii. Intervalul QT trebuie s fie corectat n funcie de frecvena
cardiac (QTc) with cu ajutorul formulei Bazett (QTc = QT/RR)
Ecocardiografia reprezint procedura standard pentru evaluarea bazal a structurii, performanei i hemodinamicii
cardiace. Scanarea cu achiziie multipl (MUGA) poate reduce variabilitatea dintre observatori, dar are
dezavantaje, inclusiv expunerea la radioactivitate i informaiile limitate care pot fi obinute despre structura
cardiac i funcia diastolic. Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o alt metod utilizat pentru evaluarea
funciei miocardului. Rezoluia spaial a acesteia este mai mare dect cea a ecocardiografiei, ns rezoluia
temporal este mai mic
Evaluarea prin ultrasunete trebuie s obin imagini 2D sau 3D din incidena axului lung i axului scurt al
ventriculului stng i din incidenele apicale n ax lung cu patru i dou camere. Pentru analiza funciei diastolice,
trebuie s fie msurai urmtorii parametri: raportul dintre velocitatea maxim a fluxului precoce i velocitatea
maxim a fluxului atrial (raportul E/A; valoare normal >1), timpul de decelerare a fluxului maxim precoce (DT;
valoare normal <220 ms) i timpul de relaxare izovolumetric (IVRT; valoare normal <100 ms). Trebuie s fie
msurat diametrul tele-diastolic al ventriculului stng (valoare normal, 47 4 mm) pentru evaluarea dilataiei
ventriculare
n cazul cardiotoxicitii semnificative, se poate anticipa creterea nivelului biomarkerilor cardiaci, de exemplu
troponinele i peptidele natriuretice cerebrale (BNP), i al lipocalinei asociate glucozaminidazei neutrofilelor ca
marker al afectrii renale.
Dei nu s-a stabilit nc dac este util monitorizarea de rutin a acestora pentru predicia cardiotoxicitii, aspect
care trebuie cercetat n cadrul studiilor prospective, exist dovezi puternice pentru introducerea utilizrii acestora
n contextul studiilor clinice
Optimizarea tratamentului cardiopatiilor preexistente: BB i inhibitori ai ECA atunci cnd este cazul, maximizarea
terapiei medicale pentru pacienii cu boal cardiac ischemic, revascularizare coronarian dac este adecvat clinic
Pentru reducerea la minimum a cardiotoxicitii, utilizarea doxorubicinei lipozomale ncapsulate i utilizarea unui
regim cardioprotector adecvat (de exemplu, dexrazoxan, BB, inhibitori ai ECA, antagoniti ai AT1) trebuie s fie
luate n considerare i planificate la toi pacienii cu risc nalt de cardiotoxicitate
III
III
Tabelul 3. Monitorizarea CV pe parcursul tratamentului antineoplazic cu cardiotoxicitate potenial, ireversibil (tipul I) sau
reversibil (tipul II) i dup acesta
Recomandri din ghiduri
Nivel de
Grad de
evidene
recomandare
Monitorizarea cardiac
Pacienii tratai cu antracicline i/sau trastuzumab ca tratament adjuvant trebuie s fie supui monitorizrii seriate
a funciei cardiace la momentul iniial, la 3, 6 i 9 luni pe parcursul tratamentului i, apoi, la 12 i 18 luni dup
iniierea tratamentului. Monitorizarea trebuie s fie repetat pe parcursul tratamentului sau dup aceasta, conform
indicaiilor clinice.
Sunt disponibile date limitate pentru pacienii vrstnici: se recomand o atenie crescut pentru pacienii cu vrste
60 de ani
Pacienii tratai pentru boal metastatic: se recomand monitorizarea FEVS la momentul iniial i, apoi, mai puin
frecvent n absena simptomelor
Concentraiile troponinei I sau ale BNP par a identifica pacienii cu risc de cardiotoxicitate, n special n cazul
administrrii agenilor de tip I (cum sunt antraciclinele). Evaluarea iniial a concentraiilor biomarkerilor i
evalurile periodice pe parcursul terapiei (la fiecare ciclu) pot identifica pacienii care necesit evaluare cardiac
suplimentar
Evaluarea funciei cardiace este recomandat la 4 i la 10 ani dup terapia cu antracicline la pacienii care au fost
tratai la vrste <15 ani sau chiar la vrste >15 ani, dar cu doze cumulate de doxorubicin >240 mg/m2 sau de
epirubicin >360 mg/m2
Reducerea FEVS cu 15% fa de momentul iniial cu meninerea unei funcii normale (FEVS 50%) este o
indicaie pentru continuarea tratamentului cu antracicline i/sau trastuzumab. Scderea FEVS la <50% pe parcursul
regimurilor care conin antracicline necesit reevaluare dup 3 sptmni. Dac aceasta este confirmat, se ntrerupe
chimioterapia, se ia n considerare terapia DVS i controale clinice i ecocardiografice ulterioare frecvente. n cazul
scderii FEVS la <40% se oprete chimioterapia, se iau n discuie alternativele i se trateaz DVS
Scderea FEVS la <50% pe parcursul terapiei cu trastuzumab (dup antracicline) necesit reevaluare dup 3
sptmni. Dac este confirmat, se continu tratamentul cu trastuzumab i este luat n considerare terapia DVS
i controale clinice i ecocardiografice ulterioare frecvente. n cazul scderii FEVS la <40% se oprete tratamentul
cu trastuzumab i se trateaz DVS
Tratamentul medical agresiv al pacienilor, chiar asimptomatici, care prezint DVS la DEcho dup terapia cu
antracicline este obligatoriu, n special dac neoplasmul respectiv poate fi asociat cu o supravieuire pe termen lung;
acesta este reprezentat de inhibitori ECA i -blocante i cu ct este iniiat mai precoce terapia IC (n 2 luni de la
finalul terapiei cu antracicline), cu att rspunsul terapeutic este mai bun
II
III
II
II
Tabelul 4. Tratamentul DVS induse de tratamentul antineoplazic cu cardiotoxicitate ireversibil (tipul I) sau reversibil (tipul II)
Recomandri din ghiduri
Nivel de
Grad de
evidene
recomandare
Tratamentul
La pacienii cu cardiotoxicitate subclinic indus de agenii de tipul I, identificat i prin creterea troponinei
cardiace, tratamentul cu inhibitori ai ECA (enalapril) poate preveni reducerea FEVS i evenimentele cardiace
asociate
Pacienii care dezvolt disfuncie cardiac pe parcursul tratamentului cu ageni de tip II (trastuzumab) n absena
antraciclinelor sau dup acesta pot fi inui sub observaie dac rmn asimptomatici i FEVS se menine la 40%.
Scderea persistent sau scderi ulterioare ale FEVS sau dezvoltarea simptomelor trebuie s determine discutarea
riscurilor i beneficiilor cu oncologul curant, precum i luarea n considerare a tratamentului farmacologic
cardiologic
Pacienii care dezvolt DVS trebuie s fie tratai cu terapia standard pentru IC conform ghidurilor ca orice ali
pacieni cu IC
II
II
Curigliano et al.
Tratamentul DVS
antineoplazice
induse
de
medicamentele
Hipertensiunea arterial
Multiple observaii clinice i din studii au demonstrat
c hipertensiunea arterial este un efect de clas obinuit
care rezult n urma tratamentului cu inhibitori ai VEGF.
Ratele hipertensiunii arteriale importante par s depind
de agentul anti-angiogenic utilizat, de tipul tumoral i de
factori care in de pacient, inclusiv vrsta i comorbiditile.
Hipertensiunea arterial asociat cu inhibitorii angiogenezei
poate fi gestionat n mod obinuit prin iniierea precoce
a terapiei farmacologice pentru obinerea valorilor
int acceptate ale tensiunii arteriale (TA). Agenii
antihipertensivi preferai pentru hipertensiunea arterial
asociat cu inhibitorii angiogenezei includ IECA i
blocantele canalelor de calciu din clasa dihidropiridinelor,
dei exist date minime care sugereaz superioritatea unei
singure clase de ageni. Iniierea precoce i agresiv a
terapiei antihipertensive pare s contribuie la meninerea
schemei de tratament i la reducerea riscului de complicaii
importante, printre care hipertensiunea arterial malign i
leucoencefalopatia posterioar reversibil.
Mecanismul exact care st la baza hipertensiunii
arteriale asociate cu inhibitorii angiogenezei nu este bine
definit.
Totui, au fost propuse mai multe teorii, inclusiv
prezena unui dezechilibru al factorilor neurohormonali,
dezvoltarea rarefierii vasculare sau alterarea echilibrului
oxidului nitric vascular [38, 39]. A fost propus ipoteza
alternativ a rarefierii vasculare, procesul de reducere
a densitii microvasculare, care poate determina
hipertensiune arterial prin creterea rezistenei vasculare
sistemice. Evalurile prospective ale pacienilor care
au primit ageni anti-VEGF au demonstrat reduceri ale
microdensitii capilare i alterri ale funciei endoteliului
capilar n contextul hipertensiunii arteriale documentate,
care susin rolul acestui eveniment ca factor contributor
[40, 41].
Recomandri clinice pentru evaluarea i managementul
pacienilor candidai la tratamentul cu ageni
angiogenici care induc hipertensiune arterial
Pacienii trebuie s fie considerai cu risc crescut
n caz de: TA sistolic 160 mmHg sau TA diastolic
100 mmHg; diabet zaharat; boli CV demonstrate, inclusiv
istoricul de accident vascular cerebral ischemic, hemoragie
cerebral sau accident ischemic tranzitor; infarct miocardic,
angin pectoral, revascularizare coronarian sau IC;
boal arterial periferic; leziune subclinic de organ
documentat anterior prin EKG sau ecocardiografie care
indic hipertrofie de ventricul stng; fumat; dislipidemie.
Sunt recomandate msurtori repetate ale TA.
Este recomandat managementul agresiv al creterilor
TA pentru prevenirea complicaiilor limitante clinic.
Nu exist ghiduri bazate pe dovezi pentru efectuarea
unor ecocardiografii de urmrire la pacienii asimptomatici
94
10
Curigliano et al.
11
12
Curigliano et al.
Concluzii
Printre instrumentele oncologilor se numr ageni
antineoplazici tradiionali i noi care au potenialul de a
induce toxicitate cardiac.
Astfel, a fost necesar ca oncologii s-i dezvolte
abilitatea de a identifica i a gestiona riscuri cardiace
complicate n studiile clinice i n practica general.
Numeroi ageni cu eficacitate nalt din oncologia
contemporan, inclusiv antraciclinele i trastuzumab, sunt
asociai cu riscuri bine definite de evenimente cardiace pe
termen scurt i pe termen lung. Deoarece aceti ageni sunt
utilizai frecvent n scop curativ, maximizarea beneficiilor
i reducerea concomitent a riscurilor cardiace au devenit o
prioritate n managementul oncologic, ca i monitorizarea
pentru identificarea toxicitii tardiv. n plus, innd cont
de influxul terapiilor biologice noi concepute pentru a
satisface nevoi medicale nendeplinite nc, sunt necesare
eforturi pentru promovarea strategiilor de detectare i
management al riscurilor pentru a evita efecte toxice
periculoase care pot afecta dezvoltarea agenilor noi i
accesul pacientului la acetia.
n principiu, raportul risc-beneficiu al unui agent trebuie
s fie interpretat n contextul naturii i severitii bolii, iar
abordrile restrictive au potenialul de a amna sau de a
Conflicte de interes
Dr. Roila a raportat consultan/onorarii: Merck Sharp
& Dohme, Roche; fonduri de cercetare pentru departament:
Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme,
GlaxoSmithKline, Sanofi Aventis, AstraZeneca. Dr Suter
a raportat suport pentru cercetare din partea Hoffmann
La Roche i calitatea de lector pentru Robopharm. Dr de
Azambuja a raportat sprijin pentru cercetare din partea
GlaxoSmithKline; onorarii din partea Roche; granturi
de cltorie din partea GlaxoSmithKline i Roche. Dr.
Goldhirsch nu a raportat conflicte poteniale de interes.
Ceilali autori au raportat absena potenialelor conflicte de
interes.
Bibliografie
1. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: importance and
management. Eur Heart J. 2012. [Epub ahead of print ].
2. 2. National Cancer Institute. Cancer therapy evaluation program. [on-line]
http
://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/
docs/ ctcv20_4e30e992.pdf.
3. 3. Bird BR, Swain SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors:
review of potential cardiac problems. Clin Cancer Res. 2008; 14: 1424.
4. 4. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P et al. Risk factors for doxorubicininduced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91: 710717.
5. 5. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Left ventricular dysfunction
predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy. J Am
Coll Cardiol. 2000; 36: 517522.
6. 6. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Myocardial injury
revealed by plasma troponin I in breast cancer treatment with high dose
chemotherapy. Ann Oncol. 2002; 13: 710715.
7. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of Troponin
I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose
chemotherapy. Circulation. 2004; 109: 27492754.
8. Pichon MF, Cvitkovic F, Hacene K et al. Drug-induced cardiotoxicity
studied by longitudinal B-type natriuretic peptide assays and radionuclide
ventriculography. In Vivo. 2005; 19: 567576.
9. Braverman AC, Antin JH, Plappert MT et al. Cyclophosphamide
cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation
of new dosing regimens. J Clin Oncol. 1991; 9: 12151223.
10. Goldberg MA, Antin JH, Guinan EC et al. Cyclophosphamide
cardiotoxicity: an analysis of dosing as a risk factor. Blood. 1986; 68:
11141118.
11. 11. Quezado ZM, Wilson WH, Cunnion RE et al. High-dose ifosfamide
is associated with severe, reversible cardiac dysfunction. Ann Intern
Med. 1993; 118: 3136.
12. Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. Adjuvant docetaxel for nodepositive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 352: 23022313.
13. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in HER2positive breast cancer. N Engl J Med. 2011; 365(14): 12731283.
97
13
14. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant
chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med.
2005; 353: 16731684.
15. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after
adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med.
2005; 353: 16591672.
16. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus
a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001; 344: 783792.
17. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E et al. Assessment of cardiac
dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and
cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab
as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor
receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol.
2005; 23: 78117819.
18. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE et al. Cardiac safety analysis of
doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or
without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group
N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol. 2008; 26: 12311238.
19. Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ et al. Trastuzumab-associated
cardiac adverse effects in the Herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol.
2007; 25: 38593865.
20. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P et al. Adjuvant docetaxel
or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J
Med. 2006; 354: 809820.
21. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus
paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357:
26662676.
22. Perez EA, Koehler M, Byrne J et al. Cardiac safety of lapatinib: pooled
analysis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clin Proc. 2008;
83: 679686.
23. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356: 115124.
24. Eschenhagen T, Force T, Ewer M et al. Cardiovascular side effects of
cancer therapies: a position statement from the Heart Failure Association
of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2011; 13: 110.
25. Jones AL, Barlow M, Barrett-Lee PJ et al. Management of cardiac
health in trastuzumab-treated patients with breast cancer: updated United
Kingdom National Cancer Research Institute recommendations for
monitoring. Br J Cancer. 2009; 100: 684692.
26. Martin M, Esteva FJ, Alba E et al. Minimizing cardiotoxicity while
optimizing treatment efficacy with trastuzumab: review and expert
recommendations. Oncologist 2009; 14: 111.
27. Geisberg CA, Sawyer DB. Mechanisms of anthracycline cardiotoxicity
and strategies to decrease cardiac damage. Curr Hypertens Rep. 2010;
12: 404410.
28. Cardinale D, Colombo A, Torrisi R et al. Trastuzumab-induced
cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of troponin I
evaluation. J Clin Oncol. 2010; 28: 39103916.
29. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT et al. Prevention of highdose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by
angiotensinconverting enzyme inhibition. Circulation. 2006; 114: 2474
2481.
98
Definiii
Extravazarea reprezint procesul prin care orice
lichid (fluid sau medicament) trece accidental n
esuturile nvecinate. Din perspectiva terapiei cancerului,
extravazarea se refer infiltrarea neintenionat a agenilor
chimioterapici n esuturile subcutanate sau subdermice din
preajma regiunii de administrate intravenoas sau intraarterial.
Medicamentele extravazate se clasific drept
vezicante, iritante i non-vezicante n funcie de
potenialul lor de a induce leziuni (Tabelul 1).
Unele medicamente vezicante sunt clasificate n
continuare n dou grupuri: care fixeaz ADN i care nu
se fixeaz de ADN. Allwood i colaboratorii si [1] au
mprit medicamentele n vezicante, exfoliante, iritante,
inflamatoare i neutre.
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
i EONS: European Oncology Nursing
Society, Avenue E. Mounier 83,
B-1200, Bruxelles, Belgia. E-mail:
eons.secretariat@cancernurse.eu.
Iritante
Ageni alchilani
Carmustin
Ifosfamid
Streptozocin
Dacarbazin
Melfalan
Antracicline (altele):
Doxorubicin
lipozomal
Idarubicin
Daunorubicin
lipozomal
Altele (antibiotice) Mitoxantron
Dactinomicin
Inhibitori ai
topoizomerazei II
Mitomicin C
Etopozid
Mitoxantrona
Tenipozid
Compui care nu se Antimetabolii
fixeaz de ADN
Alcaloizi vinca
Fluorouracil
Vincristin
Sruri de platin
Vinblastin
Carboplatin
Vindesin
Cisplatin
Vinorelbin
Oxaliplatina
Taxani
Inhibitori ai
topoizomerazei I
Docetaxela
Irinotecan
Paclitaxel
Topotecan
Altele
Altele
Trabectedin
Ixabepilon
Non-vezicante
Trioxid de arsen
Asparaginaz
Bleomicin
Bortezomib
Cladribin
Citarabin
Etopozid fosfat
Gemcitabin
Fludarabin
Interferoni
Interleukina-2
Metotrexat
Anticorpi monoclonali
Pemetrexed
Ralitrexed
Temsirolimus
Tiotepa
Ciclofosfamid
J. A. Prez Fidalgo 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of chemotherapy extravasation: ESMOEONS Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 23
(Supplement 7): vii167vii173, 2012. doi:10.1093/annonc/mds294
99
Personal fr experien
sau neinstruit
ncercri multiple de
puncie venoas
Localizare nefavorabil a
accesului venos
Injecii n bolus
Presiune crescut de
administrare
Alegerea echipamentului
(alegerea cateterului
periferic, dimensiune, ac
de oel de tip fluture
Pansamente inadecvate
sau fixare insuficient a
canulei
DAVC implantat greit
(prea profund pentru
canul, dificulti de
securizare a canulei)
Inciden
Datele despre incidena extravazrii sau infiltrrii sunt
rare, din cauza lipsei unei registru centralizat care s adune
toate episoadele de extravazare a chimioterapiei. Ratele
incidenei sunt extrem de variabile. Diverse publicaii
noteaz estimri cuprinse ntre 0,01% i 7% [2-7]. Unele
date sugereaz c incidena este n scdere, probabil din
cauza mbuntirii procedurii de perfuzare, recunoaterii
precoce a scurgerii accidentale a medicamentului i
intructajului adecvat n tehnicile de management. Un studiu
retrospectiv efectuat ntr-o singur instituie a confirmat c
incidena general a fost de 10 ori mai redus n 2002 fa
de o perioad similar cu 15 ani mai devreme (0,01% fa
de 0,1%; P= 0,001) [8]. Datele referitoare la extravazarea
din dispozitive pentru acces venos central (DAVC) sunt
limitate.
Prevenie
Cele mai multe episoade de extravazare pot fi
prevenite prin implementarea sistematic a unor tehnici de
administrare atente, standardizate, bazate pe evidene.
Pentru minimizarea riscului de extravazare, echipa
implicat n perfuzarea i managementul medicamentelor
citotoxice trebuie s fie instruit pentru implementarea mai
multor protocoale de prevenie [4, 7, 9].
n cazul n care extravazarea se produce, este important
de reinut c amploarea leziunilor produse depinde de tipul
de medicament, de concentraia acestuia, de localizarea
extravazrii i de durata intervalului n care un medicament
i dezvolt potenialul lezional.
Diagnostic
Pacienii trebuie s fie informai i s raporteze orice
modificri senzitive, semne sau simptome aprute n timpul
administrrii iv a oricrui medicament chimioterapic,
precum i s alerteze personalul medical n legtur cu
100
Flebit chimic
Amsacrin
Carmustin
Cisplatin
Doxorubicin
Dacarbazin
Epirubicin
Epirubicin
Fludarabin
Mecloretamin
Melfalan
Mecloretamin
Vinorelbin
Diagnostic diferenial
Dac se suspicioneaz o extravazare, se recomand
realizarea unui diagnostic diferenial. Anumite medicamente
chimioterapice, chiar dac sunt corect administrate, pot
provoca o reacie lcoal care seamn cu o extravazare.
Acestea nu trebuie confundate cu o extravazare real.
Semnele i simptomele reaciilor locale care nu sunt cauzate
de extravazri includ eritem n jurul accesului venos i de-a
lungul venei canulate, precum i urticaie i prurit local.
Medicamentele care pot provoca astfel de reacii sunt
prezentate n Tabelul 4.
Un alt posibil diagnostic diferenial este cel de flebit
chimic. Aceast inflamaie venoas, urmat frecvent de o
tromboz sau scleroz venoas, poate provoca o senzaie
de arsur la locul accesului venos i durere de-a lungul
venei, proximal de locul punciei venoase. Aceast flebit
chimic poate fi provocat de mai multe medicamente (vezi
Tabelul 4).
Managementul extravazrilor
Pn n prezent, nu s-au realizat studii clinice
randomizate pentru evaluarea tratamentului extravazrii,
Pasul 1.
ntrerupei i deconectai perfuzia. Lsai acul n loc.
Pasul 2.
Identificai agentul extravazat.
Pasul 3.
Lsnd canula pe loc, ncercai s aspirai cu blndee ct mai mult soluie extravazat.
Notai n fia pacientului volumul extras. Evitai aplicarea unei presiuni manuale la nivelul
ariei extravazate. ndeprtai canula.
Pasul 4.
Marcai cu un creion limitele ariei extravazate.
Pasul 5.
Anunai medicul. Iniiai msurile specifice ct mai curnd posibil.
Vezicant sau iritant
Localizai i neutralizai
Ageni:
- antracicline
- antibiotice (mitomicin/
dactinomicin)
- ageni alchilani
Non-vezicant
Dispersai i diluai
Ageni:
- alcaloizi vinca
- taxani
-sruri de platin
Antracicline
DSMO topic
Dexrazosan
Mitomicin C
DMSO topic
Alcaloizi vinca
i taxani
Hialuronidaz
Pasul 6.
Meninei membrul ntr-o poziie ridicat. Administrai analgezice dac este necesar.
Figura 1. Etapele parcurse n cazul extravazrii de la nivelul unei linii venoase periferice.
DMSO
102
Pasul 1.
ntrerupei i deconectai perfuzia. Nu ndeprtai canula.
Pasul 2.
Identificai agentul extravazat.
Pasul 3.
Lsnd dispozitivul de acces venos central pe loc, ncercai s aspirai cu blndee prin
canul ct mai mult soluie extravazat. Evitai aplicarea unei presiuni la nivelul ariei
nconjurtoare. Iniiai msurile nespecifice, dac este cazul.
Pasul 4.
Msuri specifice. Dac medicamentul extravazat este o antraciclin, luai n considerare
administrarea precoce a dexrazoxanului intravenos.
Pasul 5.
Identificai aria extravazat: radiografie toracic sau CT toracic de urgen.
Consultai imediat un chirurg.
Pleur
Mediastin
Subcutanat
Terapie lichidian
Analgezie
Luai n considerare terapia cu antibiotice i terapia cu oxigen
Rezoluie progresiv
Managementul pacientului n ambulatoriu
Lipsa rezoluiei
Efectuarea unei investigaii CT
Figura 2. Etape care trebuie parcurse n cazul unei extravazri de la nivelul unui dispozitiv pentru acces venos central.
Documentaie
Fiecare incident de extravazare trebuie s fie documentat
i raportat n mod corect. Procedura de documentare poate fi
diferit de la un centru de tratament la altul; totui, anumite
elemente sunt obligatorii pentru sigurana pacientului i n
scopuri legale:
Antracicline
Mitomicin C
Mecloretamin
Alcaloizi vinca
Taxani
Antidot sugerat
Nivel
de
eviden
Dexrazoxan iv. ncepei ct mai curnd III-B
posibil (nu mai trziu de 6 ore), cu
o doz de 1000 mg/m2 n ziua 1 i
ziua 2, iar apoi o doz de
500 mg/m2 n ziua 3
Aplicare topic de DMSO (99%).
IV-B
ncepei ct mai curnd posibil
(preferabil n primele 10 minute).
Trebuie aplicat o dat la 8 ore, timp
de 7 zile.
Aplicare topic de DMSO (99%).
IV-B
ncepei ct mai curnd posibil
(preferabil n primele 10 minute).
Trebuie aplicat o dat la 8 ore, timp
de 7 zile.
Tiosulfat de sodiu 0,17 M, injectat
V-C
subcutanat. ncepei imediat.
Injectarea subcutanat a 2 ml de
soluie realizat din 4 ml de tiosulfat
de sodiu + 6 ml de ap steril
Hialuronidaz, injectat subcutanat.
V-C
Administrai 150-900 UI n jurul
ariei de extravazare
Hialuronidaz, injectat subcutanat.
V-C
Administrai 150-900 UI n jurul
ariei de extravazare
Urmrire
Datele despre urmrirea extravazrii i managementul
monitorizrii sunt rare. Pentru iniierea celei mai adecvate
monitorizri, clinicienii trebuie s tie c semnele i
simptomele precoce ale extravazrii unui agent vezicant
pot fi subtile i nu sunt ntotdeauna evidente. Totui, n
zilele urmtoare, inflamaia iniial se accentueaz, cu
eritem, edem i durere accentuate. n cele din urm, n
funcie de medicamentul vezicant, dup mai multe zile sau
sptmni pot aprea vezicule i inflamaia evolueaz ctre
necroz [27]. n acest context, se recomand ca pacientul
s fie evaluat periodic, zilnic sau o dat la 2 zile n prima
sptmn i apoi sptmnal, pn la dispariia complet
a simptomelor. Dac este necesar, se recomand trimiterea
la un chirurg (plastician). Pacienii trebuie s fie informai
n legtur cu politica de monitorizare nainte de a prsi
secia de tratament [V, B].
Conflicte de interese
Dr. Roila a raportat: consultan/onorarii: Merck Sharp
& Dohme, Roche; fonduri de cercetare departamentale:
Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme,
GlaxoSmithKline, Sanofi Aventis, AstraZeneca. Ms. Vidall
a raportat: suport n calitate de purttor de cuvnt pentru
prelegeri educative n numele UKONS (UK Oncology
Nursing Society) i instructaje despre extravazare din
partea SpePharm Ltd i a declarat c acest manuscris a
fost redactat ntr-o manier independent i fr finanare
din partea industriei farmaceutice sau a unor organizaii
comerciale.
Ali autori au declarat lipsa conflictelor de interese.
Bibliografie
1. Allwood M, Stanley A, Wright P (eds). The Cytotoxics Handbook, 4th
edn 2002. UK: Radcliffe Medical Press Inc.
2. Larson DL. Treatment of tissue extravasation by antitumor agents. Cancer 1982; 49: 17961799.
3. Bertelli G, Gozza A, Forno GB et al. Topical Dimethylsulfoxide for
the Prevention of Soft Tissue Injury After Extravasation of Vesicant
Cytotoxic Drugs: A Prospective Clinical Study. J Clin Oncol 1995; 13:
28512855.
4. Mader I, Frst-Weger P, Mader R et al. Extravasation of Cytotoxic
Agents; Compendium for Prevention and Management, 2nd edition.
New York: Springer Verlag 2009.
5. Schulmeister L. Extravasation management: clinical update. Semin Oncol Nurs 2011; 27(1): 8290.
6. Schulmeister L. Extravasation. In Olver IN (ed), The MASCC Textbook
of Cancer Supportive Care and Survivorship. Heidelberg: Springer 2011;
doi:10.1007/978- 1-4419-1225-1_34.
7. European Oncology Nursing Society (EONS). Extravasation Guidelines
2007. http ://www.cancernurse.eu/documents/EONSClinicalGuidelinesSection6-en. pdf#search=extravasation guideline (1 June 2012, date
last accessed).
8. Langstein HN, Duman H, Seelig D et al. Retrospective study of the management of chemotherapeutic extravasation injury. Ann Plast Surg 2002;
49: 369374.
9. WOSCAN Cancer Nursing and Pharmacy Group. Chemotherapy Ex-
105
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
8
19. Langer SW, Thougaard AV, Sehested M et al. Treatment of experimental
extravasation of amrubicin, liposomal doxorubicin, and mitoxantrone
with dexrazoxane. Cancer Chemother Pharmacol 2012; 69: 573576.
20. Mouridsen HT, Langer SW, Buter J et al. Treatment of anthracycline
extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective
clinical multicentre studies. Ann Oncol 2007; 18: 546550.
21. Langer SW. Treatment of anthracycline extravasation from centrally inserted venouos catheters. Oncol Rev 2008; 2: 114116.
22. Disa JJ, Chang RR, Muci SJ et al. Prevention of adriamycin-induced fullthickness skin loss using hyaluronidase infiltration. Plast Reconstr Surg
1998; 101: 370374.
23. Bertelli G, Dini D, Forno GB et al. Hyaluronidase as an antidote to extravasation of Vinca alkaloids: clinical results. J Cancer Res Clin Oncol
1994; 120: 505506.
24. Tsavaris N, Komitsopoulou P, Karagiaouris P et al. Prevention of tissue
necrosis due to accidental extravasation of cytostatic drugs by a conservative approach. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 30: 330333.
25. Steiert A, Hille U, Burke W et al. Subcutaneous wash-out procedure
(SWOP) for the treatment of chemotherapeutic extravasations. J Plast
Reconstruct Aesthet Surg 2011; 64: 240247.
26. Narducci F, Jean-Laurent M, Boulanger L et al. Totally implantable
venous access port systems and risk factors for complications: a oneyear prospective study in a cancer centre. Eur J Surg Oncol 2011; 37:
913918.
27. Kerker B, Hood A. Chemotherapy-induced cutaneous reactions. Semin
Dermatol 1989; 8: 173181.
106
Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, SUA;
2
Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia
J. Crawford 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Publicat n Annals of Oncology 21
(Supplement 5): v248v251, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq195
107
Crawford et al.
Not
Profilaxia primar cu G-CSF nu este indicat pe
parcursul chimioradioterapiei toracice din cauza ratei
crescute a supresiei medulare asociate cu un risc crescut de
complicaii i deces [I, A].
De asemenea, exist riscul de accentuare a
trombocitopeniei la administrarea hGF imediat naintea
chimioterapiei sau simultan cu aceasta.
Exist un risc posibil de leucemie acut mieloid
(LAM) sau sindrom mielodisplazic (SMD) la femeile care
primesc chimioterapie adjuvant pentru cancerul de sn i
hGF. Totui, aceast constatare este influenat de dozele
mai mari de chimioterapie administrate pacientelor care
primesc hGF n comparaie cu cele cu reduceri ale dozei
standard. Urmrirea pe termen lung a pacientelor tratate
prin chimioterapie adjuvant dose-dense la care doza total
rmne aceeai nu a demonstrat diferene n privina riscului
de leucemie. Chiar dac se confirm un risc crescut n unele
condiii, riscul absolut este sczut (1,8% n comparaie cu
0,7% n primele 48 de luni de la stabilirea diagnosticului
de cancer de sn) i, prin urmare, raportul dintre riscuri i
beneficii rmne favorabil pentru hGF.
2%28%
Pn la 10%57%
Pn la 16%
0%7%
Profilaxia
secundar
Parametri
Afectai: recuperarea NAN [I],
febr [I], rata de infecie [I],
utilizarea antibioticelor i.v. [II],
externarea din spital [I]
Controversai: mortalitatea prin
infecii [I], mortalitatea precoce
Neafectai: supravieuirea [I]
Terapia
neutropeniei
afebrile
Terapia NF
Terapia NF
cu risc nalt
Situaii speciale
Rezerv medular redus (de
exemplu, NAN <1,5x109/l)
din cauza radioterapiei a
>20% din mduva osoas
Virusul imunodeficienei umane
Pacienii cu vrsta de 65 de ani
tratai cu regimuri curative
(CHOP sau regimuri mai
intensive pentru pacienii cu
LNH agresiv)
Infecii secundare n urmtorul
ciclu de tratament considerate
potenial letale
Reducerea dozei sub limita
terapeutic inferioar
Amnarea chimioterapiei
Absena complianei la protocol
dac aceasta compromite rata
de vindecare, supravieuirea
global sau fr semne de boal
Utilizarea hGF
Da [III, C]
n general
NF prelungit (>7 zile),
hipotensiune arterial, sepsis,
pneumonie sau infecii fungice
Nu [C]
Da
Da [II, B]
Da
Da
Da
Da
Da
Nu [II, D]
Factorii de cretere hematopoietici: Ghidurile ESMO de practic clinic pentru utilizarea acestora
Utilizarea hGF
Da
Da
Eecul grefei
LAM
Da
Nu (studii clinice)
SMD
Nu
LLA
Controversat
Parametri
NAN [I], febr[I, C], infecii[I, C], antibiotice i.v. [I, C]
Neafectai: mortalitatea prin infecii [I, A], supravieuirea global [I, A]
Neafectai n mod constant: febr, utilizarea antibioticelor i.v.
Neafectai: mortalitatea prin infecii [I, A], supravieuirea global [I, A]
NAN [I, A]
Ali parametri, inconstant
Mortalitatea [IIIIV, B]
NAN [I, A]
Neafectai: mortalitatea prin infecii [I, C], supravieuirea global [I, C]
Mortalitatea poate fi crescut [II, B], n pofida absenei unei transformri
mai frecvente n LAM
NAN [I, A]
Neafectai n mod constant: infecii severe, mortalitatea prin infecii,
spitalizrile, supravieuirea. Au fost raportate creteri ale ratelor
leucemiei secundare n cazul LLA la copii tratate cu G-CSF i
radioterapie [III, C]
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Tabelul 6. Doze letale ale radioterapiei corporale totale
(accidentale sau intenionate)
Indicaie
Evoluie clinic
Doze de 310 Gy Deces probabil sau cert din
cauza insuficienei medulare
Doze <3 Gy
Supravieuire cu ngrijire
medical excelent
Doze >10 Gy
Deces din cauza leziunilor
altor organe, de exemplu
la nivelul tractului
gastrointestinal
Utilizarea CSF
Da
Nu
Nu
109
Crawford et al.
Bibliografie
1. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. First and subsequent
cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients
with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled
phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 11781184.
2. Timmer-Bonte JN, de Boo TM, Smith HJ et al. Prevention of
chemotherapyinduced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics
plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small cell lung
cancer: a Dutch randomized phase III study. J Clin Oncol 2005; 23:
79747984.
3. ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colonystimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J
Clin Oncol 1994; 12: 24712508.
4. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of
recommendations for the use of white blood cell growth factors: an
evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24:
31873205.
5. Cheng AC, Stephens DP, Currie BJ. Granulocyte colony stimulating
factor (GCSF) as an adjunct to antibiotics in the treatment of
pneumonia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2003; issue 4:
CD004400.
6. Sung L, Nathan PC, Alibhai SMH et al. Meta-analysis: effect of
prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality
and outcomes of infections. Ann Intern Med 2007; 147: 400411.
7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. Impact of primary prophylaxis
with granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia
and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a
systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 31583167.
8. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS et al. Acute myeloid leukemia
or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colonystimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J
Natl Cancer Inst 2007;99: 196205.
9. Schmitz N, Ljungman P, Cordonnier C et al. Lenograstim after
autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: results
of a double-blind, randomized trial. Bone Marrow Transplant 2004;
34:955962.
10. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. International Pegfilgrastim
4
749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III
study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily
filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann
Oncol 2003; 14: 2935.
11. Holmes FA, OShaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized,
multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once
per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in
patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin
Oncol 2002; 20: 727731.
12. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG et al. Granulocyte colonystimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after
etoposide treatment. Blood 2003; 101: 38623867.
13. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus
rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse
large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242.
14. Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF et al. Medical management
of the acute radiation syndrome: recommendations of the Strategic
National Stockpile Radiation Working Group. Ann Intern Med 2004;
140: 10371051.
15. Kouroukis CT, Chia S, Verma S et al. Canadian supportive care
recommendations for the management of neutropenia in patients with
cancer. Curr Oncol 2008; 15: 923.
16. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA et al. The impact of new
European Organisation for Research and Treatment of Cancer
guidelines on the use of granulocyte colony-stimulating factor on
the management of breast cancer patients. Eur J Cancer 2008; 44:
353365.
17. Liu MC, Demetri GD, Berry DA et al. Dose-escalation of filgrastim
does not improve efficacy: clinical tolerability and long-term followup on CALGB study 9141 adjuvant chemotherapy for node-positive
breast cancer patients using dose-intensified doxorubicin plus
cyclophosphamide followed by paclitaxel. Cancer Treat Rev 2008;
34: 223230.
18. Skoetz N, Weingart O, Monsef I. Ninth Biannual Report of
the Cochrane Haematological Malignancies Group-Focus on
Hematopoietic Growth Factors. J Natl Cancer Inst 2009; 101: E1.
Epub 2009 Apr 28. PMID: 19401542.
110
Department of Medical Oncology; 2Department of Haematology; 3Department of Clinical Microbiology, University Hospital Birmingham
NHS Foundation Trust, Birmingham, Marea Britanie; 4Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italia
rate ale mortalitii de 18% n bacteriemia cu ageni Gramnegativi i de 5% n bacteriemia cu ageni Gram-pozitivi.
Mortalitatea variaz n funcie de indicele de prognostic
MASCC (detaliat mai jos): este de numai 3% dac scorul
MASCC este >21, dar este chiar de 36% dac scorul
MASCC este <15. Pacienii vrstnici au un risc mai mare
de neutropenie febril dup chimioterapie, cu rate mai mari
ale morbiditii i mortalitii. Totui, lipsesc date din studii
prospective adecvate despre pacienii vrstnici cu cancer
din cauza excluderii relative a acestora din studiile clinice
randomizate, ceea ce limiteaz recomandrile specifice
pentru acest grup de pacieni.
Ratele de detectare microbiologic pozitiv prin
hemoculturi standard variaz n funcie de administrarea
antibioticelor n scop profilactic i de prezena unui cateter
venos central (CVC). Un studiu efectuat la pacienii cu
tumori solide dintre care numai o mic parte au avut CVC
(<10%) a identificat o rat de 7,2% la pacienii care au
primit profilaxie cu antibiotice fa de 14,6% la pacienii
la care nu s-a administrat tratament profilactic. Ratele
raportate n alte studii efectuate la pacienii cu afeciuni
maligne hematologice, cu o propoie mai mare de pacieni
cu CVC, au fost cuprinse ntre 17% i 31%.
Centre diferite au prezentat distribuii diferite ale
principalilor ageni patogeni cauzali. n consecin, acest
ghid a fost conceput pentru a fi utilizat mpreun cu
politicile antimicrobiene locale.
n ultimele decenii, a aprut o tendin de trecere de
la NF asociat n principal cu bacterii Gram-negative
la NF asociat cu organisme Gram-pozitive. n mod
J. de Naurois 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252
v256, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq196
111
de Naurois et al.
3
4
Risc sczut
Terapie cu antibiotice cu
spectru larg pe cale
intravenoas n spital
Terapie cu antibiotice pe
cale oral n spital pentru
unele cazuri
Scor
5
3
0
5
4
4
3
3
2
Evaluarea riscurilor
Marea majoritate a cazurilor de NF, gestionate conform
algoritmului stabilit n Figura 1, rspund imediat la terapia
empiric, fr complicaii majore. Au fost dezvoltate mai
multe instrumente n ncercarea de a anticipa cazurile cu risc
nalt, predispuse la apariia complicaiilor. Instrumentul cel
mai frecvent utilizat, indicele Multinational Association for
Supportive Care (MASCC, Asociaia Multinaional pentru
ngrijiri Suportive) permite clinicianului s evalueze rapid
riscurile, nainte de a avea acces la numrul de neutrofile i
fr s cunoasc extensia cancerului subiacent; acest indice
a fost validat prospectiv. Criteriile i scorurile ponderate
sunt enumerate n Tabelul 2. Cazurile cu risc sczut sunt
cele cu scoruri 21. Rata complicaiilor medicale grave la
aceti pacieni este estimat la 6%, iar mortalitatea la numai
1%. Totui, unii medici ezit s utilizeze msuri mai puin
intensive de management atunci cnd exist doar un risc
sczut de deces asociat tratamentului. Dac se identific
un focar de infecie evident, medicamentele antibacteriene
trebuie s fie adaptate n funcie de acesta.
de Naurois et al.
Pacient afebril i
NAN 0,5x109/l
Febra continu
Cu risc sczut
Tratat cu antibiotice
pe cale oral: se
continu terapia i
se ia n considerare
extrenarea precoce
Cu risc nalt
Tratat cu
antibiotice i.v.: se
ia n considerare
continuarea terapiei
cu antibiotice pe cale
oral
Agent patogen
neidentificat:
se ntrerupe
aminoglicozidul, se
continu terapia i.v.
Agent patogen
identificat: se ia n
considerare terapie
antibacterian
specific
Pacient stabil: se
continu acelai
tratament
Pacient a crui
stare se agraveaz:
solicitarea sfatului
unui specialist (medic
BI sau microbiolog
clinician)
de Naurois et al.
Durata terapiei
Dac numrul de neutrofile este 0,5x109/l, pacientul
este asimptomatic i a fost afebril timp de 48 h, iar
hemoculturile sunt negative, poate fi oprit tratamentul cu
antibiotice [II, A].
Dac numrul de neutrofile este 0,5x109/l, pacientul nu
a prezentat complicaii i a fost afebril 57 zile, antibioticele
pot fi ntrerupte cu excepia anumitor cazuri cu risc nalt cu
leucemie acut i dup chimioterapia n doze mari, cnd
antibioticele sunt continuate adesea pn la 10 zile sau
pn cnd numrul de neutrofile este 0,5x109/l [II, A].
Pacienii cu febr persistent n pofida recuperrii
numrului de neutrofile trebuie s fie evaluai de un medic
BI sau de un microbiolog clinician i trebuie luat n
considerare terapia antifungic [II, A].
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre experii i comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Klatersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational
Association for Supportive Care in Cancer risk index: A multinational
scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic Cancer
Patients. J Clin Oncol 2000; 18: 30383051.
2. Innes H, Lim SL, Hall A et al. Management of febrile neutropenia in
solid tumours and lymphomas using the Multinational Association for
Supportive Care in Cancer (MASCC) risk index: feasibility and safety
in routine clinical practice. Support Care Cancer 2008; 16: 485491.
3. Hmlinen S, Kuittinen T, Matinlauri I et al. Neutropenic fever
and severe sepsis in adult acute myeloid leukemia patients receiving
intensive chemotherapy: causes and consequences. Leuk Lymphoma
2008; 49: 495501.
4. Feld R. Bloodstream infections in cancer patients with febrile
neutropenia. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (Suppl): S30S33.
5. Repetto L. Greater risks of chemotherapy toxicity in elderly patients
with cancer. J Support Care Oncol 2003; 1 (Suppl 2): 1824.
6. Cullen M, Steven N, Billingham L et al. Antibacterial prophylaxis
after chemotherapy for solid tumours and lymphomas. NEngl J Med
2005; 353: 988998.
7. Skovbjerg S, Welinder-Olsson C, Kondori N et al. Optimization of the
detection of microbes in blood from immunocompromised patients
with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect 2009; 15:
683686.
8. Seifert H, Cornely O, Seggewiss K et al. Bloodstream infection
in neutropenic cancer patients related to nontunnelled catheters
determined by quantitative blood cultures, differential time to
positivity, and molecular epidemiological typing with pulsed-field
gel electrophoresis. J Clin Microbiol 2003; 41: 118123.
9. Kibbler CC, Prentice HG. Pathogen shift in febrile neutropenia. Curr
Opin Infect Dis 1999; 12: 351354.
10. Vidal L, Paul M, Ben Dor I et al. Oral versus intravenous antibiotic
treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane
Database Syst Rev 2004 (issue 4): CD003992.
11. Vidal L, Paul M, Ben Dor I et al. Oral versus intravenous antibiotic
treatment for febrile neutropenia in cancer patients: a systematic
6
review and meta-analysis of randomized trials. J Antimicrob
Chemother 2004; 54: 2937.
12. Kamana M, Escalante C, Mullen CA et al. Bacterial infections in lowrisk, febrile neutropenic patients. Cancer 2005; 104: 422426.
13. Innes H, Marshall E. Outpatient therapy for febrile neutropenia. Curr
Opin Oncol 2007; 19: 294298.
14. Elting LS, Lu C, Escalante CP et al. Outcomes and cost of outpatient
or inpatient management of 712 patients with febrile neutropenia. J
Clin Oncol 2008; 26: 606611.
15. Furno P, Bucaneve G, Del Favero A. Monotherapy or aminoglycosidecontaining combinations for empirical antibiotic treatment of febrile
neutropenic patients: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2002; 2:
231242.
16. Wolf H-H, Leitha user M, Maschmeyer G et al. Central venous
catheter-related infections in hematology and oncology. Guidelines
of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2008;
87: 863876.
17. Karlowitcz MG, Furigay PJ, Croitoru DP et al. Central venous
catheter removal versus in situ treatment in neonates with
coagulase-negative Staphylococcal bacteremia. Pediatr Infect Dis J
2002; 21: 2227.
18. Raad I, Kassar R, Dany G et al. Management of the catheter in
documented catheter-related coagulase-negative staphylococcal
bacteremia: remove or retain? Clin Infect Dis 2009; 49: 11871194.
19. Kim S-H, Kang C-I, Kim H-B et al. Outcomes of hickman catheter
salvage in febrile neutropenic cancer patients with Staphylococcus
aureus bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 897904.
20. Kovacs J, Masour H. Evolving health effects of Pneumocystis: one
hundred years of progress of diagnosis and treatment. JAMA 2009;
301: 25782585.
21. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR et al. Caspofungin versus
liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients
with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351:
13911402.
22. Ru ping MJ, Vehreschild JJ, Cornely OA. Patients at high risk of
invasive fungal infections. When and how to treat. Drugs 2008; 68:
19411962.
23. Ziglam HM, Gelly KJ, Olver WJ. A survey of the antibiotic treatment
of febrile neutropenia in haematology units in the United Kingdom.
Clin Lab Haematol 2006; 27: 374378.
24. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl
J Med 2002; 347: 408415.
25. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M et al. Liposomal amphotericin
B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial
comparing a high-loading dose regimen with standard dosing
(AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis 2007; 44: 12891297.
26. Dockrell DH. Salvage therapy for invasive aspergillosis. J Antimicrob
Chemother 2008; 61(Suppl): 4144.
27. Glenny AM, Fernandez Mauleffinch LM et al. Interventions for the
prevention and treatment of herpes simplex virus in patients being
treated for cancer. Cochrane Database Systematic Review 2009;
(issue 1): CD006706.
28. Torrez-Madriz G, Boucher HW. Immunocompromised hosts:
perspectives in the treatment and prophylaxis of cytomegalovirus
disease in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2008; 47:
702711.
29. Schmutzhard E, Williams KJ, Vukmirovits G et al. A randomised
comparison of meropenem with cefotaxime or ceftriaxone for the
treatment of bacterial meningitis in adults. Meropenem Meningitis
Study Group. J Antimicrob Chemother 1995; 36 (Suppl): 8597.
30. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T et al. A double-blind comparison
of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk
febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N Engl
J Med 1999; 341: 305311.
31. Innes HE, Smith DB et al. Oral antibiotics with early hospital discharge
compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile
neutropenia in patients with cancer: a prospective randomised controlled
single centre study. Br J Cancer 2003; 89: 4349.
116
Definiia anemiei
Anemia este definit prin reducerea concentraiei
hemoglobinei (Hb), a numrului de hematii sau a
hematocritului sub nivelurile normale.
Anemia uoar este definit prin concentraia Hb
11,9 g/dl i 10 g/dl, anemia moderat - prin Hb 9,9 i
8,0 g/dl, iar anemia sever - prin Hb <8,0 g/dl.
Prevalen i cauze
Anemia la pacienii cu cancer poate fi asociat cu
anumite caracteristici ale pacientului (de exemplu:
hemoglobinopatii, talasemie, status nutriional deficitar),
cu unele boli (infiltrarea mduvei osoase, hemoragii,
hipersplenism, hemoliz, anemia asociat bolilor cronice)
sau cu anumite tratamente (radioterapie extensiv;
toxicitate medular i renal secundar chimioterapiei sau
hemoliz indus de medicamente).
*Adres de coresponden:
D. Schrijvers 2010. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Publicat
n Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v244v247, 2010. doi:10.1093/annonc/mdq202
117
Schrijvers et al.
Evaluarea anemiei
Pacienii cu anemie trebuie s fie evaluai prin anamnez
complet, punnd accentul asupra medicamentelor
utilizate; prin examinarea sngelui, inclusiv numrul de
reticulocite, sideremia, saturaia transferinei (TSAT) i
nivelurile feritinei, proteina C reactiv, nivelul de folat i
vitamina B12, frotiu din sngele periferic i, dac este cazul,
examinarea mduvei osoase; prin evaluarea sngerrilor
oculte n scaun i urin i prin evaluarea funciei renale [D].
Testul Coombs trebuie s fie luat n considerare la
pacienii cu leucemie limfocitar cronic, limfom nonHodgkin i la pacienii cu antecedente de boli autoimune
[D].
Nivelurile eritropoietinei (EPO) endogene pot fi
determinate n cazul pacienilor cu mielodisplazie pentru
predicia rspunsului [D].
Trebuie s fie luate n considerare toate cauzele de
anemie i, dac este posibil, acestea trebuie s fie corectate
nainte de utilizarea agenilor de stimulare a eritropoiezei
(ESA, erythropoiesis-stimulating agents) [B].
Anemia are un impact negativ asupra calitii vieii
(QoL, quality of life) [I] i reprezint un factor important
care contribuie la oboseala asociat cancerului [II].
De asemenea, reprezint un factor de prognostic negativ
pentru supravieuirea global n majoritatea tipurilor de
cancer [I].
Sigurana i tolerabilitatea
Nu se recomand utilizarea ESA la pacienii cu
hipersensibilitate cunoscut la ESA sau la oricare dintre
excipienii acestora i la pacienii cu hipertensiune arterial
slab controlat [B]. Nu este cunoscut efectul acestora la
pacienii cu afectarea funciei hepatice i trebuie utilizate
cu precauie la pacienii cu afectare hepatic [D].
Riscul relativ de evenimente tromboembolice este
crescut cu 67% la pacienii tratai cu ESA n comparaie
cu placebo (RR 1,67; 95% CI 1,352,06) [I]. Utilizarea
ESA trebuie s fie reevaluat cu atenie la pacienii cu
un risc nalt de evenimente tromboembolice, de exemplu
cu antecedente de tromboz, intervenii chirurgicale,
imobilizare ndelungat sau activitate limitat i la pacienii
cu mielom multiplu tratai cu talidomid sau lenalidomid
n combinaie cu doxorubicin i corticosteroizi [D].
Nu exist date despre utilizarea n scop preventiv a
anticoagulantelor sau a aspirinei.
Tratament iniial
Creterea dozei
Reducerea dozei
Oprirea administrrii
Epoetina
150 UI/kg s.c. de 3 ori/sptmn
450 UI/kg s.c. o dat/sptmn
Epoetina
30 000 UI s.c. o dat/sptmn
Darbepoetina
2,25 g/kg s.c. o dat/sptmn
500 g (6,75 g/kg) s.c. o dat/3
sptmni
Nu este recomandat
Dac se obin rezultate: 25%50%
Dac Hb > 12 g/dl: 25%50%
Dac Hb crete cu > 2 g/dl/4
sptmni: 25%50%
Dac Hb > 13 g/dl pn la 12 g/dl
s.c.: subcutanat.
119
Schrijvers et al.
Consideraii farmaco-economice
Utilizarea ESA crete semnificativ costurile asociate
ngrijirii sntii [I], iar costul per an de via ajustat n
funcie de calitate (QALY, quality-adjusted life-year) este
estimat la 208 000 deoarece nu pare a exista un beneficiu
n privina supravieuirii [II].
Not
n parantezele ptrate sunt prezentate nivelurile de
eviden [IV] i gradele de recomandare [AD] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaiile fr
grade alocate au fost considerate practica clinic standard
de ctre autori i comitetul ESMO.
Bibliografie
1. Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of
a WHO Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 140.
2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults:
incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 16161634.
3. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anemia in cancer:
pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303311.
4. Wilson J, Yao GL, Raftery J et al. A systematic review and economic
evaluation of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in
anaemia associated with cancer, especially that attributable to cancer
treatment. Health Technol Assess 2007; 11: 1202.
5. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer
Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey
defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in
cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 22932306.
6. Jabbour E, Kantarjian HM, Koller C, Taher A. Red blood cell
transfusions and iron overload in the treatment of patients with
myelodysplastic syndromes. Cancer 2008; 112: 10891095.
7. Birgegrd G, Gascn P, Ludwig H. Evaluation of anaemia in patients
with multiple myeloma and lymphoma: findings of the European
Cander Anaemia Survey. Eur J Haematol 2006; 77: 378386.
8. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc_archive.html (last accessed 8
May 2009).
4
9. Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact on patient fatigue
and longterm outcome. Oncology 2005; 69 (Suppl 2): 27.
10. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanisms of cancer-related
fatigue. Oncologist 2007; 12 (Suppl 1): 2234.
11. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia as an independent
prognostic factor for survival in patients with cancer: a systematic,
quantitative review. Cancer 2001; 91: 22142221.
12. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR
(last
accessed 17 March 2008).
13. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin
for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; issue 3:
CD003407.
14. Glaspy JA. Erythropoietin in cancer patients. Annu Rev Med 2009;
60: 181192.
15. Casadevall N, Durieux P, Dubois S et al. Health, economic, and
quality-of-life effects of erythropoietin and granulocyte colonystimulating factor for the treatment of myelodysplastic syndromes: a
randomized, controlled trial. Blood 2004; 104: 321327.
16. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic
Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study
with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients
with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998; 103:
10701074.
17. Ross SD, Allen IE, Probst CA et al. Efficacy and safety of
erythropoiesisstimulating proteins in myelodysplastic syndrome:
a systematic review and metaanalysis. Oncologist 2007; 12: 1264
1273.
18. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the
response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with
chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized
trial. J Clin Oncol 2004; 22: 13011307.
19. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter,
controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin
alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in
patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2008; 26:
16111618.
20. Smith RE, Aapro M, Ludwig H et al. Darbepoetin alfa for the
treatment of anemia in patients with active cancer not receiving
chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol
2008; 26: 10401050.
21. Ludwig H, Crawford J, Osterborg A et al. Pooled analysis of
individual patientlevel data from all randomized, double-blind,
placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of
patients with chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 2009; 27:
28382847.
22. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C et al. Recombinant human
erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with
cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009; 373:
15321542. Erratum in Lancet 2009; 374: 28.
23. Tonelli M, Hemmelgarn B, Reiman T et al. Benefits and harms of
erythropoiesisstimulating agents for anemia related to cancer: a metaanalysis. CMAJ 2009; 180: E62E71.
24. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red cell aplasia and
epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 14031408.
120
Incidena durerii
Conform unei recenzii sistematice a datelor din
literatur, prevalena durerii variaz ntre 33% la pacienii
care au urmat tratament curativ, 59% la pacienii care
urmeaz tratament antineoplazic i 64% la pacienii cu
cancer metastatic, n stadiu avansat sau n faz terminal
[1]. Nu au fost identificate diferene n privina prevalenei
durerii ntre pacienii care urmeaz tratament antineoplazic
i cei cu cancer n faz avansat sau terminal [1].
Factorii care influeneaz dezvoltarea durerii cronice la
supravieuitorii cancerului care au finalizat tratamentul
includ neuropatia periferic determinat de chimioterapie,
plexopatia brahial indus de radioterapie, durerea
pelvin cronic secundar radioterapiei i durerea de dup
interveniile chirurgicale [2].
Durerea are o prevalen nalt n tipuri specifice de
cancer, de exemplu cancerul pancreatic (44%) i cancerul
capului i gtului (40%) [3].
n plus, o alt recenzie sistematic a datelor din literatur
a demonstrat c aproape jumtate dintre pacienii cu cancer
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
C. I. Ripamonti 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154,
2012. doi:10.1093/annonc/mds233
121
Ripamonti et al.
Durere la supravieuitorii
cancerului
Tratament adjuvant
Tratament
neoadjuvant
Ca pentru tratamentul
Ca pentru tratamentul
adjuvant, n afar
adjuvant
de durerea asociat
interveniilor chirurgicale
Ca pentru tratamentul
adjuvant
Ca pentru tratamentul
adjuvant, plus:
Criochirurgie,
Radiotermoablaieultrasunete focalizate cu
intensitate mare;
Chemoembolizare
transarterial
Injecie spinal/
epidural;
Hiperalgezie indus de
opioide
Ca pentru tratamentul
adjuvant
Ca pentru tratamentul
adjuvant
Boal metastatic
Ca pentru tratamentul
adjuvant
Ca pentru tratamentul
adjuvant
Ca pentru tratamentul
adjuvant, plus:
Efecte sinergice asupra
durerii din cauze
iatrogene i asociate bolii
la supravieuitorii pe
termen lung
durere absent
durere absent
Durere absent 1
Foarte uoar 2
Uoar
3
Moderat
4
Sever
5
Foarte sever 6
Recomandare
Observarea comportamentelor asociate durerii i a
disconfortului este indicat la pacienii cu deteriorare
cognitiv pentru evaluarea prezenei durerii (consensul
experilor i al membrilor comitetului).
Se recomand evaluarea suferinei psihosociale
deoarece aceasta este puternic asociat cu durerea din
cancer [18]. De fapt, suferina psihologic poate amplifica
percepia suferinei asociate durerii i, n mod similar,
durerea controlat inadecvat poate determina suferin
psihologic semnificativ.
Recomandare
Se recomand luarea n considerare i evaluarea
tuturor componentelor suferinei, de exemplu suferina
psihosocial [II,B].
Ripamonti et al.
Recomandare
n episoadele de BTP trebuie prescris doza de salvare a
medicamentelor (administrat la nevoie sau prn) n afar
de terapia bazal regulat [V, D].
Adaptai doza, tipul i calea de administrare a
medicamentelor utilizate n funcie de nevoile fiecrui
pacient. Tipul i doza medicamentelor analgezice
sunt influenate de intensitatea durerii i trebuie s fie
ajustate imediat pentru a se atinge un echilibru ntre
ameliorarea durerii i reaciile adverse. Dozele de
salvare (prn) administrate pacienilor permit o evaluare
adecvat a titrrii zilnice a dozelor regulate. Trebuie s
fie luat n considerare o cale alternativ de administrare
a opioidelor n cazul n care administrarea pe cale
oral nu este posibil din cauza vrsturilor severe, a
obstruciei intestinale, a disfagiei severe sau a confuziei
severe, precum i n prezena unui control slab al durerii
care necesit creterea rapid a dozei i/sau n prezena
reaciilor adverse asociate opioidelor pe cale oral.
Managementul durerii
n anul 1986, Organizaia Mondial a Sntii
(OMS) a propus o strategie terapeutic adresat durerii
din cancer, organizat pe o scar analgezic secvenial
cu trei trepte reprezentate de medicamente non-opioide,
opioide slabe i opioide puternice, administrate succesiv
Treapta 1
NRS 1-3
AINSParacetamol
Recomandare slab
Durere uoarmoderat
Treapta 2
NRS 4-6
Recomandare puternic
Durere moderatsever
Treapta 3
NRS 7-10
Utilizai ntotdeauna
doze de salvare pentru
tratamentul durerii
episodice intense
Reacii adverse
Durere
persistent
Medicamentele adjuvante, cum sunt corticosteroizii, anticonvulsivantele, antidepresivele, trebuie s fie luate n considerare n orice
etap atunci cnd este nevoie
Algoritmul 1
124
Ripamonti et al.
Tabelul 3. Titrarea intravenoas (stabilirea dozei) a morfinei pentru durerea sever din cancer (Ref. [63])
RCT.
Grupul i.v.:
62 de pacieni internai,
1,5 mg n bolus la fiecare
netratai anterior cu opioide
10 min pn la ameliorarea
puternice, intensitatea durerii
durerii (sau pn la apariia
NRS 5, pacienii au fost
reaciilor adverse).
randomizai pentru a primi
Grupul cu administrare pe
morfin i.v. (n = 31) sau
cale oral:
morfin IR pe cale oral
Morfin IR 5 mg la fiecare
(n = 31)
4 ore la pacienii netratai
anterior cu opioide.
10 mg la pacienii tratai
cu opioide slabe. Doza de
salvare: aceeai doz la
fiecare 1 h max.
Grupul i.v.:
% pacienilor care au obinut o ameliorare
Morfin IR pe cale oral la fiecare
satisfctoare a durerii:
4 ore, n funcie de necesitile
-dup 1 h: grupul i.v., 84%; grupul cu
anterioare de medicament IV.
administrare pe cale oral, 25% (P < 0,001)
Raport de conversie IV: PO de 1:1.
-dup 12 h: grupul i.v. 97%; grupul cu
Doza de salvare: aceeai doz la
administrare pe cale oral 76% (P < 0,001)
fiecare 1 h max.
-dup 24 h: grupul i.v. i grupul cu
Grupul cu administrare pe cale oral:
administrare pe cale oral: similare.
A urmat aceeai schem
Grupul i.v.:
Doza median de morfin (i.v.) pentru
ameliorarea durerii: 4,5 mg (interval
1,534,5). n acelai grup, doza medie
de morfin (PO) dup stabilizare: 8,3
(interval 2,530) mg.
Grupul cu administrare pe cale oral:
Doza median de morfin pentru
obinerea ameliorrii durerii: 7,2
(2,515) mg.
Fr evenimente adverse semnificative
IR, eliberare imediat (immediate release); i.v., intravenos; NRS, scala de evaluare numeric; PO, per os; RCT, studiu randomizat
controlat.
126
Ripamonti et al.
DA
Trebuie administrate
acid zoledronic,
denosumab sau
pamidronat deoarece
s-a demonstrat
c ntrzie SRE
ulterioare
DA
DA
Metastaze osoase
necomplicate
Durere osoas?
NU
Acidul zoledronic, denosumab sau
pamidronat trebuie administrate, de
asemenea i n absena durerii. S-a
demonstrat c aceste medicamente
ntrzie apariia SRE i a durerii.
Metastaze osoase
complicate (compresia
mduvei spinrii sau
fractur iminent)?
NU
Aceleai strategii
sugerate pentru
metastazele osoase
necomplicate cu sau
fr durere osoas.
SRE anterioare:
radioterapie, chirurgie
osoas
NU
Trebuie administrate acid
zoledronic, denosumab sau
pamidronat deoarece s-a
demonstrat c ntrzie apariia
primului SRE i a SRE
ulterioare.
Algoritmul 2
128
Durerea osoas
Tratamentul durerii osoase trebuie s ia ntotdeauna n
considerare utilizarea medicamentelor analgezice conform
Algoritmului 1. n plus, RT, radioizotopii i terapia intit
administrate n asociere cu analgezicele au un rol important
n managementul durerii osoase (Algoritmul 2).
Radioterapia
RT prezint o eficacitate specific i critic n ameliorarea
durerii determinate de metastazele osoase, prezent la
aproximativ 75% dintre pacienii cu afeciuni asociate
cancerului i de compresia metastatic a mduvei spinrii
(CMMS) [81]. Numeroase studii randomizate prospective
demonstreaz mbuntiri ale ameliorrii durerii la
60%80% dintre pacieni dup RT [82]. American Society
129
10
Ripamonti et al.
Descriptorul
semantic al
durerii neuropate
Instrumente
de evaluare ale
durerii neuropate
Evaluarea
clinic a durerii
neuropate
Reevaluarea componentei
neuropate n durerea mixt
sau cercetarea durerii care
mimeaz neuropatia
NU
Durere neuropat?
DA
Non-opioide +/- opioide puternice +/- amitriptilin
25-75 mg/zi sau gabapentin 300-3600 mg/zi
RT pentru durerea neuropat din cauza
metastazelor osoase
Algoritmul 3
130
11
Cateter epidural
Tunelizat sau cu sistem
implantabil
intensitatea durerii
scade >50%
intensitatea durerii
scade >50%
Fr
cateter IT
ncercare cu cateter IT
sau
Cateter spinal
Tunelizat sau cu sistem
implantabil
intensitatea durerii
scade >50%
intensitatea durerii
scade >50%
Pomp implantabil IT
Reevaluarea i tratamentul
durerii totale de ctre o
echip multidisciplinar
Algoritmul 4
Ripamonti et al.
12
132
13
Durerea neuropat
Dei DN este considerat frecvent la pacienii cu cancer
i este dificil de gestionat, sunt disponibile doar cteva
studii care au evaluat prevalena DN. A fost efectuat un
studiu epidemiologic multicentric, prospectiv, de urmrire,
cu durata de 1 lun pentru evaluarea prevalenei DN i
pentru evaluarea managementului acesteia n 46 de secii de
oncologie din Spania pe o perioad median de 4 sptmni
[100]. Dintre cei 8615 pacieni supui screeningului, 2567
(30%) au suferit dureri. Dintre acetia, 33% au prezentat
DN conform investigatorilor i numai la 19% aceasta a
fost confirmat prin DN4 4. 69% dintre cazurile de DN
au fost asociate tumorii, iar pn la 43% au fost asociate
14
Ripamonti et al.
Blocarea neurolitic
Blocarea neurolitic trebuie s fie limitat la pacienii cu
speran de via redus deoarece aceasta produce de obicei
o blocare cu durata de 3-6 luni. Pentru sistemul nervos
simpatic, blocarea neurolitic trebuie s fie considerat ca
tratament adjuvant pentru reducerea utilizrii analgezicelor
orale i/sau parenterale deoarece mecanismele durerii
viscerale sunt complexe i se modific odat cu progresia
bolii.
Aceast tehnic este utilizat pentru blocarea plexului
hipogastric superior, blocarea ganglionului impar atunci
134
15
Concluzii
Recenzia datelor publicate demonstreaz c au fost
efectuate numai cteva RCT pentru pacienii cu cancer care
prezint durere. Acesta reprezint principalul motiv pentru
care nivelurile de eviden i gradele de recomandare
nu sunt puternice n multe cazuri. Sunt necesare studii
ulterioare bine realizate, pe eantioane mari de pacieni,
pentru a rspunde la multe ntrebri tiinifice i pentru a
putea trata pacienii n cel mai bun mod.
Mulumiri
Autorii le aduc mulumiri lui: Emanuela Dell'Aquila
pentru ajutorul acordat cu prezentarea grafic a tabelelor,
figurilor i algoritmilor; Maria Adelaide Pessi, Stefania
Boldini, Fabio Trippa i Maurizio Leccabue pentru ajutorul
acordat n cutarea prin datele din literatur.
Conflicte de interes
Toi autorii au raportat absena conflictelor poteniale
de interes.
Bibliografie
1. Van den Beuken-van Everdingen MHJ, De Rijke JM, Kessels AG et al.
Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past
40 years. Ann Oncol 2007; 18: 14371449.
2. Sun V, Borneman T, Piper B et al. Barriers to pain assessment and
management in cancer survivorship. J Cancer Surviv 2008; 2: 6571.
3. Burton AW, Fanciullo GJ, Beasley RD et al. Chronic pain in cancer
survivor: a new frontier. Pain Med 2007; 8: 189198.
4. Deandrea S, Montanari M, Moja L et al. Prevalence of undertreatment in
cancer pain. A review of published literature. Ann Oncol 2008; 19(12):
19851991.
5. Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M et al. Prevalence, distress,
management and relief of pain during the last three months of cancer
patients life. Results of an Italian mortality follow-back survey. Ann
Oncol 2009; 20: 729735.
6. Breivik H, Cherny N, Collett F et al. Cancer-related pain: a pan European
survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 2009;
20: 14201433.
7. Higginson IJ, Murtagh F. Cancer pain epidemiology. In Bruera E,
Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment and Management.
Cambridge University Press 2010; 3: 3752.
135
Ripamonti et al.
8. Morselli M, Bandieri E, Zanin R et al. Pain and emotional distress in
leukaemia patients at diagnosis. Leuk Res 2009; 34(2): e67e68.
9. Apolone G, Corli O, Caraceni A et al. Pattern and quality of care of cancer
pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research
Study Group. Br J Cancer 2009; 100: 15661574.
10. Portenoy RK, Koh M. Cancer pain syndromes. In Bruera E, Portenoy RK
(eds), Cancer Pain. Assessment and Management. Cambridge University
Press 2010; 4: 5388.
11. Frankish H. 15 million new cancer cases per year by 2020, says WHO.
Lancet 2003; 361: 1278.
12. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of
the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods
in clinical research in palliative care: recommendations of an expert
working group of the European Association of Palliative Care. J Pain
Symptom Manage 2002; 23: 239255.
13. Larue F, Colleau SM, Brasseur L et al. Multicentre study of cancer pain
and its treatment in France. BMJ 1995; 310: 10341037.
14. 14. Kaasalainen S. Pain assessment in older adults with dementhia using
behavioural observation methods in clinical practice. J Gerontol Nurs
2007; 33: 610.
15. Gordon DB, Dahl JL, Miaskowski C et al. American pain society
recommendations for improving the quality of acute and cancer pain
management: American Pain Society Quality of Care Task Force. Arch
Intern Med 2005; 165: 15741580.
16. Van Herk R, van Dijk M, Baar FPM et al. Observational scales for pain
assessment in older adults with cognitive impairments or communication
difficulties. Nurs Res 2007; 56(1): 3443.
17. American Geriatrics Society Panel on Persistent Pain in Older Persons.
The management of persistent pain in older persons. J Am Geriatr Soc
2002; 50 (6): S205S224.
18. Zaza C, Baine N. Cancer pain and psychosocial factors: a critical review
of the literature. J Pain Symptom Manage 2002; 24(5): 526542.
19. Reid CM, Gooberman Hill R, Hanks GW. Opioid analgesics for
cancer pain: symptom control for the living or comfort for the dying?
A qualitative study to investigate the factors influencing the decision
to accept morphine for pain caused by cancer. Ann Oncol 2008; 19(1):
4448.
20. De Wit R, van Dam F, Zandbelt L et al. A pain education program for
chronic cancer pain patients: follow-up results from a randomized
controlled trial. Pain 1997; 73(1): 5569.
21. World Health Organization. Cancer Pain Relief, 2nd edition. Geneva:
World Health Organization 1996.
22. National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice
Guideline in Oncology. Adult Cancer Pain V.I. 2009.
23. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine in cancer pain:
modes of administration. BMJ 1996; 312: 823826.
24. Hanks GW, De Conno F, Cherny N et al. of the Expert Working Group
of the Research Network of the European Association for Palliative Care.
Morphine and alternative opioids in cancer pain. Br J Cancer 2001;
84(5): 587593.
25. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Control of Pain in Adults
with Cancer. A National Clinical Guideline. Edinburgh, Scotland:
SIGNScottish Intercollegiate Guidelines Network, November 2008.
26. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al. Use of opioid analgesics in the
treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the
EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: 5868.
27. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence, and
characteristics. Pain 1990; 41: 273281.
28. World Health Organization. Cancer Pain Relief. Geneva: World Health
Organization 1986.
29. Wallenstein S, Heidrich Gr, Kaiko R. Clinical evaluation of mild
analgesics: the measurement of clinical pain. Br J Clin Pharmacol 1980;
10(Suppl 2): 319S327S.
30. Littman G, Walker B, Schneider B. Reassessment of verbal and visual
analog ratings in analgesic studies. Clin Pharmacol Therap 1985; 38(1):
1623.
31. Serlin RC, Mendoza TR, Nakamura Y. When is cancer pain mild,
moderate or severe? Grading pain severity by its interference with
16
function. Pain 1995; 61: 277284.
32. Lussier D, Portenoy RK. Adjuvant analgesic drugs. In Bruera E,
Higginson IJ, Ripamonti C, von Gunten C (eds), Textbook of Palliative
Medicine. London: Edward Arnold Publishers 2006; 402414.
33. Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain. CA Cancer J Clin
2011; 61: 157182.
34. McNicol E, Strassels S, Gouds L et al. NSAIDs or paracetamol, alone or
combined with opioids, for cancer pain. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD005180. DOI: 10.1002/14651858.
CD005180.
35. Stockler M, Vardy J, Pillai A. Acetominophen (Paracetamol) improves
pain and well-being in people with advanced cancer already receiving a
strong opioid regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled
cross-over trial. J Clin Oncol 2004; 22(16): 33893394.
36. Nabal M, Librada S, Redondo S et al. The role of paracetamol and
nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III
opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of
the literature. Palliat Med 2012; 26(4): 305312.
37. Joint Formulary Committee. British National Formulary, 55th edition.
London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society
of Great Britain, 2007.
38. European Medicines Agency. Public statement: European Medicines
Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors
(EMEA/62838/2005).
http
://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Public_statement/2009/ 11/WC500014818.pdf.
39. Grond S, Radbruch L. Weak opioids. Meta-analysis for the therapy of
chronic pain. Der Schmer 1998; 12: 142155.
40. Arbaiza D, Vidal O. Tramadol in the treatment of neuropathic cancer
pain: a double-blind, placebo-controlled study. Clin Drug Investig 2007;
27(1): 7583.
41. Rodriguez RF, Castillo JM, Castillo MP et al. Hydrocodone/
acetaminophen and tramadol chloridrate combination tablets for the
management of chronic cancer pain: a doubl-blind comparative trial.
Clin J Pain 2008; 24(1): 14.
42. Rodriguez RF, Bravo LE, Castro F et al. Incidence of weak opioids
adverse events in the management of cancer pain: a double-blind
comparative trial. J Palliat Med 2007; 10: 5660.
43. Eisenberg E, Berkey C, Carr DB et al. Efficacy and safety of nonsteroidal
antinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol
1994; 12: 27562765.
44. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/
Technology Assessment: Number 35. 2001.
45. Ventafridda V. A validation study of the WHO method for cancer pain
relief. Cancer 1987; 59: 851856.
46. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M et al. Use of strong opioids
in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage
2004; 27: 409416.
47. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C et al. A validation study of the WHO
analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer
2005; 13: 888894.
48. 48. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P et al. Low morphine doses in
opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage 2006;
31: 242247.
49. Tassinari D, Drudi F, Rosati M et al. The second step of the analgesic
ladder and oral tramadol in the treatment of mild to moderate cancer pain:
a systematic review. Palliat Med 2011; 25(5): 410423.
50. Cherny NI, Baselga J, De Conno F. Formulary availability and regulatory
barriers to accessibility of opioids for cancer pain in Europe: a report
from the ESMO/ EAPC Opioid policy initiative. Ann Oncol 2010; 21:
615626.
51. Ripamonti C, Bareggi C. Pharmacology of opioid analgesia: clinical
principles. In Bruera E, Portenoy RK (eds), Cancer Pain. Assessment
and Management. Cambridge: Cambridge University Press 2010; 11:
195229.
52. Bandieri E, Chirarolanza A, Luppi M et al. Prescription of opioids in
Italy: everything but the morphine. Ann Oncol (letters to the editor) 2009;
20: 961962.
53. World Health Organization. Model List of Essential Drugs (EDL).
136
17
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
137
Ripamonti et al.
2010; 28(35): 51325139.
95. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study
of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases
in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)
or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29(9): 11251132.
96. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid
for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate
cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377(9768):
813822.
97. Cleeland CS et al. Pain outcomes in a Randomized Phase 3 Clinical Trial
of Denosumab vs Zoledronic Acid (ZA) in Patients with Solid Tumors
and Bone Metastases. Ann Oncol 2010; 21: 8s (abstract 1248P).
98. Van Poznak CH, Temin S, Yee GC et al. American Society of Clinical
Oncology executive summary of the clinical practice guideline update
on the role of bonemodifying agents in metastatic breast cancer. J Clin
Oncol 2011; 29(9): 12211227.
99. Garcia de Paredes ML, del Moral Gonzalez F, Martinez del Prado P et al.
First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening
8615 cancer patients. Results of the on study. Ann Oncol 2011; 22: 924
930.
100. Tan T, Barry P, Reken S et al. Pharmacological management of
neuropathic pain in non-specialist settings: summary of NICE guidance.
BMJ 2010; 340: c1079.
101. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain (Cochrane
Review). In The Cochrane Library 2007.
102. Wiffen P, McQuay H, Edwards J et al. Gabapentin for acute and chronic
pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.:
CD005452. DOI: 10.1002/14651858.CD005452.pub2.
103. Wiffen P, Collins S, McQuay H et al. Anticonvulsant drugs for acute and
chronic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1.
Art. No.: CD001133. DOI: 10.1002/14651858.CD001133.pub3.
104. Challapalli V, Tremont-Lukats IW, McNicol ED et al. Systemic
administration of local anesthetic agents to relieve neuropathic pain.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.:
CD003345. DOI: 10.1002/ 14651858.CD003345.pub2.
105. Roosa DA, Turnerb SL, OBrienc PC et al. Randomized trial of 8 Gy in
1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathic pain due
to bone metastases, Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG
96.05. Radiother Oncol 2005; 75: 5463.
106. 106. Simpson KH. Interventional techniques for pain management in
palliative care. Medicine 2011; 39(11): 645647.
107. Vainio A, Tigerstedt I. Opioid treatment for radiating cancer pain: oral
administration vs epidural techniques. Acta Anaesthesiol Scand 1988;
32: 179180.
18
108. Kalso E, Heiskanen T, Rantio M et al. Epidural and subcutaneous
morphine in the management of cancer pain: a double-blind cross-over
study. Pain 1996; 67: 443449.
109. Myers J, Chan V, Jarvis V et al. Intraspinal techniques for pain
management in cancer patients: a systematic review. Support Care
Cancer 2010; 18: 137149.
110. Ballantyne J, Carwood C. Comparative efficacy of epidural,
subarachnoid, and intracerebroventricular opioids in patients with pain
due to cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2.
Art. No.: CD005178. DOI: 10.1002/14651858.CD005178.
111. Smith TJ, Staats PS, Deer T et al. Randomized clinical trial of an
implantable drug delivery system compared with comprehensive
medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drugrelated toxicity, and survival. J Clin Oncol 2002; 20(19): 40404049.
112. Ripamonti C, Brunelli C. Randomized Clinical Trial of an Implantable
Drug Delivery System compared with comprehensive Medical
management for refractory cancer pain: impact on Pain, Drug-Related
Toxicity, and survival. J Clin Oncol 2003; 21(14): 28012802.
113. Deer T, Krames ES, Hassenbush SJ et al. Polyanalgesic Consensus
Conference 2007: Recommendations for the management of pain by
intrathecal (Intraspinal) drug delivery: report of an interdisciplinary
expert panel. Neuromodulation 2007; 10(2): 300328.
114. Vissers KCP, Besse K, Wagemans M et al. Pain in patients with cancer.
Pain Pract 2011; 11(5): 453475.
115. Chambers WA. Nerve blocks in palliative care. Br J Anaesth 2008; 101:
95100.
116. Wyse JM, Carone M, Paquin SC et al. Randomized, double-blind,
controlled trial of early endoscopic Ultrasound-Guided Celiac Plexus
Neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed,
painful, inoperable cancer. J Clin Oncol 2011; 29: 35413546.
117. Puli SR, Reddy JB, Bechtold ML et al. EUS-guided celiac plexus
neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain. A
meta-analysis and systematic review. Dig Dis Sci 2009; 54: 23302337.
118. Arcidiacono PG, Calori G, Carrara S et al. Celiac plexus block for
pancreatic cancer pain in adults. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2011. Issue 3. Art. No.: CD007519. DOI: 10.1002/14651858.
CD007519.pub2.
119. Cherny NJ, Chang V, Frager G et al. Opioid pharmacotherapy in the
management of cancer pain: a survey of strategies used by pain physicians
for the selection of analgesic drugs and routes of administration. Cancer
1995; 76: 12831293.
120. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the
management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639664.
138
F. A. Peccatori 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 00: 111, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt199
139
Peccatori et al.
Tratamente locale
Noiuni generale
Intervenia chirurgical. Intervenia chirurgical poate
fi efectuat n siguran n orice moment pe parcursul
sarcinii. Totui, n primul trimestru a fost raportat un risc
ceva mai mare de avort [IV, B]. Interveniile chirurgicale
abdominale i pelvine majore ar putea fi asociate cu o
morbiditate accentuat i complicaii gestaionale pe toat
durata sarcinii, iar indicaiile acestor intervenii trebuie
discutate cu pacienta i cu echipa multidisciplinar. Totui,
intervenia chirurgical nu trebuie s fie amnat niciodat
dac este considerat esenial pentru planul de tratament
[IV, B], recomandndu-se o monitorizare adecvat a mamei
i ftului, n special dup sptmna 25 de gestaie.
Radioterapia. Au fost descrise mai multe reacii adverse
fetale dup radioterapia gestaional: riscul cancerului
aprut n copilrie, restricia creterii intrauterine, retardul
mental sau chiar decesul fetal. Factorii critici care
influeneaz apariia reaciilor adverse sunt: doza fetal,
extensia cmpului de iradiere i vrsta gestaional [15].
Pentru doze de iradiere > 100-200 mGy se constat un risc
crescut de malformaii fetale i retard mental [16]. Aceast
doz nu este atins n general n timpul radioterapiei
curative administrate n sarcin, cu condiia ca tumorile
s fie situate suficient de departe de uter pentru a permite
o ecranare adecvat. Totui, chiar i doze mai mici pot
fi asociate cu dezvoltarea cancerului n copilrie sau cu
sterilitatea. De aceea, se prefer amnarea radioterapiei
Tabelul 1. Complicaii obstetricale, greutatea fetal i complicaii la natere secundare expunerii la chimioterapie n al doilea i al
treilea trimestru de sarcin, n trei studii ample de cohort
Tipul cancerului Complicaii obstetricale
Chimioa
Fr chimio
Van Calsteren et al. [9] Oricare
17/62 (27%)
11/118 (9%)
Cardonick et al. [10] Cancer de sn
22/104 (22%) NR
Loibl et al. [11]
Cancer de sn
31/ 179 (17%) 15/149 (9%)
Toate tratamentele au fost administrate n al doilea i al treilea trimestru; 85%-90% dintre regimurile chimioterapeutice au inclus antracicline
140
Tabelul 2. Ghidul ESMO de practic clinic cu recomandri pentru pacientele diagnosticate cu cancer de col uterin n timpul sarcinii
Momentul diagnosticului
Primul trimestru
Al doilea trimestru
Al treilea trimestru
Recomandri
Discutarea ntreruperii sarcinii i administrarea tratamentului standard n lipsa sarcinii
Dac pacienta dorete pstrarea sarcinii, discutarea monitorizrii atente pn n al doilea trimestru (vezi mai jos)
Stadiul IB1
Limfadenectomie
(i) Ganglioni negativi: expectativ sau chimioterapiea n timpul sarcinii, urmat de
histerectomie sau conizaie dup natere.
(ii) Ganglioni pozitivi: chimioterapiea n timpul sarcinii, urmat de histerectomie
radical n timpul naterii sau chimio-radioterapie dup natere
Se va discuta ntreruperea sarcinii i administrarea tratamentului standard, n lipsa sarcinii
Stadiile IB2-IVA
Chimioterapiea n timpul sarcinii. Management chirurgical i/sau prin chimioradioterapie n funcie de stadiu i de nivelul afectrii ganglionare dup natere.
Metastaze la distan
Chimioterapie n timpul sarcinii.
Se va discuta ntreruperea sarcinii i administrarea tratamentului standard, n lipsa
sarcinii
Amnarea tratamentului pn la natere; se poate lua n considerare inducerea precoce a travaliului
a
Regim de tratament pe baz de cisplatin (75 mg/m2 la fiecare 3 sptmni) sau carboplatin regim de tratament cu paclitaxel la fiecare
3 sptmni sau sptmnal.
141
Peccatori et al.
Tratamente sistemice
Noiuni generale despre utilizarea chimioterapiei n
timpul sarcinii
Chimioterapia nu va fi administrat n primul trimestru
de gestaie [IV, D], deoarece se asociaz cu un risc nalt
de malformaii congenitale fetale, de pn la 20% [26].
La pacientele care necesit iniierea terapiei n primul
trimestru, trebuie s se aib n vedere ntreruperea sarcinii
[IV, B]. Administrarea chimioterapiei n al doilea i al treilea
trimestru nu s-a asociat cu defecte fetale semnificative pe
termen scurt i lung. Totui, este important de remarcat c
nu toi agenii chimioterapeutici sunt considerai la fel de
siguri, chiar dac sunt administrai dup primul trimestru
[26, 27]. Acest aspect va fi discutat n seciunile urmtoare.
Calculul dozei trebuie s respecte procedurile standard
folosite n lipsa sarcinii [IV, B], innd cont i de faptul c
farmacocinetica anumitor medicamente citotoxice poate fi
modificat n timpul sarcinii [28].
ntre ultima administrare a chimioterapiei i data
anticipat a naterii trebuie s treac 3 sptmni, pentru
a se evita travaliul n timp ce valorile hematologice sunt
minime [V, B]. Totui, naterea spontan se poate declana
n orice moment dup sptmna 34 de gestaie i, de
aceea, chimioterapia nu va fi administrat dup sptmna
33 de gestaie. Acest risc este ceva mai mic atunci cnd
se utilizeaz administrri sptmnale, n special n
cazul doxorubicinei, epirubicinei i paclitaxelului. S-a
demonstrat c administrarea lor sptmnal se asociaz cu
un risc mai redus de efecte toxice hematologice i perioade
mai scurte de nadir [29, 30], justificndu-se astfel utilizarea
acestei abordri la pacientele nsrcinate cu cancer [IV, C].
Cancerul de sn
Indicaiile terapiei sistemice trebuie s fie similare cu
cele folosite n absena sarcinii, lundu-se n considerare
vrsta gestaional la momentul diagnosticului i data
calculat a naterii. n tabelul 3 sunt rezumate recomandrile
ESMO pentru managementul cancerului de sn n timpul
sarcinii, n funcie de vrsta gestaional i de subtipul
cancerului de sn [IV, B].
Regimurile bazate pe antracicline sunt cele mai studiate
n sarcin i rmn de elecie [10, 11, 31, 32] [III, A]. Nu
este preferat un anumit regim fa de altul (ex. AC, FAC,
FEC, EC), de aceea alegerea trebuie fcut n funcie de
practica local folosit la femeile nensrcinate. Pn
n prezent, niciunul dintre studii nu a demonstrat un risc
crescut de cardiotoxicitate fetal secundar expunerii in
utero la un regim bazat pe antracicline [10, 11, 31, 32].
Datele obinute pe modele animale au demonstrat c
transferul transplacentar al paclitaxelului i docetaxelului
4
Tabelul 3. Ghidul ESMO de Practic Clinic pentru
managementul sistemic al pacientelor diagnosticate cu cancer
de sn n timpul sarcinii, n funcie de vrsta gestaional la
momentul stabilirii diagnosticului i de subtipul cancerului de sn
Subtipul
cancerului
de sn
Sensibil
la terapia
endocrin
HER2pozitiv
Triplu
negativ
Recomandri
Agenii hormonali (analogi LHRH, tamoxifen) sunt
contraindicai n timpul sarcinii.
Incipient (adjuvant, neoadjuvant)
(i) Ganglioni pozitivi i/sau semne de boal agresiv
(luminal-B)- expectativ pn n al doilea
trimestru i iniierea unui regim pe baz de
antracicline. Pacientele diagnosticate n al treilea
trimestru pot fi consiliate n funcie de aspectele
individuale i, n unele cazuri, tratamentul poate fi
amnat pn la natere.
(ii) Ganglioni negativi, boal cu proliferare redus
(luminal-A)- monitorizare pn la natere, apoi
iniierea tratamentului hormonal.
Metastatic
(i) Expectativ pn n al doilea trimestru i iniierea
unui regim pe baz de antracicline
Agenii intii antiHER2 sunt contraindicai n timpul
sarcinii.
Incipient (adjuvant, neoadjuvant)
(i) Expectativ pn n trimestrul al doilea i
iniierea chimioterapiei pe baz de antracicline
pn la natere. La nevoie, taxanii pot fi adugai
secvenial n timpul sarcinii
(ii) Trastuzumabul va fi adugat dup natere.
(iii) Pacientele diagnosticate n al treilea trimestru pot
iniia chimioterapia pn n sptmna 34 i pot
atepta naterea la termen.
Metastatic
(i) Dac este necesar iniierea urgent a
chimioterapiei i/sau trastuzumabului n primul
trimestru, se va discuta ntreruperea sarcinii. n
celelalte situaii, abordarea va fi identic cu cea din
cazurile incipiente.
Incipient (adjuvant, neoadjuvant)
(i) Expectativ pn n trimestrul al doilea i iniierea
chimioterapiei pe baz de antracicline pn la
natere. La nevoie, taxanii pot fi adugai succesiv
n timpul naterii
(ii) Pacientele diagnosticate n al treilea trimestru pot
iniia chimioterapia pn n sptmna 34 i pot
atepta naterea la termen.
Metastatic
(i) Dac este necesar iniierea urgent a
chimioterapiei n primul trimestru, se va discuta
ntreruperea sarcinii. n celelalte situaii, abordarea
va fi identic cu cea din cazurile incipiente.
Tabelul 4. Ghidul ESMO de Practic Clinic pentru managementul sistemic al pacientelor diagnosticate cu leucemie n timpul
sarcinii, n funcie de vrsta gestaional la momentul diagnosticrii
Leucemie acut (mieloid sau
limfocitar)
Leucemie promielocitar acut
Leucemie mieloid cronic
Primul trimestru
Se va discuta ntreruperea
sarcinii
Se va discuta ntreruperea
sarcinii
Interferon alfa
Al doilea trimestru
Terapie de inducie cu
doxorubicin i citarabin
Doxorubicin i ATRA (acid all
trans-retinoic)
Interferon alfa sau imatinib
Al treilea trimestru
Inducerea naterii i ulterior
iniierea terapiei
Inducerea naterii i ulterior
iniierea terapiei
Interferon alfa sau imatinib
Tabelul 5. Ghidul ESMO de Practic Clinic pentru managementul sistemic al pacientelor diagnosticate cu sarcom al esuturilor moi,
cancer ovarian i cancer pulmonar n timpul sarcinii, n funcie de vrsta gestaional la momentul stabilirii diagnosticului
Primul trimestru
Observaie pn n trimestrul
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.
Cancer epitelial ovarian
Observaie pn n trimestrul
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.
Tumori ovariene cu celule
Observaie pn n trimestrul
germinale
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.
Cancer pulmonar fr celule mici Observaie pn n trimestrul
al doilea. Dac tratamentul este
urgent, se va discuta ntreruperea
sarcinii.
Trimestrul al doilea
Trimestrul al treilea
Monoterapie cu doxorubicin (60-75 mg/m2)
Carboplatin + paclitaxel
sptmnal. Dac diagnosticul
este pus n utlima parte al celui
de-al treilea trimestru, se poate
avea n vedere naterea prematur
i iniierea ulterioar a terapiei
143
Peccatori et al.
Peccatori et al.
Cancer tiroidian
Melanom malign
Limfom non-Hodgkin
Limfom Hodgkin
Toate cancerele
Tumori cerebrale
Tumori cu celule germinale
Leucemie acut
Cancer de col uterin
Cancer ovarian epitelial
Cancer de sn
0,0
0,5
1,0
1,5
Figura 1. Supravieuitoarele cancerului au anse de a rmne nsrcinate cu 40% mai mici comparativ cu populaia general. ansele
de apariie a unei sarcini ulterioare depind de tipul cancerului. Analiz ajustat n funcie de vrst, de numrul naterilor anterioare
i de nivelul educaiei. Date preluate dintr-un studiu populaional efectuat n Norvegia, care a inclus 16105 femei care au supravieuit
cancerului i 85500 de pacieni de control [54].
Continuare
147
Peccatori et al.
10
Tabel 6. Continuare
Tratamente sistemice
(i) Chimioterapia nu va fi administrat n primul trimestru de gestaie. La pacientele care necesit iniierea terapiei n primul trimestru,
trebuie s se aib n vedere ntreruperea sarcinii.
(ii) Calculul dozei trebuie s respecte procedurile standard folosite n lipsa sarcinii, recunoscndu-se totodat c farmacocinetica
anumitor medicamente citotoxice poate fi modificat n timpul sarcinii.
(iii)
ntre ultima administrare a chimioterapiei i data anticipat a naterii trebuie s treac 3 sptmni.
(iv) Administrarea sptmnal a chimioterapiei permite o monitorizare atent a sarcinii i se asociaz cu perioade mai scurte de nadir,
justificndu-se astfel utilizarea acestei abordri la pacientele nsrcinate cu cancer.
Managementul sarcinilor diagnosticate n timpul terapiei antineoplazice
(i) Toate femeile aflate nainte de menopauz care primesc orice form de terapie antineoplazic sistemic (chimioterapie, terapie
hormonal, imunoterapie sau terapie intit) trebuie s fie sftuite s utilizeze metode contraceptive active. Aceeai recomandare este
valabil pentru pacienii de sex masculin. Se recomand continuarea contracepiei active nc 3-6 luni de la ultima doz administrat.
(ii) Dac sarcina apare n timpul tratamentului cu tamoxifen, pacientele trebuie s fie informate n legtur cu riscul posibil crescut
de malformaii fetale secundare expunerii n primul trimestru de sarcin i poate fi avut n vedere ntreruperea sarcinii. Aceleai
recomandri sunt valabile i pentru pacientele care rmn nsrcinate n mod accidental n timpul chimioterapiei.
(iii) n cazul pacientelor tratate cu trastuzumab sau rituximab, sarcina poate fi continuat, cu condiia ca tratamentul s fie oprit i ca
pacienta s fie informat c aceast recomandare are la baz date provenite de la un numr limitat de paciente.
Sarcina la pacientele care au supravieuit unui cancer
(i) Momentul apariiei sarcinii trebuie s in cont de finalizarea terapiei, de riscul de recidiv, dar i de vrsta i funcia ovarian ale
pacientei.
(ii) Dup aceast perioad, nu trebuie s fie descurajat apariia unei sarcini, nici mcar la femeile cu antecedente de cancer de sn
sensibil la estrogeni. Dup apariia sarcinii, inducerea avortului nu are niciun impact asupra prognosticului matern i, n consecin,
este puternic descurajat n acest scop.
(iii) n cazul pacientelor la care se ia n considerare un tratament adjuvant de 5 ani cu tamoxifen i la care finalizarea tratamentului cu
tamoxifen le-ar diminua ansa unei viitoare sarcini, acestora trebuie s li se explice clar c ntreruperea precoce a terapiei le poate
influena n sens negativ evoluia cancerului de sn. ncurajm cu trie reluarea terapiei cu tamoxifen la aceste paciente, dup natere.
Metode de conservare a fertilitii la pacienii cu cancer
Brbai:
(i) n cazul brbailor care urmeaz s primeasc tratamente ce le pot afecta n viitor fertilitatea, se recomand planificarea conservrii
spermei nainte de iniierea tratamentului. Se recomand recoltarea unui numr de eantioane cuprins ntre unu i trei i crioconservarea
spermei.
(ii)
Nicio metod hormonal sau farmacologic nu joac vreun rol de protecie gonadal.
Femei:
(i) Femeile tinere care doresc s-i pstreze fertilitatea trebuie s fie consiliate n legtur cu opiunile existente nainte de iniierea
terapiilor antineoplazice. Consilierea trebuie implementat la scurt timp dup diagnosticare, pentru a permite consultarea prompt a
unui specialist n fertilitate.
(ii)
Utilizarea analogilor GnRH concomitent cu chimioterapia nu trebuie s fie considerat o metod cert de conservare a fertilitii.
(iii)
Crioconservarea embrionilor sau a ovocitelor este principala metod de conservare a fertilitii feminine.
(iv)
Stimularea ovarian trebuie s fie aplicat nainte de iniierea chimioterapiei.
(v) Se recomand utilizarea gonadotropinelor i a letrozolului sau a tamoxifenului pentru stimularea ovarian. Se recomand dezbaterea
acestei abordri n cazul pacientelor cu cancer de sn cu receptori estrogenici, direct cu pacienta, n cadrul unei discuii personale,
dar i cu echipa multidisciplinar alctuit din oncologi, specialiti n radioterapie i medicin reproductiv.
(vi) Sterilitatea indus de chimioterapie i radioterapie poate fi prevenit i prin congelarea esutului ovarian nainte de tratament. Aceast
metod este nc experimental.
Not
Un sumar al recomandrilor este prezentat n Tabelul
6. Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au fost
folosite n conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 7.
148
11
Conflicte de interese
Autorii nu au raportat conflicte poteniale de interese.
Bibliografie
1. Matthews TJ, Hamilton BE. Delayed childbearing: more women are
having their first child later in life. NCHS Data Brief 2009; 18.
2. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna,
not anymore. Eur J Cancer 2006; 42: 126140.
3. Stensheim H, Mller B, van Dijk T, Foss SD. Cause-specific survival
for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a
registry-based cohort study. J Clin Oncol 2009; 27: 4551.
4. Mieog JS, van der Hage JA, van de Velde CJ. Neoadjuvant
chemotherapy for operable breast cancer. Br J Surg 2007; 94:
11891200.
5. Amant F, Deckers S, Van Calsteren K et al. Breast cancer in
pregnancy: Recommendations of an international consensus meeting.
Eur J Cancer 2010; 46: 31583168.
6. Azim HA Jr, Santoro L, Russell-Edu W et al. Prognosis of pregnancyassociated breast cancer: a meta-analysis of 30 studies. Cancer Treat
Rev 2012; 38: 834842.
7. Wang PI, Chong ST, Kielar AZ et al. Imaging of pregnant and lactating
patients: part 2, evidence-based review and recommendations. AJR
Am J Roentgenol 2012; 198: 785792.
8. Han SN, Lotgerink A, Gziri MM et al. Physiologic variations of serum
tumor markers in gynecological malignancies during pregnancy: a
systematic review. BMC Med 2012; 10: 86.
9. Van Calsteren K, Heyns L, De Smet F et al. Cancer during pregnancy:
an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the
neonatal outcomes. J Clin Oncol 2010; 28: 683689.
10. Cardonick E, Dougherty R, Grana G et al. Breast cancer during
pregnancy: maternal and fetal outcomes. Cancer J 2010; 16: 7682.
11. Loibl S, Han SN, von Minckwitz G et al. Treatment of breast cancer
during pregnancy: an observational study. Lancet Oncol 2012; 13:
887896.
12. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ et al. Long-term cognitive and
cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children
aged 18 months or older: an observational study. Lancet Oncol 2012;
13: 256264.
13. Litton JK, Hodge S, Mattair D et al. Outcomes of children exposed to
chemotherapy in utero for breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29 Abstr
# 1099.
14. Perret-Court A, Fernandez C, Monestier S et al. [Placental metastasis
of melanoma: a new case and literature review]. Ann Pathol 2010; 30:
143146.
15. Gentilini O, Cremonesi M, Trifir G et al. Safety of sentinel node
biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004; 15:
13481351.
16. Kal HB, Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and
fiction. Lancet Oncol 2005; 6: 328333.
17. Spanheimer PM, Graham MM, Sugg SL et al. Measurement of
uterine radiation exposure from lymphoscintigraphy indicates safety
of sentinel lymph node biopsy during pregnancy. Ann Surg Oncol
2009; 16: 11431147.
18. Gentilini O, Cremonesi M, Toesca A et al. Sentinel lymph node
biopsy in pregnant patients with breast cancer. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2010; 37: 7883.
19. Cimmino VM, Brown AC, Szocik JF et al. Allergic reactions to
isosulfan blue during sentinel node biopsya common event.
Surgery 2001; 130: 439442.
20. Chen Z, King W, Pearcey R et al. The relationship between waiting
time for radiotherapy and clinical outcomes: a systematic review of
the literature. Radiother Oncol 2008; 87: 316.
21. Balleyguier C, Fournet C, Ben Hassen W et al. Management
of cervical cancer detected during pregnancy: role of magnetic
resonance imaging. Clin Imaging 2013; 37: 7076.
22. Shepherd JH. Cervical cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol
2012; 26: 293309.
23. Morice P, Uzan C, Gouy S et al. Gynaecological cancers in pregnancy.
Lancet 2012; 379: 558569.
24. Fruscio R, Villa A, Chiari S et al. Delivery delay with neoadjuvant
chemotherapy for cervical cancer patients during pregnancy: a series of
nine cases and literature review. Gynecol Oncol 2012; 126: 192197.
25. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ et al. Gynecologic cancers
in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting. Int J
Gynecol Cancer 2009; 19 (Suppl 1): S112.
26. Azim HA Jr, Peccatori FA, Pavlidis N. Treatment of the pregnant
mother with cancer: a systematic review on the use of cytotoxic,
endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy.
Part I: solid tumors. Cancer Treat Rev 2010; 36: 101109.
27. Azim HA Jr, Pavlidis N, Peccatori FA. Treatment of the pregnant
mother with cancer: a systematic review on the use of cytotoxic,
endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy.
Part II: hematological tumors. Cancer Treat Rev 2010; 36: 110121.
28. Van Calsteren K, Verbesselt R, Ottevanger N et al. Pharmacokinetics
of chemotherapeutic agents in pregnancy: a preclinical and clinical
study. Acta Obstet Gynecol Scand 2010; 89: 13381345.
29. Ellis GK, Barlow WE, Gralow JR et al. Phase III comparison
of standard doxorubicin and cyclophosphamide versus weekly
149
Peccatori et al.
doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus granulocyte
colony-stimulating factor as neoadjuvant therapy for inflammatory
and locally advanced breast cancer: SWOG 0012. J Clin Oncol 2011;
29: 10141021.
30. Sparano JA, Wang M, Martino S et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant
treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008; 358: 16631671.
31. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N et al. Treatment of pregnant breast
cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in
utero. Cancer 2006; 107: 12191226.
32. Peccatori FA, Azim HA Jr, Scarfone G et al. Weekly epirubicin in
the treatment of gestational breast cancer (GBC). Breast Cancer Res
Treat 2009; 115: 591594.
33. Van Calsteren K, Verbesselt R, Van Bree R et al. Substantial variation
in transplacental transfer of chemotherapeutic agents in a mouse
model. Reprod Sci 2011; 18: 5763.
34. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D et al. Taxanes for breast
cancer during pregnancy: a systematic review. Clin Breast Cancer
2013; 13: 1623.
35. Cardonick E, Bhat A, Gilmandyar D, Somer R. Maternal and fetal
outcomes of taxane chemotherapy in breast and ovarian cancer during
pregnancy: case series and review of the literature. Ann Oncol 2012;
23: 30163023.
36. Braems G, Denys H, De Wever O et al. Use of tamoxifen before and
during pregnancy. Oncologist 2011; 16: 15471551.
37. Pentsuk N, van der Laan JW. An interspecies comparison of placental
antibody transfer: new insights into developmental toxicity testing of
monoclonal antibodies. Birth Defects Res Part B Dev Reprod Toxicol
2009; 86: 328344.
38. Azim HA Jr, Azim H, Peccatori FA. Treatment of cancer during
pregnancy with monoclonal antibodies: a real challenge. Expert Rev
Clin Immunol 2010; 6: 821826.
39. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D et al. Trastuzumab
administration during pregnancy: a systematic review and metaanalysis. Breast Cancer Res Treat 2013; 137: 349357.
40. Brenner B, Avivi I, Lishner M. Haematological cancers in pregnancy.
Lancet 2012; 379: 580587.
41. Pye SM, Cortes J, Ault P et al. The effects of imatinib on pregnancy
outcome. Blood 2008; 111: 55055508.
42. Hoekstra HJ. Melanoma during pregnancy: therapeutic management
and outcome. Recent results in cancer research. Fortschritte der
Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer 2008; 178:
175181.
43. Andtbacka RH, Donaldson MR, Bowles TL et al. Sentinel lymph
node biopsy for melanoma in pregnant women. Ann Surg Oncol
2013; 20: 689696.
44. Mir O, Berrada N, Domont J et al. Doxorubicin and ifosfamide for
high-grade sarcoma during pregnancy. Cancer Chemother Pharmacol
2012; 69: 357367.
45. Judson I, Verweij J, Gelderblom H et al. Results of a randomised
phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus
doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients
with advanced or metastatic soft tissue sarcoma. A survival study by
the EORTC soft tissue and bone sarcoma group. Ann Oncol 2012; 23
(Suppl 9): LBA7.
46. Ghaemmaghami F, Abbasi F, Abadi AG. A favorable maternal
and neonatal outcome following chemotherapy with etoposide,
bleomycin, and cisplatin for management of grade 3 immature
teratoma of the ovary. J Gynecol Oncol 2009; 20: 257259.
47. Cardonick E, Usmani A, Ghaffar S. Perinatal outcomes of a pregnancy
complicated by cancer, including neonatal follow-up after in utero
exposure to chemotherapy: results of an international registry. Am J
Clin Oncol 2010; 33: 221228.
48. Han JY, Nava-Ocampo AA, Kim TJ et al. Pregnancy outcome after
prenatal exposure to bleomycin, etoposide and cisplatin for malignant
ovarian germ cell tumors: report of 2 cases. Reprod Toxicol 2005; 19:
557561.
49. Peterson C, Lester DR, Jr, Sanger W. Burkitts lymphoma in early
pregnancy. J Clin Oncol 2010; 28: e136138.
12
50. Bokemeyer C, Beyer J, Metzner B et al. Phase II study of paclitaxel
in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. Ann
Oncol 1996; 7: 3134.
51. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A et al. Combination of paclitaxel,
ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for
patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005;
23: 65496555.
52. Azim HA Jr, Peccatori FA, Pavlidis N. Lung cancer in the pregnant
woman: to treat or not to treat, that is the question. Lung Cancer 2010;
67: 251256.
53. Azim HA Jr, Metzger-Filho O, de Azambuja E et al. Pregnancy
occurring during or following adjuvant trastuzumab in patients
enrolled in the HERA trial (BIG 0101). Breast Cancer Res Treat
2012; 133: 387391.
54. Stensheim H, Cvancarova M, Mller B, Foss SD. Pregnancy after
adolescent and adult cancer: a population-based matched cohort
study. Int J Cancer 2011; 129: 12251236.
55. Langagergaard V, Gislum M, Skriver MV et al. Birth outcome in
women with breast cancer. Br J Cancer 2006; 94: 142146.
56. De Sanctis V, Filippone FR, Alfo M et al. Impact of different treatment
approaches on pregnancy outcomes in 99 women treated for Hodgkin
lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: 755761.
57. Ives A, Saunders C, Bulsara M, Semmens J. Pregnancy after breast
cancer: population based study. BMJ 2007; 334: 194.
58. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B. Pregnancy after
treatment of breast cancera population-based study on behalf of
Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol 2008; 47:
545549.
59. Azim HA Jr, Santoro L, Pavlidis N et al. Safety of pregnancy
following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur
J Cancer 2011; 47: 7483.
60. Azim HA Jr, Kroman N, Paesmans M et al. Prognostic impact of
pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status:
a multicenter retrospective study. J Clin Oncol 2013; 31: 7379.
61. Abusief ME, Missmer SA, Ginsburg ES et al. The effects of paclitaxel,
dose density, and trastuzumab on treatment-related amenorrhea in
premenopausal women with breast cancer. Cancer 2010; 116: 791798.
62. Partridge A, Gelber S, Gelber RD et al. Age of menopause among
women who remain premenopausal following treatment for early
breast cancer: long-term results from International Breast Cancer
Study Group Trials V and VI. Eur J Cancer 2007; 43: 16461653.
63. Partridge AH, Ruddy KJ, Gelber S et al. Ovarian reserve in women
who remain premenopausal after chemotherapy for early stage breast
cancer. Fertil Steril 2010; 94: 638644.
64. Peccatori FA, Pup LD, Salvagno F et al. Fertility Preservation
Methods in Breast Cancer. Breast care 2012; 7: 197202.
65. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropinreleasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced
ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril 2009; 91:
694697.
66. Gerber B, von Minckwitz G, Stehle H et al. Effect of luteinizing
hormone-releasing hormone agonist on ovarian function after modern
adjuvant breast cancer chemotherapy: the GBG 37 ZORO study. J
Clin Oncol 2011; 29: 23342341.
67. Munster PN, Moore AP, Ismail-Khan R et al. Randomized trial
using gonadotropinreleasing hormone agonist triptorelin for the
preservation of ovarian function during (neo)adjuvant chemotherapy
for breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 533538.
68. Del Mastro L, Boni L, Michelotti A et al. Effect of the gonadotropinreleasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of
chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women
with breast cancer: a randomized trial. JAMA 2011; 306: 269276.
69. Demeestere I, Brice P, Peccatori FA et al. Gonadotropin-releasing
hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian
failure in patients with lymphoma: 1-year follow-up of a prospective
randomized trial. J Clin Oncol 2013; 31: 903909.
70. Oktay K, Buyuk E, Libertella N et al. Fertility preservation in breast
cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian
150
13
151