VOLU M U L

2 NUMRUL

4 DECEMBRIE 2009

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Terapia intit n carcinomul renocelular

(Targeting Renal Cell Carcinoma).

JCO 2009;27:3274-3276

Robert J. Motzer i Ana M. Molina, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Apariia recent i dezvoltarea clinic a agenilor terapeutici

intii au extins opiunile terapeutice n carcinomul renal (renal cell
carcinoma, RCC) i au mbuntit prognosticul pacienilor cu metastaze ale RCC. RCC a fost considerat mult timp drept un model
tumoral de studiere a rezistenei medicamentoase, deoarece prezint o rezisten aproape universal la chimioterapie. n ultimele
dou decenii, terapia cu citokine a reprezentat elementul esenial al
terapiei sistemice a RCC. Cu toate acestea, puini pacieni rspund la
tratamentul cu interferon alfa sau interleukin-2, iar supravieuirea
general median variaz ntre 10 i 15 luni n cazul terapiei cu
aceti ageni.1
Recent, nelegerea mai bun a biologiei RCC, alturi de cercetrile asupra terapiei intite, a contribuit la un progres extraordinar. Tipul celular predominant de RCC este RCC cu celule clare,
caracterizat prin mutaii ale genei von Hippel-Lindau, care are un
rol esenial n reglarea angiogenezei pe o cale indus de hipoxie.
n aceast cale, factorii intii medicamentos includ factorul de
cretere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor,
VEGF) i receptorul su (VEGFr) i factorul inductibil prin hipoxie
(hypoxia inducible factor, HIF). Astfel, cercetrile iniiale referitoare
la sorafenib i ali ageni intii s-au axat pe RCC.
n acest numr al Journal of Clinical Oncology, Escudier i colab.2 au raportat analiza de supravieuire a unui studiu de faz III
randomizat cu sorafenib versus placebo drept terapie de linia a doua
pentru RCC cu celule clare metastatic. La o evaluare intermediar
preplanificat, independent, supravieuirea fr progresia bolii
a fost semnificativ mai mare la pacienii tratai cu sorafenib fa
de cei randomizai pentru a primi placebo.3 Valoarea median a
supravieuirii fr progresia bolii la analiza intermediar a fost de
5,5 luni n grupul cu sorafenib i de 2,8 luni n grupul cu placebo
(hazard ratio [HR], 0,44; P < 0,0001).3 Dup analiza intermediar,
tratamentul pacienilor a fost administrat n manier deschis,
iar cei din braul cu placebo au primit sorafenib. n analiza final,
valoarea median a supravieuirii generale a fost comparabil n
ambele brae terapeutice. Cu toate acestea, terapia cu sorafenib s-a
asociat cu o supravieuire crescut atunci cnd au fost exclui din
analiz pacienii randomizai pentru a primi placebo care au trecut
la tratament cu sorafenib (17,8 vs 14,3 luni; HR, 0,78; P = 0,0287).2
Prelungirea supravieuirii fr progresia bolii observat n cazul
tratamentului cu sorafenib este rezultatul relevant.
Acest studiu de faz III efectuat de Escudier i colab., precum i
alte cinci studii, au demonstrat un efect benefic al agenilor terapeutici intii n RCC metastatic (Tabelul 1).2,4-8 Sunitinib, temsirolimus
i bevacizumab (n combinaie cu interferon-alfa) au fost comparate cu monoterapia cu interferon-alfa drept tratament de linia nti.
Everolimus a fost comparat cu placebo dup apariia progresiei
Journal of Clinical Oncology, Vol. 27, Nr. 20 (10 iulie), 2009: pp 3274-3276

bolii n cazul tratamentului cu inhibitorii de tirozin kinaz (TK) a

VEGFr (sunitinib i/sau sorafenib).
Criteriile de eligibilitate pentru studiile de faz III cu sunitinib i bevacizumab au permis includerea celor trei grupuri de
risc MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), dar au
fost nrolai n mare parte pacieni cu prognostic intermediar sau
favorabil.4 ntr-o analiz intermediar, s-a demonstrat c pacienii
tratai cu sunitinib au avut o cretere semnificativ a supravieuirii
fr progresia bolii comparativ cu cei tratai cu interferon-alfa,
atingnd obiectivul principal al studiului.4 Supravieuirea general
a fost evaluat drept obiectiv secundar i a fost mai mare n cazul terapiei cu sunitinib dect al tratamentului cu interferon-alfa.9
Amploarea diferenei n privina supravieuirii generale ntre cele
dou brae terapeutice a fost influenat de numrul pacienilor din
braul cu interferon-alfa care au trecut la tratamentul cu sunitinib
la momentul progresiei bolii. Cu toate acestea, rezultatul studiului
a determinat modificarea paradigmei terapeutice de la tratamentul
cu citokine la ageni intii drept terapie de linia nti a RCC metastatic. Mai mult, supravieuirea median de peste 2 ani n braul cu
sunitinib este un element esenial pentru tratamentul RCC, comparativ cu supravieuirea scurt obinut anterior cu terapiile cu
citokine. Au fost observate i creteri semnificative ale supravieuirii
fr progresia bolii n studiile de faz III ale grupului colaborativ
european i american (SUA) cu o combinaie de bevacizumab i
interferon-alfa comparativ cu monoterapia cu interferon-alfa.5,6
Agentul intit temsirolimus, un inhibitor al factorului-int al
rapamicinei la mamifere, a fost comparat cu interferon-alfa ntr-un
studiu de faz III cu terapie de linia nti, n care s-a demonstrat c
prelungete supravieuirea general.7 Doar pacienii cu caracteristici
de prognostic nefavorabil (derivate din criteriile de risc MSKCC)7,10
au fost eligibili pentru acest studiu. Rspunsurile obiective au fost
rare n cazul tratamentului cu temsirolimus (<10%) n acest grup
de pacieni cu un prognostic rezervat. Cu toate acestea, studiul a
demonstrat o mbuntire semnificativ statistic n cazul terapiei
intite fa de interferon-alfa, ntr-o analiz care a avut drept obiectiv principal supravieuirea general.
Recent, everolimus, un inhibitor mTOR administrat oral, a fost
studiat la pacienii care au prezentat progresia bolii n condiiile tratamentului cu inhibitori de TK a VEGFr.8 Rezultatele acestui studiu
au indicat un avantaj n privina supravieuirii fr progresia bolii.
Everolimus a fost primul i singurul agent care a demonstrat efecte
benefice ntr-un studiu de faz III la pacieni care au prezentat progresia bolii n condiiile terapiei cu inhibitori de TK a VEGFr.
Ca urmare a acestor studii, Food and Drug Administration
din SUA a aprobat sorafenib (decembrie 2005), sunitinib (ianuarie
2006, cu un studiu de faz II)11 i temsirolimus (mai 2007) penAmerican Society of Clinical Oncology

2009

163

Motzer i Molina
Tabelul 1. Rezultatele de eficacitate ale tratamentului cu ageni intii n studiile de faz III n carcinomul renal avansat

Studiul

Nr. de
pacieni

Sorafenib vs
placebo2

903

Sunitinib vs
interferon-alfa4

750

Temsirolimus vs
interferon-alfa7

626

Bevacizumab +
interferon-alfa vs
interferon-alfa
(AVOREN)5
Bevacizumab +
interferon-alfa vs
interferon-alfa
(CALBG 90206)6
Everolimus vs
placebo8

649

732

410

SFP median (luni)

Context
Terapia de linia
a doua dup
citokine,
grupuri MSKCC
cu risc
favorabil/
intermediar
Terapia de linia
nti, toate
grupurile
MSKCC
de risc
Terapia de linia
nti, doar
grupul MSKCC
cu risc
rezervat
modificat
Terapie de linia
nti, toate
grupurile
MSKCC de risc
Terapie de linia
nti, toate
grupurile
MSKCC de risc
Terapia de linia
a doua dup
terapie intit
pentru VEFG,
toate grupurile
MSKCC de risc

Durata

HR

95% CI

SG median
prespecificat (luni)
Durata

HR

95% CI

Analiza exploratorie
a SG mediane (luni)
Durata

HR

5,5 vs 2,8* 0,44 0,35-0,55 17,8 vs 15,2 0,88 0,74-1,04 17,8 vs 14,3 0,78

95% CI

Obiectivul
principal
ndeplinit

0,62-0,97

SG; nu

11,0 vs 5,0* 0,44 0,32-0,54 26,4 vs 21,8 0,82 0,67-1,00 26,4 vs 20,0 0,808 0,66-0,99 SFP; da

5,5 vs 3,1*

10,9 vs 7,3 0,73 0,58-0,92

Neefectuat

SG; da

10,2 vs 5,4 0,63 0,52-0,75

Incomplet

Neefectuat

SG;
incomplet

8,5 vs 5,2

0,72 0,61-0,83

Incomplet

Neefectuat

SG;
incomplet

4,0 vs 1,9* 0,30 0,22-0,40

Incomplet

Neefectuat

SFP; da

Abrevieri: SFP, supravieuirea fr progresia bolii; SG, supravieuirea general; HR, hazard ratio; MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; CALGB,
Cancer and Leukemia Group B; VEGF, factorul de cretere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor).
NOT: Grupurile de risc definite drept: 0 factori de risc = favorabil; 1 - 2 factori de risc = intermediar; 3 factori de risc = rezervat.
*Evaluarea independent a supravieuirii fr progresia bolii.

tru tratamentul RCC avansat. Tratamentul cu bevacizumab plus

interferon-alfa a fost aprobat de ctre ageniile de reglementare din
Europa (decembrie 2007); se ateapt rezultatul unei recenzii efectuate n SUA de ctre Food and Drug Administration. Everolimus
a fost aprobat recent (martie 2009) de ctre FDA a SUA pentru
pacienii cu RCC avansat dup apariia progresiei bolii n condiiile
tratamentului cu sunitinib sau sorafenib.
Recomandrile de tratament ale National Comprehensive Cancer Network (NCCN) din 2009 ofer un ghid de management al
RCC cu celule clare metastatic. Conform acestui ghid, o recomandare de categoria 1 se bazeaz pe dovezi de nivel nalt (de ex., studii randomizate controlate) i pe consensul NCCN.12 Sunitinib i
bevacizumab plus interferon-alfa au o recomandare de categoria
1 drept tratament de linia nti n RCC cu celule clare metastatic.
Temsirolimus are o recomandare de categoria 1 drept tratament
de linia nti n RCC cu celule clare metastatic (i RCC fr celule
clare) la pacienii cu caracteristici de prognostic rezervat (n funcie
de 3 caracteristici clinice definite, pre-tratament, de prognostic
rezervat).7
Sorafenib i sunitinib au recomandare de categoria 1 drept
tratament de linia a doua (ulterior) dup apariia progresiei bolii
n condiiile terapiei cu citokine. Sorafenib nu are recomandare de
categoria 1 pentru tratamentul de linia nti, deoarece studiul de
faz III efectuat de Escudier i colab.2 a comparat sorafenib cu pla164

cebo drept terapie de linia a doua dup apariia progresiei bolii n

condiiile terapiei cu citokine. De asemenea, un studiu amplu de
faz II randomizat cu terapie de linia nti nu a reuit s demonstreze creterea supravieuirii fr progresia bolii prin tratamentul cu
sorafenib (mediana, 5,7 luni) comparativ cu interferon-alfa (mediana, 5,6 luni).13 Ghidul NCCN din 2009 a fost revizuit pe baza
rezultatelor studiului de faz III8 pentru a oferi o recomandare de
nivel 1 pentru tratamentul cu everolimus n cazul apariiei progresiei bolii n condiiile tratamentului cu inhibitori de TK precum
sunitinib sau sorafenib.
Din fericire, opiunile terapeutice i rezultatele tratamentului n
RCC cu celule clare metastatic s-au mbuntit marcat ca urmare a
terapiei intite. Aceasta a furnizat noi teme de cercetare. n prezent,
se desfoar studii de faz III pentru a determina secvenialitatea
optim a agenilor intii i rolul lor n cadrul terapiei adjuvante,
dar i pentru a identifica substratul molecular al rspunsurilor. Medicamente noi aflate n proces de dezvoltare pot aduga un beneficiu terapeutic sau un profil de siguran mbuntit. Pazopanib
i axitinib sunt doi promitori ageni inhibitori de TK a VEGF.
Ambii au demonstrat rate de rspuns obiectiv i supravieuire fr
progresia bolii favorabile n studii de faz II.14,15 Este n desfurare
un studiu de faz III, multicentric, internaional, care compar pazopanib cu terapia standard de linia nti cu sunitinib n RCC cu
celule clare metastatic.16 n plus, se desfoar un studiu de faz III
Journal of Clinical Oncology

Editorial

care compar axitinib cu sorafenib drept terapie de linia a doua n

RCC metastatic.16
RCC, considerat odat un model de rezisten medicamentoas,
reprezint acum un model tumoral pentru studiul noilor ageni
intii antiangiogenez. Aspectele dificile din punct de vedere clinic
ale tratamentului cu medicamente intite n RCC includ apariia
rezistenei i lipsa rspunsului complet, efectele adverse, costul
terapiei i meninerea terapiei. Tratamentul pacienilor cu RCC
metastatic continu s evolueze, studiile aflate n desfurare i studiile viitoare ncercnd s gseasc rspunsuri referitoare la individualizarea tratamentului i la optimizarea prognosticului pacientului.
DECLARAIA AUTORILOR CU PRIVIRE LA POSIBILELE CONFLICTE DE INTERES

Dei toi autorii au completat declaraia referitoare la posibilele conflicte

de interes, urmtorii autori au specificat existena unor interese financiare
sau de alt natur relevante pentru subiectul tratat n articolul de fa.
Relaiile marcate cu U sunt acelea pentru care nu s-a primit niciun fel
de recompens; cele marcate cu C sunt relaiile recompensate. Pentru
o descriere detaliat a categoriilor conflictelor de interes sau pentru mai
multe informaii privind politica ASCO privind conflictele de interes, v
rugm s consultai seciunea Author Disclosure Declaration i seciunea
Disclosures of Potential Conflicts of Interest din cadrul Information for
Contributors.
Angajat sau funcie de conducere: Niciunul Rol de consultant sau consilier: Niciunul Deinere de aciuni: Niciunul Onorarii: Robert J. Motzer,
Bayer Onyx, GlaxoSmithKline, Novartis Fonduri de cercetare: Robert
J. Motzer, Pfizer, GlaxoSmithKline, Wyeth, Novartis, Genentech Martor
expert: Niciunul Alte remuneraii: Niciunul
CONTRIBUIILE AUTORILOR

Concept i design: Robert J. Motzer, Ana M. Molina

ntocmirea manuscrisului: Robert J. Motzer, Ana M. Molina
Aprobarea final a manuscrisului: Robert J. Motzer, Ana M. Molina

BIBLIOGRAFIE
1. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM: Renal-cell carcinoma. N Engl J Med
335:865-875, 1996
2. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al: Sorafenib for treatment of renal
cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial. J Clin Oncol 27:3312-3318,
2009
3. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al: Sorafenib in advanced clear-cell
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:125-134, 2007
4. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al: Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:115-124, 2007
5. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal-cell carcinoma: A randomised,
doubleblind phase III trial. Lancet 370:2103-2111, 2007
6. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al: Bevacizumab plus interferon alfa
compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal
cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 26:5422-5428, 2008
7. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al: Temsirolimus, interferon alfa, or
both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:2271-2281, 2007
8. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al: Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled
phase III trial. Lancet 372:449-456, 2008
9. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al: Overall survival with sunitinib
versus interferon (IFN)-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 26:256s, 2008 (suppl; abstr 5024)
10. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al: Interferon-alfa as a comparative
treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 20:289-296, 2002
11. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al: Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 295:2516-2524, 2006
12. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Practice Guidelines.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf
13. Szczylik C, Demkow T, Staehler M, et al: Randomized phase II trial of
first-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced
renal cell carcinoma: Final results. J Clin Oncol 25:241s, 2007 (suppl; abstr
5025)
14. Hutson TE, Davis ID, Machiels JP, et al: Pazopanib (GS786034) is active
in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Interim results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT). J Clin Oncol 25:242s, 2007 (suppl; abstr
5031)
15. Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD, et al: Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: A phase II study.
Lancet Oncol 8:956-957, 2007
16. National Cancer Institute. http://www.cancer.gov



Mulumiri
Mulumim lui Carol Pearce, redactor n Departamentul de Medicin al Memorial Sloan Kettering Cancer Center,
pentru revizia manuscrisului.

www.jco.org

165