Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
doi:10.1093/annonc/mds230
Cancerul tiroidian:
Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament
i urmrire
F. Pacini1, M. G. Castagna1, L. Brilli1 i G. Pentheroudakis2, din partea Grupului de
Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
Department of Internal Medicine, Endocrinology and Metabolism and Biochemistry, Section of Endocrinology and Metabolism, University of Siena,
Sienna, Italia; 2Department of Medical Oncology, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Grecia
Inciden i mortalitate
Cancerul tiroidian este cea mai frecvent afeciune
malign i reprezint < 1% din totalitatea tumorilor umane.
Incidena anual a cancerului tiroidian variaz considerabil
n funcie de regiune geografic, vrst i sex.
O recenzie recent a raportat o indicen general a
tuturor tipurilor de cancer tiroidian n SUA de 7,7 la 100
000 de locuitori/an i de 4,1 la 100 000 de brbai/an [1].
Incidena cancerului tiroidian papilar este de 5,7 la 100
000 de locuitori/an, fiind de 8,8 la 100 000 de femei pe
an i 2,7 la 100 000 de brbai/an [1]. n rndul populaiei
de sex feminin, incidena cancerului tiroidian papilar este
maxim la rasa galben (10,96 la 100 000 de femei/an) i
este minim la rasa neagr (4,9 la 100 000 de femei/an).
La brbai, incidena cancerului tiroidian papilar este mai
mare la rasa alb (3,58 la 100 000 brbai/an) i mai redus
la rasa neagr (1,56 la 100 000 brbai/an) [1]. Incidena
cancerului tiroidian folicular n SUA este de 0,82 la 100
000 de locuitori/an, fiind de 1,06 la 100 000 de femei/
an i 0,59 la 100 000 de brbai/an. Incidena cancerului
folicular nu variaz semnificativ n funcie de ras/origine
etnic [1]. Incidenele cancerului tiroidian medular (CTM)
i a cancerului tiroidian anaplazic (CTA) sunt de 0,11 i,
respectiv, 0,21 la 100 000 de locuitori/an, fr diferene
semnificative n funcie de ras/origine etnic i de sex.
*Adres de coresponden:
The Author 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
doi:10.1093/annonc/mds230
Diagnostic
Cancerul tiroidian se prezint sub forma unui nodul
tiroidian identificat prin palpare i, mai frecvent, prin
ecografie cervical. Dei nodulii tiroidieni sunt frecveni
(4%-50% in funcie de procedura de diagnostic i de vrsta
pacientului) [6], cancerul tiroidian este rar (aproximativ 5%
din totalitatea nodulilor tiroidieni). Ecografia tiroidian este
o metod utilizat pe scar larg n linia nti a investigaiilor
diagnostice, pentru identificarea i caracterizarea bolii
tiroidiene nodulare (I, A). Caracteristicile ecografice care
sugereaz caracterul malign sunt hipoecogenitatea, prezena
microcalcificrilor, absena haloului periferic, margini
neregulate, aspectul solid, fluxul sanguin intranodular i
forma (mai nalt dect lat, taller than wide). Fiecare dintre
aceste caracterisitici, evaluate individual, are o capacitate
redus de prognostic. Atunci cnd ecografia identific mai
multe caracteristici specifice unei afeciuni maligne la
nivelul unui nodul, specificitatea acestei investigaii crete,
dar sensibilitatea sa devine inacceptabil de redus [7, 8].
Examenul citologic prin biopsie-aspiraie cu ac fin (CBAF)
este o metod important, utilizat mpreun cu ecografia
pentru diagnosticarea nodulilor tiroidieni (III, A). CBAF
este recomandat pentru toi nodulii tiroidieni > 1 cm i
pentru cei < 1 cm dac exist suspiciunea clinic (istoric
de iradiere la nivelul capului i gtului, istoric familial de
cancer tiroidian, caracteristici suspecte identificate prin
palpare, prezena adenopatiei cervicale) sau ecografic de
malignitate. n cazul guii multinodulare, se recomand
efectuarea CBAF la toi pacienii cu semne ecografice de
suspiciune. CBAF este un instrument foarte sensibil de
difereniere a nodulilor benigni de cei maligni, dar exist
anumite limite: prelevarea necorespunztoare i neoplazia
folicular. n cazul unei prelevri necorespunztoare,
se recomand repetarea CBAF, iar n cazul neoplaziei
foliculare, cu niveluri normale de hormon stimulator
tiroidian (TSH) i aspect rece la scintigrafia tiroidian,
se poate lua n considerare intervenia chirurgical [7, 8].
n ultimii ani a fost studiat utilizarea mai multor markeri
imunohistochimici diveri din eantioanele citologice
Pacini et al.
3
Tabelul 1. Stratificarea riscului conform ghidurilor ETA [7] i ATA [8]
Stratificarea ATA a riscului
Risc redus
Fr metastaze locale sau la d istan
A fost rezecat ntreaga tumor macroscopic
Fr invazia tumoral a esuturilor sau
structurilor loco-regionale
Fr aspect histologic agresiv sau invazie vascular
Dac s-a administrat 131I, lipsa captrii 131I n
afara patului tiroidian la WBS post-terapeutic
Risc intermediar
Invazia microscopic a tumorii n esuturile moi
peritiroidiene evideniat n timpul
interveniei chirurgicale iniiale
Metastaze n ganglionii limfatici cervicali sau
captarea 131I n afara patului tiroidian la
WBS post-terapeutic
sau Tumor cu aspect histologic agresiv sau
invazie vascular
Risc nalt
Invazie tumoral macroscopic
Rezecie tumoral incomplet
Metastaze la distan
Tiroglobulinemie disproporionat fa de
aspectul scintigrafiei post-ablative
Risc redus
Risc nalt
doi:10.1093/annonc/mds230
Tiroidectomie total
Ablaie cu 131I i WBS post-terapie: fr semne de boal
Tg nedecelabil
(< 1,0 ng/ml)
Fr alte modificri
Tg decelabil
(> 1 - 2 ng/ml)
Fr alte modificri
Tg decelabil
(> 2 ng/ml)
i/sau alte modificri
Repetarea rhTSH cu
evaluarea Tg la intervale anuale
Nedecelabil
Cretere
Figura 1. Algoritmul de diagnostic bazat pe msurarea tiroglobulinei bazale i dup stimularea cu rhTSH la momentul primului control
de dup tratamentul iniial (6-12 luni) la pacieni cu carcinom tiroidian difereniat (CTD) [7, 8].
Pacini et al.
Tabelul 3. Efectele terapeutice ale diferiilor inhibitori de tirozinkinaz (ITK) n studii clinice care au nrolat pacieni cu CTM sau CTD
Medicament
Motesanib
Sunitinib
Vandetanib
Sorafenib
XL184
Axitinib
Pazopanib
Tip histologic
CTM
CTD
CTM
CTM
CTM
CTD
CTM
CTM
CTM
CTM
CTD
CTD
CTD
CTM
CTM
CTD
CTD
Nr. de pacieni
91
93
23
6
15
31
30
19
331
16
41
30
31
37
11
45
37
Faz
II
II
II
II
II
II
II
II
III
II
II
II
II
I
I
II
II
RP (%)
2
14
35
33
14
20
16
45
6
15
23
25
29
18
31
49
BS (%)
81
67
57
83
27
68
73
64
42
87
53
53
83
56
53
mSFP (sptmni)
48
40
28
30,5 luni
60
79
34
41
27
42
CTM, cancer tiroidian medular; CTD, cancer tiroidian difereniat; RP, rspuns parial; BS, boal stabil; mSFP, supravieuirea median
fr progresia bolii.
doi:10.1093/annonc/mds230
Pacini et al.
doi:10.1093/annonc/mds230
CT nedecelabil
Risc de recidiv de 3%
pe parcursul urmririi pe
termen lung
CT crescut,
dar < 150 pg/ml
Ecografie cervical
Investigaii imagistice suplimentare
pot fi luate n considerare dac
nivelul seric al CT crete n timp
CT 150 pg/ml
Investigaii imagistice
pentru localizarea bolii
Fr semne de boal
Cu semne de boal
Repetarea stadializrii
o dat pe an
Terapie/ urmrire
Figura 2. Algoritmul de diagnostic bazat pe nivelurile calcitoninei obinute la 1-3 luni dup intervenia chirurgical iniial la pacieni
cu carcinom tiroidian medular [32]
Pacini et al.
9
Tabelul 4. Rezumatul recomandrilor
Subiect (Cancer
tiroidian)
Diagnostic
Cancer
tiroidian
difereniat
Cancer
tiroidian
medular
Recomandri
Se recomand utilizarea ecografiei tiroidiene asociat cu examenul citologic prin biopsie-aspiraie cu ac fin (CBAF)
ca tehnic diagnostic de linia nti pentru identificarea i caracterizarea bolii tiroidiene nodulare (I, A)
n cazul unei prelevri necorespunztoare, se recomand repetarea CBAF, iar n cazul neoplaziei foliculare, cu
niveluri normale de hormon stimulator tiroidian (TSH) i aspect rece la scintigrafia tiroidian, se poate lua n
considerare intervenia chirurgical (IV, B)
Msurarea nivelurilor serice de calcitonin (CT) reprezint o metod fiabil de stabilire a diagnosticului de cancer
tiroidian medular i trebuie s fac parte din evaluarea diagnostic a nodulilor tiroidieni (IV, B).
Tratamentul iniial al CTD const n tiroidectomie total sau subtotal dac diagnosticul a fost stabilit nainte
de intervenia chirurgical. Pot fi acceptate i intervenii chirurgicale mai limitate n cazul CTD monofocal
diagnosticat prin examen histologic la finalul operaiei efectuate pentru afeciuni tiroidiene benigne, dac tumora
este mic, intratiroidian i are un tip histologic favorabil (papilar clasic sau varianta folicular a cancerului papilar
sau folicular minim-invaziv) (I, A).
Se recomand utilizarea unuia dintre sistemele de stadializare (AJCC; ATA, ETA) care ofer o stratificare bun a
riscului pe baza datelor disponibile la scurt timp dup terapia iniial (II, B).
Intervenia chirurgical este urmat de regul de administrarea 131I pentru ablaia tuturor esuturilor tiroidiene
restante i a unei posibile tumori microscopice reziduale. Ablaia cu iod radioactiv este indicat la pacienii cu risc
nalt (IV, B), dar nu este recomandat la pacienii cu risc redus (IV, D). La pacienii cu risc intermediar decizia
trebuie s fie individualizat.
Dup tratamentul chirurgical, se recomand iniierea terapiei cu hormoni tiroidieni pentru substituia secreiei hormonale
(terapie de substituie) i pentru inhibarea TSH, care poate fi un stimul de cretere al celulelor tumorale (terapie de
supresie). Tratamentul de supresie a TSH cu LT4 ofer beneficii pacienilor cu cancer tiroidian cu risc nalt (IV, B).
La 2-3 luni de la tratamentul iniial, se recomand evaluarea testelor funciei tiroidiene (FT3, FT4, TSH) pentru a
se verifica caracterul adecvat al terapiei supresoare cu LT4, urmat la 6-12 luni de o etap de screening care const
ntr-un examen clinic, o ecografie cervical, determinarea nivelurilor serice ale Tg bazale i dup stimularea cu
rhTSH, nsoite sau nu de WBS n scop diagnostic (I, A)
Monitorizarea ulterioar a pacienilor care au fost considerai a fi liberi de boal la momentul primei evaluri de
urmrire va consta n examinri clinice, determinri ale nivelurilor serice bazale ale Tg n timpul terapiei cu LT4 i
ecografie cervical, efectuate anual.
Tratamentul bolii locoregionale recidivate are la baz asocierea dintre intervenia chirurgical i terapia cu iod
radioactiv, suplimentate cu radioterapie extern dac nu este posibil excizia chirurgical complet sau dac tumora
nu capteaz semnificativ iodul radioactiv (IV, B).
Metastazele la distan au anse mai mari de vindecare n cazul n care capteaz iod radioactiv i dac au
dimensiuni reduse i localizare pulmonar; n caz contrar, sunt posibile numai tratamentul paliativ i prelungirea
supravieuirii. Chimioterapia nu este indicat i trebuie s fie ncurajat participarea la studii clinice (IV, B).
naintea interveniei chirurgicale, toi pacienii cu suspiciune de CTM trebuie s fie supui unor investigaii de
stadializare, care trebuie s includ nivelul seric bazal al CT, CEA, calciului i metanefrinele i normetanefrinele
plasmatice, sau nivelul metanefrinelor i normetanefrinelor n urina colectat n 24 de ore (IV, A).
Pentru pacienii cu CTM fr semne de metastaze ganglionare la examenul clinic i ecografia cervical, tratamentul
const n tiroidectomie total indiferent dac CTM este sporadic sau ereditar, asociat cu disecie profilactic
bilateral a ganglionilor limfatici centrali (IV, B). Cel mai bine este ca disecia cervical lateral s fie rezervat
pentru pacienii cu examinri imagistice preoperatorii pozitive (IV, B).
Dup tiroidectomia total, se va administra tratament de substituie cu tiroxin pentru meninerea concentraiilor
serice ale TSH ntre limitele normale (IV, B). Determinarea markerilor serici reprezentai de CT (i de CEA n
cazuri specifice) i a timpului de dublare a CT i CEA este extrem de important pentru urmrirea din perioada
postoperatorie a pacienilor cu CTM (IV, B).
Dac nivelurile serice de CT rmn nedecelabile post-operatoriu dup un test de provocare (cu pentagastrin sau
calciu), nu se recomand alte teste n scop diagnostic, iar CT seric se va repeta o dat la 6 luni n primii 2-3 ani i
apoi o dat pe an (IV, B)
La pacienii cu concentraii serice ale CT < 150 pg/ml, localizarea bolii trebuie s se limiteze la o examinare
atent prin ecografie cervical (IV, B). Pacienii cu valori bazale ale CT > 150 pg/ml trebuie s fie evaluai pentru
identificarea metastazelor la distan.
Intervenia chirurgical este tratamentul principal al recidivelor locale i regionale, dac este posibil (IV, B).
n boala avansat, mono- sau polichimioterapia nu au furnizat un beneficiu clinic important (rat de rspuns
< 20%), iar radioterapia poate fi utilizat n scop paliativ.
Vandetanib a fost aprobat de ctre FDA i EMA pentru tratamentul pacienilor cu CTM avansat local/metastatic i
poate fi luat n considerare pentru pacienii cu boal incurabil.
10
doi:10.1093/annonc/mds230
Conflict de interese
Toi autorii au raportat lipsa unor conflicte poteniale
de interese.
Bibliografie
1. Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Sabra MM et al. Thyroid cancer
incidence patterns in the United States by histologic type, 19922006.
Thyroid 2011; 21: 125134.
2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M (eds) et al. SEER Cancer
Statistics Review, 19752008. Bethesda, MD: National Cancer
Institute 2011 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/ based on
November 2010 SEER data submission, posted to the SEER web site.
3. Leenhardt L, Bernier MO, Boin-Pineau MH et al. Advances in
diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France. Eur J
Endocrinol 2004; 150: 133139.
4. Chen AY, Jemal A, Ward EM. Increasing incidence of differentiated
thyroid cancer in the United States, 19882005. Cancer 2009; 115:
38013807.
5. Tronko MD, Bogdanova TI, Komissarenko IV et al. Thyroid
carcinoma in children and adolescents in Ukraine after the
Chernobyl nuclear accident: statistical data and clinicomorphologic
characteristics. Cancer 1999; 86: 149156.
6. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of Thyroid Nodules. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 901911.
7. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H et al. European Thyroid Cancer
Taskforce. European consensus for the management of patients with
11
differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J
Endocrinol 2006; 154: 787803.
8. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on
Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Cooper
DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Revised American Thyroid
Association management guidelines for patients with thyroid nodules
and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 11671214.
9. Nikiforov YE, Steward DL, Robinson-Smith TM et al. Molecular
testing for mutations in improving the fine-needle aspiration diagnosis
of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 20922098.
10. Cantara S, Capezzone M, Marchisotta S et al. Impact of protooncogene mutation detection in cytological specimens from thyroid
nodules improves the diagnostic accuracy of cytology. J Clin
Endocrinol Metab 2010; 95: 13651369.
11. 2009 AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York: SpringerVerlag.
12. Tuttle RM, Tala H, Shah J et al. Estimating risk of recurrence in
differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy and radioactive
iodine remnant ablation: using response to therapy variables to
modify the initial risk estimates predicted by the DRS American
Thyroid Association staging system. Thyroid 2010; 20: 13411349.
13. Castagna MG, Maino F, Cipri C et al. Delayed risk stratification, to
include the response to initial treatment (surgery and radioiodine
ablation), has better outcome predictivity in differentiated thyroid
cancer patients. Eur J Endocrinol 2011; 165: 441446.
14. Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M et al. Radioiodine
ablation of thyroid remnants after preparation with recombinant
human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an
international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol 2006;
91: 926932.
15. Pilli T, Brianzoni E, Capoccetti F et al. A comparison of 1850 (50
mCi) and 3700 MBq (100 mCi) 131-iodine administered doses for
recombinant thyrotropinstimulated postoperative thyroid remnant
ablation in differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab
2007; 92: 35423546.
16. Chianelli M, Todino V, Graziano FM et al. Low-activity (2.0 GBq;
54 mCi) radioiodine post-surgical remnant ablation in thyroid cancer:
comparison between hormone withdrawal and use of rhTSH in lowrisk patients. Eur J Endocrinol 2009; 160: 431436.
17. Elisei R, Schlumberger M, Driedger A et al. Follow-up of low-risk
differentiated thyroid cancer patients who underwent radioiodine
ablation of postsurgical thyroid remnants after either recombinant
human thyrotropin or thyroid hormone withdrawal. J Clin Endocrinol
Metab 2009; 94: 41714179.
18. Tuttle RM, Brokhin M, Omry G et al. Recombinant human TSHassisted radioactive iodine remnant ablation achieves short-term
clinical recurrence rates similar to those of traditional thyroid
hormone withdrawal. J Nucl Med 2008; 49: 764770.
19. Tuttle RM, Lopez N, Leboeuf R et al. Radioactive iodine administered
for thyroid remnant ablation following recombinant human thyroid
stimulating hormone preparation also has an important adjuvant
therapy function. Thyroid 2010; 20: 257263.
20. Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A et al. THYRDIAG Working
Group. Long-term follow-up of patients with papillary and follicular
thyroid cancer: a prospective study on 715 patients. J Clin Endocrinol
Metab 2011; 96: 13521359.
21. Castagna MG, Tala Jury HP, Cipri C et al. The use of ultrasensitive
thyroglobulin assays reduces but does not abolish the need for TSH
stimulation in patients with differentiated thyroid carcinoma. J
Endocrinol Invest 2011; 34: 219223.
22. Malandrino P, Latina A, Marescalco S et al. Risk-adapted management
Pacini et al.
of differentiated thyroid cancer assessed by a sensitive measurement
of basal serum thyroglobulin. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:
17031709.
23. Kloos RT, Mazzaferri EL. A single recombinant human thyrotropinstimulated serum thyroglobulin measurement predicts differentiated
thyroid carcinoma metastases three to five years later. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90: 50475057.
24. Castagna MG, Brilli L, Pilli T et al. Limited value of repeat
recombinant human thyrotropin (rhTSH)-stimulated thyroglobulin
testing in differentiated thyroid carcinoma patients with previous
negative rhTSH-stimulated thyroglobulin and undetectable basal
serum thyroglobulin levels. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 7681.
25. Crocetti U, Durante C, Attard M et al. Predictive value of recombinant
human TSH stimulation and neck ultrasonography in differentiated
thyroid cancer patients. Thyroid 2008; 18: 10491053.
26. Kloos RT. Thyroid cancer recurrence in patients clinically free of
disease with undetectable or very low serum thyroglobulin values. J
Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 52415248.
27. Robbins RJ, Wan Q, Grewal RK et al. Real-time prognosis for
metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18F]fluoro-2-deoxy-Dglucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol
Metab 2006; 91: 498505.
28. Durante C, Haddy N, Baudin E et al. Long-term outcome of 444
patients with distant metastases from papillary and follicular
thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin
Endocrinol Metab 2006; 91: 28922899.
29. Kapiteijn E, Schneider TC, Morreau H et al. New treatment modalities
in advanced thyroid cancer. Ann Oncol 2012; 23: 1018.
30. Brilli L, Pacini F. Targeted therapy in refractory thyroid cancer:
current achievements and limitations. Future Oncol 2011; 7: 657668.
31. Hovens GC, Stokkel MP, Kievit J et al. Associations of serum
thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated
thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 26102615.
32. American Thyroid Association Guidelines Task Force. Kloos RT, Eng
C, Evans DB et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines
of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 565612.
33. Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ et al. Prospects of remission
in medullary thyroid carcinoma according to basal calcitonin level. J
Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 20292034.
34. Laure Giraudet A, Al Ghulzan A, Auprin A et al. Progression
of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and
carcinoembryonic antigen doubling times. Eur J Endocrinol 2008;
158: 239246.
35. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib in patients
with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a
randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012; 30:
134141.
36. DeLellis RA, Lloyd R, Heitz PU (eds). WHO Classification of
Tumors, Pathology and Genetics Tumors of Endocrine Organs.
Lyonn, France: IARC Press 2004; 7376.
37. Volante M, Landolfi S, Chiusa L et al. Poorly differentiated
carcinomas of the thyroid with trabecular, insular, and solid patterns:
a clinicopathologic study of 183 patients. Cancer 2004; 100: 950957.
38. Wreesmann VB, Ghossein RA, Patel SG et al. Genome-wide appraisal
of thyroid cancer progression. Am J Pathol 2002; 161: 15491556.
39. Neff RL, Farrar WB, Kloos RT et al. Anaplastic thyroid cancer.
Endocrinol Metab Clin North Am 2008; 37: 525538.
40. Smallridge RC, Marlow LA, Copland JA. Anaplastic thyroid cancer:
molecular pathogenesis and emerging therapies. Endocr Relat Cancer
2009;16: 1744.