Analiza sistematica: probleme

tratamentul colitei ulcerative

S. V. Kane

de

aderenta

in

Sumar
Colita ulcerativa este o boala inflamatorie cronica si epuizanta ce necesita tratament
pe parcursul intregii vieti. Terapia de prima linie pentru colita ulcerativa este reprezentata
de acidul 5- amino salicilic ce sufera de o aderenta scazuta in randul pacientilor in afara
cadrului destinat studiului clinic.
Metodele de administrare a acidului 5- amino salicilic catre locul de activitate al
bolii, atat orale, cat si locale, sunt adesea incomode si necesita multiple doze zilnice. Un
astfel de regim de administrare poate interfera cu viata normala si reduce intreaga calitate
a vietii, avand astfel un impact negativ asupra aderentei la tratament si conducand la
rezultate nefavorabile pe termen lung. Acestea includ morbiditate crescuta cu un mare risc
de recidivare, un posibil risc crescut de cancer colorectal si costuri generale de ingrijire
mult mai mari.
Pacientii cu colita ulcerativa mentioneaza ca regimul complex de administrare a
tratamentului, cantitatea tabletei si doza frecventa sunt elementele cheie care influenteaza
aderenta. Solutiile acestor probleme se refera la modul in care se tine cont de preocuparile
pacientilor, la simplificarea dietei zilnice si la utilizarea unor noi metode de tratament
precum micropeletele administrate oral, sistemul multi-matrix, gelul rectal si supozitoarele
administrate o data pe zi.
Aceasta analiza examineaza raspandirea si impactul non-aderentei terapiei cu acid
5- amino salicilic printre pacienii cu colita ulcerativa, precum si strategiile de administrare
a medicamentului care ar putea duce la perfectionarea regimului de dozare, imbunatatinduse astfel capacitatea pacientilor de a accepta tratamentul, aderenta si rezultatele clinice pe
termen lung. Este o combinatie intre intelegerea comportamentului unui pacient,
recunoasterea semnelor unui comportamant non-compliant si utilizarea unor strategii de
management pentru schimbarea comportamentului ce vor imbunatati rezultatele unui
pacient.

 Introducere
Colita ulcerativa ( UC) este o boala inflamatorie cronica care afecteaza in primul
rand mucoasa colonului. Colita ulcerativa este cel mai adesea diagnosticata la pacientii cu
varste cuprinse intre 15 si 35 de ani; totusi, poate afecta pacientii de orice varsta si de orice
sex. 1 Incidenta anuala a colitei ulcerative in tarile din Europa de Vest si in SUA este
estimata de la 6 pana la 8 cazuri la 100.000 de indivizi, cu o raspandire a bolii ce poate
ajunge pana la 70-150 de cazuri la 100.000 de indivizi. 1 In general, evolutia bolii este de
recidivare- diminuare, cu pacienti ce experimenteaza putine simptome gastrointestinale,
sau chiar deloc, intre perioadele de recidivare.
Cauza bolii este necunoscuta; totusi, suprastimularea unei reglari inadecvate a
sistemului imunitar al mucoasei pare a fi problema fiziopatologica principala, posibil in
raspuns la insasi populatia de bacterii de la nivelul colonului. 2-4 In timp ce cauza de baza a
bolii ramane neclara, terapia este destinata tratamentului simptomelor si mentinerii
ameliorarii simptomelor. Acidul 5- amino salicilic ( 5- ASA) este metoda de ingrijire
curenta; este utilizat ca si tratament de prima linie a colitei ulcerative cu caracter slab pana
la moderat si este eficace si bine tolerat pentru tratamentul formei active 5 si mentinerii
ameliorarii 6.
Atat formula de administrare orala a 5-ASA catre locatia de activitate a bolii, cat si
cea locala, sunt incomode si, pentru metoda orala, este nevoie de multiple doze zilnice cu
multe tablete la fiecare doza. Astfel de regimuri complicate pot interfera cu viata normala
a pacientului si reduce semnificativ calitatea vietii sale. Raspunderea aditionala a unui
regim de dozare complex si incomod are un impact negativ asupra compliantei la
tratamant intr-o varietate de cadre clinice si pot conduce la rezultate scazute pe termen
lung 7-12. Aceasta se aplica mai ales la conditiile medicale cronice precum colita ulcerativa
unde pacientilor li se poate cere sa-si ia medicamentatia de-a lungul intregii vieti chiar si
in timpul perioadelor de micsorare a simptomelor dureroase. Intr-adevar, in lumea reala,
ratele de complianta pentru pacientii cu conditii medicale cronice ce necesita terapie
farmacologica pe termen lung, se estimeaza a fi in general de aproximativ 50% 13 si pot
atinge chiar un nivel scazut de 30% pentru anumite conditii 14 . Aceasta analiza va examina
raspandirea si impactul non-aderentei la terapia cu 5- ASA printre pacientii cu colita
ulcerativa, precum si caile prin care se poate imbunatati aderenta si rezultatele clinice pe
termen lung ( atat metodele de administrare a medicamentelor, cat si regimul de dozare are

trebui sa fie mai acceptabile si mai putin suparatoare pentru pacienti). Aceasta analiza s-a
concentrat pe colita ulcerativa, deoarece exista o lipsa de informatii privind aderenta la
medicamentatie in cazul bolii Crohn. Sunt necesare studii mai amanuntite pentru a fi
investigat impactul aderentei asupra rezultatelor la acesti pacienti.
Pentru aceasta recenzie, a fost realizat un studiu Medline pentru publicatii intregi in
diferite limbi, fiind utilizati urmatorii termeni de cautare: aderenta la medicamentatie,
colita ulcerativa si aderenta, colita ulcerativa si mentinere, noncomplianta si colita
ulcerativa, colia ulcerativa si calitatea vietii, 5-ASA si colita ulcerativa. Doar acele
mentionari care puneau in discutie impactul aderentei asupra managementului colitei
ulcerative au fost incluse. Referintele unor articole adecvate au fost apoi revazute pentru
scrieri urmatoare, dar nu au fost intalnite in timpul studiului.

Noncomplianta intalnita in randul pacientilor cu regimuri

de tratament ce includ acidul 5-amino salicilic
Complianta ( un termen folosit frecvent in loc de aderenta) poate fi definita ca
extinderea pana la care comportamentul unei persoane ( careia i se administreaza sau nu o
medicamentatie) coincide cu sfaturile primite de la medicul lor sau de la consultantul lor in
sanatate. In timp ce studiile clinice anunta rate de complianta excelente in ceea ce priveste
terapia cu 5-ASA in randul a 80% din pacienti sau mai mult 15-17 , participantii sunt in
general mai motivati si sub un control medical mai strict in comparatie cu cei care primesc
tratamentul in afara cadrului studiului clinic. Ratele de complianta din viitor, studiile
bazate pe comunitate sunt mult mai scazute ( 40-60%) 13,18 si, frecvent, mai mici mai ales
in randul pacientilor cu remisiune 18-21 , cu aproximativ 60% din pacienti ce esueaza sa
respecte regimul de dozare prescris si iau mai putin de 70% din medicamentatia prescrisa
18, 20, 21
.
Intr-un prim studiu al compliantei in ceea ce priveste terapia cu sulfasalazina in
randul pacientilor cu boala inflamatorie de intestin, van Hees si van Tongeren 22 au folosit
concentratii serice de sulfapiridina ( un metabolit al sulfasalazinei) ca si reprezentant
pentru masurarea compliantei la tratamentul oral cu sulfasalazina. Un total de 51 de
pacienti, carora le-a fost prescrisa o intretinere cu doze de sulfasalazina chiar inainte de a
fi externati, au fost urmariti timp de 1-6 luni de zile. Dintre acestia, 21 de pacienti (40%)
au avut nivele de sulfapiridina semnificativ mai scazute ( >25% mai mic) in timpul
urmaririi in comparatie cu alti 24 de pacienti a caror medicamentatie a fost supravegheata.

Prin urmare, alti 171 de pacienti ce nu erau internati in spitale au fost urmariti pentru 1-4
ani. Printre pacientii din acest grup, 21 (12%) nu au prezentat urme detectabile de
sulfapiridina serica, desi pretindeau ca au fost complianti la tratament, sugerandu-se astfel
ca ei de fapt au esuat in a-si lua medicamentatia prescrisa 22 .
Motivele pentru noncomplianta pacientilor difera foarte mult, depinzand de
caracteristicile pacientilor, de tipul bolii si de regimul de tratament ceea ce face imposibil
de caracterizat pacientii ca predispusi la noncomplianta. O varietate de factori au fost
raportati ca fiind asociati cu noncomplianta la terapia cu 5-ASA printre pacientii cu colita
ulcerativa ( Tabelul 1). Acesti factori includ durata bolii, 23 sexul masculin, 18 lipsa unui
partener, 18 locul de munca cu norma intreaga si cele trei doze luate in fiecare zi 21 .
Motivele enuntate de pacientii insusi pentru noncomplianta la tratament sunt de asemenea
variate si includ neatentia, indoiala ca ar fi nevoie de medicamentatie si in timpul
perioadelor de ameliorare a simptomelor, regimurile incomode si nevoia de un numar mare
de tablete ( Tabelul 2) 19, 20 .

Tabelul 1. Factori asociati cu noncomplianta la tratamentul cu 5ASA in randul pacientilor cu colita ulcerativa 18, 19, 21, 23

Varsta
Diagnosticul de boala stanga fata-verso
Durata bolii
Locul de munca ce presupune norma intreaga de lucru
Istoricul de mai mult de 4 medicamente administrate concomitent
Sexul masculin
Statutul de noi pacienti
Dezacordul dintre medic si pacient
Lipsa unui partener de viata
Medicamentele administrate de 3 ori in fiecare zi

Tabelul 2. Motivele enuntate pentru noncomplianta la terapia cu

5-ASA in randul pacientilor cu colita ulcerativa 19, 20

Credintele si conceptiile pacientilor

Negarea existentei bolii

 Neatentia
Incapacitatea de a vedea nevoia medicamentatiei si in timpul perioadelor de
ameliorare a simptomelor
Lipsa unei relatii care sa ofere suportul necesar
Lipsa informatiilor adecvate
Motive economice
Costurile prescrierilor necompensate
Motive legate de medicamentatie
Regimul de tratament complicat
Frica de efectele adverse
Impactul programului asupra vietii de zi cu zi
Numarul mare de tablete

Intr-un studiu de 99 de pacienti cu colita ulcerativa ameliorata a caror complianta la

medicamentatia cu 5-ASA a fost monitorizata timp de 2 ani (Figura 1- Frecventa
recurentei simptomatice in conformitate cu terapia cu 5-ASA in randul pacientilor cu colita
ulcerativa urmariti timp de 6, 12 si 24 de luni 19 .), 39 de pacienti au avut parte de o
recurenta a simptomelor si 32 (82%) dintre acestia au fost noncomplianti in ceea ce
priveste medicamentatia prescrisa. Dintre cei 59 de pacienti care au ramas in remisiune, 20
(34%) nu au fost complianti la medicamentatia prescrisa ( P=0.01) 19 . Timp de 6 luni de-a
lungul acestui studiu, 12 pacienti (12%) au avut o revenire a bolii lor, toti dintre acestia
fiind noncomplianti la tratament. Timp de 12 luni, 19 dintre 86 de pacienti au recidivat, 13
(15%) dintre acestia fiind noncomplianti. Timp de 24 de luni, 8 dintre cei 66 de pacienti
ramasi au avut o revenire a bolii lor, 6 ( 9%) dintre acestia fiind noncomplianti. Pacientii
care nu si-au respectat medicamentatia au prezentat un risc de cinci ori mai mare de
reaparitie a bolii decat pacientii complianti ( rata de risc 5.5; 95% incredere interval 2.313.2, P<0.001). Cand au fost intrebati de motivele pentru care nu au fost aderenti la
regimul prescris, 21 de pacienti (30%) care au raspuns, au afirmat ca au fost prea multe
pastile de luat, 14 (20%) nu s-au gandit ca ar avea nevoie de atat de multa medicamentatie
si 35 (50%) au spus ca pur si simplu au uitat 19 . In anumite cazuri, a uita sa-si ia
medicamentatia poate fi privita ca o forma de negare a bolii din moment ce multiplele
doze zilnice ar putea face pacientii intr-adevar constienti de boala lor cronica.

Formulele incomode si epuizante de administrare a medicamentelor pot fi de

asemenea asociate cu complianta scazuta. De exemplu, formulele rectale de administrare a
5-ASA sunt asociate cu scurgere, probleme cu retentia si balonare 24 . Folosind o baza mare

de date cu prescrieri din cadrul unei farmacii, Kane si Hanauer 25 au aratat ca ratele de
reumplere pentru terapiile pe cale rectala erau mult mai mici in comparatie cu cele pentru
terapia pe cale orala. Prin urmare, pacientii se pot simti incomfortabil daca alte persoane
cunosc starea lor medicala, lucru ce poate fi accentuat de multiplele doze zilnice de
medicamentatie orala sau de utilizarea formulelor rectale, mai ales acelea care necesita
mai multe aplicari zilnice.

Impactul clinic al noncompliantei fata de terapia pentru colita

ulcerativa

Implicatiile noncompliantei la terapia cu acidul 5-amino salicilic printre pacientii cu

colita ulcerativa includ morbiditatea crescuta cu un risc mai mare de recidivare a
simptomelor, calitatea vietii redusa si un posibil risc crescut de cancer colorectal.

Studiile prospective au aratat ca pacientii care-si respecta regimul prescris cu acid 5amino salicilic prezinta un risc scazut de recidivare simptomatica in comparatie cu
pacientii noncomplianti. Din cei 95 de pacienti cu colita ulcerativa care au fost urmariti
pentru pana la 10 ani dupa diagnosticul lor initial, toti au trait experienta cel putin unei
recidivari de-a lungul perioadei in care au fost supravegheati 26 . Acei pacienti cu un
diagnostic de colita ce afecteaza intregul colon sau de colita stanga fata-verso au prezentat
cel mai mare risc de recidivare, experimentand, asa cum se intampla in mod normal, prima
lor reaparatie in cadrul primilor 2-3 ani de la diagnostic, in timp ce pacientii cu colita
distala au experimentat prima lor recidivare in cadrul primilor 9-10 ani de la diagnostic 26 .
Kane si colaboratorii 19 au descoperit ca acei pacienti ce prezinta colita ulcerativa intr-o
forma mai usoara si au esuat in respectarea regimului lor prescris cu 5-ASA, au prezentat
sanse de 61% de recidivare in comparatie cu doar 11% sanse in randul pacientilor care siau respectat tratamentul prescris, o diferenta ce a fost statistic semnificativa (P=0.001).

Mai multe studii au subliniat impactul colitei ulcerative asupra calitatii vietii si au
stabilit o relatie directa cu severitatea bolii 27-29 . Utilizand Chestionarul Bolii Inflamatorii
de Intestin (IBDQ), Studiul Rezultatelor Medicale si mai exact forma scurta a expertizei cu
36 de itemi si Chestionarul Perceptiei Bolii, Han si colaboratorii 27 au descoperit ca
activitatea bolii legata de simptome este corelata cu calitatea vietii specifica bolii

respective. O analiza ulterioara, realizata folosind o abordare de modelare de regresie

multivariata a aratat ca activitatea bolii a fost principalul factor ce explica diminuarile din
cadrul fiecaruia dintre cele 4 subdomenii ale chestionarului IBDQ precum si scorul total27 .
Rezultate similare au fost raportate in cadrul pacientilor adulti ai populatiei germane cu
colita ulcerativa 28, 30 . Dintre cei109 de adulti cu colita ulcerativa, pacientii au raportat
diminuari semnificative atat in ceea ce priveste aspectele generale ale satisfactiei fata de
viata, cat si in ceea ce priveste aspectele legate de sanatate, asa cum s-a determinat
utilizand Intrebarile asupa Satisfactiei fata de Viata (module) in comparatie cu o monstra
de control a populatiei germane 30 . Un studiu ulterior la 112 pacienti cu colita ulcerativa a
confirmat aceste observatii si a aratat ca activitatea bolii a fost un predictor semnificativ
pentru multumirea scazuta fata de viata, in special fata de aspectele legate de sanatate 28 .

Riscul de cancer colorectal in timpul vietii printre pacientii cu colita ulcerativa este
estimat la aproximativ 20% 31 . Noncomplianta la medicamentatie poate creste semnificativ
acest risc. Intr-un studiu cu 175 de pacienti cu colita ulcerativa, incidenta cancerului peste
10 ani era semnificativ mai mare ( P<0.001) la pacientii care fie erau noncomplianti, fie la
care medicamentatia (sulfasalazina) a fost discontinua in contrast cu sfatul medicului
(31%), in comparatie cu cei la care exista o terapie constanta (3%). Moody si colaboratorii
32
au concluzionat ca pacientii care nu au respectat terapia cu sulfasalazina sau al caror
tratament a fost oprit, au fost semnificativ mai predispusi la a dezvolta cancer colorectal
decat cei care au acceptat terapia. Studiile epidemiologice s-au folosit de o abordare opusa
pentru a examina impactul compliantei la terapia normala cu 5-ASA asupra riscului de
cancer 33-36 . Rezultatele unui studiu controlat cu 18969 pacientii au aratat ca riscul de a
dezvolta cancer colorectal era redus printre pacientii care au acceptat terapia cu 5-ASA in
comparatie cu pacientii care nu au facut-o ( rata sanselor=0.60) 35 . Intr-un prim studiu
controlat cu pacienti cu colita ulcerativa, Eaden si colaboratorii 33 au descoperit ca terapia
regulata cu mesalazina a redus riscul de cancer colorectal cu aproximativ 81% in
comparatie cu lipsa unui tratament ( P=0.006). In mod similar, un studiu controlat
retrospectiv a aratat ca istoricul a cel putin trei luni de terapie farmacologica pentru colita
ulcerativa, in special cu sulfasalazina, a avut un efect protector impotriva cancerului de
colon 34 . O recenzie sistematica recenta si metaanaliza a noua studii observationale
incluzand aproximativ 2000 de pacienti si 334 de cazuri de cancer colorectal au
concluzionat ca terapia cu 5-ASA are rol protector impotriva cancerului colorectal la
pacientii cu colita ulcerativa 36 .

 Impacturile economice ale noncompliantei la terapia

pentru colita ulcerativa

In SUA, noncomplianta la o terapie medicala prescrisa si pe termen lung se

estimeaza ca ajunge la costuri de aproximativ 100 de miliarde de dolari americani in
fiecare an si conturi pentru 10% din toate primirile la spital 37, 38 . Cea mai mare proportie a
acestui cost (70%) se datoreaza, se pare, productivitatii scazute si mortii premature, cu
costuri medicale directe de contabilitate pentru restul de 30 % ( primirile la spital 25% si
primirile inutile ale asistentelor la domicilui 5%) 38 .

Asa cum esecul de a accepta un regim prescris cu 5-ASA la pacientii cu colita

ulcerativa este asociat cu un risc crescut de recidivare simptomatica, noncomplianta tinde
sa sporeasca semnificativ costurile aditionale pentru societate in conditiile unei utilizari
crescute a serviciilor pentru sanatate. Costurile asociate cu ingrijirea medicala a pacientilor
cu colita ulcerativa sunt considerabile, mai ales pentru cei care necesita spitalizare. In
Canada, costul minim pentru primire in fiecare spital pentru pacientii cu colita ulcerativa a
fost de 3726 dolari canadieni, cu costuri mult mai mari pentru cei care necesitau
interventie chirurgicala 39 . In cadrul unei anchete suedeze referitoare la costurile cu
ingrijirea sanatatii din 1994, primirile la spital au inregistrat 58% din totalul costurilor
directe asociate cu boala inflamatorie de intestin ( IBD; colita ulcerativa si boala Crohn
impreuna) 40 . In SUA, costul medical total anual pentru pacientii cu colita ulcerativa a fost
estimat a fi intre 4 miliarde si 6 miliarde de dolari americani, cu un cost medical anual, in
medie, de 1488 de dolari americani pentru fiecare pacient in 1990 41 . Cel mai recent,
costul pentru ingrijirea pacientilor cu IBD, incluzand 307 de pacienti cu colita ulcerativa si
172 cu boala Crohn, a fost evaluat in Marea Britanie 42 . Dupa o perioada de 6 luni, totalul
costului direct pentru ingrijirea pacientilor cu IBD varia de la 73 de lire
sterline(aproximativ 129 de dolari americani) la 33.254 lire sterline ( 58.980 dolari
americani). Costul minim pentru ingrijirea pacientilor cu colita ulcerativa pentru o
perioada de 6 luni a fost de 1256 lire sterline ( 2228 dolari americani) si, in timp ce doar
67 de pacienti cu IBD(14%) au cerut si spitalizare de-a lungul celor sase luni de evaluare,
ei au socotit 49% din totalul de costuri de ingrijire secundara (Figura 2-Proportie din
totalul costurilor directe asociate cu ingrijirea pacientilor cu colita ulcerativa in primul an
42 42
). In cadrul acestui grup de pacienti, recidivarea bolii a fost asociata cu o crestere de
doua pana la trei ori mai mare in costurile pentru cei care nu au cerut ingrijire in cadrul
spitalului si cu o crestere de 20 de ori mai mare pentru cei care au fost spitalizati ( Figura

3- Costuri directe asociate cu recidivarea simptomatica a colitei ulcerative. 42 ) 42 . Pacientii

ce experimenteaza recidivare simptomatica vor inregistra de asemenea si costuri asociate
cu diagnosticuri aditionale si tratament 43 .

Costul economic personal de noncomplianta si prin urmare pentru recidivarea

simptomatica al pacientilor poate fi de asemenea considerabil. Studii prospective au
sugerat ca pacientii cu IBD, incluzandu-i si pe cei cu colita ulcerativa, sunt predispusi sa
experimenteze perioade de somaj sau de incapabilitate de a munci si prin urmare pierderi
ale veniturilor intr-un anumit punct al vietii lor de angajati 44-46 . Pacientii care platesc
pentru propria lor medicamentatie pot acumula costuri ridicate pentru medicamentatie din
moment ce regimuri de dozare mai crescute sunt necesare mai des pentru a face fata
episoadelor simptomatice in comparatie cu dozele mult mai mici din timpul terapiei de
intretinere.

Reducand riscul de recidivare simptomatica prin imbunatatirea compliantei

pacientilor la tratament este posibil sa ofere beneficii considerabile personale si
economice. De exemplu, intr-un studiu pe o scara mica de 42 de pacienti cu colita
ulcerativa, terapia orala si cea locala combinate intermitent au redus semnificativ numarul
de recidivari si, in timp ce costurile pentru medicamente erau crescute, costurile totale de
administrare a recidivarii simptomatice au scazut cu 48% 47 .

Imbunatatind complianta

Exista o varietate de motive pentru care pacientii esueaza sa respecte un regim

prescris cu 5-ASA, variind de la ingrijorarile cu privire la potentialele efecte adverse si
dozele complicate de tratament pana la credinta ca medicamentatia nu este necesara in
timpul perioadelor de ameliorare a simptomelor (Tabelul 2). Relatia terapeutica poate
influenta de asemenea complianta la fel de mult ca si caracteristicile clinice si psihosociale
individuale 23 . Intr-un studiu prospectiv cu 153 de pacienti cu IBD, 41% dintre pacienti au
fost noncomplianti la medicamentatie 2 saptamani dupa vizita clinica. 81% dintre acesti
pacienti nu au fost noncomplianti in mod intentionat; motive ale acestei noncompliante au
inclus uitarea sau neglijenta in a-si lua medicamentatia. Complianta intentionata a fost

asociata cu dezacordul dintre pacient si medic, durata bolii, lipsa certitudinii ca tratamentul
va ajuta si esecul de a respecta programarile unei urmariri a evolutiei bolii.

Barierele adresate impotriva compliantei la tratament rezultate din credintele

pacientilor sunt o problema complexa si controversata si o varietate de interventii au fost
propuse; multe dintre ele par a oferi doar imbunatatiri pe termen lung limitate in conditiile
lumii reale 48 . Complianta poate fi incurajata printr-o comunicare deschisa intre pacient
si terapeut. Pentru a stabili o relatie terapeutica buna, s-ar recomanda ca pacientilor sa li se
ofere timp pentru a discuta preocuparile lor si pentru a pune intrebari; medicii ar trebui sa
utilizeze intrebari deschise, un ton corespunzator, si sa nu subestimeze sau supraestimeze
nivelul de intelegere a pacientului.

A le asigura pacientilor metode mai simple, mai putin epuizante de administrare a

medicamentelor ce necesita un regim de dozare mai convenabil s-a dovedit ca
imbunatateste complianta pacientilor intr-o serie de situatii clinice incluzand
hipertensiunea 49 , infectia cu virusul imunodeficientei umane 50 , angina pectorala 51si
osteoporoza 52 si ar trebui sa fie mentionate cateva dintre motivele date de pacienti pentru
noncomplianta la terapia cu 5-ASA 18, 19. De exemplu, pacientii au raportat ca prefera doza
orala de 5-ASA ce se administreaza o data pe zi in locul dozei zilnice divizate( de doua sau
trei ori pe zi) 53 si un studiu pilot recent al unei noi formule orale de 5-ASA a demonstrat ca
aderenta la terapia orala a fost mai mare decat aderenta la formula rectala de 5-ASA ( 97
versus 87.5%) 17 . Intr-un alt sudiu pilot mic, in mod aleatoriu, pacientii au primit fie doza
de mesalazina ce se administra o data pe zi, fie doza conventionala de mesalazina( de doua
sau trei ori in fiecare zi) pentru intretinerea colitei ulcerative 53 .Dupa 6 luni, pacientii ce au
primit doza administrata doar o data pe zi pareau mult mai satisfacuti de regimul lor si au
consumat in general mai multa medicamentatie decat cei cu doza conventionala(90%
versus 76%; P=0.07). Numere similare de pacienti au experimentat recidivare in fiecare
grup. Prin urmare, formulele orale de 5-ASA sunt susceptibile de a deveni o optiune
terapeutica viabila datorita abilitatii lor de a oferi eficacitate comparabila, complianta
imbunatatita si rezultate clinice pe termen lung.

 Noi formule de 5-ASA

Un numar de formule orale si rectale noi de 5-ASA sunt in dezvoltare, sperandu-se

ca acestea se vor dovedi mai acceptabile pentru pacienti si astfel se va amplifica
complianta lor la tratament pe termen lung.

S-a demonstrat ca o noua formula orala de 5-ASA ce asigura o administrare

intarziata si extinsa a medicamentului, SPD476, este eficace pentru inducerea remisiunii
clinice si imbunatatirea simptomelor urmarind doza adminstrata o data pe zi de 2.4 sau 4.8
g. 54, 55 SPD476 contine o doza mare de 5-ASA ( 1.2 g) formulata intr-un sistem multimatrix constand din straturi lipofilice si hidrofilice ce asigura o eliberare a formei active a
medicamentului constanta, omogena si in timp util de-a lungul colonului 17 . Un studiu
clinic preliminar cu 79 de pacienti cu colita ulcerativa a sugerat ca aceasta noua formula
orala se poate dovedi mai eficace in obtinerea remisiunii in comparatie cu o formula
conventionala rectala de 5-ASA 17 . Rezultatele a doua studii clinice controlate, aleatorii si
pe scara larga au extins aceste rezultate si au demonstrat un beneficiu clar al noii formule
orale in ceea ce priveste reducerea simptomelor si imbunatatirea ratelor de remisiune in
comparatie cu rezultatul placebo 54, 55 . In ambele studii, un procentaj semnificativ mai
mare de pacienti, carora li s-a dat SPD476 o data pe zi timp de 8 saptamani, a obtinut
remisiunea in comparatie cu cei care au primit placebo [ 29.2% pentru SPD476 4.8 g
versus 12.9 % pentru placebo (P<0.01) 54 ; 40.5 si 41.2 % pentru SPD476 2.4 si 4.8 g
versus 22.1 % pentru placebo (P<0.01) 55 ].

In mod similar, formulele ce presupun folosirea micropeletelor ar putea necesita o

doza mai rara si par a asigura o eliberare a medicamentului activ mai inceata si mai
indelungata asa cum a fost indicat de informatiile colectate din concentratia plasmatica 56, 57
.
Studiile cu scintigrafie gamma au fost elaborate pentru a determina locul si momentul
eliberarii formei active a medicamentului la nivelului tractului digestiv 56, 57 . Intr-un studiu
cu 24 de voluntari sanatosi, o singura doza din formula ce presupune folosirea
micropeletelor (pliculet de 1.5 g) a asigurat o expunere somatica comparabila si a eliberat
medicamentul activ aproximativ in acelasi timp si in acelasi loc ( ileonul terminal si
colonul ascendent) ca o singura doza echivalenta de tablete Claversal (SmithKline French,
Middlesex, UK):3-500 mg tablete mesalazina 57 . Un studiu ulterior cu 14 voluntari
sanatosi de sex masculin a oferit rezultate similare cand o singura doza de formula cu

micropelete (pliculet de 500 mg) a fost comparata cu o singura tableta Salofalk (Falk
Pharma, Freiburg, Germany) :500 mg meslazina 56 . Eficacitatea formulei cu micropelete a
fost comparata cu formula unei tablete conventionale, cu eliberare prelungita la 227 de
pacienti cu colita ulcerativa, de la o forma usoara pana la una moderata, oferind
imbunatatiri similare in scorul de activitate a colitei ulcerative, rate excelente ale
compliantei (97%) si nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta si natura efectelor
adverse 15 . In acest studiu, pacientii au raportat o preferinta pentru administrarea dozelor
de doua ori in fiecare zi oferita de formula cu micropelete in comparatie cu dozele luate de
patru ori in fiecare zi 15 .

A fost dezvoltat un supozitor cu 5-ASA cu eliberare lenta si administrare o data pe

zi, inainte de ora de culcare, care s-a aratat ca este comparabil cu supozitorul cu 5-ASA
adminstrat de doua ori pe zi la pacientii cu proctita ulcerativa, a caror boala era limitata la
15 cm de marginea anala, in ceea ce priveste eficacitatea ( indicele de activitate a bolii),
siguranta si complianta (>95% in ambele grupuri) dupa 6 saptamani 58 .

Formulele conventionale cu suspensie si spuma pentru clisma necesare administrarii

de 5-ASA la nivelul colonului pana la flexura splenica s-au dovedit deosebit de eficace.
Totusi, ele sunt cateodata mai putin acceptabile pentru pacienti si asociate adeseori cu
efecte adverse precum dificultatea la retentie, balonarea abdominala si disconfortul din
momentul administrarii 24 . Gelurile rectale cu 5-ASA sunt in curs de dezvoltare si par a fi
cel putin la fel de eficace ca si formulele conventionale si mult mai acceptabile pentru
pacienti 24, 59 . Intr-un studiu randomizat, multicentric, cu grupuri paralele, 103 pacienti cu
colita stanga fata-verso sau proctosigmoidita in forme usoare sau moderate au primit in
mod aleatoriu 2 g de mesalazina sub forma de gel de clisma (n=50) si 2 g de mesalazina
sub forma de spuma de clisma (n=53) pentru 4 saptamani 24 . Datele de remisiune ( clinice,
endoscopice si histologice) au fost comparate intre cele doua grupuri. Pacientii din grupul
care au primit tratamentul sub forma de spuma au raportat semnificativ mai multa
dificultate in retentie (25 versus 6%, P<0.05), balonare abdominala ( 50 versus 26%, P<
0.005) si disconfort in timpul administrarii ( 48 versus 26 %, P< 0.05) in comparatie cu
formula sub forma de gel si faptul ca noua formula cu mesalazina in forma de gel a fost
semnificativ mai bine tolerata decat spuma de clisma 24 .

In timp ce anumite studii au demonstrat eficacitatea si siguranta acestor noi formule,

niciunele nu au examinat schimbarile in ceea ce priveste complianta , calitatea vietii
pacientilor si implicatiile farmaco-economice ale dozarii mai rare in cadrul mediului
comunitatii de practica. Aceste programe, dar si multe altele, raman a fi conduse cu
aprobarea unor astfel de formulari o data pe zi.

Concluzii

Colia ulcerativa este o conditie medicala cronica ce necesita ca pacientii sa ia

medicamentatie profilactica de-a lungul intregii lor vieti. In ciuda studiilor clinice ce
raporteaza o complianta excelenta la regimurile de terapie cu 5-ASA, studiile au aratat ca
aderenta pacientilor la medicamentatie este slaba, in afara cadrului studiului clinic. S-a
dovedit ca noncomplianta la un regim prescris cu 5-ASA creste in mod dramatic riscul de
recidivare simptomatica ce duce la o calitate a vietii scazuta si la costuri sociale si
personale crescute, in timp ce complianta are beneficii pe termen lung. Aderenta la terapia
cu 5-ASA a fost asociata si cu un risc redus de cancer colorectal in comparatie cu
nonaderenta. Problema compliantei la tratament este o situatie complexa, cu multe fete si
neinteleasa prea bine. Cand au fost intrebati direct, pacientii cu colia ulcerativa au citat
complexitatea regimului de tratament, doza (numarul de tablete) si frecventa dozei (de la
trei la patru ori pe zi) ca si factori cheie ce influenteaza in mod negativ complianta. Dozele
pentru regim mai simple si mai convenabile administrate prin intermediul unei formule
practice, acceptabile si minim incomode ar trebui sa reduca aceasta bariera impotriva
compliantei la terapia cu 5-ASA, reducand riscul de recidivare simptomatica, mentinand
calitatea vietii pacientului si reducand costurile de ingrijire totale pentru acest grup de
pacienti. Cateva avansari in tehnologia de administrare a medicamentelor sunt acum in
dezvoltare pentru a asigura o administrare simpla si acceptabila, incluzand formulele orale
de micropelete si multi-matrix la fel ca si gelul rectal si formulele cu supozitoare
administrate o data pe zi.

 Multumiri

Autorul admite cu recunostinta contributiile lui Tracey Lonergan si Clare Baker

pentru scrierea medicala profesionala folosita drept suport si lui Karen Middleton pentru
asistenta editoriala, cu fonduri pentru serviciile de scriere profesionale de la Shire
Pharmaceuticals Group plc.

Referinte

1 Ardizzone S. Ulcerative Colitis. Orphanet Encylcopedia 2003. Available

at:http://www.orpha.net/data/patho/GB/ukUC.pdf. Last accessed November 2005.
2 Schmidt C, Stallmach A. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel
disease. Minerva Gastroenterol Dietol 2005; 51: 12745.
3 Kovvali G, Das KM. Molecular mimicry may contribute to pathogenesis of
ulcerative colitis. FEBS Lett 2005; 579:22616.
4 Wen Z, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: autoimmune or immune-mediated
pathogenesis? Clin Dev Immunol 2004; 11: 195204.
5 Sutherland L, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of
remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD000543.
6 Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid
for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2002;
CD000544.
7 Cramer JA. A systematic review of adherence with medications for diabetes.
Diabetes Care 2004; 27: 121824.
8 Murphy DA, Sarr M, Durako SJ, Moscicki A-B, Wilson CM, Muenz LR. Barriers
to HAART adherence among human immunodeficiency virus-infected adolescents. Arch
Pediatr Adolesc Med 2003; 157: 24955.

9 Loghman-Adham M. Medication noncompliance in patients with chronic disease:

issues in dialysis and renal transplantation. Am J Manag Care 2003; 9: 15571.
10 Peura D. Helicobacter pylori: rational management options. Am J Med 1998;
105: 42430
11 DiMatteo MR, Giordani PJ, Lepper HS, Croghan TW. Patient adherence and
medical treatment outcomes: a metaanalysis. Med Care 2002; 40: 794811.
12 World HO. Adherence to Long-term Therapies. Evidence for Action 2003.
Available at: http://www.who.int/chronicconditions/adherencereport/en/, accessed July
2005.
13 Rudd P. Clinicians and patients with hypertension: unsettled issues about
compliance. Am Heart J 1995; 130: 5729.
14 Morris AD, Brennan GM, MacDonald TM, Donnan PT. Population-based
adherence to prescribed medication in type 2 diabetes: a cause for concern. Diabetes 2000;
49 (Suppl 1): A76.
15 Farup P, Hinterleitner T, Lukas M, et al. Mesalazine 4 g daily given as
prolonged-release granules twice daily and four times daily is at least as effective as
prolonged-release tablets four times daily in patients with ulcerative colitis. Inflamm
Bowel Dis 2001; 7: 23742.
16 Hanauer SB, Sninsky CA, Robinson M, et al. An oral preparation of mesalamine
as long-term maintenance therapy for ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled
trial. Ann Intern Med 1996; 124: 20411.
17 Prantera C, Viscido A, Biancone L, et al. A new oral delivery system for 5-ASA:
preliminary clinical findings for MMx. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 4217.
18 Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, Hanauer SB. Prevalence of nonadherence with
maintenance mesalamine in quiescent ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001; 96:
292933.
19 Kane S, Huo D, Aikens J, Hanauer S. Medication nonadherence and the
outcomes of patients with quiescent ulcerative colitis. Am J Med 2003; 114: 3943.
20 Levy RL, Feld AD. Increasing patient adherence to gastroenterology treatment
and prevention regimens. Am J Gastroenterol 1999; 94: 173342.

21 Shale MJ, Riley SA. Studies of compliance with delayed-release mesalazine

therapy in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:
1918. 22 van Hees PA, van Tongeren JH. Compliance to therapy in patients on a
maintenance dose of sulfasalazine. J Clin Gastroenterol 1982; 4: 3336.
23 Sewitch MJ, Abrahamowicz M, Barkun A, et al. Patient nonadherence to
medication in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 153544.
24 Gionchetti P, Ardizzone S, Benvenuti ME, et al. A new mesalazine gel enema in
the treatment of left-sided ulcerative colitis: a randomized controlled multicentre trial.
Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 3818.
25 Kane SV, Hanauer SB. National adherence rates with IBD therapy: PO vs PR.
Am J Gastroenterol 2001; 96: S296.
26 Bresci G, Parisi G, Bertoni M, Capria A. Long-term maintenance treatment in
ulcerative colitis: a 10-year follow-up. Dig Liver Dis 2002; 34: 41923.
27 Han SW, McColl E, Barton JR, et al. Predictors of quality of life in ulcerative
colitis: the importance of symptoms and illness representations. Inflamm Bowel Dis 2005;
11: 2434.
28 Janke KH, Klump B, Gregor M, Meisner C, Haeuser W. Determinants of life
satisfaction in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 27286.
29 Saibeni S, Cortinovis I, Beretta L, et al. Gender and disease activity influence
health-related quality of life in inflammatory bowel diseases. Hepatogastroenterology
2005; 52: 50915.
30 Janke KH, Raible A, Bauer M, et al. Questions on life satisfaction (FLZM) in
inflammatory bowel disease. Int J Colorectal Dis 2004; 19: 34353.
31 Brentnall TA. Molecular underpinnings of cancer in ulcerative colitis. Curr Opin
Gastroenterol 2003; 19: 648.
32 Moody GA, Jayanthi V, Probert CS, Mac Kay H, Mayberry JF. Long-term
therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer in ulcerative colitis: a
retrospective study of colorectal cancer risk and compliance with treatment in
Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 117983.
33 Eaden J, Abrams K, Ekbom A, Jackson E, Mayberry J. Colorectal cancer
prevention in ulcerative colitis: a casecontrol study. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:
14553.

34 Pinczowski D, Ekbom A, Baron J, Yuen J, Adami HO. Risk factors for colorectal
cancer in patients with ulcerative colitis: a casecontrol study. Gastroenterology 1994;
107: 11720.
35 van Staa TP, Card TR, Leufkens HG, Logan RF. 5-Aminosalicylate use and
colorectal cancer risk in inflammatory bowel disease: a large epidemiological study. Gut
2005; 54: 15738.
36 Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM. Effect of 5-aminosalicylate use on
colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and metaanalysis of
observational studies. Am J Gastroenterol 2005; 100: 134553.
37 Aliotta SL, Vlasnik JJ, Delor B. Enhancing adherence to long-term medical
therapy: a new approach to assessing and treating patients. Adv Ther 2004; 21: 21431.
38 Dezii CM. Medication noncompliance: what is the problem? Manag Care 2000;
9 (Suppl.) 712.
39 Bernstein CN, Papineau N, Zajaczkowski J, et al. Direct hospital costs for
patients with inflammatory bowel disease in a Canadian tertiary care university hospital.
Am J Gastroenterol 2000; 95: 67783.
40 Blomqvist P, Ekbom A. Inflammatory bowel diseases: health care and costs in
Sweden in 1994. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 11349.
41 Hay JW, Hay AR. Inflammatory bowel disease: costs-of-illness. J Clin
Gastroenterol 1992; 14: 30917.
42 Bassi A, Dodd S, Williamson P, Bodger K. Cost of illness of inflammatory bowel
disease in the UK: a single centre retrospective study. Gut 2004; 53: 14718.
43 Cleemput I, Kesteloot K. Economic implications of non-compliance in health
care. Lancet 2002; 359: 212930.
44 Bernstein CN, Kraut A, Blanchard JF, et al. The relationship between
inflammatory bowel disease and socioeconomic variables. Am J Gastroenterol 2001; 96:
211725.
45 Longobardi T, Jacobs P, Wu L, Bernstein CN. Work losses related to
inflammatory bowel disease in Canada: results from a National Population Health Survey.
Am J Gastroenterol 2003; 98: 8449.

46 Marri SR, Buchman AL. The education and employment status of patients with
inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 1717.
47 Piodi LP, Ulivieri FM, Cermesoni L, Cesana BM. Long-term intermittent
treatment with low-dose 5-aminosalicylic enemas is efficacious for remission maintenance
in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 1547.
48 Haynes RB, McKibbon KA, Kanani R. Systematic review of randomised trials of
interventions to assist patients to follow prescriptions for medications. Lancet 1996; 348:
3836.
49 Domino FJ. Improving adherence to treatment for hypertension. Am Fam
Physician 2005; 71: 208990.
50 Hawkins T. Impact of once- and twicedaily dosing regimens on adherence and
overall safety. AIDS Read 2004; 14: 346.
51 Kardas P. Comparison of once daily versus twice daily oral nitrates in stable
angina pectoris. Am J Cardiol 2004; 94: 2136.
52 Recker RR, Gallagher R, MacCosbe PE. Effect of dosing frequency on
bisphosphonate medication adherence in a large longitudinal cohort of women. Mayo Clin
Proc 2005; 80: 85661.
53 Kane S, Huo D, Magnanti K. A pilot feasibility study of once daily versus
conventional dosing mesalamine for maintenance of ulcerative colitis. Clin Gastroenterol
Hepatol 2003; 1: 1703.
54 Lichtenstein G, Kamm MA, Sandborn WJ, et al. SPD476 is a novel, once daily,
high-dose, effective and well tolerated 5ASA formulation for the induction of remission of
mild-to-moderate ulcerative colitis: a phase III study. ACG 2005; 100 (Suppl.): A21.
55 Kamm M, Sandborn WJ, Gassull M, et al. Comparison of the efficacy and safety
of SPD476, a novel, once-daily, high dose formulation of mesalamine, and Asacol with
placebo for the induction of remission of mild-moderate ulcerative colitis: a phase III
study. ACG 2005; 100 (Suppl.): A22.
56 Brunner M, Greinwald R, Kletter K, et al. Gastrointestinal transit and release of
5-aminosalicylic acid from 153Smlabelled mesalazine pellets vs. tablets in male healthy
volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 11639.

57 Wilding I, Behrens C, Tardif S, et al. Combined scintigraphic and

pharmacokinetic investigation of enteric-coated mesalazine micropellets in healthy
subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 115362.
58 Lamet M, Ptak T, Dallaire C, et al. Efficacy and safety of mesalamine 1 g HS
versus 500 mg BID suppositories in mild to moderate ulcerative proctitis: a multicenter
randomized study. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 62530.
59 Aumais G, Lefebvre M, Massicotte J, et al. Pharmacokinetics and pilot efficacy
of a mesalazine rectal gel in distal ulcerative colitis. Drugs R D 2005; 6: 416.