ELEMENTE DE NEUROEMBRIOLOGIE

DEZVOLTAREA SISTEMULUI NEURONAL CENTRAL I PERIFERIC, PRECUM I A ANALIZATORILORACUSTICO-VESTIBULAR I OPTIC

Figura 1:

Figura 2:

ETAPE N DEZVOLTAREA SISTEMULUI NEURONAL A. Neurulaia Repezint formarea tubului neural.

Se desfoar sub aciunea unor proteine inductoare activate genetic, cum ar fi: BMP-4 (bone morphogenetic protein), noggina, FGF-8 (fibroblast growing factor), N-CAM (neural cell adhesion molecule).

Ziua a 16-a (figura 1): Chiar nainte de implantarea embrionului, n a 2-a sptmn de la fecundaie, masa celular intern se transform n epiblast (ectodermul primitiv) i hipoblast (endodermul primitiv). La nceputul celei de-a 3-a sptmni, ncepe gastrulaia i apare mezodermul (care i are originea tot din epiblast). Gastrulaia ncepe cu formarea liniei primitive la captul posterior (caudal) al embrionului; linia este o ngroare a suprafeei dorsale a epiblastului, n care celulele epiblastului formeaz endo- i mezodermul. La captul cranial al liniei primitive, se formeaz nodulul primitiv (descris de Hensen) dintr-o aglomerare de celule epiblastice; ele migreaz cranial prin nodul i formeaz o tij longitudinal numit notocord (el va persista fragmentar sub forma nucleului pulpos al discurilor intervertebrale, la adult). Sub influena notocordului, ectodermul dorsal situat deasupra lui se ngroa i se alungete, formnd placa neural. Ziua a 20-a (figura 2): Placa neural devine an neural: prin proliferarea rapid a celulelor de la margini, placa neural se deformeaz, astfel nct pe linia median se scufund treptat un an neural ntre dou falduri paralele. Marginile ridicate ale faldurilor neurale se apropie i fuzioneaz, transformnd anul ntr-un tub neural. Celulele ce mrginesc anul sunt celule neuropiteliale care vor genera, n cele din urm, toate celulele sistemului neuronal central. Captul cranial al plcii neurale se lrgete i va forma encefalul, n timp ce poriunea caudal va forma mduva spinrii. Lumenul tubului neural va deveni sistemul ventricular. Ectodermul de la marginile faldurilor neurale reprezint celulele destinate s formeze crestele neurale, care vor forma principalele elemente ale sistemului neuronal periferic. Pe msur ce se dezvolt anul i, mai apoi, tubul neural, linia primitiv se estompeaz.

Figura 3:

Figura 4:

Ziua a 22-a (figura 3): Marginile laterale ale faldurilor neurale cresc spre medial i fuzioneaz pentru a forma tubul neural, ce se separ apoi de ectoderm. Fuziunea ncepe dinspre regiunea cervical (n dreptul somitelor 4-6) din ziua a 21-a i progreseaz n ambele direcii (cranial i caudal), pn cnd ntregul an neural devine tub neural. Celulele de la marginile tubului neural se detaeaz de faldurile neurale ectodermale pentru a forma mnunchiuri de celule ale crestelor neurale. Cele localizate dorsal vor migra pentru a deveni ganglioni senzitivi (spinali i echivaleni ai nervilor cranieni), precum i ganglioni vegetativi, enterici, celule Schwann, melanocite, celule cromafine adrenergice i membranele menigeale piale i arahnoidale (dura mater se dezvolt din mezoderm).

Sptmna a 4-a (figura 4): Se nchid orificiile cranial (ziua 25-a) i caudal (ziua a 27-a) ale tubului neural (neuroporul anterior i, respectiv, posterior). La adult, neuroporului anterior i corespunde lamina terminalis din captul anterior al ventriculului III. Dac nchiderea neuroporului anterior eueaz, se produc malformaii ale encefalului, cum ar fi anencefalia. Dup nchiderea complet a tubului neural, poriunea cranial, mai dezvoltat, se va diferenia i se va mpri n trei vezicule, reprezentnd encefalul anterior, mijlociu i posterior. Eecul n nchiderea neuroporului posterior conduce la malformaii ale mduvei spinrii i nveliurilor acesteia (de ex. spina bifida cu myeloschisis). Depistarea precoce a defectelor de tub neural se poate face prin depistarea -fetoproteinei n concentraie crescut n lichidul amniotic. Tratamentul preventiv precoce cu acid folic la femeile gravide reduce riscul acestor malformaii cu 75%

Figura 5: A: stadiul de trei vezicule encefalice; B: stadiul de 5 vezicule encefalice

Figura 6: Organizarea metameric a encefalului: inciden dorsal (stnga) i profil (dreapta)

B. Formarea veziculelor tubului neural (figura 5 A i B) Pe parcursul sptmnii a 4-a, n poriunea cranial a tubului neural se formeaz trei vezicule: prozencefalul (creierul anterior = forebrain), mezencefalul (creierul mijlociu = midbrain) i rombencefalul (creierul posterior = hidbrain).
La formarea prozencefalului particip FGF-8, BMP, dar i genele din complexul emx i pax. FGF-8, Wnt-1, En-1 i 2, Otx-2 au rol n modelarea mezencefalului. Complexul Hox i Krox-20 ntervin n dezvoltarea rombencefalului.

Sptmna a 6-a Se formeaz cele 5 (?!) veziculele secundare: telencefal i diencefal (din prozencefal), mezencefal, metencefal i mielencefal (din rombencefal). Ele sunt de fapt 6 la numr, deorece veziculele telencefalice sunt pereche, ele dezvoltndu-se lateral de vezicula diencefalic! Inductorii menionai mai sus determin o evoluie structural de tip metameric: prozomerele p1 p2 vor forma diencefalul, p3/4 partea posterioar i p5/6 partea anterioar a telencefalulului (emisferelor cerebrale); rombencefalul se va organiza i el n 7 rombomere (numerotate dinspre mezencefal spre mduva spinrii) cu implicaii n dezvoltarea nervilor cranieni (Figura 6)

Figura 7: Evoluia topografiei vertebro-medulare lomboscrate: sptmna a 8-a (A), sptmna a 24-a (B), nou-nscut (C) i adult (D).

Modificrile de poziie ale mduvei spinrii n sptmna a 8-a, mduva spinrii se ntinde pe toat lungimea canalului vertebral. Astfel, nervii spinali prsesc canalul vertebral prin foramenele intervertebrale situate la acelai nivel cu originea aparent a nervilor respectivi (figura 7A). Cu alte cuvinte, exist o coresponden vertebro-medular direct. Creterea intrauterin i postpartum pn la maturitate a coloanei vertebrale se face mai repede dect creterea mduvei spinrii. Ca urmare, dei i mduva spinrii crete n lungime, ea nu poate s in pasul cu creterea canalului vertebral, n care este gzduit. Aceast rmnere n urm se materializeaz progresiv prin aparaia i alungirea unei poriuni a canalului medular, la captul su caudal, care nu conine mduva spinrii. Cum nervii spinali i pstreaz traiectul prin foramenele intervertebrale iniiale, acest spaiu conine trunchiurile tot mai alungite i mai oblice ale nervilor spinali inferiori. mpreun cu filum terminale, formaiune derivat din pia mater ce fixeaz vrful mduvei (conus medullaris) la vertebrele coccigiene, alctuiesc un mnunchi asemntor cu o coad de cal ( cauda equina), dup cum se poate urmri n figurile 7 B (sptmna a 24-a intreuterin) i 7C (la natere). La adult conul medular se stabilizeaz n dreptul discului intervertebral L1-L2 (figura 7D). Coada de cal va fi alctuit din nervii spinali de la L2 n jos, dar oblicitatea traiectului nervilor spinali superiori se accentuez progresiv din regiunea toracic deoarece, n timp ce distanele dintre foramenele intervertebrale cresc progresiv spre inferior, neuromerele medulare se ngusteaz. Astfel, mduva spinrii toracal (adic deservit de perechile de nervi spinali T1-T12) coboar numai pn la discul intervertebral T10-T11, iar cea lombar este n dreptul vertebrelor toracale 11 i 12. Practic, toat mduva sacrat este n conul medular, adic n dreptul vertebrei L1.

10

Figura 8:

Figura 9:

11

Histogeneza tubului neural (figurile 8 i 9): Pe parcursul celei de-a 4-a sptmni, celulele ectodermale ale tubului neural primitiv se dezvolt n trei zone concentrice: 1) germinal (sau matriceal), 2) de manta i 3) marginal. Celule sunt dispuse iniial ntr-un singur strat, dar se divid i formeaz un neuroepiteliu pseudostratificat, ale crui celule se extind dinspre canalul neural spre faa extern a tubului. Cele de lng lumen formeaz stratul germinal. Acesta se divide rapid, ngrond pereii tubului neural i producnd, n cele din urm, neuroblati i glioblati. Celulele nedifereniate nou formate ale epiteliului neuronal pseudostratificat migreaz nafar formnd un tub tristratificat ce este alctuit din: 1) un strat ependimar intern, columnar, 2) un strat mijlociu, dens, din celule ale mantalei, ce vor alctui substana cenuie a SNC i 3) un strat marginal extern, compus mai ales din prelungirile celulelor din manta, ce va deveni substana alb a SNC. Din neuroectoblast se vor forma aproape toate celulele esutului nervos: A. Neuroblatii vor forma toi neuronii SNC. Neuroblatii se dezvolt bipolar, cu axon i dendrit primitive. Dendrita unic degenereaz i este nlocuit cu dendrite multiple ce determin formarea de neuroblati multipolari. Axonii au puine ramificaii i creterea conurilor lor axonale este direcionat spre int prin factori tropici. B. Glioblatii vor forma aporoape toate celulele gliale din SNC, i anume: 1. Astrocitele (care o protein specific, GFAP = glial fibrillary acidic protein) nconjoar capilarele sanguine i intervin n bariera hematoencefalic. 2. Celulele gliale radiare (nrudite cu astrocitele, deoarece conin GFAP) ghideaz neuroblatii n migrarea lor. 3. Oligodendrocitele produc mielina n SNC. 4. Ependimocitele tapeteaz ventriculii cerebrali i canalul ependimar. 5. Celulele plexurilor coroide produc LCR. Numai microglia (celulele descrise de Hortega) nu au origine neuroectoblastic: ele provin din monocitele mduvei osoase hematopoietice i migreaz n SNC pe cale vascular. Microglia este echivalentul macrofagelor n SNC!

12

Figura 10:

Figura 11:

13

DEZVOLTAREA MDUVEI SPINRII Pe msur ce se dezvolt mduva spinrii, neuroblatii din mantaua tubului neural prolifereaz n dou zone. Pe seciune transversal, observm cum stratul de manta dezvolt substana cenuie ntr-o form caracteristic de fluture. Peretele lateral al tubului se ngroa, dar pstreaz un an longitudinal puin adnc, numit sulcus limitans care separ substana cenuie ntr-o plac alar (dorsal) i o plac bazal (ventral). Aceste plci arat viitoarea localizare a funciilor senzitive i, respectiv, motorii. Sulcus limitans se extinde pe toat lungimea mduvei spinrii, prin trunchi, pn la mezencefal (figura 10). Placa alar (galben): corpurile celulare neuronale formeaz aici nuclei de substan cenuie care constituie pe seciune coarnele posterioare, iar n spaiu coloanele posterioare, continuii. Se ntind pe toat lungimea mduvei spinrii. Neuronii lor primesc informaii senzitive (somatice i viscerale) de la axonii din rdcina dorsal a nervilor spinali. Placa bazal (rou): corpurile celulare formeaz aici o substan cenuie nentrerupt ce reprezint coloanele anterioare; pe seciune, reprezint coarnele anterioare. Axonii acestora se proiecteaz ctre fibrele musculare striate, formnd rdcina anterioar anervilor spinali. La jonciunea dintre placa alar i cea bazal, de fiecare parte, se formez coarnele (coloanele) laterale, dar numai n segmentele T1-L2 i S2-S4. Proliferarea plcilor alar i bazal determin modificri secundare. Umflturi ale plcilor conduc la formarea unor septuri longitudinale mediane, ventral i dorsal. Lumenul tubului neural se ngusteaz pn la un mic canal central. Stratul marginal crete n volum datorit adugrii de axoni intersegmentali, a axonilor ascendeni lungi din substana cenuie, a axonilor descendeni lungi de la nivelurile supraspinale i din fibrele rdcinilor posterioare ale nervilor spinali. Aceste fibre din stratul marginal se mielinizeaz ulterior (ncepnd din luna a 4-a) sub aciunea oligodendrocitelor i formeaz, astfel, substana alb. Coloanele cenuii anterioare i posterioare mpart substana alb cordoane (funiculi) posterioare, laterale i ventrale, perechi simetrice cte dou (figura 11).

14

Figura 12:

Figura 13:

15

DEZVOLTAREA BULBULUI RAHIDIAN (MEDULLA OBLONGATA) Neuroblatii din trunchiul cerebral se dezvolt de o manier similar celor din mduva spinrii. Din bulb pn n mezencefal, plcile alar i bazal formeaz coloane senzitive i, respectiv, motorii, care deservesc nervii cranieni. Totui, organizarea plcilor alare i bazale difer fa de mduva spinrii, n sensul c: 1) la bulb i punte plcile alare se despart i se dispun lateral (i nu dorsal) de plcile bazale, pe msur ce se dezvolt ventriculul IV, 2) neuroblati din ambele plci migreaz de pe podeaua ventriculului spre alte locuri i 3) structuri specializate motorii i senzoriale ale capului necesit noi grupuri celulare pentru inervaie. Rostral de mezencefal, de exemplu, diencefalul i emisferele cerebrale se dezvolt din plcile alare, precum cerebelul (figura 12).

La embrionul de 6 mm, tavanul ependimal al tubului neural, mai sus de mduva spinrii, se subiaz pe msur ce tubul neural se lrgete odat cu dezvoltarea ventriculului IV. Plcile alare i bazale alunec lateral i se dispun pe podeaua ventriculului IV. anul limitant continu s marcheze separaia dintre ariile motorii i cele senzitive. Placa bazal formeaz nucleii motori ai nervilor cranieni, medial de anul limitant; lateral, placa alar formeaz nucleii senzitivi ai acelorai nervi; poriuni din placa alar migreaz ventral i formeaz nucleul olivar inferior, nucleu de releu cerebelos (figura 13). Piramidele bulbare constau din fibre din cortexul cerebral i se dezvolt pe faa ventral, de o parte i de alta a liniei mediane. Ependimul unistratificat cu pia adiacent (tela choroidea) formeaz tavanul bulbului. Cnd se vascularizeaz, tela choroidea formeaz o pereche de plexuri coroide pe tavanul ventriculului IV. Continuitate sistemului ventricular cu spaiul subarahnoidian se face prin trei orificii: dou laterale (descrise de Luschka) i unul median (descris de Magendie).

16

Figura 14:

Figura 15:

17

DEZVOLTAREA METENCEFALULUI El reprezint componenta rostral a rombencefalului i va da natere punii i cerebelului (figurile 14 i 15). PUNTEA este format din dou pri: a) poriunea dorsal, mai veche filogenetic, numit tegmentul pontin, care se ntinde pe podeaua ventriculului IV, continu bulbul cu care prezint o organizare similar i b) baza punii, filogenetic mai nou, care se dezvol mai trziu. Plcile alar (galben) i bazal (rou) sunt desprite de anul limitant. Fibre de origine cortical fac sinaps cu nuclei proprii ai bazei punii, care migreaz din placa alar. CEREBELUL se remarc prima dat la 5 6 sptmni i.u., ca nite buze rombice de la marginile craniene ale tavanului ventriculului IV. Buzele se dezvolt din poriunile dorsolaterale ale plcilor alare i formeaz primordiile cerebelului. Creterea determin cele dou buze s fuzioneze pe linia median, formnd placa cerebeloas, care acoper ventriculul IV, caudal de mezencefal. Buzele rombice fuzionate capt o form de haltere: poriunea central va fi vermisul, n timp ce umflturile laterale vor fi emisferele. La sfritul celei de-a 4-a luni, creterea cauzeaz formarea de fisuri pe suprafaa cerebelului. Prima fisur care se dezvolt este fisura posterolateral, care separ lobul floculonodular de corpul cerebelului, situat rostral. Corpul cerebelului crete mai repede i se divide printr-o fisur primar ntr-un lob anterior i unul posterior. Suprafaa lobilor se ncreete mai departe, ca urmare a dezvoltrii intense a scoarei cerebeloase. Se formeaz astfel numeroi giri transversali, numii folii. Histogeneza cortexului cerebelos: n luna a 2-a i.u., cerebelul este alctuit dintr-un strat germinal intern (ventricular), o manta i zone marginale. Ctre sptmna a 19-a, neuroblatii ce se divid n stratul germinal intern migreaz ctre stratul marginal, prolifereaz i formeaz stratul granular (germinal) extern. Stratul germinal extern produce celulele cu coule, granulare i stelate. Stratul germinal intern produce celulele Purkinje i Golgi, precum i celulele din nucleii cerebeloi (dentai, globoi, fastigiali i emboliformi). Celule gliale se extind radial din stratul ventricular spre suprafaa stratului marginal i ghideaz migraia neuronilor n dezvoltare.

18

Figura 16:

Figura 17:

19

DEZVOLTAREA MEZENCEFALULUI Mezencefalul este structura care se modific cel mai puin n raport cu plcile alare i bazale. Neuroblatii plcilor alare migreaz pentru a forma coliculii superiori i inferiori (tectum), n legtur cu cile de conducere vizuale i, respectiv, auditive. Tot aici se afl i poriunea aferenelor somatice generale a trigemenului (tractul su mezencefalic). Eferenele somatice generale sunt reprezentate de nucleul oculomotorului, ce se formeaz din neuroblatii mezencefalici, n timp ce neuronii motori ai trohlearului migreaz aici din metencefal (figura 16). Plcile bazale i placa podelei se extind. Ele formeaz tegmentul pedunculilor cerebrali, n care se afl nucleii motori ai nervilor cranieni III i IV n substana cenuie central, mpreun cu eferenele generale viscerale ctre ochi, adic nucleul parasimpatic al oculomotorului (descris de Edinger i Westphal). Fibre eferente corticale contribuie la formarea umflturilor ventrolaterale ale pedunculilor cerebrali. Originea embriologic a nucleului rou i a substanei negre este nc neclar. Nici cavitatea tubului neural nu se modific semnificativ: nu numai c nu se lrgete, ba chiar, ca urmare a dezvoltrii structurilor nervoase nvecinate, se ngusteaz, formnd apeductul cerebral. DEZVOLTAREA DIENCEFALULUI I TELENCEFALULUI Structura precoce a prozencefalului seamn cu cea a tubului neural primitiv, adic perei laterali groi sunt conectai prin nite plci mai subiri (ale podelei i tavanului). Pe pereii ventrolaterali se dezvolt cte o cup optic, n dreptul viitorului diencefal (figura 17). n sptmna a 5-a, cnd embrionul ajunge la 7 mm lungime, structura simpl a prozencefalului se modific: ncep s se formeze vezicule telencefalice pereche, precum i diencefalul; cupa optic i continu dezvoltarea. Telencefalul se deplaseaz rapid spre lateral, cau urmare a creterii spre napoi a diencefalului. Survine separarea timpurie a telencefalului de diencefal printr-un an telediencefalic ters la nceput, dar care se adncete i persist la adult sub forma unei fisuri orizontale transverse (acoperit de o pia mater dubl i vase de snge, numite n grup velum interpositum). Pe msur ce dezvoltarea progreseaz, emisferele n cretere continu s se extind caudal, astfel nct acoper mezencefalul i cerebelul.

20

Figura 18:

Figura 19:

Figura 20:

21

Ca i la adult, la embrion tavanul diencefalului este foarte subire, alctuit numai din ependim i pia adiacent, numit tela choroidea. Cnd vasele sanguine invadeaz tela choroidea, se formeaz plexurile coroide ale ventriculilor laterali i III (figura 18). Peretele medial al ventricului este fisura coroid; punctul su cel mai rostral este la foramenul interventricular. La adult, fisura coroidian este n forma literei C i se continu cu pereii mediali ai lobilor perietali i temporali.

Precoce, diencefalul dezvolt dou perechi de umflturi proeminente n pereii ventriculului III. Aceste umflturi reprezint numai placa alar, fr nici o plac bazal. Cea mai mare mas este dorsal (talamusul), separat de hipotalamus, ventral (figura 19).

Unde placa tavanului se ngroa de-a lungul peretelui medial al talamusului apare epitalamusul, compus din a) glanda epifiz medial, b) o pereche de nuclei habenulari i c) o pereche de strii medulare. Lamina terminalis este structura cea mai rostral a telencefalului precoce. Prin sptmna a 10-a, conine rudimentele benzilor comisurale: corpul calos, comisura fornixului, chiasma optic i comisura anterioar. De aici se formeaz singurele structuri care conecteaz cele dou emisfere cerebrale ntre ele. Comisura posterioar conecteaz arii preoptice, iar cea habenular, firete, nucleii habenulari (figura 20).

22

Figura 21:

Figura 22:

23

Cea mai mare band comisural este corpul calos. ncepe ca o band mic, dar crete pe msur ce se extind emisferele cerebrale. Ele ncercuiesc diencefalul n forma literei C. Mai nti, emisferele formeaz lobii parietali i frontali; posterior, expansiunea genereaz lobii occipitali, urmat de creterea spre inferior a lobilor temporali. Aceast expansiune n forma literei C determin forma similar a structurilor ce le nsoesc: corpul calos, ventriculii laterali cu plexurile lor coroide, nucleii caudai i fornixul. Lobul insulei rmne relativ nedezvoltat i, n cele din urm este acoperit de restul emisferei. Hipocampul drept i stng se dezvolt timpuriu, pe faa medial a veziculelor telencefalice. Ei rmn unii prin comisura fornixului i, pe msur ce lobii temporali se alungesc spre inferior i anterior, hipocampul se rsucete, trgnd dup el fornixul (figurile 21 i 22).

24

Figura 23:

25

Dezvoltarea nucleilor bazali (figura 23): Devreme n dezvoltarea veziculelor cerebrale, din neuroblatii podelei veziculelor telencefalice n dezvoltare se formeaz putamenul caudat, n timp ce globus pallidus conine neuroblatii provenii din peretele celui de-al III-lea ventricul (al diencefalului). Neuroblatii palidali migreaz lateral, pentru a se altura caudatului i putamenului. La nceput, n timpul expansiunii veziculelor telencefalice, emisferele sunt separate de diencefal, cu excepia foramenului interventricular. Mai trziu, cnd emisferele ncep ncurbarea lor complex, faa medial a lor se apropie de diencefal, cu care fuzioneaz. Apoi fibrele corticale eferente (capsula intern) separ incomplet nucleul caudat de putamen. Globus pallidus rmne pe peretele lateral al diencefalului. Mai trziu, putamenul se unete cu globus pallidus, formnd nucleul lentiform. Coada nucleului caudat urmeaz ncurbarea emisferelor, nsoit de cornul inferior al ventriculului lateral.

26

Figura 24:

27

Dezvoltarea emisferelor cerebrale (figura 24): La sfritul celei de-a treia luni, faa superolateral a emisferei cerebrale prezint o mic depresiune situat anterosuperior de polul temporal. Aceasta corespunde locului unde corpul striat vine n raport cu podeaua i cu peretele lateral al ventricululi lateral. Prezena depresiunii se datoreaz creterii mai rapide a regiunilor corticale alturate. Podeaua fosei cerebrale laterale devine treptat lobul insulei. Procesul continu i dup natere, mai ales n poriunea anterioar. Ariile neocorticale care acoper insula formeaz operculii frontal, temporal i parietal. Nucleul lentiform, adic partea lateral a corpului striat, rmne adnc legat de insul. Posterior, insula dezvolt cortex granular (senzitiv) i arii intermediare de neocortex agranular. n cele din urm, zona rostroventral devine similar i continu cu paleocortexul ariei piriforme. Se schieaz, astfel, anul lateral. Prin luna a 6-a de via intrauterin, se vizualizeaz bine anurile pre- i postcentral, temporal superior, intraparietal i parietooccipital. n sptmnile ce urmeaz, se evideniaz i celelalte anuri, astfel nct la 40 sptmni (adic la termen) sunt prezente toate elementele anatomice caracteristice configuraiei externe a emisferelor cerebrale de la adult. La natere volumul creierului reprezint aproximativ un sfert din volumul celui de la adult. Cea mai mare parte a creterii cerebrale survine n cursul primului an post partum, la sfritul cruia creierul msoar 75% din volumul celui de la adult. Creterea poate fi atribuit parial creterii n dimensiuni a corpurilor neuronale, dezvoltrii reelei de arborizaii dendritice, a axonilor i colateralor lor, dar i creterii celulelor nevroglice, mpreun cu vasele sanguine. Cel mai mult contribuie ns dezvoltarea tecilor de mielin din jurul axonilor. Marile ci senzoriale (vizual, auditiv i somatic) se mielizeaz mai devreme, n timp ce cile motorii se mielizeaz mai trziu. n cel de-al doilea an i urmtorii, creterea progreseaz mai lent. Creierul atinge dimensiunile de adult la 17 18 ani, n principal, tot datorit mielinizrii progresive.

28

Figura 25:

Figura 26:

29

HISTOGENEZA CORTEXULUI (figura 25). Structura stratificat a neocortexului adult se formeaz din telencefal, pe msur ce suprafaa sa crete. Mai nti sunt 3 zone: 1) zona germinal, alturat ventricului lateral, 2) zona intermediar, ce va forma substana alb i 3) zona marginal, ce va deveni substana cenuie. Neuroblatii zonei germinale se divid i migreaz n zona marginal, pentru a deveni neuroni i celule gliale. Zona marginal este format din celule migrate a) precoce, care formeaz straturile profunde ale cortexului i b) mai tardiv, care formeaz straturile superficiale. ntre lunile 6 -8 i.u., n zona marginal se observ 6 straturi celulare i fibrilare ale neocortexului; formaiile hipocampale (arhicortex), precum i ariile corticale legate de analizatorul olfactiv (paleocortex) rmn la o structur n 3 straturi. DEZVOLTAREA VENTRICULILOR CEREBRALI, A MENINGELOR I FORMAREA LICHIDULUI CEREBROSPINAL (figura 26). Sistemul ventricular cerebral reprezint o expansiune a cavitii canalului central al tubului neural primitiv. Pe msur ce anumite pri ale encefalului prind contur, canalul central corespunztor se dilat, formnd ventriculi care comunic ntre ei prin conducte mai nguste. Ventriculii sunt cptuii de epiteliul ependimar, provenit din stratul intern, germinativ, al peretelui tubului neural. n interior, circul lichidul cerebrospinal, care se formeaz n plexurile coroide. Ele se dezvolt pe tavanul ventriculilor, n zone specializate, bine vascularizate. Tavanul ventriculilor mediani (III i IV) se subiaz i, prin orificii nguste, lichihidul cerebrospinal trece din ventriculi n spaiul subarachoidian, de unde va fi resorbit n sngele venos al sinusurilor durei mater, prin granulaiile arahnoidiale.

30

Figura 27:

31

Anomalii n dezvoltarea cilor i circulaia lichidului cefalorahidian: Dac se produce un dezechilibru ntre producerea i resorbia lichidului cerebrospinal sau apare un obstacol n circulaia sa, lichidul se acumuleaz i presiunea n ventriculi crete, ceea ce duce la dilatarea lor. Consecutiv, peretele ventriculilor, adic esutul nervos, se subiaz, n timp ce diametrele craniului fetal cresc. Astfel apare hidrocefalia (figura 27). 1. Hidrocefalia nonobstructiv se caracterizeaz prin libera comunicare ntre ventriculii cerebrali i spaiul subarahnoidian. Blocajul se produce, de obicei, n spaiul subaranoidian sau la nivelul granulaiilor arahnoidale i determin dilatarea deopotriv a tuturor ventriculilor i a spaiului subarahnoidian. 2. Hidrocefalia obstructiv se caracterizeaz prin lipsa comunicrii dintre ventriculi i spaiul subarahnoidian. Blocajul se poate produce fie n foramenul interventricular (descris de Monro), fie n apeductul cerebral (descris de Sylvius), fie n foraminele ventriculului IV laterale (descrise de Luschka) i medial (descris de Magendie). Sunt dou tipuri hidrocefalii obstructive congenitale: a. Stenoza congenital apeductal este cea mai frecvent ntlnit. Are o transmitere genetic legat de cromozomul X sau poate fi cauzat de toxoplasm sau de virusul citomegalic. b. Sindromul Dandy-Walker este, probabil, datorat nedeschiderii foraminelor median i laterale ale ventriculului IV. Se manifest prin dilatarea ventriculului IV, agenezia vermisului cerebelos i a spleniului corpului calos, precum i meningocel occipital .

32

Figura 28:

Figura 29:

33

Formarea meningelor Dura mater provine din mezodermul ce nconjoar tubul neural. Pia mater i arahnoida provin din crestele neurale. n stadiile precoce de dezvoltare a ftului, apar dou straturi mezenchimale n jurul mduvei spinrii i a encefalului. Stratul extern, mai gros, va forma dura mater spinal i encefalic, ultima fiind chiar periost intern al oaselor cutiei craniene i contribuie la formarea, prin osificare desmal, a bolii craniene. Stratul intern, subire, este alctuit din celule provenite din creasta neural ce vor forma pia mater. Perturbri n evoluia straturilor meningeale vor induce defecte de osificare a canalului vertebral i, respectiv, a bolii craniene. Marele inductor, notocordul, se afl ventral de mduva spinrii, aa c structurile osoase dorsale (procesul spinos i lamele arcurilor vertebrale) au o origine pereche, ocolind lateral tubul neural i migrnd spre dorsal i median, unde cei doi precursori de procese spinoase se sudeaz ntrunul singur. Cnd acest proces nu are loc, cei doi precursori rmn separai, de unde i numele de spina bifida (figura 28). nchiderea incomplet a canalului vertebral osos, poate fi nsoit de defecte graduale ale tuturor nveliurilor mduvei spinrii: 1. spina bifida occulta, n care defectul este numai la pretele osos. La suprafa se observ o pilozitate mai accentuat a tegumentului dorsal, ceea ce poate constitui un semnal de alarm, n vederea unei investigaii mai aprofundate. 2. spina bifida cu menigocel: presiunea LCR mpinge menigele (dura mater i arahnoida) prin defectul vertebral sub forma unei pungi vizibile i palpabile sub tegument. Mduva spinrii rmne n poziia sa normal. 3. spina bifida cu menigomielocel: n pung herniaz i mduva spinrii. 4. spina bifida cu rahischizis: neuroporul posterior nu se mai nchide, tubul neural deschizndu-se la suprafaa tegumentului, care nici el nu se sudeaz complet. Alteori, defectul de sudare neuro-osteo-tegumentar coboar dinspre neuroporul anterior, nsoind cranioschizisul (figura 29).

34

Figura 30:

Figura 31:

Figura 32:

35

Similar, la nivelul extremitii cefalice, pot apare malformaii de tipul: 1. microcefalia const n insuficienta dezvoltare att a cutiei osoase craniene, ct i a encefalului. 2. meningocelul apare cnd meningele este mpins prin defectul osos cranian (figura 30). 3. meningoencefalocelul prezint hernierea n punga meningeal i a creierului.

4. menigohidroencefalocel, cnd herniaz i poriuni din ventriculii cerebrali; o form extrem, cnd creierul herniaz complet prin defectul parietal major cranioschizis (figura 31).

5. anencefalia este cauzat de nenchiderea neuroporului anterior; este, astfel, compromis nu numai dezvoltarea encefalului, ci i a bolii craniului (figura 32A i B).

36

Figura 33:

37

GENEZA

SISTEMULUI

NEURONAL

PERIFERIC

(EVOLUIA

CRESTELOR NEURALE) Buzele anului neural, atunci cnd se nchide tubul neural (ziua 22-a) i se separ de ectodermul general (cutanat), se rsfrng i se separ de tubul neural, formnd crestele neurale, dispuse dorsal de tubul neural. Populaiile celulare ale crestelor neurale vor migra n diferite direcii i vor urma diferenieri surprinztoare, dup cum reiese din figura 33 . Pe msur ce regiunea cranial ncepe s prind contur, apar lateral de tubul neural mai multe placode (ngrori) ectodermale. Practic toate rezult din inducia secundar exercitat de tubul i crestele neurale asupra ectodermului supraiacent. Printre primele placode, apar cele cristaliniene i cele otice, la care ne vom referi la dezvoltarea analizatorilor optic i, respectiv, acusticovestibular. Formarea nervilor ncepe cu expansiunea axonilor neuroblatilor motori localizai n placa bazal din mantaua mduvei spinrii. Din creasta neural, se dezvolt neuroblati ce se adun pentru a forma ganglioni spinali. Dendritele lor cresc dinspre neuronii senzitivi ctre periferie. Axonii ptrund n partea dorsolateral a mduvei spinrii, anume n placa alar a mantalei; aici, ei se pot conecta fie cu neuroni indigeni intercalari, fie cu neuroni motori din placa bazal. Aa se creaz arcul reflex, ca suport anatomic al actului reflex, perceput prin primele micri fetale la 4 4 luni i.u. La periferie, prelungirile neuronale pot fi mielinizate sau nu: mielinizarea se realizeaz de celulele gliale descrise de Schwann, care se rotesc de mai multe ori n jurul prelungirii, precum o rulad. Rezult o nfurare n spiral a membranei lor fosfolipoproteice, adic mielina. Fibrele nemielinizate sunt i ele nconjurate de celule Schwann, dar fr s se nfoare de mai multe ori. n mecanismul creterii prelungirilor neuronale, un rol important l joac conul de cretere ce se dezvolt la captul prelungirii, bogat n organite citoplasmatice, dar mai mai ales n miofilamente de actin, prezente ndeosebi n prelungirile spinoase ale conurilor, numite filopodii. Sistemul nervos vegetativ evolueaz n componenta sa periferic prin neuroblati viscerosenzitivi provenii din creasta neural de o manier similar acelora somatici, precum i prin axonii neuroblatilor vegetativi efectori, ce se dezvolt din poriunea dorsal a plcii bazale (adic partea anterioar a cornului lateral), pentru a se conecta cu neuroblati din creasta neural.

38

Figura 34:

39

Evoluia ulterioar urmeaz dou mecanisme importante. Primul const n determinarea profilului simpatic/parasimpatic n funcie de localizarea pe creasta neural: poziiile corespunztoarea neuromerelor toracale i lombare superioare vor evolua simpatic, iar cele sacrale i craniale parasimpatic. Al doilea mecanism, ulterior, selecteaz mediatorul chimic de la nivelul efectorului: iniial, pentru toi neuroblatii din ganglionii vegetativi mediatorul este noradrenalina. Surprinztor, flexibilitatea n a utiliza noradreanlina/acetilcolina se menine chiar pn la natere. Absena colonizrii peretelui intestinului gros terminal de ctre neuroblatii din creasta neural determin megacolonul aganglionic congenital (boala Hirschprung). Ea se manifest clinic prin constipaie total, dei examenele complementare nu evideniaz o obstrucie organic.

Nervii cranieni urmeaz, n dezvoltarea lor, acelai model al nervilor spinali (figura 34). Metameria este ns mai puin evident, ndeosebi datorit specializrii unora dintre ei: fie numai senzoriali, fie numai motori. Cei micti prezint, totui, o oarecare segmentare, att datorit rombomerelor, ct i arcurilor faringiene. Rombomerele sunt caracteristice rombencefalului: 7, numerotate dinspre rostral. Majoritatea celor cu numr impar nu genereaz nervi cranieni, n schimb rombomerele 2 (maxilar), 4 (facial) i 6 (glosofaringian) contribuie la formarea nervilor cranieni deja menionai n paranteze. i nervii cranieni sunt dirijai pe somitomere, astfel c i arcurile faringiene 1, 2 i 3 sunt anexate acestor nervi. Ultimele dou (4 i 5) depind de nervul vag (laringeu superior i, respectiv, inferior).

40

A
Figura 35:

41

DEZVOLTAREA BULBULUI OCULAR Bulbul ocular are trei surse de dezvoltare: 1) din neuroectodermul diencefalului, 2) ectodermul superficial i 3) interaciunea dintre creasta neural i mezoderm. Neuroectodermul d natere la retin, epiteliul corpului ciliar i al irisului, precum i nervului optic. Ectodermul superficial d natere la cristalin i faa anterioar a corneei. Mezenchimul nvecinat contribuie la formarea scleroticii, unei pri a corneei, coroidei, corpului ciliar i irisului, dar i vaselor de snge. Devreme, n sptmna a 4-a de la fecundaie, vezicula optic diencefalic se apropie de ectoderm. Aici se invagineaz, transformndu-se n cup optic, rmnnd n contact cu diencefalul prin tija optic. Ectodermul supraiacent reacioneaz ngrondu-se (placoda cristalin), apoi se ncurbeaz formnd vezicula (figura 35A) i, n final, cristalinul solid. Spaiul dintre cristalin i stratul intern al cupei optice devine corpul vitros. Vezicula cristalin este, iniial, goal; ulterior, celulele din epiteliul profund se alungesc, umplnd vezicula. Din vecintatea cupei optice, celule mezenchimale ale crestei neurale migreaz naintea cristalinului, pentru a forma poriunea posterioar a corneei. Poriunea anterioar provine din ectodermul superficial (figura 35B,C). Cupa optic prezint un perete epitelial dublu, care evolueaz diferit: stratul pigmentar, exterior cupei i stratul neural, interior, care va genera, treptat, celelate 9 straturi: 3 celulare i 6 fibrilare ale retinei. Mezenchimul va forma coroida, lng stratul pigmentar, precum i sclerotica, deasupra. Vasele hialoide ptrund prin fisura coroid, traverseaz corpul vitros i irig cristalinul (figura 35D,E). Corpul ciliar se formeaz, iniial, din extremitatea anterioar a stratului pigmentar al cupei optice. Stroma corpului ciliar, inclusiv muchii netezi ciliari, iau natere din mezenchimul nvecinat Malformaiile mai frecvente sunt cauzate de dezvoltarea defectuoas a tubului neural prozencefalic, cu consecine complexe asupra dezvoltrii feei. Ciclopia este determinat de nedezvoltarea linei mediane ventrale a diencefalului. Microftalmia i anoftalmia depind de formarea asimetric a veziculelor optice, prima fiind adeseori asociat cu aniridia (lipsa irisului). Coloboma irisului este un defect de nchidere a fisurii coroide, iar cataracta congenital const n opacifierea cristalinului, cel mai adesea consecutiv unei infecii rubeolice.

42

Figura 36:

Figura 37:

43

DEZVOLTAREA URECHII Din punct de vedere embriologic, urechea are origine dubl: urechea intern provine dintr-o placod ectodermal ngroat n dreptul rombencefalului; urechea medie i cea extern provin din primele dou arcuri faringiene, precum i a pungii i anului faringian ce le despart. Dezvoltarea urechii interne (figura 36) ncepe cu dou inducii preliminare ale ectodermului superficial, mai nti prin notocord i apoi prin mezodermul paraxial. Urmeaz o a treia inducie prin care mezencefalul induce ectodermului suprajacent s se ngroae i s formeze placoda otic ulterior placoda se scufund, formnd fosa otic i, apoi, vezicula otic (otocistul). Vezicula otic se alungete i se ngusteaz la mijloc. Rezult ventral poriunea sacular (din care se vor dezvolta saccula, ductul cohlear i ganglionul spiral) i dorsal poriunea utricular (din care se vor dezvolta canalele semicirculare, ganglionul vestibular i, firete, utricula). Pe faa dorsomedial ncepe s creasc precoce ductul endolimfatic, ca o prelungire ce se termin n deget de mnu, sub dura mater, unde se rezoarbe endolimfa. Prin procese de moarte celular programat (apoptoz), cordoanele semicirculare i cohleare se transform n canale, formnd labirintul membranos. Prin inducie n mezenchimul adiacent, ncepe procesul de osteogenez a stncii temporalului cu formarea labirintului osos, dar i a spaiului perilimfatic cu perilimfa, prin rezorbie. Dezvoltarea urechii medii (figura 37) este rezultatul aciunii sincronizate a primelor dou arcuri faringiene. Att casa timpanului, ct i tuba auditiv provin dintr-o expansiune a primei pungi faringiene, numit anul tubotimpanic. Astfel, casa timpanului i celulele mastoidiene, vor fi cptuite de epitelii de origine endodermal. La sfritul celei de-a doua luni de via intrauterin, canalul tubotimpanic orb ajunge n apropierea primului an faringian, cu care ns nu va comunica niciodat: le va separa o subire membran timpanic tristratificat (ectodermic pe faa extern, endodermic pe cea intern i mezodermic la mijloc). n ultimele dou luni intrauterine, prin fenomene de apotoz similare urechii interne, oscioarele urechii medii se dezvolt din primele dou arcuri faringiene (mezodermice) astfel: ciocanul i nicovala din primul (al nervului mandibular), scria din al doilea (al nervului facial) aceste amnunte sunt importante prin consecinelor lor: muchiul tensor al timpanului (care se prinde pe ciocan) va fi inervat de mandibular, n timp ce muchiul scriei de facial (figura 38). 44

Figura 39:

Figura 40:

45

i urechea extern deriv din mezodermul primelor dou arcuri faringiene, pentru conductul auditiv extern. Rotirea pavilionului urechii dinspre baza gtului spre poziia caracteristic la adult determin i o rsucire a componentelor nodulare ale fiecrui arc faringian (vezi figura 39). Toate acestea sunt acoperite de o mas de celule ectodermale ce ptrunde spre casa timpanului n formare: dopul meatal. Cam pe la 28 spt. i.u., dopul meatal se caviteaz prin extinderea conductului acustic extern pn la membrana timpanic. Pavilionul urechii se formeaz din 6 mici proeminene ce nconjoar primul an faringian. Cum ele provin din cele 4 arcuri faringiene, dar i din somitele deservite de nervii spinali C2 i C3, se explic astfel inervaia complex a pavilionului i a conductului auditiv extern: nervii cranieni mandibular, facial, glosofaringian i vag, precum i auricularul mare (din plexul cervical superficial).

Expunerea la unele medicamente (salicilai, streptomicin etc.) n primul trimestru de sarcin poate bloca dezvoltarea urechii externe, cu atrezia sau agenezia componentelor sale ( figura 40). Malformaiile congenitale provin, mai ales, din defecte n evoluia primelor dou arcuri faringiene: anomalii ale oscioarelor casei timpanului i a ligamentelor lor pot genera surditate a urechii medii (de transmisie). Infecii virale (rubeola) pot afecta dezvoltarea organului Corti, cu surditate congenital a urechii interne (de percepie). Anomaliile urechii externe (apendice i sinusuri auriculare) nu prezint consecine funcionale auditive, dar sunt interesante prin eventuale malformaii asociate (renale sau ale arcurilor faringiene).

46

Tabelul 1 prezint sintetic originea structurilor acustice i vestibulare: Structura embrionar Vezicula otic Poriunea utricular Poriunea sacular Arcul faringian 1 Arcul faringian 2 Punga faringian 1 Membrana faringian 1 anul faringian 1 Proeminenele auriculare Urechea extern Conductul auditiv extern Pavilionul urechii Derivatele la adult Urechea intern Utricula, ductele semicirculare, ganglionul vestibular, ductul i sacul endolimfatic Saccula, ductul cohlear, ganglionul spiral Urechea medie Ciocanul (malleus), nicolvala (incus), muchiul tensor al timpanului Scria (stapes), muchiul scriei Tuba auditiv, cavitatea timpanului Membrana timpanic

47