CANCERUL DE COL UTERIN

- optimizarea prevenirii prin

vaccinare -
Asis.Universitar Ana-Maria
Slanina
UMF “Gr.T Popa”Iasi
 Imunitatea în perioada de nou-născut şi sugar

• Sistemul imun al copilului poate răspunde teoretic la 10.000 vaccinuri

administrate, fiecare vaccin conţinând în medie 100 Ag1.

• Este solicitat 0,1% din sistemul imun la administrarea a 11 vaccinuri.

• Vaccinurile administrate în primii 2 ani au 48-49 antigeni

De ce standarde ridicate pentru siguranţa vaccinurilor?

• Vaccinurile sunt administrate de obicei oamenilor sănătoşi si unei

populaţii largi (zona, ţară)
• Se acceptă un risc mai mare la antibioticele administrate pentru infecţii
uşoare.
• Pragurile de toleranţă pentru efectele secundare ale vaccinului sunt
foarte scăzute.
1
Addressing Parents’ Concerns: Do Multiple Vaccines Overwhelm or Weaken the Infant’s Immune System? Paul A. Offit, Jessica Quarles, Michael A. Gerber, Charles J.
Hackett, Edgar K. Marcuse, Tobias R. Kollman, Bruce G. Gellin and Sarah Landry; Pediatrics 2002;109;124-129
Sumar
 Povara reprezentata de cancerul de col uterin
 Principalele tipuri histologice de cancer de col
uterin
 Preventia cancerului de col uterin:
 preventia secundara
 preventia primara

 Optimizarea prevenirii cancerului de col uterin

prin vaccinare
 Concluzii
 Despre ce vorbim ?
 Prevenirea aparitiei cancerului de col uterin

 A doua cauza de deces prin cancer la femei, dupa

cancerul de san1

 Pana la varsta de 50 de ani, 80% dintre femei trec

prin infectia cu HPV2-4

 La 60 de luni de la primul contact sexual aproximativ

60-67% din adolescente au infectie cu HPV5
1. Ferlay J et al. Globocan 2002. IARC 2004 ; 2. Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S1624; 3. Ho GY et al. N Engl J Med 1998; 338:
423–8; 4. Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92; 5. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human
papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226, by permission
of Oxford University Press.
 Incidenta si mortalitatea prin cancer de col
uterin (CCU) la nivel mondial
• Povara la nivel mondial a CCU este de aproximativ
500.000 de cazuri noi pe an, cu peste 270.000 decese pe
an
• In lume la fiecare 2 minute o femeie moare din cauza
cancerului de col uterin 1
• Cea mai mare povara a bolii (pana la 80%) se regaseste in
regiunile mai putin dezvoltate2 unde lipsesc programele
eficiente de screening

Aceste cifre demonstreaza necesitatea de noi interventii

medicale impotriva cancerului de col uterin

1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004;
2. Kitchener HC, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S63–S70.
 Incidenta CCU la nivel european
Rate de incidenta a cancerului de col uterin in Europa
Cazuri la 100,000 femei pe an
 In fiecare an, in Europa:1
 60.000 de femei sunt diagnosticate
cu cancer de col uterin
 Ratele standardizate pe grupe de
varsta sunt :1
 Europa de Est (14,5 la 100.000)
 Europa de Nord (9,0 la 100.000)
 Europa de Sud (10,7 la 100.000)
 Europa de Vest (10,0 la 100.000)
 Romania: 23,9 la 100.000.2

1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and

< 27.3 < 16.2 < 13.3 Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004;
2. WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV
< 10.4 < 8.2
Information Centre) 2009
GLOBOCAN 2002 http://apps.who.int/hpvcentre/statistics/dynamic/ico/country_pdf
/ROU.pdf?CFID=2320428&CFTOKEN=87891147, Accesat Dec 2009.
 Mortalitatea la nivel european
Ratele mortalitatii prin cancer de col uterin in Europa
cazuri la 100.000 femei pe an  In fiecare an, in Europa:1
- 30.000 de femei vor deceda din
cauza cancerului de col uterin
 Rate inalte de mortalitate in 1
 Serbia si Muntenegru (10,1 la
100.000)
 Romania (13,0 la 100.000)
 Slovacia (6,1 la 100.000)
 Rate scazute ale mortalitatii in:1
 Finlanda (2,3 la 100.000)
 Olanda (2,3 la 100.000)
< 13.0 < 7.4 < 5.2
1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and
< 3.9 < 3.1
Prevalence Worldwide. IARC CancerBase; Lyon, 2004;
GLOBOCAN 2002 2. NHS cervical screening programme statistics. Disponobil la:
http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/statistics.html (accesat August 2009).
 Progresia bolii
 Pentru fiecare 1 milion de femei infectate cu HPV1:
 100.000 vor dezvolta modificari precanceroase
(displazie cervicala)*
 8.000 vor dezvolta carcinom in situ (CIS)*

 1.600 vor dezvolta cancer invaziv de col uterin, daca

displazia si CIS nu sunt diagnosticate si tratate*
 Cancerul de col uterin este o complicatie relativ rara a
infectiei comune cu HPV oncogenic2
 Peste 80% din infectiile cu HPV sunt tranzitorii,
asimptomatice si regreseaza spontan3–6
* Cea mai ridicata estimare bazata pe un model fara screening.

1. McIntosh N. Jhpiego strategy paper 8. May 2000. Available at http://www.jhpiego.jhu.edu/scripts/pubs/category_detail.asp?category_id=4

(accessed September 2009); 2. Bosch FX, et al. J Clin Pathol 2002; 55:244–265; 3. Ho GY, et al. N Engl J Med 1998; 338:423–428; 4. Moscicki
AB, et al. J Pediatr 1998; 132:277–284; 5. Giuliano AR, et al. J Infect Dis 2002; 186:462–469; 6. Franco EL, et al. J Infect Dis 1999; 180:1415–
1423.
 Progresia leziunilor cervicale
Progresie*
Luni Ani
Timp

Epiteliu normal Infectie HPV CIN1 CIN2 CIN3 Carcinom

koilocitoza invaziv
Leziuni intraepiteliale scuamoase de grad scazut (Low- Leziuni intraepiteliale scuamoase de grad inalt
grade squamous intraepithelial lesion ASCUS/LSIL) (High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)

Regresie
* Cu cresterea probabilitatii de integrare a ADN viral.
CIN = neoplazie cervicala intraepiteliala; ASCUS = celule atipice
scuamoase cu semnificatie nedeterminata.
Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17;
Solomon D, et al. JAMA 2002; 287:2114–2119.
Romania

 3448 de femei sunt diagnosticate anual cu

CCU1
 2094 de femei mor anual de CCU1

 La fiecare 4 ore o femeie moare de CCU

1. International agency for Research on Cancer. Globocan Database. 2002. Available from: http://www-dep.iarc.fr/ [1/12/09]
HPV oncogenic este cauza necesara
pentru aparitia CCU*
“Rolul cauzal al infectiei cu HPV in cancerul de col uterin a
fost documentat dincolo de orice dubiu.” 1

“Prezenţa HPV oncogenice a fost demonstrata în 99,7% din

biopsiile de CCU” 2,3

In anul 2008, Harald zur Hausen a castigat Premiul Nobel

pentru Medicina pentru “contributia avuta in demonstrarea
rolului HPV in geneza cancerului de col uterin”

Acest fapt a pavat drumul catre dezvoltarea vaccinurilor care

previn infectiile cu HPV oncogenice si astfel au potentialul de a
preveni cancerul de col uterin
1.Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 244–65; 2.Bosch FX et al. J Nat Cancer Inst Monograph 2003; 31: 3–13;
3.Walboomers JM et al. J Pathol 1999; 189: 12-19.
Sumar
 Povara reprezentata de cancerul de col uterin
 Principalele tipuri histologice de cancer de col
uterin
 Preventia cancerului de col uterin:
 preventia secundara
 preventia primara

 Optimizarea prevenirii cancerului de col uterin

prin vaccinare
 Concluzii
 Principalele tipuri de cancer de col uterin
Localizarea carcinomului scuamos si a
• Carcinomul cu celule adenocarcinomului la nivelul colului
scuamoase uterin
 Are originea in celulele
epiteliului scuamos, situat
de obicei pe suprafata Endometru
Corp uterin
externa a colului uterin1,2
Miometru
Cavitatea uterina
• Adenocarcinomul*
 Are originea in celulele Cervix Adenocarcinom
glandulare adenomatoase
situate de regula in
interiorul canalului Canal Carcinom
endocervical scuamos
endocervical 1,2
* Nota: poate include carcinom adenoscuamos cu originea intr-o mixtura de celule
glandulare si scuamoase.

1. Burd EM, et al. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17;

2. Kjaer SK, et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.
 Adenocarcinomul cervical
 Adenocarcinoamele reprezinta pana la 25% dintre toate
cancerele invazive 1
 Pana la 30% dintre ele sunt diagnosticate la femei < 35
ani2
 Au o mai mare probabilitate de recurenta comparativ cu
tipul de carcinom scuamos 3
 Adenocarcinoamele sunt cel mai frecvent asociate cu
HPV 16, 18 si 454–7

1. Parkin DM, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):11-25; 2. DeCherney AH & Nathan L. Premalignant & malignant disorders of the uterine cervix.
In Current Obstetric and Gynecological Diagnosis and Treatment. 9th ed. Edited by S Reinhardt, H Lebowitz and KG Edmonson. USA:
McGraw- Hill Companies, 2003; 3. Smith HO, et al. Gynecol Oncol 2000; 78:97-105; 4. Altekruse SF, et al. Am J Obstet Gynecol 2003;
188:657–663; 5. Smith JS, et al. Int J Cancer 2007; 121:621–632; 6. Bosch XF, et al. Vaccine 2008; 26S:K1–K16; 7. de Sanjosé S, et al. IPvC
2007; Abstract.
 Adenocarcinomul este dificil de depistat
• Adenocarcinomul este dificil
de depistat cu metodele de Adenocarcinomul: poate sa fie inaccesibil periei de
recoltare a secretiilor cervicale
screening de rutina 1
– Peria de recoltare a secrieiilor
cervicale nu poate ajunge in
canalul endocervical la fel de
usor ca la suprafata externa a
colului uterin 1
Peria de recoltare a
secrieiilor cervicale
Cervix

Carcinomul cu celule scuamoase:

In general accesibil periei de recoltare a
secretiilor cervicale

1. Hayes MMM, et al. Cytopathology 1997; 8:397–408.

 Prognosticul adenocarcinomului este sumbru

 Adenocarcinomul este considerat a fi o tumora

mai agresiva, cu un prognostic mai sumbru
decat al carcinomului scuamos deoarece are
tendinta de a progresa mai rapid 1
 Intr-un studiu, 42% dintre cancerele de col uterin
‘cu debut rapid’ erau adenocarcinoame1
 Este mai probabil sa metastazeze precoce 2

1. Hildesheim A, et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571–577;

2. Krüger Kjaer S, et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.
 In concluzie,
 Exista doua tipuri principale de cancer de col uterin:
carcinomul scuamos si adenocarcinomul1,2
 HPV 16, 18 si 45 sunt, la nivel mondial, cele mai
frecvente tipuri asociate cu adenocarcinomul
 Prognosticul adenocarcinomului este mai rezervat3

Femeile prezinta riscul de a dezvolta infectii HPV de-a lungul

intregii lor vieti sexuale → Peste 80% dintre femei vor dobandi o
infectie HPV de-a lungul vietii

1. Burd EM, et al. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17; 2. Kjaer SK, et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498. 3. Hildesheim A, et al. Am J
Obstet Gynecol 1999; 180:571–577;
Sumar
 Povara reprezentata de cancerul de col uterin
 Principalele tipuri histologice de cancer de col
uterin
 Preventia cancerului de col uterin:
 preventia secundara
 preventia primara

 Optimizarea prevenirii cancerului de col uterin

prin vaccinare
 Concluzii
Preventia primara si secundara a cancerului de col uterin

 Preventia Primara
 Utilizarea unui vaccin care sa previna dobandirea
infectiei initiale cu HPV

 Preventia Secundara
 Screening pentru diagnostic ul si tratamentul precoce
ale leziunilor precanceroase asociate infectiei HPV
 Impactul programelor de screening asupra cancerului
de col uterin

• La nivel mondial, Mortalitatea pe grupe de varsta prin cancer

mortalitatea de col uterin
standardizata pe 45
grupe de varsta 40
prin cancer de col Rata mortalitatii la 100.000
35
uterin este 9,0 la
100.0001 30
Tari mai dezvoltate
25 Tari mai putin dezvoltate
• In fiecare an 55.000
femei cu varsta < 45 20
ani mor din cauza 15
cancerului de col 10
uterin
5
• Cancerul de col 0
uterin este extrem 0–14 15–44 45–54 55–64 65+
Grupe de varsta (ani)
de rar la femeile cu
varsta < 20 ani
1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002. IARC Press 2004.
 Preventia cancerului de col uterin- profilaxia primara

 Vaccinarea furnizeaza preventia primara a infectiei HPV

cervicale – cauza necesara a cancerului de col uterin 1,2
 Deoarece vaccinarea curenta nu protejeaza impotriva tuturor
tipurilor HPV oncogenice, 3 screening-ul trebuie continuat
 Momentul optim pentru vaccinare este inainte de aparitia riscului
de expunere la HPV 3 (debutul activitatii sexuale); totusi, cele
mai multe femei adulte pot avea beneficiu potential dupa
vaccinare, deoarece :
 Riscul infectiei/ reinfectiei HPV se mentine pe toata perioada vietii 4,5

 Imunitatea naturala ar putea sa nu protejeze impotriva infectiei sau

a bolii/ leziunii
 Femeile seropozitive sau seronegative au acelasi risc al infectiei/
reinfectiei 6
 co-infectia cu HPV 16 si 18 este rara 7
1. Schiffman M. Lancet 2007; 370:890–907; 2. Walboomers JMM, et al. J Pathol 1999; 189:12–19; 3. Stanley M. HPV Today
2007; 11:1–16; 4. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421–425; 5. Coupé VM, et al. Br J Cancer 2008; 98:646–651; 6. Viscidi
R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 7. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.
Sumar
 Povara reprezentata de cancerul de col uterin
 Principalele tipuri histologice de cancer de col
uterin
 Preventia cancerului de col uterin:
 preventia secundara
 preventia primara

 Optimizarea prevenirii cancerului de col uterin

prin vaccinare
 Concluzii
Caracteristici esenţiale ale unui vaccin eficace împotriva
cancerului de col uterin

 Antigene (virus-like particles, particule asemănătoare

virusului) care mimează foarte bine structura virusului
nativ
 Generarea de anticorpi neutralizanţi – care reprezintă
protecţie cu mare probabilitate
 Niveluri înalte de anticorpi serici care transudează la
sediul infecţiei, determinând:
 un răspuns imun care îmbunătăţeşte imunitatea naturală,
având în vedere că imunitatea naturală poate să nu
protejeze împotriva infecţiei HPV
 protecţie eficace împotriva tipurilor de HPV cauzatoare de
cancer cervical
Structura HPV

Pentamer constituit din proteina L1 Proteina matriceala L2 &

materialul genetic viral

Virus relativ mic ce conţine un

ADN
ADN circular, dublu-catenar Circular
în interiorul unei “cochilii”
virale sferice (capsida)
Avem exemple ?
 Exemplul din UK1:
 vaccinarea are o acoperire foarte bună
 peste 80% din fetele din grupul ţintă primar au fost
vaccinate cu toate cele 3 doze în primul an de campanie:
2008- 2009.

 Exemplul SUA2:
 în iulie 2009, existau state unde vaccinarea anti-HPV a fost
introdusa ca fiind obligatorie
 aceasta înseamnă că fetele din cohorta primară care merg
la şcoală trebuie să facă dovada imunizării
 statele respective sunt: Kentucky, New York, Texas 2
1.HPV Vaccination Programme: Provisional data, as submitted by PCTs, for First, Second and Third dose
vaccine uptake, for the month ending 30 June 2009
http://www.immunisation.nhs.uk/Publications/HPV_Uptake_June09.pdf accesat ian 2010
2.HPV vaccine: State legislation- http://www.ncsl.org/Default.aspx?TabId=14381#2009leg#2009leg
accesat ian 2010
 In cinci ţări există deja recomandări privind vaccinarea femeilor >18 ani
1 1 1 2 2 2 2 2 2 2
Varsta 9 10 11 12 13 14 15 16 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6
http://www.ecca.info/en/cervical-cancer-prevention/hpv-vaccination-in-europe.htm

Franţa                                    
Programul de vaccinare catch-up ia sfârşit
Australia                     în iunie 2009
SUA                                    
Grecia                                    
Canada1,2                                    
Irlanda3a, Italia, Mexic                                    
Panama                                    
Abu Dhabi                                    
Portugalia                                
România                                
accesat ian 2010- Ultima updatare iunie 2009

Danemarca 1
                                   
Spania4                                    
Olanda1                                    
Norvegia                                    
Germania 1
                                   
Belgia1                                    
Suedia                                
Luxemburg                                     Vârsta
principală
UK, Noua Zeelandă                                    
Elveţia1                                    
Austria 3,5
                                   
Polonia 4
                                    Catch-up
vaccinarea femeilor mai în vârstă este recomandată individual; 2 Quebec: vaccinare 10–13 ani în şcoală şi
l-

14–17 ani prin cabinete medicale, nici o provincie nu rambursează vaccinarea peste 18 ani; 3 fără
rambursare; 4 administrare regională, numai o singură cohortă poate fi finanţată; 5 include şi băieţii, nu
are finanţare
 Vaccinarea anti-HPV

 3 doze administrate in decursul a 6 luni de zile!*

0, 1, 6 luni

 Schema de administrare flexibila*:

– A doua doza poate fi administrata la 1 – 2,5 luni dupa administrarea

primei doze
– A treia doza intre 5 si 12 luni dupa prima doza

* European Summary of Product Characteristics. Cervarix®. GlaxoSmithKline, 2010.

Sumar
 Povara reprezentata de cancerul de col uterin
 Principalele tipuri histologice de cancer de col
uterin
 Preventia cancerului de col uterin:
 preventia secundara
 preventia primara

 Optimizarea prevenirii cancerului de col uterin

prin vaccinare cu Cervarix
 Concluzii
 Concluzii(I)
 Vaccinurile HPV profilactice au fost dezvoltate pentru
a induce un raspuns imun specific in scopul prevenirii
infectiei HPV, ce are anumite particularitati1

1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106–S113; 2. Cervarix- Rezumatul caracteristicilor produsului; 3. Cervarix- Rezumatul
caracteristiclor produsului 2010. 4. Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:332–340
 Concluzii (II)
 Inainte de aparitia vaccinurilor profilactice, screening-ul
cervical era principala metoda de prevenire a cancerului
de col uterin1,2
 Chiar in tarile cu programe dezvoltate de screening, apar
in continuare decese cauzate de cancerul de col uterin 2

 Vaccinarea asociata cu screening-ul este cea mai

eficienta abordare pentru reducerea incidentei cancerului
de col uterin3,4

1. Sankaranarayanan R, et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89(Suppl 2):S4–S12; 2. WHO/ICO Information Centre on Human Papilloma Virus
(HPV) and Cervical Cancer. Available at: http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed September 2009) . 3. Goldie SJ, et al. J
Natl Cancer Inst 2004; 96:604–615; 4. Goldie SJ, et al. Int J Cancer 2003; 106:896–904. 5. D David M-P, et al., “Long-term
persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with the AS04- adjuvanted cervical cancer vaccine: Modeling
of sustained antibody responses”, Gynecol Oncol (2009), doi:10.1016/j.ygyno.2009.01.011