Sunteți pe pagina 1din 11

Annals of Oncology 23 (Supplement 7):vii110-vii119, 2012

doi:10.1093/annonc/mds230

Cancerul tiroidian:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament
i urmrire
F. Pacini1, M. G. Castagna1, L. Brilli1 i G. Pentheroudakis2, din partea Grupului de
Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
Department of Internal Medicine, Endocrinology and Metabolism and Biochemistry, Section of Endocrinology and Metabolism, University of Siena,
Sienna, Italia; 2Department of Medical Oncology, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Grecia

Inciden i mortalitate
Cancerul tiroidian este cea mai frecvent afeciune
malign i reprezint < 1% din totalitatea tumorilor umane.
Incidena anual a cancerului tiroidian variaz considerabil
n funcie de regiune geografic, vrst i sex.
O recenzie recent a raportat o indicen general a
tuturor tipurilor de cancer tiroidian n SUA de 7,7 la 100
000 de locuitori/an i de 4,1 la 100 000 de brbai/an [1].
Incidena cancerului tiroidian papilar este de 5,7 la 100
000 de locuitori/an, fiind de 8,8 la 100 000 de femei pe
an i 2,7 la 100 000 de brbai/an [1]. n rndul populaiei
de sex feminin, incidena cancerului tiroidian papilar este
maxim la rasa galben (10,96 la 100 000 de femei/an) i
este minim la rasa neagr (4,9 la 100 000 de femei/an).
La brbai, incidena cancerului tiroidian papilar este mai
mare la rasa alb (3,58 la 100 000 brbai/an) i mai redus
la rasa neagr (1,56 la 100 000 brbai/an) [1]. Incidena
cancerului tiroidian folicular n SUA este de 0,82 la 100
000 de locuitori/an, fiind de 1,06 la 100 000 de femei/
an i 0,59 la 100 000 de brbai/an. Incidena cancerului
folicular nu variaz semnificativ n funcie de ras/origine
etnic [1]. Incidenele cancerului tiroidian medular (CTM)
i a cancerului tiroidian anaplazic (CTA) sunt de 0,11 i,
respectiv, 0,21 la 100 000 de locuitori/an, fr diferene
semnificative n funcie de ras/origine etnic i de sex.
*Adres de coresponden:



Grupul de Lucru ESMO pentru


ntocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor


terapeutice: februarie 2008, ultima actualizare iunie 2012. Aceast
publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010;
21 (Suppl 5): v214v219.

n ultimele decenii s-a raportat creterea incidenei n


toate regiunile globului [2]. Acest fenomen este determinat
n principal de creterea tipului histologic micropapilar
(< 2 cm), dar nu s-au observat creteri semnificative ale
incidenei categoriilor histologice mai puin frecvente:
cancerele folicular, medular i anaplazic. Aceast cretere
poate fi atribuit unei detecii mai bune a carcinoamelor
papilare de mici dimensiuni, datorate unui diagnostic mai
precis (ecografie la nivelul regiunii cervicale i examen
citologic prelevat prin puncie cu ac fin). n centrele de
referin pentru diagnosticul i tratamentul cancerului
tiroidian, frecvent aproape 60%-80% din carcinoamele
tiroidiene detectate n prezent sunt carcinoame tiroidiene
micropapilare (dimensiune < 1 cm), cu un prognostic
excelent pe termen lung [3]. Totui, n SUA a fost raportat
n ultimul timp o cretere a incidenei tumorilor tiroidiene
de orice dimensiuni. ntre anii 1997 i 2005, variaia anual
procentual (VAP) pentru tumorile primare < 1,0 cm a fost
de 9,9 la brbai i 8,6 la femei. De asemenea, s-a observat
o cretere important a acesteia n cazul tumorilor > 4 cm
la brbai (1988-2005: VAP 3,7) i femei (1988-2005: VAP
5,7) [4]. Aceste date au sugerat c examinarea meticuloas
n scop diagnostic nu reprezint singura explicaie i c
trebuie luate n considerare i influene din mediu.
Singurul factor de risc din mediu demonstrat pentru
carcinomul tiroidian este expunerea la radiaiile ionizante,
iar riscul, n special cel de carcinom papilar, este mai mare
la subiecii care au fost expui la vrste mai tinere. S-a
observat creterea incidenei cancerului tiroidian la copii i
adolesceni n Ucraina, Belarus i anumite regiuni din Rusia
nc de la 4 ani dup accidentul de la Cernobl. Incidena
cancerului tiroidian la copiii ucrainieni era foarte redus
nainte de Chernobyl (0,5-1,0 la 1 000 000 de copii). Dup

The Author 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.

doi:10.1093/annonc/mds230

explozia reactorului nuclear din Cernobl din anul 1986,


s-a constatat o cretere dramatic a incidenei tumorilor
tiroidiene benigne i maligne (de peste 80 de ori) la copiii
nscui sau concepui n preajma evenimentului pe o arie
larg din jurul reactorului [5].
n pofida cresterii incidenei, mortalitatea prin cancer
tiroidian a avut o tendin descresctoare n ultimele
trei decenii. Nu se tie n ce msur aceast scdere a
mortalitii se datoreaz unui proces mai bun de stabilire
a diagnosticului sau unei strategii mai bune de tratament al
neoplasmului tiroidian. Rata deceselor ajustat n funcie
de vrst a fost de 0,5 la 100 000 brbai i femei pe an,
crescnd de la 0,1% sub vrsta de 20 de ani pn la 20%30% n al aptelea i al optulea deceniu de via [2].

Diagnostic
Cancerul tiroidian se prezint sub forma unui nodul
tiroidian identificat prin palpare i, mai frecvent, prin
ecografie cervical. Dei nodulii tiroidieni sunt frecveni
(4%-50% in funcie de procedura de diagnostic i de vrsta
pacientului) [6], cancerul tiroidian este rar (aproximativ 5%
din totalitatea nodulilor tiroidieni). Ecografia tiroidian este
o metod utilizat pe scar larg n linia nti a investigaiilor
diagnostice, pentru identificarea i caracterizarea bolii
tiroidiene nodulare (I, A). Caracteristicile ecografice care
sugereaz caracterul malign sunt hipoecogenitatea, prezena
microcalcificrilor, absena haloului periferic, margini
neregulate, aspectul solid, fluxul sanguin intranodular i
forma (mai nalt dect lat, taller than wide). Fiecare dintre
aceste caracterisitici, evaluate individual, are o capacitate
redus de prognostic. Atunci cnd ecografia identific mai
multe caracteristici specifice unei afeciuni maligne la
nivelul unui nodul, specificitatea acestei investigaii crete,
dar sensibilitatea sa devine inacceptabil de redus [7, 8].
Examenul citologic prin biopsie-aspiraie cu ac fin (CBAF)
este o metod important, utilizat mpreun cu ecografia
pentru diagnosticarea nodulilor tiroidieni (III, A). CBAF
este recomandat pentru toi nodulii tiroidieni > 1 cm i
pentru cei < 1 cm dac exist suspiciunea clinic (istoric
de iradiere la nivelul capului i gtului, istoric familial de
cancer tiroidian, caracteristici suspecte identificate prin
palpare, prezena adenopatiei cervicale) sau ecografic de
malignitate. n cazul guii multinodulare, se recomand
efectuarea CBAF la toi pacienii cu semne ecografice de
suspiciune. CBAF este un instrument foarte sensibil de
difereniere a nodulilor benigni de cei maligni, dar exist
anumite limite: prelevarea necorespunztoare i neoplazia
folicular. n cazul unei prelevri necorespunztoare,
se recomand repetarea CBAF, iar n cazul neoplaziei
foliculare, cu niveluri normale de hormon stimulator
tiroidian (TSH) i aspect rece la scintigrafia tiroidian,
se poate lua n considerare intervenia chirurgical [7, 8].
n ultimii ani a fost studiat utilizarea mai multor markeri
imunohistochimici diveri din eantioanele citologice

pentru diferenierea carcinomului tiroidian papilar de alte


leziuni tiroidiene cu origine papilar, ns niciunul dintre
aceti markeri nu a fost destul de specific pentru a putea
fi folosit ca marker diagnostic al carcinomului tiroidian
papilar [7, 8]. Recent, s-a raportat c prezena oricrei
mutaii identificate prin testarea molecular a nodulilor
tiroidieni (mutaii BRAF, RAS, RET/PTC i PAX8/
PPAR) a fost in indicator puternic al cancerului, deoarece
aproximativ 97% dintre nodulii cu mutaii au avut un aspect
histologic malign [9, 10] (III, B). Testele funciei tiroidiene
i msurarea nivelului tiroglobulinei (Tg) au o contribuie
redus la stabilirea diagnosticului de cancer tiroidian.
Totui, msurarea nivelurilor serice de calcitonin (CT)
reprezint o metod fiabil de stabilire a diagnosticului n
puinele cazuri de CTM (5%-7% din totalitatea cancerelor
tiroidiene) i are o sensibilitate mai mare dect CBAF.
Din acest motiv, msurarea CT trebuie s fac parte din
evaluarea diagnostic a nodulilor tiroidieni [7] (IV, B).

Cancerul tiroidian difereniat


Tratamentul chirurgical
Tratamentul iniial al carcinomului tiroidian difereniat
(CTD) trebuie s fie precedat ntotdeauna de examinarea
ecografic atent a regiunii cervicale pentru a se stabili
statusul lanurilor ganglionare limfatice. Tratamentul
iniial al CTD const n tiroidectomie total sau subtotal
dac diagnosticul a fost stabilit nainte de intervenia
chirurgical. Pot fi acceptate i intervenii chirurgicale mai
limitate n cazul CTD monofocal diagnosticat prin examen
histologic la finalul operaiei efectuate pentru afeciuni
tiroidiene benigne, dac tumora este mic, intratiroidian
i are un tip histologic favorabil (papilar clasic sau varianta
folicular a cancerului papilar sau folicular minim-invaziv)
(I, A). Dac examenul histologic final confirm prezena
unui cancer folicular cu invazie ampl, se recomand
tirodiectomia total. Este controversat beneficiul diseciei
profilactice a compartimentului limfatic central n lipsa
dovezilor de afectare ganglionar. Nu s-a demonstrat
c aceasta amelioreaz rata recidivelor sau mortalitatea,
dar permite stadializarea exact a bolii, care poate ghida
tratamentul ulterior i protocolul de monitorizare [7, 8] (IV,
C). Totui, aceast intervenie nu este indicat n cancerul
tiroidian folicular; pentru acest tip de cancer, se recomand
microdisecia compartimental a ganglionilor limfatici dac
se suspicioneaz preoperator i/sau intraoperator prezena
metastazelor limfatice (IV, B). Dac intervenia chirurgical
este efectuat de experi, complicaiile chirurgicale de tipul
paraliziei nervului laringeu sau hipoparatiroidismului sunt
extrem de rare (< 1%-2%) [7].
Stadializare i evaluarea riscului
Centre de referin au dezvoltat mai multe sisteme
de stadializare. Fiecare dintre aceste sisteme ofer o
stratificare bun a riscului pe baza datelor disponibile la

Pacini et al.

3
Tabelul 1. Stratificarea riscului conform ghidurilor ETA [7] i ATA [8]
Stratificarea ATA a riscului
Risc redus
Fr metastaze locale sau la d istan
A fost rezecat ntreaga tumor macroscopic
Fr invazia tumoral a esuturilor sau
structurilor loco-regionale
Fr aspect histologic agresiv sau invazie vascular
Dac s-a administrat 131I, lipsa captrii 131I n
afara patului tiroidian la WBS post-terapeutic

Risc intermediar
Invazia microscopic a tumorii n esuturile moi
peritiroidiene evideniat n timpul
interveniei chirurgicale iniiale
Metastaze n ganglionii limfatici cervicali sau
captarea 131I n afara patului tiroidian la
WBS post-terapeutic
sau Tumor cu aspect histologic agresiv sau
invazie vascular

Risc nalt
Invazie tumoral macroscopic
Rezecie tumoral incomplet
Metastaze la distan
Tiroglobulinemie disproporionat fa de
aspectul scintigrafiei post-ablative

Risc foarte redus

Risc redus

Risc nalt

Intervenie chirurgical complet


Pacieni cu microcarcinom unifocal (< 1 cm)
fr extensie n exteriorul capsulei tiroidiene i
fr metastaze n ganglionii limfatici

Fr metastaze locale sau la distan


Intervenie chirurgical mai limitat dect
Fr invazie tumoral n esuturile sau structurile
tiroidectomia total
locoregionale
Invazie tumoral a esuturilor sau structurilor
Fr un aspect histologic agresiv i fr invazie
locoregionale
vascular
Metastaze n ganglionii limfatici cervicali
Aspect histologic agresiv sau invazie vascular

Stratificarea ETA a riscului

scurt timp dup terapia iniial. Cel mai popular dintre


sistemele de stadializare este sistemul TNM propus de
American Joint Committee on Cancer/International Union
against Cancer, care se bazeaz n principal pe extensia
tumorii i vrsta pacientului [11]. Dei toate sistemele de
stadializare pot anticipa riscul nalt sau redus de deces prin
cancer, acestea nu reuesc s anticipeze i riscul de recidiv.
Pentru a compensa aceast limitare, att American Thyroid
Association (ATA), ct i European Thyroid Association
(ETA) au publicat recent ghiduri practice [7, 8] n cadrul
crora au alocat grade riscului de recidiv, clasificndu-l n
trei categorii de risc crescut pe baza parametrilor tumorali
(pTNM i varianta histologic) combinai cu alte trsturi
clinice, precum i cu rezultatul postablaie al scintigrafiei
ntregului corp (WBS, whole-body scan) i cu nivelul seric
al tiroglobulinei (Tg) (Tabelul 1).
Rapoarte recente au dezvoltat noiunile de Stratificare
continu a riscului sau Stratificare tardiv a riscului
(STR), care definesc mai bine riscul pacientului pe baza
rezultatelor obinute dup tratamentul iniial [12, 13]. Acest
concept are la baz integrarea continu dintre stratificarea
iniial a riscului (la momentul diagnosticului) i datele
clinice, radiologice i de laborator care devin disponibile pe
parcursul urmririi pacientului. Dei metodele de stratificare
a riscului propuse de ATA [8] i ETA [7] reprezint un
punct bun de plecare pentru procesul decizional iniial,
acestea au o precizie mai mic de anticipare a evoluiei
pe termen lung a pacienilor cu CTD. ntr-adevr, ambele
sisteme au o valoare de predicie pozitiv (VPP) foarte
redus deoarece un numr mare de pacieni (aproximativ
60%) clasificai n categoria cu risc intermediar/nalt sunt
n remisiune complet la finalul perioadei de urmrire [13].
Acest fenomen este probabil cauzat de ignorarea efectelor
pe care le are terapia iniial. Atunci cnd sunt restratificai

Tabelul 2. Indicaiile terapiei de ablaie a esuturilor restante [8]


Ablaia cu iod radioactiv este
recomandat
Toi pacienii cu
Metastaze la distan cunoscute
Metastaze demonstrate la nivelul
ganglionilor limfatici
Extensie extratiroidian tumoral
macroscopic, indiferent de
dimensiunile tumorii
Dimensiuni ale tumorii primare
> 2 cm chiar i n absena altor
factori de risc nalta

Ablaia cu iod radioactiv nu este


recomandat
Pacienii cu cancer unifocal
< 1 cm, fr ali factori de risc
nalta
Pacienii cu cancer multifocal
cnd toate localizrile au
< 1 cm, n lipsa altor factori de
risc nalta

Factori de risc nalt: subtipuri histologice (variantele cu celule


nalte, columnare, insular i solid, precum i cancerul tiroidian cu
difereniere slab i folicular, sau cu celule Hurthle), invazie vascular
intratiroidian, boal multifocal macroscopic sau microscopic

n funcie de rezultatele controlului efectuat la 8-12 luni


dup tratamentul iniial, un numr semnificativ de pacieni
care au fost inclui iniial n categoria cu risc nalt (n mod
eronat) au fost reclasificai ca avnd un risc redus i, foarte
interesant, aproapte toi aceti pacieni i-au meninut
remisiunea aparent la finalul perioadei de urmrire [13].
Aceast STR permite modularea urmririi ulterioare i
excluderea unui numr semnificativ de pacieni cu risc
intermediar/nalt din protocoalele de evaluare intensiv
inutil (IV, C).
Terapia de ablaie cu iod radioactiv
Intervenia chirurgical este urmat de regul de
administrarea 131I pentru ablaia tuturor esuturilor
tiroidiene restante i a unei posibile tumori microscopice
reziduale. Aceast intervenie reduce riscul recidivelor
locoregionale i faciliteaz monitorizarea pe termen lung

doi:10.1093/annonc/mds230

Tiroidectomie total
Ablaie cu 131I i WBS post-terapie: fr semne de boal

3 luni: TSH, Tg, AcTg n timpul terapiei cu LT4, ecografie cervical:


Tg < 1,0 ng/ml i ecografie cervical negativ

6-12 luni: rhTSH (0,9 mg X 2) + ecografie cervical n timpul


terapiei cu LT4

Tg nedecelabil
(< 1,0 ng/ml)
Fr alte modificri

Tg decelabil
(> 1 - 2 ng/ml)
Fr alte modificri

Tg decelabil
(> 2 ng/ml)
i/sau alte modificri

Reducerea dozei de LT4


Evaluare anual
LT4 cu evaluarea TSH, FT3,
FT4, Tg, ecografie cervical

Repetarea rhTSH cu
evaluarea Tg la intervale anuale

Tehnici imagistice pentru


localizarea bolii

Nedecelabil

Cretere

Figura 1. Algoritmul de diagnostic bazat pe msurarea tiroglobulinei bazale i dup stimularea cu rhTSH la momentul primului control
de dup tratamentul iniial (6-12 luni) la pacieni cu carcinom tiroidian difereniat (CTD) [7, 8].

prin nivelurile serice ale Tg i prin WBS diagnostic cu iod


radioactiv. n plus, activitatea mare a 131I permite obinerea
unei WBS post-terapeutice cu sensibilitate ridicat. Potrivit
mai multor ghiduri [7, 8], recomandrile de ablaie ale
tiroidei restante sunt formulate n funcie de factorii de risc.
Ablaia cu iod radioactiv este indicat la pacienii cu risc
nalt (IV, B), dar nu este recomandat la pacienii cu risc
redus (IV, D). La pacienii cu risc intermediar, ablaia cu
iod radioactiv a esuturilor restante poate fi indicat, dar
decizia trebuie s fie individualizat (Tabelul 2) [7, 8].
Pentru o ablaie tiroidian eficient este necesar o
stimulare adecvat cu TSH. Metoda de elecie pentru
pregtirea n vederea unei ablaii cu iod radioactiv se
bazeaz pe administrarea TSH uman recombinant (rhTSH)
n timp ce pacientul se afl sub terapie cu levotiroxin (LT4)
(I, A). Pe baza mai multor studii [14-16], se consider c
aceast procedur reprezint metoda de elecie deoarece
a avut o eficacitate egal cu oprirea hormonului tiroidian

(OHT), dar a fost acceptat mai uor de ctre pacieni. n


plus, n ultimii ani, a devenit tot mai evident c ablaia
tiroidian poate fi realizat cu succes cu 131I cu activitate
redus (1110-1850 mBq) [15, 16] (I, B).
Studii recente au demonstrat c terapia de ablaie cu iod
radioactiv asistat cu rhTSH se asociaz cu rate similare
ale bolii persistente i ale recidivelor evidente clinic
comparativ cu pregtirea tradiional prin OHT, cel puin
n perioada de urmrire pe termen scurt [17, 18]. n plus,
pregtirea cu rhTSH sau prin OHT pare s se asocieze
cu efecte similare ale terapiei adjuvante asupra bolii cu
volum mic i cu captare nalt de iod radioactiv (RAIavid, radioiodine-avid) identificate n afara lojii tiroidiene
la momentul ablaiei iniiale cu iod radioactiv a bolii
restante [15, 19]. Boala metastatic cu captare crescut de
iod radioactiv descoperit la momentul ablaiei stimulate
cu rhTSH a fost tratat cu succes la nivelul ganglionilor
limfatici locoregionali, n aproximativ 70% [15, 19] i n

Pacini et al.

aproximativ 70% dintre metastazele pulmonare [19]. n


conformitate cu aceste date, utilizarea rhTSH pentru ablaia
cu 131I efectuat post-tiroidectomie reprezint o metod
sigur i eficace pentru managementul postoperator al
pacienilor cu cancer tiroidian.
Urmrirea pe termen scurt
Obiectivul urmririi const n identificarea i tratamentul
precoce al bolii persistente sau al recividelor locoregionale
sau la distan. Marea majoritate a recidivelor locale se
dezvolt i sunt identificate n primii 5 ani de la diagnostic.
Totui, ntr-un numr mic de cazuri, recidivele locale sau
la distan pot aprea tardiv, chiar i la 20 de ani de la
tratamentul iniial.
La 2-3 luni de la tratamentul iniial, se recomand
evaluarea testelor funciei tiroidiene (FT3, FT4, TSH)
pentru a se verifica dac terapia de supresie cu LT4 este
adecvat (Figura 1). Evaluarea de monitorizare de la 6-12
luni trebuie s stabileasc dac pacientul este sau nu liber
de boal. Aceast evaluare trebuie s includ un examen
clinic, o ecografie cervical, nivelurile serice ale Tg bazale
i dup stimularea cu rhTSH, nsoite sau nu de WBS n
scop diagnostic [7, 8] (I, A). La acest moment, majoritatea
pacienilor (aproximativ 80%) vor fi ncadrai n categoriile
cu risc redus i vor avea ecografii cervicale cu aspect normal,
precum i niveluri serice nedecelabile (< 1,0 ng/ml) ale Tg
dup stimulare, n absena anticorpilor serici anti-Tg. WBS
n scop diagnostic nu aduce date clinice suplimentare n acest
context i nu este obligatorie. Se poate considera c aceti
pacieni sunt n remisiune complet, iar rata lor de recidive
ulterioare este foarte redus (< 1,0% la 10 ani) [7, 8].
Recent, au devenit disponibile metode noi de msurare

a Tg serice, cu o sensibilitate funcional mai mic de 0,1


ng/ml. Cu ajutorul acestor teste, unii autori au raportat c
un nivel bazal seric nedecelabil de Tg (< 0,1 ng/ml) poate
furniza aceleai informaii ca testul de stimulare a Tg serice,
aceast stimulare devenind n acest context inutil [20-22]
(IV, B). Totui, valoarea nalt de predicie negativ (VPN)
a acestor teste are drept pre o specificitate i o VPP foarte
reduse, iar riscul este de expunere a unui numr mare de
pacieni, probabil liberi de boal, la teste multiple i/sau la
un tratament inutil. n practica clinic, dac nivelul seric
bazal al Tg este 0,1 ng/ml i ecografia cervical este
normal, pacienii vor fi considerai liberi de boal (VPN =
100%) i pot evita stimularea cu rhTSH. Dimpotriv, dac
nivelul seric bazal al Tg este > 0,1 ng/ml, dar < 1,0 ng/
ml, nu se poate stabili prezena sau absena bolii. n aceste
cazuri, testul de stimulare cu rhTSH poate aduce informaii
suplimentare, deoarece poate identifica pacienii ale cror
valori serice ale Tg cresc > 1,0 ng/ml. La aceti pacieni
poate fi util o monitorizare mai intens [21].
Urmrirea pe termen lung
Monitorizarea ulterioar a pacienilor care se consider
a fi liberi de boal la momentul primei evaluri va consta n
examinri clinice, determinri ale nivelurilor serice bazale
ale Tg n timpul terapiei cu LT4 i ecografie cervical,
efectuate anual. Nu sunt recomandate alte teste biochimice
sau morfologice dect dac apar noi suspiciuni n timpul
evalurii. Nu exist nc un consens referitor la necesitatea
unui al doilea test de stimulare a Tg cu rhTSH la pacienii
liberi de boal. Studii recente au raportat c aceast
intervenie are o utilitate clinic redus la pacienii fr
dovezi biochimice (niveluri serice nedecelabile ale Tg) sau

Tabelul 3. Efectele terapeutice ale diferiilor inhibitori de tirozinkinaz (ITK) n studii clinice care au nrolat pacieni cu CTM sau CTD
Medicament
Motesanib
Sunitinib

Vandetanib

Sorafenib

XL184
Axitinib
Pazopanib

Tip histologic
CTM
CTD
CTM
CTM
CTM
CTD
CTM
CTM
CTM
CTM
CTD
CTD
CTD
CTM
CTM
CTD
CTD

Nr. de pacieni
91
93
23
6
15
31
30
19
331
16
41
30
31
37
11
45
37

Faz
II
II
II
II
II
II
II
II
III
II
II
II
II
I
I
II
II

RP (%)
2
14
35
33
14
20
16
45
6
15
23
25
29
18
31
49

BS (%)
81
67
57
83
27
68
73
64
42
87

BS > 6 luni (%)


48
35

53
53
83
56
53

mSFP (sptmni)
48
40
28

30,5 luni
60
79

34
41
27
42

CTM, cancer tiroidian medular; CTD, cancer tiroidian difereniat; RP, rspuns parial; BS, boal stabil; mSFP, supravieuirea median
fr progresia bolii.

doi:10.1093/annonc/mds230

clinice (imagistice) ale prezenei bolii la momentul primului


lor test rhTSH-Tg. n acest grup, al doilea test a confirmat
remisiunea complet la aproape toi pacienii [20, 23-25]
(IV, B). Dup terapia iniial, aproximativ 20% dintre
pacieni pot avea niveluri serice decelabile ale Tg, bazale
sau obinute dup stimulare. Dac Tg seric este decelabil
n condiii bazale, riscul ca pacientul s prezinte boal
vizibil este foarte mare, fiind necesare astfel investigaii
imagistice. Dac nivelurile serice ale Tg sunt decelabile
dar reduse dup stimularea cu rhTSH, probabilitatea de
negativare a nivelurilor serice ale Tg n timpul perioadei
de urmrire (de la decelabile la nedecelabile) este de
aproximativ 50% [26], iar urmrirea poate consta numai
n observaie. Dimpotriv, dac se constat o tendin de
cretere n timp a Tg serice, aceasta este caracteristic
pentru posibilitatea prezenei bolii, care trebuie evaluat
prin tehnici imagistice n vederea localizrii corecte i
pentru administrarea tratamentului adecvat, inclusiv a
dozelor terapeutice de 131I [7, 8]. n aceast categorie
se regsesc 5%-10% dintre pacienii cu CTD care s-au
prezentat cu metastaze locale sau la distan la momentul
diagnosticului i nc 5%-10% care dezvolt recidive
ale bolii n timpul perioadei de urmrire. n evaluarea
pacienilor cu metastaze, tomografia cu emisie de pozitroni
cu 18fluoro-deoxi-glucoz (FDG-PET) trebuie s fie luat
n considerare n scop diagnostic i pentru stabilirea
prognosticului [27]. n general, sensibilitatea 18FDG-PET
nu este mai mare dect a tehnicilor tradiionale, de tipul
examinrilor CT sau RMN i, din acest motiv, principala
indicaie a 18FDG-PET este la pacienii cu boal metastatic
care nu mai capteaz iod radioactiv. Pacienii cu rezultate
negative la 131I-WBS i rezultate pozitive la 18FDG-PET
alctuiesc un grup cu tumori cu un fenotip mai agresiv
i mai puin difereniat, asociat cu un prognostic mai
nefavorabil dect cel al pacienilor cu rezultate pozitive la
131
I-WBS i rezultate negative la 18FDG-PET [27] (IV, C).
Tratamentul bolii metastatice
Tratamentul bolii locoregionale are la baz asocierea
dintre intervenia chirurgical i terapia cu iod radioactiv
(IV, B). Radioterapia extern poate fi indicat dac nu
este posibil excizia chirurgical complet sau n cazul
n care nu exist o captare semnificativ de iod radioactiv
la nivelul tumorii [7, 8]. Metastazele la distan au anse
mai mari de vindecare dac capteaz iod radioactiv i
dac au dimensiuni reduse i localizare pulmonar (fr
s fie vizibile pe radiografie). Macronodulii pulmonari pot
beneficia de terapia cu iod radioactiv, dar rata vindecrilor
definitive este foarte redus [28] (IV, B). Metastazele
osoase au prognosticul cel mai nefavorabil, chiar dac sunt
tratate agresiv cu iod radioactiv i radioterapie extern
[7] (IV, B). Metastazele cerebrale sunt relativ rare i au
de regul un prognostic nefast. Rezecia chirurgical
i radioterapia extern reprezint singurele variante
terapeutice. Chimioterapia nu mai este indicat din cauza

lipsei de eficacitate (IV, D) i trebuie s fie nlocuit de


nrolarea pacienilor n studii clinice experimentale cu
terapii intite. S-a ncercat reinducerea diferenierii n CTD
cu captare insuficient a 131I, cu ajutorul unor medicamente
de tipul retinoizilor i tiazolidindionelor, dar rezultatele
obinute pn n prezent au fost slabe [29].
n cazul CTD, moleculele care blocheaz activitatea
kinazic implicat n diverse etape ale cii MAP-kinazei
reprezint candidai logici pentru pacienii cu CTD
refractar la terapia convenional. Inhibitorii tirozinkinazici (ITK) care au fost testai n cancerul tiroidian
difereniat n cadrul studiilor clinice includ motesanib
difosfat, axitinib, sorafenib, sunitinib i pazopanib
(Tabelul 3). Niciunul dintre aceti ageni nu este specific
pentru o singur protein oncogenic, dar toi intesc
mai muli receptori TK i receptori ai factorilor de
cretere proangiogenic (de exemplu factorul de cretere
a endoteliului vascular, VEGF). Rezultatele studiilor
clinice de faz II-III desfurate pn n prezent sunt
promitoare, ratele rspunsului parial fiind cuprinse ntre
14% i 49%, iar ale bolii stabile ntre 34% i 68% [30] (II,
B). ITK sunt n general bine tolerai; cele mai frecvente
evenimente adverse sunt reprezentate de fatigabilitate,
scdere ponderal, diaree i grea, hipertensiune, mucozit
i reacii cutanate de tipul sindromului mn-picior. O alt
reacie advers indus frecvent de unele ITK este creterea
nivelurilor serice de hormon stimulator tiroidian (TSH),
probabil din cauza influenelor asupra metabolismului
hormonului tiroidian, care necesit adesea ajustarea
terapiei cu L-tiroxin. Dei rezultatele preliminare ale
acestor studii clinice sunt promitoare i demonstreaz c
terapia intit ar putea deveni n viitor tratamentul de linia
nti la pacienii cu cancer tiroidian metastatic refractar,
aceti ageni nu fac parte n prezent din terapiile standard
i trebuie s fie administrai numai n contextul studiilor
clinice.
Terapia cu levotiroxin
Terapia hormonal tiroidian supresiv reprezint o
parte important a tratamentului din cancerul tiroidian.
Terapia cu hormoni tiroidieni este iniiat imediat dup
intervenia chirurgical, cu un dublu scop: substituia
secreiei tiroidiene i inhibarea semnalului de cretere
pe care l-ar putea transmite TSH ctre celulele tumorale
(terapie de supresie a TSH). Medicamentul de elecie este
levotiroxina (LT4), iar doza supresoare variaz n funcie
de vrst i indicele de mas corporal [7, 8]. Tratamentul
de supresie a TSH cu LT4 este benefic la pacienii cu cancer
tiroidian cu risc nalt, la care poate reduce progresia ctre
boala metastatic i, prin aceasta, mortalitatea asociat
cancerului (IV, B). Nu au fost demonstrate beneficii
importante la pacienii cu risc redus [31] (IV, D). Acesta
este un argument pentru stabilirea ca int a unor niveluri
ale TSH situate n partea inferioar a intervalului valorilor
normale la pacienii cu CTD cu risc redus, n conformitate

cu recomandrile ATA [8] i ale ETA [7]. n prezena bolii


persistente sau metastatice, se recomand meninerea unui
nivel seric nedecelabil de TSH (< 0,1 mUI/l) pe parcursul
perioadei de urmrire. La pacienii liberi de boal, indiferent
de clasa de risc iniial, terapia cu LT4 poate fi transformat
din tratament de supresie, n tratament de substituie.

Cancerul tiroidian medular


CTM i are originea n celulele tiroidiene parafoliculare
C care sintetizeaz calcitonin i reprezint ntre 5% i
8% din totalitatea afeciunilor maligne tiroidiene, fiind
diagnosticate aproximativ 1000 de cazuri noi n SUA n
fiecare an [32]. Cu puine excepii, celulele C transformate
malign produc i secret cantiti mari de peptide, inclusiv
de CEA i calcitonin (CT); de aceea, creterea nivelului
seric de CT este un marker al prezenei CTM sau CTM
metastatic dup intervenia chirurgical. Pn la 75% dintre
cazurile de CTM sunt sporadice, n timp ce forma ereditar
de CTM are o transmitere autozomal-dominant. CTM
familial (CTMF) face parte din sindroamele de neoplazii
endocrine multiple (MEN, multiple endocrine neuplasia)
de tipul 2A sau 2B, sau CTMF. Factorii importani de
prognostic nefavorabil includ timpul redus de dublare a
CT, vrsta avansat la momentul diagnosticului, extensia
tumorii primare, afectarea ganglionar i metastazele la
distan [32].
Tratamentul iniial i urmrirea carcinomului tiroidian
medular
naintea interveniei chirurgicale, toi pacienii cu
suspiciune de CTM trebuie s fie supui unor investigaii de
stadializare. Scopul evalurii preoperatorii este s defineasc
extensia bolii i s identifice comorbiditile reprezentate
de hiperparatiroidism i/sau feocromocitom n cazul
formelor ereditare. Evaluarea biochimic preoperatorie
trebuie s includ nivelul seric bazal al CT, CEA, calciului
i metanefrinele i normetanefrinele plasmatice, sau nivelul
metanefrinelor i normetanefrinelor n urina colectat n
24 de ore (IV, A). Investigaiile imagistice preoperatorii
trebuie s includ ecografia cervical pentru toi pacienii,
n timp ce efectuarea preoperatorie a unor investigaii
precum tomografia computerizat toracic i cervical, CT
hepatic multidetector n trei faze cu contrast sau RMN cu
substan de contrast este recomandat n cazul pacienilor
cu metastaze ganglionare demonstrate sau cu niveluri
serice de calcitonin > 400 pg/ml [32] (IV, B).
Pentru pacienii cu CTM fr semne de metastaze
ganglionare la examenul clinic i ecografia cervical,
tratamentul const n tirodiectomie total, indiferent
dac CTM este sporadic sau ereditar, asociat cu disecie
profilactic bilateral a ganglionilor limfatici centrali
(nivelul VI; IV, B). Cel mai bine este ca disecia cervical
lateral (nivelurile IIA, III, IV, V) s fie rezervat pentru
pacienii cu examinri imagistice preoperatorii pozitive
[32] (IV, B). n prezena metastazelor la distan, poate

Pacini et al.

fi adecvat o intervenie chirurgical cervical mai puin


agresiv pentru conservarea vorbirii, deglutiiei i funciei
paratiroidene, dar cu meninerea controlului locoregional
al bolii (V, C).
Dup tiroidectomia total, se va administra tratament
de substituie cu tiroxin pentru meninerea concentraiilor
serice ale TSH n limitele normale (IV, B). Determinarea
markerilor serici reprezentai de CT (i de CEA n cazuri
specifice) i a timpului de dublare a nivelurilor CT i CEA
este extrem de important pentru urmrirea din perioada
postoperatorie a pacienilor cu CTM, deoarece aceti
markeri reflect prezena bolii persistente sau recidivate
(IV, B).
Dup intervenia chirurgical, nivelurile serice de CT
se normalizeaz (devin nedecelabile) n 60%-90% dintre
cazuri la pacienii fr afectare ganglionar, i la numai
20% dintre pacienii cu metastaze la nivelul ganglionilor
limfatici.
La acest moment, un nivel seric bazal nedecelabil al
CT reprezint un factor puternic de predicie a remisiunii
complete. Remisiunea complet poate fi confirmat ulterior
dac calcitonina seric rmne nedecelabil i dup un test
de provocare (cu pentagastrin sau calciu) [33]. n aceast
situaie, nu se recomand alte teste n scop diagnostic.
Dozarea CT serice se va repeta o dat la 6 luni n primii
2-3 ani i apoi o dat pe an (IV, B). Pacienii cu remisiuni
biochimice dup tratamentul iniial au un risc de recidiv
de numai 3% n timpul urmririi pe termen lung [32].
Dimpotriv, dac nivelul seric bazal de CT este decelabil
sau devine decelabil dup stimulare, pacientul nu este
vindecat, dei investigaiile imagistice nu vor demonstra
prezena bolii pn cnd valorile serice bazale ale CT nu
se apropie de > 150 pg/ml [32]. La pacienii cu concentraii
serice ale CT < 150 pg/ml, localizarea bolii trebuie s se
limiteze la o examinare atent prin ecografie cervical,
deoarece aceste niveluri de CT se asociaz de regul cu
boala locoregional i numai foarte rar cu metastaze
la distan [32] (IV, B). Pe lng ecografia cervical,
pacienii cu CTM tratai chirurgical i cu niveluri serice
decelabile de CT < 150 pg/ml pot fi luai n considerare
pentru investigaii imagistice suplimentare (CT cervical
i toracic, CT hepatic cu contrast trifazic sau RMN cu
substan de contrast, ecografie hepatic, scintigrafie
osoas, RMN la nivelul coloanei vertebrale i pelvisului,
18
FDG-PET i 18-F-dihidroxifenilalanin PET] care pot
servi drept examinri iniiale pentru comparaii ulterioare,
chiar dac rezultatele acestor examinri sunt de regul
negative. Alternativ, investigaiile imagistice suplimentare
pot fi amnate pn dup creterea nivelurilor serice ale CT
[32] (IV, B). Evaluarea pacienilor cu valori bazale ale CT
> 150 pg/ml este asemntoare cu cea a pacienilor cu valori
bazale ale CT < 150 pg/ml. Totui, este obligatorie cutarea
metastazelor la distan i se realizeaz investigaiile
imagistice deja menionate. La pacienii cu valori serice

doi:10.1093/annonc/mds230

Tiroidectomie total i disecie profilactic a ganglionilor


limfactici centrali (nivelul VI)

1-3 luni: calcitonina (CT) bazal (i CT dup stimularea cu


pentagastrin, dac este disponibil)

CT nedecelabil

Urmrire pe termen lung:


CT i ecografie cervical o
dat la 6 luni

Risc de recidiv de 3%
pe parcursul urmririi pe
termen lung

CT crescut,
dar < 150 pg/ml

Ecografie cervical
Investigaii imagistice suplimentare
pot fi luate n considerare dac
nivelul seric al CT crete n timp

CT 150 pg/ml

Investigaii imagistice
pentru localizarea bolii

Fr semne de boal

Cu semne de boal

Repetarea stadializrii
o dat pe an

Terapie/ urmrire

Figura 2. Algoritmul de diagnostic bazat pe nivelurile calcitoninei obinute la 1-3 luni dup intervenia chirurgical iniial la pacieni
cu carcinom tiroidian medular [32]

bazale ale CT decelabile i fr semne de boal, este


recomandat monitorizarea pe termen lung. Momentul
optim pentru evalurile de monitorizare trebuie s fie
stabilit n funcie de timpul de dublare a CT i a CEA, care
se coreleaz puternic cu progresia bolii i reprezint factori
importani de predicie a supravieuirii n cadrul analizelor
multivariate [34] (Figura 2).
Recidivele locale i regionale
Intervenia chirurgical este tratamentul principal al
recidivelor locale i regionale, dac este posibil (IV, B).
Se va efectua o evaluare preoperatorie complet pentru
identificarea metastazelor la distan i pentru localizarea
cu precizie a recidivei. Amploarea interveniei chirurgicale
va depinde de tipul interveniilor chirurgicale efectuate
deja i de caracterul recidivei: dac intervenia chirurgical
anterioar a fost complet, boala recidivat va fi rezecat
atunci cnd este posibil; dac intervenia chirurgical
iniial a fost incomplet, protocolul chirurgical primar va
fi rezecia.
Metastazele la distan
Metastazele la distan sunt principala cauz de deces
la pacienii cu CTM. n jumtate din cazuri, acestea sunt
prezente chiar de la stabilirea diagnosticului. De regul,
metastazele sunt multiple la nivelul organelor afectate, de

exemplu n ficat, plmni i sistemul osos. Supravieuirea


dup identificarea metastazelor la distan este de 51%
dup 1 an, 26% dup 5 ani i 10% dup 10 ani [32]. S-a
observat o supravieuire ndelungat la un numr mic de
pacieni cu boal metastatic, chiar i n lipsa oricrui
tratament sistemic, n special dac metastazele au fost
identificate precoce [32].
n boala avansat, mono- sau polichimioterapia
nu au furnizat un beneficiu clinic semnificativ (rat de
rspuns < 20%). Radioterapia este utilizat frecvent n
prezena invaziei locale. Pentru metastazele hepatice,
chemoembolizarea poate fi eficace n reducerea masei
tumorale.
i n CTM au fost testai ageni noi (de exemplu
ITK) care intesc ci de semnalizare eseniale pentru
supravieuirea, proliferarea i metastazarea celulei
tumorale (Tabelul 3). Dovezi preliminare sugereaz c
acetia pot furniza beneficii clinice importante. Cei mai
promitori ITK testai pentru CTM n studii clinice sunt
motesanib difosfat, vandetanib, sorafenib i sunitinib, care
au oferit rspunsuri pariale n 2%-35% dintre cazuri i
rate de stabilizare a bolii ntre 27% i 87%, cu preul unei
toxiciti tolerabile i care a putut fi controlat, similar cu

Pacini et al.

9
Tabelul 4. Rezumatul recomandrilor
Subiect (Cancer
tiroidian)
Diagnostic

Cancer
tiroidian
difereniat

Cancer
tiroidian
medular

Recomandri
Se recomand utilizarea ecografiei tiroidiene asociat cu examenul citologic prin biopsie-aspiraie cu ac fin (CBAF)
ca tehnic diagnostic de linia nti pentru identificarea i caracterizarea bolii tiroidiene nodulare (I, A)
n cazul unei prelevri necorespunztoare, se recomand repetarea CBAF, iar n cazul neoplaziei foliculare, cu
niveluri normale de hormon stimulator tiroidian (TSH) i aspect rece la scintigrafia tiroidian, se poate lua n
considerare intervenia chirurgical (IV, B)
Msurarea nivelurilor serice de calcitonin (CT) reprezint o metod fiabil de stabilire a diagnosticului de cancer
tiroidian medular i trebuie s fac parte din evaluarea diagnostic a nodulilor tiroidieni (IV, B).
Tratamentul iniial al CTD const n tiroidectomie total sau subtotal dac diagnosticul a fost stabilit nainte
de intervenia chirurgical. Pot fi acceptate i intervenii chirurgicale mai limitate n cazul CTD monofocal
diagnosticat prin examen histologic la finalul operaiei efectuate pentru afeciuni tiroidiene benigne, dac tumora
este mic, intratiroidian i are un tip histologic favorabil (papilar clasic sau varianta folicular a cancerului papilar
sau folicular minim-invaziv) (I, A).
Se recomand utilizarea unuia dintre sistemele de stadializare (AJCC; ATA, ETA) care ofer o stratificare bun a
riscului pe baza datelor disponibile la scurt timp dup terapia iniial (II, B).
Intervenia chirurgical este urmat de regul de administrarea 131I pentru ablaia tuturor esuturilor tiroidiene
restante i a unei posibile tumori microscopice reziduale. Ablaia cu iod radioactiv este indicat la pacienii cu risc
nalt (IV, B), dar nu este recomandat la pacienii cu risc redus (IV, D). La pacienii cu risc intermediar decizia
trebuie s fie individualizat.
Dup tratamentul chirurgical, se recomand iniierea terapiei cu hormoni tiroidieni pentru substituia secreiei hormonale
(terapie de substituie) i pentru inhibarea TSH, care poate fi un stimul de cretere al celulelor tumorale (terapie de
supresie). Tratamentul de supresie a TSH cu LT4 ofer beneficii pacienilor cu cancer tiroidian cu risc nalt (IV, B).
La 2-3 luni de la tratamentul iniial, se recomand evaluarea testelor funciei tiroidiene (FT3, FT4, TSH) pentru a
se verifica caracterul adecvat al terapiei supresoare cu LT4, urmat la 6-12 luni de o etap de screening care const
ntr-un examen clinic, o ecografie cervical, determinarea nivelurilor serice ale Tg bazale i dup stimularea cu
rhTSH, nsoite sau nu de WBS n scop diagnostic (I, A)
Monitorizarea ulterioar a pacienilor care au fost considerai a fi liberi de boal la momentul primei evaluri de
urmrire va consta n examinri clinice, determinri ale nivelurilor serice bazale ale Tg n timpul terapiei cu LT4 i
ecografie cervical, efectuate anual.
Tratamentul bolii locoregionale recidivate are la baz asocierea dintre intervenia chirurgical i terapia cu iod
radioactiv, suplimentate cu radioterapie extern dac nu este posibil excizia chirurgical complet sau dac tumora
nu capteaz semnificativ iodul radioactiv (IV, B).
Metastazele la distan au anse mai mari de vindecare n cazul n care capteaz iod radioactiv i dac au
dimensiuni reduse i localizare pulmonar; n caz contrar, sunt posibile numai tratamentul paliativ i prelungirea
supravieuirii. Chimioterapia nu este indicat i trebuie s fie ncurajat participarea la studii clinice (IV, B).
naintea interveniei chirurgicale, toi pacienii cu suspiciune de CTM trebuie s fie supui unor investigaii de
stadializare, care trebuie s includ nivelul seric bazal al CT, CEA, calciului i metanefrinele i normetanefrinele
plasmatice, sau nivelul metanefrinelor i normetanefrinelor n urina colectat n 24 de ore (IV, A).
Pentru pacienii cu CTM fr semne de metastaze ganglionare la examenul clinic i ecografia cervical, tratamentul
const n tiroidectomie total indiferent dac CTM este sporadic sau ereditar, asociat cu disecie profilactic
bilateral a ganglionilor limfatici centrali (IV, B). Cel mai bine este ca disecia cervical lateral s fie rezervat
pentru pacienii cu examinri imagistice preoperatorii pozitive (IV, B).
Dup tiroidectomia total, se va administra tratament de substituie cu tiroxin pentru meninerea concentraiilor
serice ale TSH ntre limitele normale (IV, B). Determinarea markerilor serici reprezentai de CT (i de CEA n
cazuri specifice) i a timpului de dublare a CT i CEA este extrem de important pentru urmrirea din perioada
postoperatorie a pacienilor cu CTM (IV, B).
Dac nivelurile serice de CT rmn nedecelabile post-operatoriu dup un test de provocare (cu pentagastrin sau
calciu), nu se recomand alte teste n scop diagnostic, iar CT seric se va repeta o dat la 6 luni n primii 2-3 ani i
apoi o dat pe an (IV, B)
La pacienii cu concentraii serice ale CT < 150 pg/ml, localizarea bolii trebuie s se limiteze la o examinare
atent prin ecografie cervical (IV, B). Pacienii cu valori bazale ale CT > 150 pg/ml trebuie s fie evaluai pentru
identificarea metastazelor la distan.
Intervenia chirurgical este tratamentul principal al recidivelor locale i regionale, dac este posibil (IV, B).
n boala avansat, mono- sau polichimioterapia nu au furnizat un beneficiu clinic important (rat de rspuns
< 20%), iar radioterapia poate fi utilizat n scop paliativ.
Vandetanib a fost aprobat de ctre FDA i EMA pentru tratamentul pacienilor cu CTM avansat local/metastatic i
poate fi luat n considerare pentru pacienii cu boal incurabil.

cea observat la pacienii cu CTD [30].


Recent, vandetanib a fost aprobat de ctre FDA i
EMA pentru tratamentul pacienilor cu CTM avansat local/
metastatic dup ce eficacitatea terapeutic a acestuia a fost
demonstrat ntr-un studiu de faz III care a inclus pacieni
cu CTM avansat [35].

Carcinomul tiroidian slab difereniat


Carcinomul tiroidian slab difereniat (CTSD) a fost
introdus ca o entitate separat n Clasificarea Tumorilor
a Organizaiei Mondiale a Sntii din anul 2004
[36]. Prevalena CTSD este cuprins ntre 1% i 6%,
cu predominan la sexul feminin i cu vrsta medie la

10

doi:10.1093/annonc/mds230

momentul prezentrii de 50 de ani. CTSD include tipuri


histologice tumorale agresive, cum sunt subtipurile
trabecular, insular i solid. CTSD are un prognostic
intermediar ntre cel al CTD i al carcinomului tiroidian
nedifereniat. Evoluia clinic a CTSD este de obicei
agresiv i este marcat de rate mai mari de recidiv, de
metastazare la distan i de invazie extratiroidian local,
supravieuirea la 5 ani fiind cuprins ntre 60% i 85% [37].
Tratamentul iniial este reprezentat de tiroidectomia total.
Trebuie s fie luat n considerare disecia ganglionilor
limfatici (compartimentul central i/sau disecie cervical
lateral), deoarece metastazele ganglionare regionale sunt
prezente la momentul stabilirii diagnosticului la peste 50%
dintre pacienii cu CTSD [38] (V, C). Terapia de supresie a
TSH cu LT4 trebuie s fie iniiat imediat dup intervenia
chirurgical. Majoritatea studiilor au demonstrat c CTSD
rspunde slab la iodul radioactiv i c examinrile FDGPET au adesea rezultate pozitive. Pacienii cu boal
nerezecabil sau cu boal locoregional persistent dup
intervenia chirurgical pot fi tratai prin radioterapie
extern (V, C). Administrarea chimioterapiei, cu agent
unic sau n regimuri combinate, de exemplu cu cisplatin
i doxorubicin, poate oferi doar rspunsuri pasagere i
incomplete (V, C). Dac este posibil, pacienii cu CTSD
trebuie s fie inclui n studii clinice de evaluare a unor
terapii noi (Tabelul 4).

Cancerul tiroidian anaplazic


Cancerul tiroidian anaplazic (CTA) este cea mai agresiv
tumor tiroidian i unul dintre cele mai agresive cancere
umane. Carcinomul tiroidian anaplazic afecteaz mai
frecvent femeile, dar raportul dintre sexul feminin:masculin
este de aproximativ 2-3:1, mai mic dect cel calculat pentru
tipurile histologice papilar sau folicular. Aceast tumor i
are originea n celulele foliculare ale glandei tiroide, dar
nu pstreaz niciuna dintre caracteristicile biologice ale
celulelor originale, de exemplu captarea iodului sau sinteza
Tg. Incidena maxim se nregistreaz ntre al aselea i
al aptelea deceniu de via (vrsta medie la momentul
diagnosticului este de 55-65 de ani), iar prevalena, din
fericire, este foarte redus (< 2% dintre toate tumorile
tiroidiene). CTA poate aprea de novo, dar n majoritatea
cazurilor se dezvolt dintr-o tumor tiroidian preexistent bine difereniat, dup producerea unor mutaii
suplimentare, n special mutaia p53 [39].
Diagnostic
Diagnosticul se stabilete de obicei cu uurin, pe baza
aspectelor clinice tipice: mas de mari dimensiuni, dur,
care invadeaz regiunea cervical i determin simptome
compresive (dispnee, tuse, paralizia corzilor vocale,
disfagie i rgueal). Aproximativ 30% dintre pacieni
prezint paralizia corzilor vocale, iar metastazele cervicale
sunt palpabile la 40% dintre pacieni. Aproape 50%
dintre pacieni prezint metastaze la distan, n special

pulmonare, dar i osoase, hepatice i cerebrale. Din cauza


comportamentului agresiv al CTA, cel mai recent manual
de stadializare a cancerului elaborat de American Joint
Committee a clasificat toate CTA n categoria tumorilor T4
i stadiu IV, indiferent de dimensiunile lor i de extensia
tumoral total [11]. Supravieuirea general medie este de
multe ori < 6 luni, indiferent de strategia terapeutic.
Tratament
Tratamentul CTA nu a fost standardizat i, din
pcate, nu exist nc un tratament eficace: intervenia
chirurgical, chimioterapia, radioterapia utilizat singur
sau n combinaie, nu amelioreaz supravieuirea.
Intervenia chirurgical este recomandat pentru controlul
local al leziunilor rezecabile. Agentul citotoxic utilizat
cel mai frecvent mpotriva carcinoamelor anaplazice
este doxorubicina n monoterapie sau n combinaie cu
cisplatina. Rezultatele au fost dezamgitoare. Adugarea
bleomicinei sau a altor ageni nu a crescut eficacitatea
acestei combinaii. Recent, paclitaxel a fost utilizat ntr-un
studiu clinic i a determinat unele mbuntiri ale ratelor
de rspuns, dar nu i ale supravieuirii. Sunt necesare
strategii terapeutice inovatoare; de aceea, sunt n curs de
studiere strategii noi, cum sunt terapia intit (de exemplu
cu axitinib i sorafenib), agenii de perturbare a funciei
vasculare (de exemplu combrestatin-A4 fosfat, anticorpi
monoclonali mpotriva VEGF, de exemplu bevacizumab,
cetuximab), terapia de supresie genic tumoral i ageni
de sistare a ciclului celular [40]. Pn n prezent, niciunul
dintre aceti ageni nu a avut rezultate bune n tratamentul
CTA; de aceea, sunt necesare cercetri noi pentru a
contracara agresivitatea acestei tumori [30].

Conflict de interese
Toi autorii au raportat lipsa unor conflicte poteniale
de interese.

Bibliografie
1. Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Sabra MM et al. Thyroid cancer
incidence patterns in the United States by histologic type, 19922006.
Thyroid 2011; 21: 125134.
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M (eds) et al. SEER Cancer
Statistics Review, 19752008. Bethesda, MD: National Cancer
Institute 2011 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/ based on
November 2010 SEER data submission, posted to the SEER web site.
3. Leenhardt L, Bernier MO, Boin-Pineau MH et al. Advances in
diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France. Eur J
Endocrinol 2004; 150: 133139.
4. Chen AY, Jemal A, Ward EM. Increasing incidence of differentiated
thyroid cancer in the United States, 19882005. Cancer 2009; 115:
38013807.
5. Tronko MD, Bogdanova TI, Komissarenko IV et al. Thyroid
carcinoma in children and adolescents in Ukraine after the
Chernobyl nuclear accident: statistical data and clinicomorphologic
characteristics. Cancer 1999; 86: 149156.
6. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of Thyroid Nodules. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 901911.
7. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H et al. European Thyroid Cancer
Taskforce. European consensus for the management of patients with

11
differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J
Endocrinol 2006; 154: 787803.
8. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on
Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Cooper
DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Revised American Thyroid
Association management guidelines for patients with thyroid nodules
and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 11671214.
9. Nikiforov YE, Steward DL, Robinson-Smith TM et al. Molecular
testing for mutations in improving the fine-needle aspiration diagnosis
of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 20922098.
10. Cantara S, Capezzone M, Marchisotta S et al. Impact of protooncogene mutation detection in cytological specimens from thyroid
nodules improves the diagnostic accuracy of cytology. J Clin
Endocrinol Metab 2010; 95: 13651369.
11. 2009 AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York: SpringerVerlag.
12. Tuttle RM, Tala H, Shah J et al. Estimating risk of recurrence in
differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive
iodine remnant ablation: using response to therapy variables to
modify the initial risk estimates predicted by the DRS American
Thyroid Association staging system. Thyroid 2010; 20: 13411349.
13. Castagna MG, Maino F, Cipri C et al. Delayed risk stratification, to
include the response to initial treatment (surgery and radioiodine
ablation), has better outcome predictivity in differentiated thyroid
cancer patients. Eur J Endocrinol 2011; 165: 441446.
14. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M et al. Radioiodine
ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant
human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an
international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol 2006;
91: 926932.
15. Pilli T, Brianzoni E, Capoccetti F et al. A comparison of 1850 (50
mCi) and 3700 MBq (100 mCi) 131-iodine administered doses for
recombinant thyrotropinstimulated postoperative thyroid remnant
ablation in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab
2007; 92: 35423546.
16. Chianelli M, Todino V, Graziano FM et al. Low-activity (2.0 GBq;
54 mCi) radioiodine post-surgical remnant ablation in thyroid cancer:
comparison between hormone withdrawal and use of rhTSH in lowrisk patients. Eur J Endocrinol 2009; 160: 431436.
17. Elisei R, Schlumberger M, Driedger A et al. Follow-up of low-risk
differentiated thyroid cancer patients who underwent radioiodine
ablation of postsurgical thyroid remnants after either recombinant
human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal. J Clin Endocrinol
Metab 2009; 94: 41714179.
18. Tuttle RM, Brokhin M, Omry G et al. Recombinant human TSHassisted radioactive iodine remnant ablation achieves short-term
clinical recurrence rates similar to those of traditional thyroid
hormone withdrawal. J Nucl Med 2008; 49: 764770.
19. Tuttle RM, Lopez N, Leboeuf R et al. Radioactive iodine administered
for thyroid remnant ablation following recombinant human thyroid
stimulating hormone preparation also has an important adjuvant
therapy function. Thyroid 2010; 20: 257263.
20. Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A et al. THYRDIAG Working
Group. Long-term follow-up of patients with papillary and follicular
thyroid cancer: a prospective study on 715 patients. J Clin Endocrinol
Metab 2011; 96: 13521359.
21. Castagna MG, Tala Jury HP, Cipri C et al. The use of ultrasensitive
thyroglobulin assays reduces but does not abolish the need for TSH
stimulation in patients with differentiated thyroid carcinoma. J
Endocrinol Invest 2011; 34: 219223.
22. Malandrino P, Latina A, Marescalco S et al. Risk-adapted management

Pacini et al.
of differentiated thyroid cancer assessed by a sensitive measurement
of basal serum thyroglobulin. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:
17031709.
23. Kloos RT, Mazzaferri EL. A single recombinant human thyrotropinstimulated serum thyroglobulin measurement predicts differentiated
thyroid carcinoma metastases three to five years later. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90: 50475057.
24. Castagna MG, Brilli L, Pilli T et al. Limited value of repeat
recombinant human thyrotropin (rhTSH)-stimulated thyroglobulin
testing in differentiated thyroid carcinoma patients with previous
negative rhTSH-stimulated thyroglobulin and undetectable basal
serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 7681.
25. Crocetti U, Durante C, Attard M et al. Predictive value of recombinant
human TSH stimulation and neck ultrasonography in differentiated
thyroid cancer patients. Thyroid 2008; 18: 10491053.
26. Kloos RT. Thyroid cancer recurrence in patients clinically free of
disease with undetectable or very low serum thyroglobulin values. J
Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 52415248.
27. Robbins RJ, Wan Q, Grewal RK et al. Real-time prognosis for
metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2-deoxy-Dglucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol
Metab 2006; 91: 498505.
28. Durante C, Haddy N, Baudin E et al. Long-term outcome of 444
patients with distant metastases from papillary and follicular
thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin
Endocrinol Metab 2006; 91: 28922899.
29. Kapiteijn E, Schneider TC, Morreau H et al. New treatment modalities
in advanced thyroid cancer. Ann Oncol 2012; 23: 1018.
30. Brilli L, Pacini F. Targeted therapy in refractory thyroid cancer:
current achievements and limitations. Future Oncol 2011; 7: 657668.
31. Hovens GC, Stokkel MP, Kievit J et al. Associations of serum
thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated
thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 26102615.
32. American Thyroid Association Guidelines Task Force. Kloos RT, Eng
C, Evans DB et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines
of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 565612.
33. Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ et al. Prospects of remission
in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level. J
Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 20292034.
34. Laure Giraudet A, Al Ghulzan A, Auprin A et al. Progression
of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and
carcinoembryonic antigen doubling times. Eur J Endocrinol 2008;
158: 239246.
35. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib in patients
with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a
randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012; 30:
134141.
36. DeLellis RA, Lloyd R, Heitz PU (eds). WHO Classification of
Tumors, Pathology and Genetics Tumors of Endocrine Organs.
Lyonn, France: IARC Press 2004; 7376.
37. Volante M, Landolfi S, Chiusa L et al. Poorly differentiated
carcinomas of the thyroid with trabecular, insular, and solid patterns:
a clinicopathologic study of 183 patients. Cancer 2004; 100: 950957.
38. Wreesmann VB, Ghossein RA, Patel SG et al. Genome-wide appraisal
of thyroid cancer progression. Am J Pathol 2002; 161: 15491556.
39. Neff RL, Farrar WB, Kloos RT et al. Anaplastic thyroid cancer.
Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 525538.
40. Smallridge RC, Marlow LA, Copland JA. Anaplastic thyroid cancer:
molecular pathogenesis and emerging therapies. Endocr Relat Cancer
2009;16: 1744.