Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova

TEZ DE DOCTORAT
ASPECTE DIAGOSTICE !I TERAPEUTICE A"E
DETERMIRI"OR SECUDARE OSOASE DI
EOP"ASMU" G"ADEI MAMARE
# REZUMAT #
COD$ !T$ DRD$
Pro%$ &niv$ dr$ F'orine'
(ADU"ESCU
E'ena PIRICI
CRAIO)A *+,*
3
CUPRINSUL TEZEI
Lista de abrevieri ...................................................................................... 8
Introducere ............................................................................................ 10
STADIUL CUNA!TERII
CAP. I" #isto$i%io&o'ia (a(e&ei )i a osu&ui .................................................. 11
CAP. II" Istoria natura&* a canceru&ui ........................................................ +,
CAP. III" Canceru& de s-n......................................................................... .,
PARTEA SPECIALA
CAP. I/" biective0 1ateria& si 1etoda...................................................... 23
CAP. /" Re%u&tate ................................................................................... 84
CAP. /I" Discu5ii .................................................................................. 131
CAP. /II" Conc&u%ii............................................................................... +16
7ib&io'ra$ie........................................................................................... +13
4
ITRODUCERE
Mersul alturi de bolnavul neoplazic este cel mai
dificil. Este mult suferin, tristee i durere. Cancerul glandei
mamare a devenit o problema majora de sanatate.
n patologia malign a femeii, n ara noastr, cel mai
frecvent este cancerul mamar, iar incidena sa este in
continu cretere. n ultimii ani, alturi de sistemul !M i
p!M s"au netezit mai multe cai de diagnostic i tratament
pentru bolnava neoplazic, odat cu noile te#nici imagistice,
cu te#nicile imuno#istoc#imice de detectare a receptorilor
#ormonali estrogenici si progesteronici, precum si a factorilor
de proliferare tumorala, cu apariia terapiilor intite molecular.
$imul clinic mi"a generat senzaia c totui bolnavii din stadiul
%& al cancerului mamar cu metastaze osoase ar tri mai mult
decit cei cu alte localizri metastatice ale cancerului mamar i
n condiii de mai mult confort. $ugestia domnului 'rofesor
(niv. )r *lorinel +adulescu a venit n ntmpinarea
preocuprilor mele. )oream s completez tot ceea ce
nsemna diagnostic i tratament pentru cancerul glandei
mamare stadiul %& cu metastaze osoase. $e impunea un
algoritm terapeutic pentru stadiul %& de boala. 'rezenta
metastazelor osoase inseamna tratamentul cu in#ibitori de
osteoclaste.
C&vinte c-eie. glanda mamar, metastaze osoase,
in#ibitori de osteoclaste, punctie"biopsie, receptori #ormonali,
,E-."!eu, clasificare moleculara
5
I$ STADIU" CUOA!TERII
Ca/ito'&' I " 01isto%i2io'o3ia mame'ei i a os&'&i0
descrie elemente clasice de anatomie, fiziologie i embriologie
a glandei mamare i a osului, cu o descriere de la nivelul
esutului pn la nivelul componentelor celulare i individuale
cu e/emplificarea funciilor fiecrui component n parte
insistnd asupra mecanismelor care regleaz turn"over"ul
osos.
Ca/ito'&' II intitulat 0Istoria nat&ra' a cancer&'&i0
este dedicat prezentrii, desi succinte, dar ntr"o manier
didactic, a principalelor evenimente care apar in istoria
naturala a cancerului. $tudii de biologie i genetic molecular
au sugerat faptul c procesul de oncogenez parcurge
urmtoarele etape. iniierea, promoia i progresia malign.
0ceste etape au ca substrat numeroase modificri genetice
care se acumuleaz progresiv n celulele neoplazice,
fenomenul fiind o trstur major a neoplaziilor maligne.
+azandu"se pe referinte de actualiatte in domeniu,
capitolul descrie apoi principalele mecanisme responsabile de
aparitia metastazelor osteolitice si osteocondensante, cu
accentuarea rolului micromediului osos in aceasta faza a
dezvoltarii unei tumori maligne.
Ca/ito'&' III 1 2Cancer&' de san4 concentreaza
problematica discutata asupra epidemiologiei, geneticii,
diagnosticului si stadializarii, patologiei, diagnosticului
metastazelor osoase si principiilor de tratament ale celei mai
frecvente tumori maligne la femeie.
n jur de 345 din cancerele mamare la om pot fi legate
direct de o mutaie n linia celulelor germinale. $unt descrise
6
pe rand mutatiile la nivelul genelor p67, +-C0"3, +-C0"., c"
erb+. 8,E-".9neu:.
)ebutul real al unui cancer de s;n este cu mult nainte
de depistarea tumorii sau a altor manifestri clinice de
nsoire a acesteia deoarece tumora este plasat n
profunzime i acoperit de tesutul adipos pre mamar n
stadiile de nceput. $imptomele i semnele cele mai frecvente,
respectiv <4"=45, constau n> secreii prin mameloane
8frecvent de aspect #ematic: care se pot datora unor
papiloame ductale, creterea de volum a s;nului, eritemul
tegumentar mamar, eroziunea mamelonului 8boala 'aget:,
sau prezena formaiunii tumorale, durerose sau nedureroase.
$tadializarea cancerului mamar se bazeaz pe
sistemul !M i se stabilete pe baza unui bilan
preterapeutic care trebuie s precizeze e/tinderea anatomica
n cele 7 compartimente> tumora primar 8:, adenopatia
regional 8!: i metastaze 8M:.
?eziunile tumorale sunt cele mai importante leziuni ale
mamelei, ele put;nd avea originea n toate structurile
anatomice> tegumentul de acoperire, esutul gras preglandular
si retroglandular, esutul conjunctiv mezenc#imal i in epiteliul
unitatii terminale ductal"lobulare 8)?( sau ()?:. @
clasificare #istologic a tumorilor mamelei include>
3. tumori benigne> adenoame, papiloame, papilomatoza,
#iperplazia ductala, neoplasme mioepiteliale benigne,
tumori benigne fibroepiteliale, tumori beningne
mezenc#imaleA
.. tumori maligne > neinvazive 8carcinomul in situ: si
invazive 8carcinomul ductal invaziv, lobular invaziv,
carcinomul coloid, carcinomul medular:A tumori maligne
mezenc#imale.
$e face apoi o prezentare a principalelor metode de
diagnostic ale metastazelor osoase. $unt astfel trecute in
7
revista simptomatologia si semnele bolii metastatice osoase,
precum si investigatiile imagistice necesare 8radiografia,
scintigrafia, C, -M!, 'E"C:.
Cancerul de s;n beneficiaz de o terapie oncologic
comple/. Concepiile actuale preconizeaz un tratament
BmultimodalB adaptat fiecrui stadiu pentru o boal sistemic.
erapia cancerului de s;n cuprinde cel puin trei metode>
c#irurgicaleA medicaleA radiologice. Metodele medicale unesc
#ormonoterapia, c#imioterapia, in#ibitorii de osteoclaste si
terapiile intite molecular cu anticorpi monoclonali. ratamentul
cancerului mamar continua sa se dezvolte, polic#imioteapia,
terapia endocrina si terapiile tintite molecular reprezentand
,,coloana vertebralaC a tratamentului modern, sistemic.
'rincipiile de tratament c#irurgical, c#imioterapie,
radioterapie, #ormonoterapie, terapia tintita molecular, precum
si algoritmii terapeutici pentru foecare stadiu de boala sunt
discutate in raport cu ultimele g#iduri acceptate in literatura.
II$ COTRI(U5II PROPRII
Ca/ito'&' I) intitulat DMateria' i metodaD se desc#ide
cu enuntarea obiectivelor studiului>
" $tudiul retrospectiv al cancerului mamar metastatic n Eud.
&;lcea n perioada 3===".434.
" $tudierea foilor de observaie ale bolnavilor din sectia
oncologie a $pitalului Eudetean de (rgenta -m. &alcea i
fiele @!C. aflate n evidena special a serviciului
judeean de oncologie -m. &;lcea, 0mbulatoriu de
specialitate, pe perioada 3===".44=.
" $tudiul epidemiologic a urmrit incidena, prevalena,
media de v;rst la depistare, supravieuirea
pacienilor cu neoplasm mamar comparativ cu cele cu
8
neoplasm gastric,
9
de col, i respectiv fat de bolnavii cu neoplasm
bron#o" pulmonar.
" $tudiul selectiv al metastazelor oasoase la aceste
paciente in perioada amintita, dat fiind frecventa mare a
acestor determinari secundare.
" $tabilirea unui pattern de diagnostic, tratament, prognostic
si monitorizare F standard de diagnostic si tratament in
managementul cancerului mamar metastatic osos.
$unt apoi descrise in continuare loturile de paciente
utilizate in cadrul studiului epidemiologic, #istopatologic i
statistic.
0 fost identificat un n&mar tota' de ,$,67 de ca2&ri cu
neoplasm de gland mamar in aceasta perioada, dintre care
G3. au prezentat determinari secundare 83H6 la diagnostic si
6IG in evolutie:.
'entru a asigura acuratetea studiului, au fost selectate
aleator *,8 ca2&ri c& determinari sec&ndare, acestea fiind
subiectul studiului epidemiologic, clinic si #istopatologic
detaliat. ?oturile de studiu au fost alcatuite astfel>
A$ otalul de 3.3=H de cazuri au fost incluse pentru studiu
epidemiologic global
($ Cele .37 cazuri selectate cu metastaze au fost incluse in
studiul detaliat epidemiologic, clinic, paraclinic 8#istopatologic,
imuno#istoc#imic, imagistic:, terapeutic si statisticA si au fost la
randul lor repartizate pe doua subcategorii>
9,$ 'acientii care au prezentat metastaze la
diagnostic
8stadiul %&:, in numar de 76
9*$ 'acientii care au dezvoltat metastaze in evolutie in
aceasta perioada 83G< de pacienti:.
'entru evaluarea preterapeutic i stabilirea c!M"ului,
pentru monitorizarea evoluiei sub tratament i aprecierea
prognosticului imagistic s"au ntrunit I e/plorri bazate pe razele
10
J, ultrasunete, substane radioactive, substane
marcate radioactiv, glucoz *)K, substane de contrast.
Strate3ii'e tera/e&tice %o'osite :n st&di& a& c&/rins>
0.%n#ibitorii de osteocl a ste 8%@:>
Clodronatum> +onefos> 3I44mg9zi9p.o.A 'E& lent, 744mg9zi / 6
zile9.< zile
0cidum clodronicum> $indronat> 3I44mg9zi9p.o.
'amidronatum disodium> 0redia 'E& lent, =4mg9.< zileA
'amired 'E& lent, =4mg9.< zile
0cidum ibandronicum> +ondronat 'E& lent, Img9.< zileA
64mg9zi
0cidum zoledronicum> Lometa 'E& lent, Hmg9.< zile.
+. ,ormon o terapia
n premenopauz s"a practicat ovarectomie radiologic
sau farmacologic cu Koserelin 1 Lolade/ 8fF7,Img:. n
menopauza s"au administrat>
0ntiestrogeni> modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici
8amo/ifen .4mg9zi, oremifen I4 mg9zi: i ageni care scad
e/presia receptorilor estrogenici, doMn"regulator 8*ulvestrant
644 mg9luna,i.m. cu o doz suplimentara de 644mg administrat
la . sptmni.
%n#ibitori de aromataz> 3. generaia % non"selectiv
80minoglutetimid 3444 mg9zi cu ,idrocortizon:A .. generaia a"
%%" a selectiv 8*ormestan .64mg9 . saptamani, i.m:A 7.
Keneraia a"%%%"a 8E/emestan .6 mg9zi9p.o., steroidianA
?etrozol .,6 mg9zip.o. i 0nastrozol 3mg9zi9p.o., nonsteroidieni:
'rogestine> Medro/iprogesteron acetat H44"<44mg9zi,p.o. s"
au
644mg de . ori9saptamana,i.m.A Megestrol acetat 3I4 mg9zi.
C. C#imiote r apia
-egimurile de mono9polic#imioterapie utilizate au fost>
Monoc#imioterapie> a/ani 8'" 'aclita/el> " .64 mg9m
.
, iv,
perfuzabil 7 ore la .3 zileA <4 mg9m. i.v. perfuzabil 3 or,
sptm;nalA J" )oceta/el> G6mg9m., perfuzabil 3 or la .3
11
zile:> 0ntimetabolii 8JE?" Capecitabina> .644 mg9m., p.o. zilele
3"3H, la .3 zile:.
'olic#imioterapie>
o CM* c las ic > 8CJ F Ciclofosfamid 344 mg9m., p.o. zilele
3"
3H, la .< zileA MJ F Met#otre/at H4 mg.9m. i.v. n zilele 3 i
<, la .< zileA 6"*( F 6"*luorouracil I44 mg9m. i.v. n bolus,
zilele 3i <:A CM* modif icat 8 CJ I44 mg9 m., i.v. bolus, la .3
zileA MJ H4 mg9 m., i.v. bolus, la .3 zileA 6"*( I44mg9 m.,
i.v. bolus, la .3 zile:.
o $c#e m e cu a ntrac ic li n e > *EC 86"*( I44 mg9m., i.v. bolus,
la
.3 zileA E F Epido/orubicin 344 mg9m., i..v.bolus, la .3 zileA
CJ F Ciclofosfamid I44 mg9m., i.v. bolus, la .3 zile:A *0C 8
6"*( F 6"fluorouracil I44 mg9m., i.v. bolus, la .3 zileA 0)- F
)o/orubicin I4 mg9m., i.v. bolus la .3 zileA CJ F
Ciclofosfamida I44 mg9m., i.v. bolus, la .3 zile:A EC 8E F
Epido/orubicin 344 mg9m., i.v. bolus, la .3 zileA CJ F
Ciclofosfamida I44 mg9m., i.v. bolus, la .3 zile:A 0C 80 F
0driblastin, I4 mg9m., i.v. bolus, la .3 zileA CJ F
Ciclofosfamida I44 mg9m., i.v. bolus, la .3 zile:
o $c#eme cu ta/ani i antra c ic lin e > E' 8 E F Epido/orubicin
344 mg9m., i.v.bolus la .3 zileA ' F 'aclita/el 3G6 mg9m.,
i.v.perfuzie
7 ore, la .3 zile:A 0' 80 F )o/orubicin I4 mg9m., bolus, i.v. la
.3 zileA ' F 'aclita/el 3G6 mg9m., perfuzabil 7 ore la .3 zile:.
o $c#e m e cu g emcitab in i c a rb o pla tin > C+' 8K F
Kemcitabina
3.64 mg9m., i.v.perfuzie 74 minute, ziua 3 si <, la .3 zileA
C+' F Carboplatin 0(C I, i.v. perfuzabil H6 min. la .3 zile:.
0geni preferai de prima linie pentru boala ,E-. pozitiv,
metastatic> rastuzumab cu> 'aclita/el 3G6 mg9m., i.v.perfuzie
7# la .3 zileA Capecitabin .64 mg9m., po, zilele 3"3H, la .3 zile.
'entru boala ,E-. negativ metastatic +evcizumab cu
'aclita/el.
). erapia intit molecular > 8i: rastuzumab> doza initiala de
incarcare de Hmg9Ncorp, 'E& lent, timp de =4 de minute, apoi
12
doza de intretinere de .mg9Ncorp, saptaminalA 8ii: +evacizumab>
34mg9Ncorp, 'E&, o data la fiecare . saptamani,
E. -adioterapia , #ormonosupresie radiologica si iradiere
paleativa.
13
E. C#irurgia , s"a adresat in primul rand sindromului de
compresiune medulara fiind apanajul neuroc#irurgiei,
laminectomii, disc"ectomii, reconstruc ie de corpi vertebrali,
neuroliz pentru durere.
Metode'e -istoc-imice i im&no-istoc-imice au
cuprins diagnosticul #istopatologic si imuno#istoc#imic.
+locurile de tesut tumoral primar sau metastatic incluse la
parafina au fost sectionate si colorate clasic prin te#nica ,OE,
sau imunocolorate cu ajutorul urmatorilor anticorpi 8ta9e' ,:>
Ta9e' ,. 0nticorpii utilizai n acest studiu
Anti3en Di'&tie Rec&/erare anti3enica S&rsa
0ctina de musc#i neted 8$M0:
+cl".
+-C0"3
C03.6
3>344
3>344
3>64
3>64
4.3 M Citrat p,FI
ris"E)0, p,F=
4.3 M Citrat p,FI
4.3 M Citrat p,FI
)aNo
)aNo
)aNo
)aNo
C)34
C)33G
0ntigenul carcinoembrionar
3>344
3>644
3>H44
ris"E)0, p,F=
ris"E)0, p,F=
)igestie cu proteinaza P
)aNo
)aNo
)aNo
CitoNeratine 39693493H
CitoNeratine 69I
CitoNeratina G
CitoNeratina 3<
3>64
3>64
3>344
3>64
)igestie cu proteinaza P
ris"E)0, p,F=
ris"E)0, p,F=
4.3 M Citrat p,FI
)aNo
)aNo
)aNo
)aNo
CitoNeratina .4
E"Caderina
-eceptorul factorului de
3>64
3>344
3>.44
)igestie cu proteinaza P
4.3 M Citrat p,FI
ris"E)0, p,F=
)aNo
)aNo
)aNo
crestere epidermal 8EK*-:
-eceptorul . al factorului de
crestere epidermal 8,E-.:
3>344 ris"E)0, p,F= )aNo
Entigenul membranar epitelial
8EM0:
3>344 )igestie cu proteinaza P )aNo
-eceptorul estrogenic 8E-: 3>64 ris"E)0, p,F= )aNo
Pi"IG
p67
pI7
-eceptorul progesteronic 8'-:
3>344
3>64
3>64
3>64
ris"E)0, p,F=
E)0, p,F<
ris"E)0, p,F=
ris"E)0, p,F=
)aNo
)aNo
)aNo
)aNo
*actorul de transcriptie
tiroidiana 8*"3:
3>.44 ris"E)0, p,F34 )aNo
&imentina 3>344 ris"E)0, p,F= )aNo
estele statistice au fost realizate cu softurilor $'$$
3H si Epi"%nfo 7.6.3. )atele au fost comparate utiliz;nd testul t
student pentru categorii perec#e i testul 0nova pentru

&
m
a
r

c
a
2
&
r
i
14
categorii multiple. Corelaiile au fost raportate cu ajutorul
coeficientului de corelatie 'earson.
Ca/ito'&' ) # 0Re2&'tate0 prezint n 6 puncte
principalele rezultate ale lucrrii, dup cum urmeaz>
3. St&di&' e/idemio'o3ic a artat c din 34.<I< de cazuri de
cancer aflate in evidenta, au fost 3HH3 cazuri de cancer
bron#opulmonar, 33=H cazuri de cancer mamar, =<< de cazuri
de cancer gastric, <43 de cazuri de cancer de col uterin, .6H
de cazuri de cancer de piele, ..6 de cazuri de cancer de ovar
si 363 de cazuri de cancer de corp uterin 8Fi3$ ,:.
I444,4
Preva'enta cancer&'&i in ;&d )a'cea intre ,666#*++6
6444,4
H444,4
7444,4
.444,4
3444,4
4,4
Fi3$ ,$ 'revalena cancerului n Eudeul &;lcea intre 3===".44=
)etaliind pentru cancerul de s;n, prevalena in;nd
cont de stadializarea la luarea n eviden, a fost de 3= cazuri
pentru stadiul 4, 6H pentru stadiul %, .G. pentru stadiul %%, HI.
pentru stadiul %%% i 3H6 pentru stadiul %& 8Fi3$ *:. 'entru .H.
de pacieni nu s"a putut stabili stadializarea.
Evolutia pacientelor cu cancer de san nu a fost
semnificativ diferita de cele cu tumori ale colului si corpului

&
m
a
r

/
a
c
i
e
n
t
i
uterin, dar semnificativ mai buna comparativ cu tumorile
ovariene 8Fi3$ 8:.
644.44
H64.44
H44.44
764.44
744.44
.64.44
.44.44
364.44
344.44
64.44
4.44
Preva'enta /e stadii
$atdiul 4 $tadiul 3 $tadiul . $tadiul 7 $tadiul H $tadiul J
Fi3$ *$ 'revalena pe stadii a cancerului de san n Eudeul &;lcea
Fi3$ 8$ $upravieuirea comparata in functie de localizarea tumorii
0naliza supravieuirii pe stadii arat o ordine
descresctoare pentru stadiile 4, 3, ., 7 i H 8Fi3$ 7:.
Fi3$ 7$ $upravieuirea pe stadii n cancerul mamar
)in totalul de 3.3=H de pacieni depistai cu patologie
mamar, 3H6 aveau deja metastaze n momentul diagnosticului,
iar 6IG au dezvoltat pe parcurs. G3. pacienti au dezvoltat
metastaze in timpul studiului si au fost distribuii astfel 8Ta9e' *:.
Ta9e' *$ -epartitia metastazelor in studiul de fata
&mai osoase <87,=
Com9inate <*>?=
toate meta osoase
pulmonare si #epatice " H<
pulmonare " =7
#epatice " HI
altele " 344
A'te metasta2e <>7=
pulmonare si #epatice " .I
pulmonare " .7
#epatice " .3
altele " 3H
*$ St&di&' c'inic a artat in lotul nostru o predominare a
localizarii tumorii mamare primare la nivelul s;nului st;ng 1
I3,475. Cele
.37 cazuri studiate in detaliu au fost distribuite astfel> Ta9e' 8$
Ta9e' 8. 0nticorpii utilizai n acest studiu
Stadi&'
C'inic TM
r$
Ca2&ri
@
% 0 I ..<.
+ 4 4.44
%% 0 3H I.6G
+ HI .3.I4
%%%
0 7. 36.4.
+ G. 77.<4
C < 7.GI
%& 76 3I.H7
$"au descris mai departe in detaliu> 8i: sindromul de
debut, 8ii: stadializarea c!M, 8iii: diametrele si caracterele
tumorii primare, 8iv: frecventa si numarul limfoganglionilor
regionali, 8v: frecventa si localizarea metastazelor, cu accent
pe metastazele osoase.
Fi3$ A$ $upravieuirea pe categorii de metastaze n cancerul mamar
Cele .37 cazuri au fost identificate ca avand> 8i:
metastaze osoase 8@F33H cazuri:A 8ii: combinate 8CFG3 cazuri:A
8iii: altele 80F.< cazuri:. Curba Paplan Meier evideniaz
probabilitatea cea mai mare de supravieuire pentru lotul de
bolnave cu metastaze osoase, e/plicaie pus pe seama
posibilitilor terapeutice cu in#ibitori de osteoclaste 8Fi3$ A:.
Fi3&ra B$ )istributia metastazelor n cancerul mamar
)istributia metastazelor pentru pacientii cu diseminari
la prezentare sau pe parcurs este ilustrata in Fi3 B.
8$ St&di&' -isto/ato'o3ic a arata ca cea mai frecventa foma
de tumora mamara maligna a fost carcinomul ductal
invaziv, Ta9e'&' 7 si Fi3$ ?.
Ta9e'&' 7$ Ti/&ri'e -isto'o3ice ce'e mai %recvente
Ti/&' -isto'o3ic r$ Paciente
C)% 344H
C?% I6
Carcinom 2in situC 74
Carcinom medular <
$arcom I
+oala 'aget a mamelonului G
umora p#Qlodes 3H
0lte tumori I4
TOTA" ,,67
Fi3$ ?$ C)% cu arii solide
'e cele .37 cazuri detaliate, gradingul K."K7 a fost
cel mai frecvent <Fi3$ >=$
r$ /aciente
?>
>+
BA
?+
A+
B+
A+
G,
G*
7+
8+
,>
G8
G7
*+
*
GC
,+
+
Graddin3&' de di%erentiere -isto/ato'o3ica
Fi3$ >$ Distri9&tia 3rading"ului tumoral
7$ St&di&' im&no-istoc-imic al tumorii primare a arata ca 8Fi3$
6:>
" E- au fost e/primai la 6=,.<5 din paciente, iar '- 66,4=5
" c"erb+". a fost suprae/primat la 3G,7I5 dintre paciente.
" EK*- a fost suprae/primat la 3I,3G5 din paciente, fiind
asociat stadiilor avansate de boal, cu receptori estrogenici
negativi, constituind un factor de prognostic nefavorabil.
" p67 a fost suprae/primat la .<,3H5 din paciente.
" Pi"IG a fost suprae/primat la <,7<5 din paciente.
'acientele cu tumori E- pozitivi, '- pozitivi, ,er".9neu
negativ, p67 negativ i Pi"IG sub 3H5 au avut un rspuns bun
la tratamentul #ormonal, cu interval liber de boal mai mare de 6
aniA
%n functie de subtipul molecular, cele mai frecvente sunt
formele ?uminal 0. $upravietuirea cea mai buna a aparut pentru
subtipul tumoral luminal + 8Fi3 ,+#,,:.

r
$

c
a

2

&

r
i
Fi3&ra 6$ E/emple de %,C pe tumorile primare
?+ BA
Frecventa metasta2e'or in %&nctie de s&9ti/&' mo'ec&'ar
B+
A+
7+
88
8+
*+
,8
,+
?
8
7
+
B
A
*
A
,8
,,
"&m$A "&m$( 1e r* Tri/'& e 3$
@s Combinate
0ltele
Ti/ me tasta2e
Fi3&ra ,+$ Clasificarea moleculara a tuorilor primare
Fi3&ra ,,$ $upravietuirea in functie de clasele moleculare
A$ Evo'&tia s&9 tratament /e stadii de 9oa'a a aratat o
evolutie defavorabila a pacientilor cu alte metastaze decat cele
osoase coparativ cu cele cu metastaze osoase sau combinate.
Ca/ito'&' )I # 0Disc&Dii0 integreaz rezultatele studiului n
problematica general a patologiei cancerului mamar.
'rofilul epidemiologic al pacientelor cu cancer mamar
pe lotul studiat corespunde cu datele din literatur, cu
frecvenele relative nt;lnite n cadrul altor studii.
Cele mai frecvente metastaze au fost cele osoase
87H3:, apoi metastazele combinate 8.<G:. 'e locul %%% au fost
alte tipuri de metastze> pulmonare, #epatice, altele. )in totalul
de G3. cazuri care au dezvoltat metastaze, au fost selectate
aleator .37 paciente. 0cestea au fost supuse unui studiu
detaliat epidemiologic, clinic, paraclinic si terapeuric.
n acest studiu, factorii asociai n mod semnificativ cu
un timp de supravieuire mai crescut la pacienii cu
metastaze osoase au fost> statusul receptorilor estrogenici,
absena altor metastaze, marNeri tumorali cu valori normale i
un timp mai lung pn la apriia unei alte metastaze.
n ultimii 74 de ani s"au dezvoltat o serie de bifosfonai
cu mari aplicaii n multe c;mpuri medicale, i anume
ortopedie, c#irurgie, #ematologie i n particular n oncologie.
(ltimele aplicaii ale bifosfonailor sunt reprezentate de
administrarea lor n prevenia i tratarea metastazelor osoase.
-mine ns mai puin cunoscut activitatea lor
antiproliferativ, pn n prezent e/istnd foarte puine date n
literature de specialitate.
,istopatologic, C)% este cea mai frecventa forma de
carcinom mamar invaziv. %ntr"o statistica a $(0 pe
perioada
3===".44H, se ridica la 64"<45 de cazuri. 'e lotul total al
celor
3.3=H de paciente cu neoplasm mamar luate in evidentiata pe
perioada studiului nostru, tipul #istologic cel mai frecvent a
fost C)% 8<H,4=5:. 'e lotul de paciente care s"au prezentat cu
sau au dezvoltat pe parcurs metastaze 8.37 cazuri:, 33=
866,<G5: au fost reprezentate de C)%.
0naliz;nd datele noastre, am observat ca subtipul
luminal 0 a predominat 8346 cazuri sau I.,<5:, fiind urmat ca
frecventa de subtipul triplu negativ 8.= cazuri sau 3G,75:,
luminal + 8.4 cazuri sau 33,=5:, si luminal 0 837 cazuri
sau
G,<5:. $i in literatura, subtipul luminal 0, cu o e/presie
crescuta a E-, este forma moleculara dominanta in cancerul
de san. $"a observat de asemenea ca in tipurile luminal 0,
luminal +, si ,er . au predominat metastazele osoase, pe
cand la cele triplu negative au predominat metastaze osoase in
combinatie cu alte localizari.
%n literatura s"a identificat suprae/presia c"erb+". in 34"
745 din carcinoamele de san invazive, iar studiul nostru pe
pacientele cu disemninari secundare, a identificat
suprae/presia
receptorului la 3G,7I5 dintre paciente, reflectand probabil
agresivitatea crescuta a tumorilor luate in calcul. n studiul
nostru, E- au fost e/primai la == paciente, 6=,.<5, iar
'- la =. paciente, 66,4=5A la =. paciente, au fost e/primai
at;t E- c;t i '-. $tudii globale au aratat o incidenta de pana
la G45 a pozitivitatii E- si '- in cancerul de san.
)eterminrile secundare la nivelul osului snt foarte
frecvente, astfel c apar la apro/imativ G45 dintre pacienii cu
cancer de sn si de prostata i n apro/imativ 36"745 dintre
pacienii cu cancer pulmonar, gastro"intestinal, cancel al
tractului genital, renal si al vezicii urinare. $e pare c osul
reprezint tinta preferat de metastazare a cancerului la femei
iar carcinoamele snt mult mai susceptibile la determinri
secundare la nivelul osului comparativ cu sarcoamele.
%ncidena deceselor la pacienii cu metastaze osoase in $(0
este estimat la apro/imativ 764.444 de cazuri in fiecare an.
0m gasit dovezi de diseminare, cel puin la nivelul
vertebrelor lombare i ficatului. 0naliza anatomo"patologica a
metastazelor vertebrale a relevat un pattern molecular ,E-.
ce e/primat CP3<, dar a fost negativ pentru E-, '-, CP6 9 I i
-*CE. n plus, aceaste tumori secundare au e/primat E"
caderina i +-C03. mpreun cu celule stromale
mezenc#imale, doar o parte din celulele tumorale au e/primat
vimentina, fapt lipsit de o mare importanta din moment ce
acest pattern este prezent de asemenea i n carcinoame.
'e de alt parte, aceasta este o dovad a unui fenomen de
tranzitie epitelio" mezenc#imala n celulele tumorale, ce au
dob;ndit un profil metastazant, i se coreleaza din acest punct
de vedere cu un profil tumoral agresiv E-".
Conc'&2ii
3.erapia metastazelor osoase din cancerele glandei
mamare incude in#ibitorii de osteoclaste, #ormonoterapia in
funcie de statusul receptorilor estrogenici i progesteronici,
c#imioterapia n funcie de prezena sau absena metastazelor
viscerale i terapia cu anticorpi monoclonali n cazul prezen e i
oncogenei c"erb+".A
..%n#ibitorii de osteoclaste 8bifosfonaii utiliza i : au avut i efect
antitumoral semnificativ, mpiedicnd proliferarea neoplazicA
7.)eterminrile secundare osoase au fost n totalitate de tip
osteolitic, iar n abordarea terapeutic s"au folosit toate clasele
de bifosfonai, cu monitorizarea atent a efectelor secundare
osteonecrotice i monitorizarea func i ei renaleA
H.$cintigrafia osoas rmne e/plorarea standard n
supraveg#erea modificrilor osoase, recomandnd utilizarea
altor e/plorri imagistice n func i e de rezultatele acesteiaA
6.$tabilirea corect a stadiului ini ia l de boal 8!M: confruntat
cu stadializarea postc#irurgical i #istopatologic rmn
elemente majore n evaluarea necesar stabilirii unei terapii
standard, dar personalizat ct mai mult 8Cfiecare pacient are
cancerul eiC:A
I.Caracteristici obligatorii n stabilirea atitudinii terapeutice,
considerate de acum standard, sunt oncogena ,E-."!eu,
statusul receptorilor estrogenici i progesteronici, si Ni"IGA
G.n urma studiului s"au definit ca i n literatur, urmtoarele
subtipuri moleculare n aceat localizare> luminal 0, luminal +,
,E-., triplu negativ sau basal"liNeA evolu i a lor sub tratament
specific este corespunztoare literaturiiA
<. $tabilirea subtipurile moleculare standardizate impune
puncia" biopsie cu e/amen #istopatologic i imuno#istoc#imic,
punc ia aspirati v cu e/amen citologic rmnnd pentru situa i i
limitateA
CURRICU"UM )ITAE
UME Elena 8'ascu: ). 'irici
DATA A!TERII 4H noiembrie 3=63, !e#oiu, Eud. +uzau
AFI"IA5IA CURET $pitalul Clinic Eudeean de (rgenta -m.
&;lcea, Eud. &;lcea 1 medic primar oncologie medicala
EDUCA IE
8rad9Tit&u a c o r dat Institutie Anu&
d ecerna r ii
Bacalaureat Liceul teoretic Nicolae Blcesu
Rm. !lcea "u#. !lcea$ sectia Real
%i&loma %octor'(e#ic )acultatea #e (e#ici*$ +*i,ersitatea
#i* -raio,a
1971
1977
(e#ic secu*#ar .*colo/ie'
-0imiotera&ie
(e#ic s&ecialist
.*colo/ie' -0imiotera&ie
(e#ic &rimar /r.111
.*colo/ie' -0imiotera&ie
.r#i*ul (.2. *r. 46731982 1982
.r#i*ul (.2. *r. 5631986 1986
.r#i*ul (.2. *r.51031992 1992
PU("ICA5II
"&crri /re2entate
Consideratii asupra cancerului mamar in jud. &alcea in perioada
3==3"3==.. Elena 'irici, 0. 'irici, K#. -istescu, Maria imofte.
$impozionul -omano"Kerman de obstreetica"ginecologie $ibiu 3==H
+enign"malign, semnificaie diagnostic i conduit terapeutic n
adenopatia periferic. Elena 'irici, 0. 'irici, Maria imofte, Cornelia
'opescu, Congresul !aional de @ncologie, +ucureti, 3==H
Corelaia dintre marNerii antigenici tumorali i evoluia bolii
neoplazice. Elena 'irici, 0. 'irici, atiana ?azarescu, !). 'irici.
Conferinta !ationala de @ncologie, +ucuresti, 3=".4 noiembrie
3==<.
$perantele unui tratament genetic in oncologie. !.). 'irici, Elena
'irici, 0. 'irici. Conferinta !ationala de @ncologie, +ucuresti, 3=".4
noiembrie 3==<.
$tudiul eficaciti combinaiei navelbine cu cisplatin n tratamentul
neoplasmului mamar avansat. Elena 'irici, 0. 'irici, %onica
'rioteasa, !. ). 'irici, %oana arcobu. 'rima conferinta nationala de
oncologie medicala, Craiova 1 Caciulata, 33"3H aprilie .44..
*iziopatologia metastazelor osoase, indicatii terapeutice. Elena
'irici, 0.'irici, !icoleta Munteanu , 0 I"a Conferinta !ationala de
oncologie medicala.Kura ,umorului 3<".3 nov .44G
$tudiu retrospectiv al metastazelor osoase in jud.&alcea. Elena
'irici, 0.'irici, %oana ircobu, M.&ultur, ).$toica, 0. Carmen Einaru.
Lilele Medicale &alcene 3."3H ian. .44G
*alsa reactie alergica la do/iciclina. 0. 'irtici, Elena 'irici, %onica
'irici. Lilele Medicale &alcene 3."3H ian .44G
Mecanismele metestazarii in cancerul mamar si bron#o"pulmonar.
Elena 'irici, %onica 'irici, 0.'irici, !.).'irici, !icoleta Munteanu.
Lilele Medicale &alcene 36"3G mai .44=
Morfopatologia carcinomului bazocelular. 0.'irici, Elena 'irici, %onica
'irici, !.).'irici. Lilele Medicale &alcene 36"3G mai .44=
Eritrodermia la derivatii de carbo/amida. 0.'irici, Elena 'irici, %onica
'irici, !.).'irici. Lilele Medicale &alcene 36"3G mai .44=
Carcinomul bazocelular 1 investigatii imuno#istoc#imice. 0 'irici, *
+ogdan, Elena 'irici. 0l &%%%"lea $impozion !aional al $ocietii
-om;ne de Morfologie, Craiova, .G " 74 mai .44=
0specte imuno#istoc#imice in carcinomul ductal invaziv. Elena 'irici,
*. +adulescu, 0. 'irici, -aluca Marinas, Emilia 'atru. 0l &%%%"lea
$impozion !aional al $ocietii -om;ne de Morfologie, Craiova, .G
" 74 mai .44=
$tudiul clinico"statistic si #istologic al carcinomului bazocelular in
judetul &alcea in perioada 3===".44G 0.'irici, Elena 'irici, 0na
$oria La#arie, &.'irci. Lilele Medicale &alcene G"= mai .434
E/antemele in practica medicala curenta 0.'irici, Elena 'irici,
&.'irici. Lilele Medicale &alcene G"= mai .434
erapia metastazelor osoase. Elena 'irici, 0.'irici, !icoleta
Munteanu, *l.+adulescu. Lilele Medicale &alcene G"= mai .434
Jeloda in cancerul de s;n"prezentare de caz. Elena 'irici, 0.'irici,
*l.+adulescu. 0l %J"lea $impozion !aional al $ocietii -om;ne de
Morfologie, Craiova, .I".= mai .434
0naliza epidemiologica si #istologica a carcinomului bazocelular in
Eudetul &alcea in perioada 3===".44G. 0. 'irici, Elena 'irici, La#arie
0na"$orina, *. +ogdan. 0l %J"lea $impozion !aional al $ocietii
-om;ne de Morfologie, Craiova, .I".= mai .434
"&crri /&9'icate in eCtenso
&aloarea predictiva a marNerilor tumorali in cancerul mamar.
Munteanu !icoleta, Elena 'irici, Mi#aela Mi#ai. -evista -om;n de
?aborator Medical. I> <4"<7A .44G
0ssesment of cell proliferation9deat# balance and inflammation in
different #istological variants of basal cell carcinoma. 0. 'irici, Elena
'irici, ). &oinescu, M. Cruce, and *. +ogdan. 0nnals of -$C+ J&%,
.6H".I4A .433 1 -evista cotata C!C$%$ + R
&ertebral bone metastasis in breast cancer> a case report. Elena
'irici, 0. 'irici, !icoleta 'tran, *elicia -ecreanu, *. +dulescu,
0nda E. Crian, 0na $. La#arie. -om E Morp#ol EmbrQol. 6.87:><=G"
=46A .433 1 -evista inde/ata %$%, cu *%F4.H
)uctal invasive mammarQ carcinoma""clinicopat#ological prognostic
factors related to immuno#istoc#emical e/pression of #ormonal
receptors and ,er.9neu oncoprotein. *elicia -ecreanu, Cristiana
$imionescu, Claudia &. Keorgescu, Elena 'irici. -om E Morp#ol
EmbrQol.6.87 $uppl:>346="IHA .4331 -evista inde/ata %$%, cu *%F4.H