Carcinomul renal:

Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare,

tratament i urmrire
B. Escudier1, T. Eisen2, C. Porta3, J. J. Patard4, V. Khoo5, F. Algaba6, P. Mulders7 i V. Kataja8
Din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
Department of Medical Oncology, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frana; 2NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, Marea
Britanie; 3Department of Medical Oncology, IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italia; 4Department of Urology, Bictre
Hospital, Le Kremlin-Bictre, Frana; 5Royal Marsden NHS Foundation Trust and Institute of Cancer Research, Londra, Marea Britanie; 6Department
of Pathology, Fundaci Puigvert, Universitat Autnoma de Medicina, Barcelona, Spania; 7Department of Urology, Radboud University Nijmegen
Medical Centre, Nijmegen, Olanda; 8Kuopio University Hospital, Cancer Center, Kuopio, Finlanda
1

Inciden i epidemiologie
Carcinomul renal (RCC, renal cell carcinoma) este
responsabil de 2-3% din totalul afeciunilor maligne ale
adulilor, reprezentnd a aptea cauz de cancer la brbai
i a noua cauz de cancer la femei [1]. La nivel mondial
se nregistreaz anual aproximativ 209 000 de cazuri noi
de carcinom renal i 102 000 de decese. Incidena tuturor
stadiilor de RCC a crescut n ultimii ani, acesta contribuind
la o cretere constant a mortalitii pe unitate populaional.
Fumatul activ i pasiv reprezint un factor de risc
demonstrat pentru apariia RCC, la fel ca i hipertensiunea
arterial. Totui, medicamentele antihipertensive de tipul
diureticelor nu sunt asociate independent cu dezvoltarea
RCC. De asemenea, RCC pare s fie mai frecvent la
pacienii obezi, cu insuficien renal n stadii terminale,
boal chistic renal dobndit i scleroz tuberoas.
Aproximativ 2-3% dintre RCC sunt ereditare i se
descriu mai multe sindroame cu transmitere autozomal
dominant, fiecare avnd o baz genetic i un fenotip
distinct; cel mai frecvent dintre aceste sindroame este boala
Von Hippel Lindau (VHL).
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru
ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:

septembrie 2008, ultima actualizare n iunie 2012. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v137v139.

Diagnostic i aspect anatomo-patologic/

biologie molecular
Procentul tumorilor renale mici i al celor descoperite
accidental a crescut semnificativ datorit utilizrii pe
scar larg a examinrilor imagistice abdominale, de
exemplu a ecografiei, a tomografiei computerizate (CT) i
a rezonanei magnetice nucleare (RMN). n prezent, peste
50% dintre RCC sunt descoperite accidental. Totui, un
numr mare de pacieni cu RCC continu s se prezinte cu
simptome clinice, de exemplu cu durere n flanc, hematurie
macroscopic i mas abdominal palpabil (triada
clasic); simptome cauzate de metastaze, precum dureri
osoase sau noduli pulmonari; cu sindroame paraneoplazice,
ce se manifest de exemplu prin hipercalcemie, febr
inexplicabil, eritrocitoz sau sindroame consumptive.
Examenul clinic poate ghida examinrile ulterioare,
n special n cazurile n care sunt prezente simptomele i
semnele menionate mai sus. Suspiciunea de RCC trebuie
s duc la efectuarea unor investigaii paraclinice care
includ creatinina seric, hemoglobina, numrul de leucocite
i trombocite, lactat-dehidrogenaza i calciul seric corectat,
pe lng alte teste impuse de prezena anumitor simptome
[4, B]. S-a sugerat efectuarea unor teste de caracterizare
a sindromului inflamator, care s includ determinarea
proteinei C reactive (PCR) i a vitezei de sedimentare a
hematiilor. Unele dintre aceste teste reprezint factori de
prognostic al supravieuirii i sunt utilizai pentru evaluarea
riscului (vezi n continuare).

B. Escudier 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 23
(Supplement 7): vii65vii71, 2012. doi:10.1093/annonc/mds227

Escudier et al.

Tabelul 1. Anomalii genetice i cromozomiale asociate cu RCC

Sub-tipuri
histologice
Cu celule clare
Papilar de tip I
Papilar de tip II
Cromofob
Carcinom al
ductelor
colectoare

Anomalii cromozomiale
3p25-26 (34%-56% din
carcinoamele sporadice),
3p14.2 i 3p12
Trisomie sau tetrasomie 7,
trisomie 17 i pierderea
cromozomului Y
Trisomie sau tetrasomie 7,
trisomie 17 i pierderea
cromozomului Y
Pierderea cromozomilor 1, 2,
6, 10, 13, 17 i 21
Pierderi cromozomiale ale 1q,
6p, 13q, 14, 15, 21q i 22

Anomalii
genetice
VHL
c MET
Fumarathidrataz
Birt-HoggDube

VHL, Von Hippel Lindau.

Majoritatea cazurilor de RCC sunt puternic suspicionate

pe baza investigaiilor imagistice. De regul, diagnosticul
este sugerat de ecografie i confirmat prin tomografie
computerizat, care permite evaluarea caracterului invaziv
local, al afectrii ganglionilor limfatici sau al prezenei
altor metastaze. Examenul RMN poate furniza informaii
suplimentare utile pentru investigarea extensiei locale, a
eventualelor tromboze venoase tumorale i n cazurile n
care nu poate fi utilizat substana intravenoas de contrast.
Pentru stadializarea corect a RCC, sunt obligatorii
examenul CT abdominal i toracic sau examenul RMN
[3, A]. Examenul CT toracic este cea mai sensibil abordare
pentru stadializarea bolii la nivel toracic [3, A]. Dac nu
exist indicaii bazate pe semne sau simptome clinice sau
paraclinice, utilizarea scintigrafiei osoase sau a examinrii
CT (sau RMN) cerebrale nu se recomand n practica
clinic de rutin [3, A]. Tomografia cu emisie de pozitroni
nu este o investigaie standard n demersul de diagnosticare
i stadializare a RCC [1, B].
O puncie biopsie a tumorii renale poate confirma din
punct de vedere histopatologic prezena afeciunii maligne,
acest test avnd o sensibilitate i specificitate nalte.
Confirmarea diagnosticului prin biopsie trebuie efectuat
n special naintea tratamentului cu terapii de ablaie
[3, B]. De asemenea, biopsia este indicat la pacienii cu
boal metastatic nainte de iniierea tratamentului sistemic
[3, B]. Diagnosticul histopatologic final, clasificarea,
gradarea i evaluarea factorilor de prognostic se bazeaz
pe examinarea piesei de nefrectomie, dac aceasta este
disponibil.

Evaluarea anatomo-patologic
Au fost identificate anomalii genetice specifice pentru
diverse subtipuri de RCC (Tabelul 1). Multe dintre aceste
anomalii genetice sunt identificate i n formele sporadice,
mai frecvente, ale RCC.

RCC cu celule clare este cel mai frecvent subtip de RCC

sporadic al adulilor (70% - 85%) [2]. Caracteristica
histologic tipic este aspectul clar al celulelor, cauzat
de acumulrile de glicogen i lipide din citoplasma
acestora. Aceste celule sunt distribuite n ariile tubulare
i solide cu o strom capilar foarte dezvoltat. RCC
chistic multilocular, alctuit n ntregime din chisturi
numeroase cptuite cu celule clare, este probabil o
variant cu agresivitate redus a acestui subtip.
Tabelul 2. Stadializarea RCC (Clasificarea UICC TNM a
tumorilor maligne, ediia a aptea, 2009)
T
TX
T0
T1

Tumor primar
Tumora primar nu poate fi evaluat
Fr dovezi ale tumorii primare
Tumor cu cel mai mare diametru 7 cm, limitat la
rinichi
T1a
Tumor 4,0 cm
T1b
Tumor > 4,0 cm dar 7,0 cm
T2
Tumor cu cel mai mare diametru > 7,0 cm, limitat la
rinichi
T2a
Tumor > 7 cm dar 10 cm
T2b
Tumor cu cel mai mare diametru > 10 cm, limitat la
rinichi
T3
Tumor cu invazie a venelor majore sau a esuturilor
perirenale, dar fr afectarea glandei suprarenale
ipsilaterale i care nu depete fascia Gerota
T3a
Tumor cu extensie macroscopic la nivelul venei
renale sau n ramurile segmentare (cu tunic
muscular) ale acesteia sau tumor care invadeaz
grsimea perirenal i/sau din sinusul renal
(periplevin), dar care nu depete fascia Gerota
T3b
Tumor cu extensie macroscopic la nivelul venei cave
subdiafragmatice
T3c
Tumor cu extensie macroscopic la nivelul venei cave
supradiafragmatice sau care invadeaz peretele venei
cave
T4
Invazie tumoral ce depete fascia Gerota (inclusiv
extensia prin contiguitate la nivelul glandei
suprarenale ipsilaterale)
N
Ganglioni limfatici regionali
Nx
Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
N0
Fr metastaze la nivelul ganglionilor limfatici
regionali
N1
Cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali
M
Metastaze la distan
cM0
Fr metastaze la distan identificate clinic
cM1
Cu metastaze la distan identificate clinic
pM1
Cu metastaze la distan confirmate anatomo-patologic,
ex. prin biopsie cu ac subire
Stadializare
Stadiul I T1 N0 M0
Stadiul II T2 N0 M0
Stadiul
T3 N0 M0
III
T1-3 N1 M0
Stadiul IV T4 Orice N M0
Orice T Orice N M1

Carcinomul renal:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

RCC papilar (7% - 15%) [3]. Denumirea acestuia este

dat de distribuia celulelor maligne n jurul unor regiuni
centrale capilare (papile) n 50%-70% din tumor [4]. n
73% dintre cazuri, aceste tumori sunt de tip I (celulele
au citoplasm redus), iar n 42% dintre cazuri sunt
de tip II (citoplasm eozinofilic). Expresia marcat a
- metilacil-CoA racemazei este o caracteristic tipic.
RCC cromofob (5%-10%). Celulele tipice sunt
poligonale, cu o delimitare clar a membranei
citoplasmice (care le d aspectul unei celule vegetale).
Aspectul reticulat i palid al citoplasmei (cromofob)
este dat de prezena unor vezicule multiple cu diametru
de 150-300 nm, realizate de invaginaii ale citoplasmei.
LOH 17 asociaz aceast tumor cu sindromul
Birt-Hogg-Dune, iar expresia c-kit este o trstur
tipic a celulelor.
RCC al ductului colector (tumori Bellini). Mai puin de
1% dintre RCC se dezvolt din nefronul distal medular
sau ductele Bellini. Morfologia tipic a celulelor este
caracterizat prin nuclearitate cu grad nalt, citoplasm
eozinofilic, dispunere predominant tubular, desmoplazie
i expresia citokeratinelor cu greutate molecular mare.
RCC este considerat un carcinom nedifereniat al ductelor
colectoare.
Alte variante histologice rare includ:
o RCC cu translocaie. Aceast entitate rar, observat
mai ales la copii sau la adulii tineri, este caracterizat
prin translocaia Xp11.1, cu fuziune genic TFE3, sau
mai rar prin translocaia t(6;11)(p21;q12) i fuziunea
TFEB [5].
o Carcinomul mucinos tubular i cu celule fusiforme.
o RCC tubulochistic alctuit din tubuli compaci i
chisturi cptuite cu celule cuboidale sau n cocard,
cu citoplasm eozinofilic abundent i nuclei mari cu
nucleoli proemineni, poate reprezenta o subcategorie a
RCC papilar.
o RCC papilar cu celule clare, asociat adesea cu
insuficiena renal n stadiu terminal.
o Unele RCC rmn neclasificate.
Fiecare dintre aceste subtipuri morfologice i genetice
ale RCC se poate corela cu diverse mecanisme patologice,
de exemplu:
Mecanismul indus de hipoxie (RCC cu celule clare, RCC
papilar de tip II prin intermediul genei fumaratului).
Calea de semnalizare prin mTOR (RCC cu celule clare
i RCC papilar de tip II).
Calea c Met-RAF-MEK-ERK (RCC papilar de tip I i
RCC cu translocaie).
Calea c-kit-RAF-MEK-ERK (RCC cromofob).
Toate aceste mecanisme i ci pot reprezenta inte
poteniale ale terapiilor intite.

Tabelul 3. Scorul SSIGN pentru RCC localizat

Caracteristic
Categoria T anatomo-patologic pT1a
a tumorii primare (TNM 2002) pT1b
pT2
pT3a-4

Scor
0
2
3
4

Statusul ganglionilor limfatici

regionali (TNM 2002)

pNx sau pN0 0

pN1 sau pN2 2

Dimensiunea tumorii

< 10 cm
10 cm

0
1

Grad nuclear

1 sau 2
3
4

0
1
3

Necroz tumoral demonstrat

histologic

Nu

Da

Scoruri

Grup

Supravieuirea
fr metastaze
la 5 ani (%)

0-2

Risc redus

97,1

3-5

Risc
intermediar

73,8

Risc nalt

31,2

Stadializare i evaluarea riscului

Stadializare
Se recomand utilizarea sistemului de stadializare
UICC TNM 2009 (Tabelul 2).
Evaluarea riscului
Se tie c RCC are un istoric natural extrem de variabil.
Au fost create modele de evaluare a riscului pentru ca
pacienii s poat primi informaii despre prognostic i
pentru a defini criteriile de eligibilitate i design-urile de
stratificare a riscului folosite n cadrul studiilor clinice.
Boala localizat
Pentru evaluarea riscului de progresie asociat cu
tumorile localizate pot fi utilizate dou sisteme: scorul
stadiu-dimensiuni-grad-necroz (SSIGN, stage size
grade and necrosis) [6] i sistemul de stadializare UCLA
Integrated Staging System (UISS) [7]. Aceste sisteme sunt
descrise n Tabelele 3 i 4. n SSIGN, punctele de risc se
acumuleaz conform criteriilor din tabelul de mai jos i se
face suma acestora, pentru obinerea unui scor de risc.
Comparaia dintre acurateea de predicie a scorul
SSIGN i a scorului UISS, efectuat pe o serie de pacieni
care suferiser rezecia chirurgical a unui RCC cu celule
clare, a fost n favoarea primului scor. n schimb, scorul
UISS furnizeaz evaluri ale prognosticului pentru boala
localizat, dar i pentru cea metastatic. n viitor vor fi
disponibile date prospective suplimentare provenite din
studiile cu terapii adjuvante aflate n curs de desfurare,
ce includ pacieni cu RCC avnd risc nalt i intermediar.

Escudier et al.

Tabelul 4. UISS (UCLA Integrated Staging System)

Grup de pacieni

Grup prognostic
Stadiu T Grad Fuhrman Scor ECOG

Supravieuirea specific bolii la 5 ani (%)

Boal localizat (N0, M0) Risc redus

1-2

91,1

Risc intermediar

1
1
2
3
3

1-2
3-4
Oricare
1
2-4

Cel puin 1
Oricare
Oricare
Oricare
Oricare

80,4

Risc nalt

3
4

2-4
Oricare

Cel puin 1
Oricare

54,7

Risc redus

Oricare
N 1M 0
N2M0/M1 1-2

Oricare
0

32

Risc intermediar

N2M0/M1 1-2
3
4

Cel puin 1
0, 1 sau mai mare
0

19,5

Risc nalt

N2M0/M1 4

Cel puin 1

Boal metastatic

Grupuri de risc i supravieuirea specific bolii dup 5 ani.

NB: Aceste date sunt preluate din Oxford Oncology Library.
Tabelul 5. Recomandri pentru tratamentul RCC localizat i
avansat la nivel local

Nefrectomia parial este recomandat pentru

tratamentul tuturor tumorilor T1 dac se obin
margini negative i riscul de morbiditate este
acceptabil.

Nivel i grad al
recomandrilor
III, C

Nefrectomia laparoscopic radical este

tratamentul de elecie pentru RCC care
nu depete limitele rinichiului (stadiile
T1T2N0NxM0), dac nefrectomia parial nu
este fezabil

II, B

Nu este necesar efectuarea de rutin a

adrenalectomiei i a diseciei ganglionilor
limfatici pentru toate nefrectomiile radicale.

III, C i I, A

III, C
Nefrectomia radical deschis care i propune
obinerea unor margini chirurgicale negative
rmne tratamentul standard al RCC avansat la
nivel local.
Tratamentele ablative reprezint alternative
pentru pacienii vrstnici cu tumori corticale
mici ( 3 cm), RCC ereditar i tumori
bilaterale multiple.

III, C

Monitorizarea activ reprezint o alternativ

pentru pacienii cu vrste 75 de ani, cu
afeciuni concomitente importante i cu
tumori renale solide < 4 cm.

III, C

Boala avansat
Primele modele de prognostic au fost alctuite n
perioada n care imunoterapia reprezenta standardul
terapeutic. Scorul Memorial Sloan-Kettering Cancer

Center (MSKCC) sau Motzer a fost sistemul standard. n

prezent, scorul MSKCC a fost validat i actualizat pentru
a putea fi utilizat n epoca actual a terapiilor intite, sub
denumirea de criterii Heng [8]. Pacienii sunt stratificai n
funcie de prezena a ase factori de risc:
Scorul de performan Karnovsky (SP) < 80%
Nivelul hemoglobinei mai mic de limita inferioar a
normalului
Intervalul dintre diagnosticare i tratament < 1 an
Nivelul corectat al calciului peste limita superioar a
normalului
Numrul de trombocite mai mare dect limita superioar
a normalului.
Numrul de neutrofile mai mare dect limita superioar
a normalului.
Factorii de risc prezeni sunt adunai i riscul este
stratificat n funcie de numrul acestora, dup cum
urmeaz:
Numrul de
Grup de risc
factori de risc

Supravieuire
general
median
(luni)
NR*

Supravieuire
general la
doi ani (%)
75

Favorabil

1-2

Intermediar

27

53

3-6

Nefavorabil

8,8

*NR, nu a fost raportat.

Se lucreaz n continuare pentru mbuntirea

modelelor de stabilire a scorurilor de risc.

Carcinomul renal:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Managementul bolii locale/ loco-regionale

Biomarkeri
Dei exist muli biomarkeri poteniali n curs de
investigare, niciunul nu a fost nc validat pentru uzul
general n evaluarea prognostic sau predictiv a RCC.
Tabelul 6. Algoritmul de tratament sistemic n mRCC
Aspect histologic Grup de risc Standard
i linie de
tratament
Cu celule clare,
Risc redus sau Sunitinib
linia nti
intermediar

Opiuni
Citokine (inclusiv
IL2 n doze mari

Bevacizumab Sorafenib
+ IFN
Pazopanib
Temsirolimus Sunitinib
Prognostic
Sorafenib
nefavorabil
Cu celule clare,
linia a doua

Cu celule clare,
linia a treia

Dup citokine Sorafenib

Pazopanib
Axitinib
Dup ITK
Everolimus
Axitinib
Dup 2 ITK

Sunitinib

Sorafenib

Everolimus

Aspect histologic
fr celule clare

Temsirolimus
Sunitinib
Sorafenib

Tumori T1 (< 7 cm)

Tratamentul de elecie al tumorilor limitate la rinichi
cu dimensiuni de maxim 7 cm (indicaie electiv) (Tabelul
5). Nefrectomia parial poate fi efectuat prin abordare
deschis, laparoscopic sau prin celioscopie asistat de
robotic. La pacienii cu funcie renal compromis,
cu tumori bilaterale sau cu rinichi unic, tot nefrectomia
parial este standardul terapeutic, fr limitri impuse de
dimensiunile tumorii (indicaie imperativ). Nefrectomia
laparoscopic radical este indicat dac nefrectomia
parial nu este fezabil din punct de vedere tehnic [9].
Tratamentele cu radio-frecven sau crioablative
reprezint abordri terapeutice alternative [10], n special
la pacienii cu tumori corticale mici, RCC ereditar i tumori
bilaterale multiple.
Monitorizarea activ este o alternativ pentru pacienii
vrstnici, cu afeciuni concomitente importante, sau la cei
cu o speran de via limitat, cu tumori renale solide
< 4 cm [11].
Tumorile T2 (> 7 cm)
Nefrectomia laparoscopic radical este opiunea
terapeutic de elecie.
RCC avansat la nivel local (T3 sau T4)
Nefrectomia radical deschis rmne tratamentul
standard, dei pot fi luate n considerare i abordrile

Tratament de linia nti

Aspect histologic cu celule clare

Prognostic bun/ intermediar

Aspect histologic fr celule clare

Prognostic nefavorabil

Studiu clinic

Sorafenib [IIB]
Interleukin-2 [IIIC]

Sunitinib [IIB]
Cea mai bun terapie de
susinere

Temsirolimus [IIIB]
Sunitinib [IIIB]
Sorafenib [IIIB]

Figura 1. Tratamentul de linia nti al RCC metastatic.

Opiuni terapeutice
alternative

Temsirolimus [IIA]

Opiuni terapeutice
standard

Sunitinib [IA]
Bevacizumab + interferon alfa [IIA]
Pazopanib [IIA

Escudier et al.

Tratament de linia a doua

Opiuni terapeutice Opiuni terapeutice

alternative
standard

Tratament anterior cu un
inhibitor al cii VEGF(Rs)

Everolimus [IIA]
Axitinib [IA]

Tratament anterior cu citokine

Sorafenib [IA]
Sunitinib [IIIA]
Pazopanib [IIA]
Axitinib [IA]

Studiu clinic
Schimbarea ITK [IIIB]

Figura 2. Tratamentul de linia a doua al RCC metastatic

laparoscopice. Nu se recomand adrenalectomia sistematic

sau disecia extins a ganglionilor limfatici dac examenul
CT abdominal nu identific semne de invazie suprarenal
sau ganglionar.
Nu exist un tratament adjuvant recomandat, dei
multe studii cu terapii adjuvante sunt n prezent n curs
de desfurare. Se recomand ncurajarea includerii
pacienilor cu boal localizat n studii clinice.
Terapiile neo-adjuvante sunt nc experimentale, sunt
aplicabile n special n cazul tumorilor rezecabile i nu
trebuie recomandate n afara studiilor clinice. Multe studii
au demonstrat c astfel de terapii sunt relativ sigure,
dar reducerea median a dimensiunilor tumorale este
modest (mai accentuat n cazul metastazelor) i nu a fost
demonstrat eficacitatea acestora n privina supravieuirii
n absena bolii.

Managementul bolii metastatice

uor accesibile, metastaze intra-abdominale solitare

rezecabile, cu un interval lung liber de boal dup
nefrectomie sau cu rspuns parial al metastazelor
la imunoterapie sau la terapia intit. Studii recente
retrospective i nerandomizate care au inclus pacieni
cu RCC metastatic (mRCC) au demonstrat prelungirea
supravieuirii mediane la pacienii cu metastaze
pulmonare metacrone, aprute la un interval de cel
puin 2 ani [13]. Metastazectomia ar putea prelungi
supravieuirea la un grup de pacieni selecionai cu
metastaze exclusiv pulmonare, cu un interval metacron
lung liber de boal i cu rspuns la imunoterapie/ terapia
intit nainte de rezecie.
Tratamentul sistemic
Recomandrile se refer n principal la forma
histologic cu celule clare, deoarece majoritatea studiilor
clinice pilot au investigat acest subtip histologic comun. n
plus, recomandrile vor fi diferite n funcie de stratificarea
riscului (vezi mai sus) (Tabelul 6).
Tratamentul de linia nti la pacienii cu prognostic bun
sau intermediar (Figura 1)
Deoarece anumite RCC au o evoluie foarte insidioas,
trebuie luat n considerare o perioad de urmrire nainte
de iniierea tratamentului. Trei terapii i-au demonstrat
eficacitatea n studiile pilot de faz 3: bevacizumab (asociat
cu interferon alfa), sunitinib [I, A] i pazopanib [II, B]
[14-16]. Toate cele trei medicamente au fost aprobate pe
baza ameliorrii supravieuirii fr progresia bolii (PFS,
progression-free survival) comparativ cu interferon alfa
sau placebo. Sorafenib [II, B], interferonul alfa (I, D) i
interleukina-2 (III, C) reprezint alternative n cazul n care
nu pot fi administrate n siguran alte medicamente sau n
cazuri foarte atent selecionate. Este posibil ca n viitorul
apropiat s fie disponibile alternative noi, precum tivozanib
(pe baza datelor de faz 3 raportate la ASCO 2012 de
Motzer et al.) sau axitinib, pentru tratamentul de linia nti.

Rolul tratamentului chirurgical

Tratamentul de linia nti la pacienii cu prognostic

nefavorabil

n epoca imunoterapiei, nefrectomia de citoreducie era

recomandat la pacienii cu SP bun [I, A] [12]. Dou studii
clinice prospective evalueaz n prezent dac aceast
recomandare se va menine dup introducerea noilor
terapii intite. n practica clinic de rutin, nefrectomia
de citoreducie este recomandat la pacienii cu SP bun
i cu tumori primare de mari dimensiuni i la pacienii
cu o leziune primar simptomatic. Nefrectomia de
citoreducie nu este recomandat pacienilor cu SP
nefavorabil.
Metastazectomia poate fi avut n vedere i poate fi
efectuat dup evaluarea multidisciplinar la pacieni
selecionai cu metastaze pulmonare solitare sau

Temsirolimus este n prezent singurul medicament

pentru care exist dovezi de nivel I legate de activitatea
la aceast populaie de pacieni [I, B] [17]. Studiul pivot a
demonstrat ameliorarea supravieuirii generale comparativ
cu interferonul sau cu asocierea dintre temsirolimus i
interferon.
Pornind de la datele furnizate de analiza de subgrup din
acest studiu pilot, precum i de programul de acces lrgit,
sunitinib s-a dovedit a fi o alt variant rezonabil pentru
aceast categorie de pacieni [II, B].
Este cert c cea mai bun terapie de susinere reprezint
singura opiune adecvat pentru muli pacieni cu prognostic
nefavorabil.

Carcinomul renal:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tratamentul de linia a doua (Figura 2)

Au fost identificate dovezi ale activitii inhibitorilor
tirozin-kinazici (ITK) dup adminstrarea citokinelor
n cazul sorafenib [I, A], pazopanib [II, A] i, recent,
al axitinib [I, A] [18, 16, 19]. De asemenea, a fost
demonstrat activitatea sunitinib n aceste cazuri
(III-A). Totui, deoarece n prezent terapia standard
de linia nti const n terapie intit mpotriva VEGF,
numrul pacienilor tratai cu citokine este n scdere.
Dup tratamentul de linia nti cu terapie intit mpotriva
VEGF, everolimus [20] i axitinib [19] sunt ageni
activi i pot fi recomandai [II, A i respectiv I, B].
Ambele medicamente au mbuntit substanial PFS
comparativ cu placebo (everolimus) sau sorafenib
(axitinib). nlocuirea unui ITK cu altul (trecerea de
la sunitinib la sorafenib sau invers) a reprezentat o
variant cu activitate terapeutic n mai multe studii
clinice, mai ales retrospective (i, astfel, cu risc mare de
erori sistematice) [III, B].
Tratamentul de linia a treia
Dup a doua linie terapeutic, se recomand nrolarea
n studii clinice n msura posibilitilor. La pacienii
tratai deja cu doi ITK (sau un ITK i bevacizumab), se
recomand everolimus [II, A]. La pacienii tratai anterior
cu terapie intit mpotriva VEGF i un inhibitor mTOR,
ITK reprezint un tratament posibil [III, B].
Tratamentul medical al bolii metastatice cu alt aspect
histologic n afar de celule clare
n prezent nu sunt disponibile date prospective
randomizate pentru pacienii cu cancer renal cu celule nonclare. Pentru aceti pacieni, se recomand nscrierea n
studii clinice cu design specific. Totui, n lipsa unor astfel
de studii, recomandrile se pot baza numai pe rezultatele
programelor de acces lrgit la sunitinib i sorafenib, ale unor
studii retrospective de mici dimensiuni i ale analizelor de
subgrup din cadrul studiului de nregistrare a temsirolimus.
Aceste studii sugereaz c pacienii cu tumori cu celule
non-clare pot obine beneficii n urma tratamentului cu
sunitinib, sorafenib sau temsirolimus [III, B].
Rolul radioterapiei i al bifosfonailor
Radioterapia are un rol limitat n managementul primar
al cancerului renal [21]. Totui, aceasta este utilizat n
multe situaii clinice diferite, n special pentru recidivele
locale nerezecabile i boala metastatic.
Radioterapia nu are niciun rol n tratamentul adjuvant
sau neo-adjuvant (patru studii negative) [II, D].
Radioterapia poate fi utilizat pentru tratamentul
bolii localizate nerezecabile sau recidivate, pentru
ameliorarea controlului local. La pacienii la care
intervenia chirurgical nu este posibil din cauza
unui SP nefavorabil sau a unei stri clinice inadecvate,
radioterapia poate fi utilizat ca alternativ dac nu se
pot folosi alte terapii, de tipul radio-ablaiei [IV, B].

Radioterapia este un tratament paliativ eficace al bolii

locale i metastatice simptomatice, sau n prevenia
progresiei bolii metastatice n localizri critice: osoas,
cerebral [I, A]. Pentru metastazele osoase simptomatice,
radioterapia local cu o singur fracie sau ntr-un
regim fracionat poate asigura ameliorarea simptomelor
n pn la dou treimi dintre cazuri, iar n pn la 2025% dintre cazuri se obin rspunsuri simptomatice
complete[I, A].
Pentru
managementul
compresiei
medulare,
posibilitatea mobilizrii la momentul diagnosticului i
boala metastatic limitat reprezint factori favorabili.
n cazul pacienilor care pot fi tratai chirurgical,
s-a raportat c utilizarea chirurgiei i a radioterapiei
amelioreaz supravieuirea i meninerea mersului
comparativ cu utilizarea exclusiv a iradierii [I, A].
n managementul pacienilor cu metastaze cerebrale,
utilizarea corticosteroizilor poate fi eficace n ameliorarea
temporar a simptomelor cerebrale. Radioterapia
cerebral cu doze ntre 20 i 30 de Gy divizate n 4-10
fracii este eficace pentru controlul local i poate fi
amplificat prin radioterapie cranian stereotactic
n special la subgrupul de pacieni cu o leziune unic
nerezecabil [II, B].
S-a demonstrat c terapia cu bifosfonai, i anume cu
acid zoledronic, reduce evenimentele asociate sistemului
osos la pacienii cu metastaze osoase cauzate de mRCC
[22]; tratamentul este recomandat aceastei cohorte de
pacieni pe baza unei evaluri a supravieuirii anticipate i
a probabilitii de obinere a unor beneficii simptomatice
[23] [II, A]. n prezent sunt disponibili (sau vor fi n viitorul
apropiat) i ali ageni noi n afara bifosfonailor (ex.
radiu-223 i denosumab), dar utilizarea specific a acestora
n cancerul renal este nc n curs de investigare.

Evaluarea rspunsului i urmrire

Nu exist dovezi conform crora un anumit protocol de
urmrire ar influena rezultatele n RCC incipient. n plus,
nu pot fi formulate recomandri standard pentru urmrirea
RCC avansat.
Schema de urmrire a RCC localizat dup intervenia
chirurgical ar trebui s depind de posibilitile terapeutice
disponibile n cazul recidivei. Examinrile CT ale toracelui
i abdomenului se efectueaz de rutin, la intervale de timp
stabilite n funcie de factorii de risc. n unele instituii este
folosit urmrirea pe termen lung din cauza posibilitii
apariiei recidivelor tardive, dar beneficiile acestei abordri
nu au fost demonstrate niciodat.
n timpul terapiei sistemice administrate la pacieni cu
mRCC se recomand scheme de urmrire cu efectuarea
tomografiei computerizate o dat la 2-4 luni, pentru
evaluarea rspunsului i a rezistenei. Dei nu sunt perfecte,
criteriile RECIST rmn cea mai bun metod de evaluare
a eficacitii medicamentelor.

Escudier et al.

Conflicte de interes
Prof. Escudier a raportat: onorarii de consultan
din partea Pfizer, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Aveo
Pharmaceuticals, Genentech, Novartis. Prof. Eisen a
raportat: deinere de aciuni la AstraZeneca; participare
la comitete consultative din partea Bayer, Pfizer, Roche,
GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals; fonduri
de cercetare: AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Pfizer,
Bayer; onorarii de consultan: Roche, Bayer, Pfizer,
GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals. Dr. Porta a
raportat: rol de consultant i purttor de cuvnt al Pfizer
Oncology, GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, BayerSchering Pharma, Novartis Pharma, Aveo Pharmaceuticals,
Astellas, Boehringer Ingelheim, Recordati; burse de
cercetare din partea Bayer-Schering Pharma, Novartis.
Niciun alt autor nu a raportat conflicte poteniale de
interes.

Bibliografie
1. Rini B, Campbell S, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009;
373(9669): 11191132.
2. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic
subtypes in renal cell carcinomas: a multicenter experience. J Clin Oncol
2005; 23: 27632771.
3. Algaba F, Akaza H, Lopez-Beltran A et al. Current pathology keys of
renal cell carcinoma. Eur Urol 2011; 60: 634644.
4. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic
and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod Pathol 1997; 10:
537544.
5. Argani P, Lal P, Hutchinson B et al. Aberrant nuclear immunoreactivity
for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions. A sensitive and specific
immunohistochemical assay. Am J Surg Pathol 2003; 27: 750761.
6. Leibovich BC, Blute M, Cheville JC et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 97:
16631671.
7. Patard JJ, Kim HL, Lam JS et al. Use of the University of California
Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell
carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22(16):
33163322.
8. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival

9.

10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.

in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter
study. J Clin Oncol 2009; 27(34): 57945799.
MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. UCAN Systematic Review Reference Group; EAU Renal Cancer Guideline Panel. Systematic
review of oncological outcomes following surgical management of localised renal cancer. Eur Urol 2012; 61(5): 972793.
Best SL, Park SK, Yaacoub RF et al. Long-term outcomes of renal tumor
radio frequency ablation stratified by tumor diameter: size matters. J Urol
2012; 187 (4): 11831189.
Mason RJ, Abdolell M, Trottier G et al. Growth kinetics of renal masses:
analysis of a prospective cohort of patients undergoing active surveillance. Eur Urol 2011; 59(5): 863867.
Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol
2004; 171: 10711076.
Karam JA, Rini BI, Varella L et al. Metastasectomy after targeted therapy in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2011; 185(2):
439444.
Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised,
double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 21032111.
Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 115124.
Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced
or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial.
J Clin Oncol 2010; 28(6): 10611068.
Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa,
or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22):
22712281.
Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 125134.
Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378(9807): 19311939.
Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al.; for the RECORD-1 Study
Group. Everolimus for advanced renal cell carcinoma. Lancet 2008;
372(9637): 449456.
Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In Eisen T, Christmas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer. Oxford: Informa UK Ltd
2007; 191201. ISBN 10184184-604-X.
Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletalrelated events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2003; 98(5): 962969.
Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008; 19(3): 420432.