Cancerul colorectal cu risc familial: Ghidurile de practic

clinic ESMO
J. Balmaa1, F. Balaguer2, A. Cervantes3 i D. Arnold4, din partea Grupului de Lucru
pentru Ghidurile ESMO*
1
Department of Medical Oncology, Hospital Vall dHebron, Vall dHebron Institute of Oncology (VHIO), Universitat Autnoma de Barcelona,
Barcelona; 2Department of Gastroenterology, Hospital Clnic, CIBERehd, IDIBAPS, University of Barcelona, Barcelona; 3Department of Hematology
and Medical Oncology, INCLIVA, University of Valencia, Valencia, Spania; 4Department of Medical Oncology, Tumor Biology Clinic, Albert Ludwigs
University, Freiburg, Germania;

Aceste Ghiduri de Practic Clinic sunt aprobate de Societatea Japonez de

Oncologie Medical (JSMO)
Sindromul Lynch
Prevalena i penetrana mutaiilor genelor de reparare
a erorilor de replicare
Sindromul Lynch este cel mai frecvent sindrom care
cuprinde cancerul colorectal (CCR) ereditar i reprezint
~1%3% din numarul total de pacieni cu CCR [1]. Sindromul
este transmis autozomal dominant i este asociat cu mutaii
ale genelor de reparare (MMR, mismatch repair genes),
MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2. Aceste alterri determin
instabilitatea microsateliilor (IMS) n ADN tumoral i
cuprind mutaii inactivatoare ale genelor supresoare tumorale
care conin microsatelii n regiunile de codare (TGFBR2 i
BAX) [2]. Mutaiile genelor MMR pot determina pierderea
expresiei proteinelor corespunztoare i pot fi detectate prin
tehnici de imunohistochimie (IHC) [3, 4].
n general, purttorii mutaiei au un risc crescut de
CCR (risc pe via de 30%70%) i cancer endometrial
(risc pe via 30%60%) [1]. Persoanele cu sindrom Lynch
prezint de asemenea un risc crescut de a dezvolta cancere
de tract urinar (8%), de intestin subire, de ovar (4%12%),
de stomac,de pancreas (4%), de tract biliar, cerebrale i
*Adres de coresponden:



ESMO Guidelines Working Group,

ESMO Head Office, Via L.Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de ESMO GuidelinesWorking Group: august 2006, ultima

actualizare n mai 2013. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat
anteriorAnn Oncol 2010;21 (Suppl. 5): v78v81.

cutanate [5]. A fost observat o corelaie genotipfenotip

n care purttorii mutaiei MLH1 prezint un risc mai mare
de CCR cu debut la vrst tnr, cei cu mutatia MSH2 au
un risc mai mare de cancere extracolonice, cei cu MSH6 au
un risc crescut de cancer endometrial, iar purttorii PMS2
prezint un risc absolut pe via mai mic de CCR i de
cancer endometrial (15%20%) n comparaie cu purttorii
altor mutaii [6] (Figura 1).
Termenul sindrom Turcot se refer la pacienii cu
mutaii ale genelor MMR i tumori cerebrale, iar termenul
de sindrom MuirTorre se aplic pacienilor cu tumori ale
glandelor sebacee cutanate (keratoacantoame, adenoame
sebacee sau adenocarcinoame).

ndrumarea pentru screening molecular i

testarea genelor de reparare (MMR)
Au fost dezvoltate mai multe criterii clinice pentru
suspiciunea clinic de sindrom Lynch, de exemplu criteriile
Amsterdam i ghidurile Bethesda revizuite (Tabelul 1) [2
4, 7, 8]. Totui, multe studii au dovedit lipsa sensibilitii i
specificitii de identificare a persoanelor cu sindrom Lynch
n cazul criteriilor Amsterdam, iar altele au demonstrat
c ghidurile Bethesda pot omite ntre 6% i 25% dintre
purttorii mutaiilor [3]. Deoarece >90% dintre cazurile
de CCR n cadrul sindromului Lynch prezint IMS i/sau
pierderea proteinei corespunztoare la IHC, screeningul
molecular premergtor poate reprezenta o strategie bun
pentru identificarea candidailor pentru testarea liniei
germinale. Recent, o analiz a datelor cumulate din patru

J. Balmaa 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat n Annals of Oncology 00: 18, 2013. doi:10.1093/
annonc/mdt209

Balmaa et al.

IHCIMS
Anormale
(Pierderea expresiei la IHCIMS)
Pierderea MLH1

Coloraie normal prin

IHC i fr IMS

Pierderea MSH2, MSH6 sau a PMS2

Mutaie somatic BRAF analiza

hipermetilrii MLH1

Pozitive

Negative

Figura 1. Algoritmul diagnosticului molecular al sindromului Lynch.

Tabelul 1. Ghidurile Bethesda Revizuite pentru testarea tumorilor
colorectale n vederea identificrii instabilitii microsateliilor
(IMS) [2]
Tumorile pacienilor trebuie s fie testate pentru IMS n urmtoarele
situaii:
1) Cancer colorectal diagnosticat la un pacient cu vrsta <50 de ani.
2) Prezena tumorilor colorectale sincrone, metacrone sau a altor
tumori asociate sindromului Lynch,a indiferent de vrst.
3) Cancer colorectal cu aspect histologic de tip IMS-Hb diagnosticat la
un pacient cu vrsta <60 de ani.c
4) Cancer colorectal diagnosticat la una sau mai multe rude de gradul
nti cu o tumor asociat sindromului Lynch, cu unul dintre
cancere diagnosticat sub vrsta de 50 de ani.
5) Cancer colorectal diagnosticat la cel puin dou rude de gradul nti
sau al doilea cu tumori asociate sindromului Lynch, indiferent de
vrst.

Tumorile asociate sindromului Lynch includ tumorile colorectale,

endometriale, gastrice, ovariene, pancreatice, ureterale i ale
pelvisului renal, ale tractului biliar i cerebrale (de obicei
glioblastom, observat n sindromul Turcot), adenoame ale glandelor
sebacee i keratoacantoame n sindromul MuirTorre i carcinoame
ale intestinului subire.
b
Prezena limfocitelor care infiltreaz tumora, a reaciei limfocitare
asemntoare bolii Crohn, a diferenierii mucinoase/n inel cu
pecete sau a tiparului de cretere medular.
c
Nu a existat un consens printre participanii la workshop dac
criteriul de vrst trebuie s fie inclus n ghidul 3 de mai sus;
participanii au votat s menin n ghiduri vrsta <60 de ani.
Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda
Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch
syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004
Feb 18; 96(4): 261268. Cu permisiunea Oxford University Press.
a

cohorte mari populaionale alctuite din subieci cu CCR

a demonstrat c screeningul universal al CCR prin testarea
MMR tumorale a fost mai sensibil dect ghidurile Bethesda
(100% versus 87,8%) [9]. Pe de alt parte, strategia de

selecie a pacienilor cu vrsta mai mic de 70 de ani, dar

si la cei cu vrsta mai mare de 70 de ani care ndeplineau
unul dintre criteriile Bethesda, a omis numai 4,9% dintre
cazurile de sindrom Lynch, a determinat reducerea cu
34,8% a testrilor pentru MMR tumorale i reducerea cu
28,6% a numrului de cazuri supuse testrii genetice a liniei
germinale n comparaie cu screeningul universal. Aceast
strategie trebuie s fie luat n considerare n scopuri clinice,
deoarece numrul de diagnostice a fost similar cu cel realizat
prin screening universal (2,1% versus 2,2%) [III, B].
n privina testrii MMR tumorale, analiza IMS este
echivalent cu IHC n depistarea cazurilor. Avantajul IHC
este acela c poate orienta analiza mutaiilor liniei germinale
deoarece pierderea expresiei unei proteine este sugestiv
pentru un defect genetic subiacent. Dac este detectat o
tumor cu deficite ale MMR, va fi indicat testarea genetic
a liniei germinale. Totui, la ~10%15% dintre cazurile
sporadice de CCR, IMS i pierderea expresiei MLH1 sunt
determinate de hipermetilarea promoterului genei MLH1
[10]. Aceste cazuri sporadice sunt de asemenea asociate
frecvent cu mutaia somatic BRAF V600E. Astfel, dac
este observat pierderea expresiei MLH1/PMS2, trebuie s
fie efectuate mai nti analiza metilrii promoterului MLH1
la nivelul tumorii sau analiza mutaiei somatice BRAF
V600E [III, B]. Pe de alt parte, analiza epimutaiilor
constituionale ale MLH1 trebuie s fie luat n considerare
la un pacient cu suspiciune de sindrom Lynch cu pierderea
expresiei MLH1/PMS2 dac nu este identificat o mutaie
a liniei germinale a genei MLH1 [III, B] [11].
Modelele de predicie care estimeaz probabilitatea
de identificare a unei mutaii a genei MMR reprezint un
instrument clinic eficace pentru identificarea persoanelor
aflate la risc pentru sindromul Lynch, putnd contribui la
procesul decizional ce determin testarea genetic a liniei
germinale, n special n cazurile n care nu este disponibil
esut de la niciun pacient cu CCR din familie [III, B] [7, 12].

Detectarea mutaiilor
Aproximativ 80% dintre mutaii sunt localizate la nivelul
genelor MLH1 i MSH2, ~10%12% la nivelul genei
MSH6, iar PMS2 poate fi responsabil pentru 2%3% [1].
Deleia 3EPCAM care determin hipermetilarea somatic
ulterioar a MSH2 poate fi responsabil pentru pn la
20% dintre tumorile cu pierderea expresiei MSH2 [13].
Alterrile genetice patogenice pot fi mutaii cu schimbarea
cadrului de citire (frameshift), mutaii nonsens sau ale
situsului de splicing care determin apariia unor proteine
trunchiate sau instabile, ns sunt frecvente i deleiile mari
i rearanjrile. Prin urmare, testarea genetic complet a
liniei germinale trebuie s includ secvenializarea ADN i
analiza rearanjrilor mari [III, A].

Cancerul colorectal cu risc familial: Ghidurile de practic clinic ESMO

Reducerea riscului: opiuni profilactice interveniei chirurgicale [16]. Interveniile chirurgicale

ginecologice profilactice pot reprezenta o opiune la
nechirurgicale
Supraveghere
Studiile au demonstrat c secvena adenom-carcinom
se desfoar mai rapid la pacienii cu sindrom Lynch.
Colonoscopia efectuat la intervale de 3 ani a dus la
reducerea incidenei CCR i a mortalitii asociate CCR
[III] [14]. Totui, n studiile observaionale au fost detectate
cancere aprute n acest interval.
Recomandm iniierea colonoscopiei la vrsta de 20
25 de ani i repetarea acesteia la fiecare 1 - 2 ani [III, C].
Nu este stabilit o limit superioar specific, iar aceasta
trebuie s se bazeze pe starea de sntate a fiecrui pacient.
Screeningul pentru cancerul endometrial i ovarian
poate fi efectuat anual ncepnd de la vrsta de 3035 de
ani prin examen ginecologic, ecografie pelvin, analiza
CA125 i biopsie prin aspiraie [III, C].
Pentru cancerul gastric, este recomandat cutarea
prezenei Helicobacter Pylori i eradicarea ulterioar
la purttorii mutaiilor. n cazul unei incidene nalte a
cancerului gastric n unele populaii, unii experi recomand
endoscopie gastrointestinal superioar la fiecare 13 ani.
Supravegherea pentru alte cancere asociate sindromului
Lynch nu este recomandat din cauza sensibilitii i a
specificitii joase a tehnicilor de supraveghere [IV, C].
Chimioprofilaxia
Date recente din Colorectal Adenoma/Carcinoma
Prevention Program (CAPP2) au demonstrat ntr-un studiu
randomizat, controlat prin placebo, o reducere semnificativ
de 60% a incidenei CCR i a altor cancere asociate
sindromului Lynch la persoanele care au utilizat 600 mg de
aspirin pe zi timp de cel puin 2 ani [15]. Rata reaciilor
adverse observate la pacienii care au primit aspirin sau
placebo nu a fost diferit. Acest studiu, mpreun cu datele
anterioare, susine utilizarea aspirinei n tratamentul de
chimioprofilaxie al pacienilor cu sindrom Lynch, dei doza
i momentul utilizrii nu au fost stabilite [I, C].

pacientele purttoare ncepnd cu vrsta de 35 de ani i

dup ncheierea funciei reproductoare [IV, C].

Tratamentul cancerului
Chirurgia colorectal
n sindromul Lynch exist un risc crescut de CCR
sincrone i metacrone. A fost raportat un risc de 16% de
dezvoltare a unui CCR secundar dup 10 ani de urmrire.
Prin urmare, la momentul stabilirii diagnosticului unui
CCR trebuie s fie discutat necesitatea supravegherii
intensive dup intervenia chirurgical versus opiunea
unei colectomii extinse, mai ales la pacienii tineri [IV, C].
Chimioterapia
Dei unele date clinice i preclinice sugereaz c
statusul IMS poate juca rolul unui factor predictiv
al chimiosensibilitii (rezistena la 5-fluorouracil i
sensibilitatea la irinotecan), dovezile actuale nu permit
emiterea unor recomandri definitive cu privire la
regimurile de chimioterapie pe baza statusului IMS [II, C]
[17, 18]. Studiile care au evaluat impactul statusului IMS
n cadrul tratamentului adjuvant s-au bazat pe regimuri de
chimioterapie care difer de practica standard curent i,
astfel, nu se traduc n practica clinic.

Sindromul X n cancerul colorectal familial

Acest sindrom reprezint cele 40% dintre familiile
care ndeplinesc criteriile Amsterdam-I i care nu prezint
deficite ale MMR tumorale sau un defect al liniei germinale
a genei MMR[19]. Riscul de cancer al acestor familii pare
a avea impact numai asupra colonului i a rectului, iar baza
genetic nu a fost identificat. Supravegherea va include
colonoscopie la intervale de 35 ani, iniiat cu 510 ani
naintea vrstei stabilirii diagnosticului pentru cel mai tnr
caz din familie [IV, C].

Polipoza adenomatoas familial asociat APC

Reducerea riscului: opiuni profilactice

Polipoza adenomatoas familial (FAP, familial
chirurgicale
adenomatou polyposis) este o tulburare autozomal
Colectomia profilactic
Nu exist date care s susin efectuarea unei colectomii
profilactice la purttorii sntoi ai mutaiilor, iar aceasta
nu este recomandat [IV, D].
Histerectomia i salpingo-ooforectomia bilateral
profilactic
Un studiu observaional retrospectiv a demonstrat
absena cancerelor ginecologice la femeile cu sindrom
Lynch la care a fost efectuat o histerectomie i/sau
salpingo-ooforectomie bilateral profilactic, n comparaie
cu o inciden de 33% i de 5% a cancerului endometrial
i, respectiv, ovarian la femeile care nu au fost supuse

dominant caracterizat prin prezena adenoamelor

multiple distribuite la nivelul colonului i al rectului [1].
Aceasta este responsabil pentru 1% dintre toate cazurile
de CCR.
La muli pacieni sunt prezente manifestri
extracolonice, n particular polipi gastrici i duodenali,
tumori desmoide, tumori tiroidiene i cerebrale, osteoame,
hipertrofia congenital a epiteliului retinian pigmentat,
dini supranumerari i chisturi epidermoide, printre altele
[20]. Combinaia dintre manifestrile colorectale i cele
extracolonice este cunoscut ca sindrom Gardner, n
timp ce asocierea dintre polipoza colorectal i tumorile
cerebrale corespunde sindromului Turcot.

Balmaa et al.

Diagnosticul polipozei adenomatoase (>10)

Tiparul de transmitere ereditar?

Recesiv sau de novo cu un

fenotip atenuat

Dominant sau de novo cu un

fenotip clasic
Analiza liniei germinale APC

Analiza liniei germinale MUTYH1

Cu mutaie

Fr mutaie

Fr mutaie

FAP asociat APC

Testare
presimptomatic la
rudele la risc

Analiza liniei germinale

MUTYH1,2

Analiza liniei
germinale APC

Cu mutaie

Polipoza asociat
MUTYH (MAP)
Testare presimptomatic
la rudele la risc (frai)

Fr mutaie

Testarea presimptomatic a
rudelor nu este posibil
Testarea linie germinale a MUTYH poate fi iniiat prin screeningul pentru cele mai frecvente mutaii (G396D, Y179C) la populaiile caucaziene, urmat de
analiza ntregii gene la heterozigoi. Dac nu sunt prezente mutaiile frecvente, se ia n considerare secvenierea ntregii gene n cazurile cu nivel nalt de suspiciune.
Poate fi observat un tipar dominant ntre un purttor bialelic al mutaiei i un purttor heterozigot al mutaiei (1%-2% din populaia general).

Figura 2. Algoritm pentru diagnosticul genetic n sindroamele polipozice.

Diagnostic
Diagnosticul clinic al formei clasice de FAP este bazat
pe identificarea a peste 100 de adenoame colorectale. Forma
atenuat a FAP (AFAP) este caracterizat prin prezena
unui numr mai mic de adenoame i printr-un debut mai
tardiv al bolii. Definiia clinic a AFAP este controversat,
iar acest entitate clinic trebuie s fie luat n considerare
la orice pacient cu 1099 de adenoame, dei un diagnostic
precis este adesea dificil la un anumit pacient [21]. AFAP
asociat cu APC poate imita polipoza asociat cu MUTYH
(MAP, vezi mai jos) sau chiar dezvoltarea sporadic a
polipilor. Examinarea mai multor membri ai familiei poate
determina adesea fenotipul.
Date genetice
ntr-un studiu recent de mari dimensiuni, transversal,
mutaii ale APC au fost identificate la 80% (95% CI,
71%87%) dintre persoanele cu peste 1000 de adenoame,
la 56% (95% CI, 54%59%) dintre cele cu 100999 de
adenoame, la 10% (95% CI, 9%11%) dintre cele cu 2099
de adenoame i la 5% (95% CI, 4%7%) dintre cele cu 10
19 adenoame [22]. Exist o corelaie genotipfenotip cu
implicaii poteniale pentru managementul clinic (mutaiile
dintre codonii 1250 i 1464, n special cele de la codonul
1309, sunt asociate cu o form sever). n 30%40% dintre
cazuri, nu este prezent un istoric familial de FAP, ceea ce
sugereaz originea de novo.

Testarea genetic trebuie s nceap prin investigarea

unei persoane afectate. Dac este detectat mutaia
cauzal, poate fi recomandat diagnosticul presimptomatic
membrilor familiei la risc (Figura 2).
Screening
Screeningul CCR este justificat de penetrana crescut
a bolii, deoarece, practic, toi pacienii cu FAP clasic vor
dezvolta un carcinom la vrsta de 4050 de ani n cazul
n care colonul este lsat pe loc [23]. Penetrana CCR n
AFAP este incomplet, iar tumorile apar de obicei la vrsta
de 5060 de ani dac nu este efectuat nicio intervenie.
Testarea genetic permite efectuarea unui screening cu un
raport mai bun cost-eficacitate prin orientarea examinrilor
colorectale ctre purttorii genei. Totui, n cazul n care
nu este identificat mutaia cauzal, screeningul colorectal
trebuie efectuat la toi membrii familiilor la risc.
n familiile cu FAP clasic, sigmoidoscopia flexibil
reprezint o tehnic adecvat din cauza distribuiei aproape
universale a adenoamelor [23]. Aceast examinare trebuie
s fie efectuat la fiecare 2 ani, ncepnd de la vrsta de
1214 ani i trebuie s fie continuat pe toat durata vieii
la purttorii de mutaii. La persoanele la risc din familiile
fr o mutaie APC identificat, supravegherea trebuie s
fie efectuat la fiecare 2 ani pn la vrsta de 40 de ani,
la fiecare 35 ani ntre 4050 de ani i poate fi ntrerupt
la vrsta de 50 de ani dac nu s-a dezvoltat polipoz.

Cancerul colorectal cu risc familial: Ghidurile de practic clinic ESMO

Dup detectarea adenoamelor, colonoscopia trebuie s

fie efectuat anual pn la planificarea colectomiei (vezi
Supravegherea) [III, A].
n cazurile AFAP, deoarece adenoamele pot fi
localizate la nivelul colonului drept, este recomandat
colonoscopia n locul sigmoidoscopiei [23]. n aceste
situaii, examinarea trebuie s fie efectuat la fiecare 2
ani pn la diagnosticarea polipozei. Screeningul trebuie
iniiat la vrsta de 1820 de ani i trebuie s fie continuat
toat viaa din cauza penetranei mai heterogene a AFAP.
De asemenea, dup detectarea adenoamelor, colonoscopia
trebuie s fie efectuat anual (vezi Supravegherea) [III,
B]. Screeningul manifestrilor extracolonice trebuie s fie
iniiat la stabilirea diagnosticului de polipoz colorectal
sau la vrsta de 2530 de ani, fiind ales primul dintre aceste
dou momente.
Endoscopia gastroduodenal cu vedere frontal
i lateral, cu acordarea unei atenii speciale regiunii
papilare, trebuie s fie efectuat la fiecare 5 ani pn la
detectarea adenoamelor [III, B] [24, 25]. Dei endoscopia
cu rezoluie nalt, cromoendoscopia sau endoscopia cu
lumin n band ngust mbuntesc calitatea imaginii
endoscopice, beneficiile adugrii acestor tehnici pentru
evaluarea adenomatozei duodenale sunt neclare [IV,
C] [26]. Deoarece adenoamele gastrointestinale se pot
dezvolta de asemenea la nivelul jejunului i ileonului, a
fost sugerat efectuarea unui screening regulat prin tranzit
baritat sau prin endoscopie cu video-capsul [IV, C].
Screeningul pentru cancerul tiroidian trebuie s fie efectuat
prin ecografie cervical anual [IV, C]. Dezvoltarea
tumorilor desmoide este asociat n principal cu un istoric
familial pozitiv i intervenie chirurgical abdominal.
n acest context, trebuie efectuate examen fizic regulat i
tomografie computerizat (CT) abdominal sau rezonan
magnetic nuclear (RMN) [IV, B].
Screeningul pentru alte manifestri extracolonice
nu este justificat din cauza prevalenei sczute i/sau a
impactului clinic limitat.
Tratament
Scopul terapiei colorectale este acela de a preveni
CCR i include polipectomia endoscopic i intervenia
chirurgical. n timp ce rezecia chirurgical reprezint
standardul de ngrijire la pacienii cu FAP clasic, cea
dinti poate fi luat n considerare la unii pacieni cu AFAP.
La majoritatea pacienilor cu FAP clasic este efectuat
intervenia chirurgical ntre 15 i 25 de ani.
Rezecia chirurgical include proctocolectomia cu
anastomoz ntre punga ileal-anus (APIA) i colectomia
total cu anastomoz ileorectal (AIR). AIR este o operaie
relativ simpl i direct n comparaie cu APIA. Rata
complicaiilor este redus, iar funcia intestinal dup
intervenia chirurgical este de obicei bun. n cazul APIA,
este necesar o intervenie chirurgical mai extins (inclusiv
disecia pelvin), care determin reducerea fertilitii i

Tabelul 2. Recomandri pentru supraveghere

Sindromul Lynch
Colon i rect

Colonoscopie la fiecare 1 - 2 ani, ncepnd de

la vrsta de 2025 de ani sau cu 5 ani nainte
de vrsta celui mai tnr caz diagnosticat n
familie. Nu este stabilit o limit superioar.
Endometru i ovar
Examen ginecologic, ecografie pelvin, analiza
Ca125 i biopsie prin aspiraie anual, de la
vrsta de 3035 de ani. Se iau n considerare
histerectomia i salpingo-ooforectomia n
scop profilactic n cazul ncheierii funciei de
reproducere.
Cancer gastric
Pentru cancerul gastric, este recomandat
cutarea prezenei Helicobacter Pylori i
eradicarea ulterioar a acestuia la purttorii
mutaiei. n cazul unei incidene mari
a cancerului gastric la unele populaii,
unii experi recomand endoscopia
gastrointestinal superioar la fiecare 1-3 ani.
Alte cancere asociate Nu este recomandat supravegherea din cauza
sindromului Lynch
sensibilitii i specificitii sczute.
Polipoza adenomatoas familial clasic
Colon i rect
Sigmoidoscopie la fiecare 2 ani, ncepnd de
la vrsta de 12-14 ani i continuat pe toat
durata vieii la purttorii mutaiei. Dup
detectarea adenoamelor, trebuie efectuat
colonoscopie anual pn cnd este planificat
colectomia.
Adenoame
Endoscopia gastroduodenal care utilizeaz
gastroduodenale
endoscoape cu vedere frontal i lateral
ncepnd de la momentul stabilirii
diagnosticului de polipoz colorectal sau
de la vrsta de 2530 de ani, cu alegerea
primului eveniment. Intervalele pentru
supraveghere sunt bazate pe stadializarea
Spigelman.
Cancer tiroidian
Ecografie cervical anual, ncepnd de la
vrsta de 2530 de ani.
Tumori desmoide
Tomografie computerizat (CT) sau rezonan
magnetic nuclear (RMN) dac exist factori
de risc (istoric familial pozitiv pentru tumori
desmoide i situsurile mutaiilor APC).
Polipoza adenomatoas familial atenuat
Colon i rect
Colonoscopie la fiecare 2 ani, ncepnd de la
vrsta de 1820 de ani i continuat pe toat
durata vieii la purttorii mutaiei. Dup
detectarea adenoamelor, colonoscopia trebuie
efectuat anual.
Adenoame
Endoscopia gastroduodenal care utilizeaz
gastroduodenale
endoscoape cu vedere frontal i lateral
ncepnd de la momentul stabilirii
diagnosticului de polipoz colorectal sau
de la vrsta de 2530 de ani, cu alegerea
primului eveniment. Intervalele pentru
supraveghere sunt bazate pe stadializarea
Spigelman.
Cancer tiroidian
Ecografie cervical anual, ncepnd de la
vrsta de 2530 de ani.
Tumori desmoide
CT sau RMN dac exist factori de risc (istoric
familial pozitiv pentru tumori desmoide i
situsurile mutaiilor APC).

nrutirea funciei intestinale. Decizia cu privire la tipul

interveniei chirurgicale depinde de mai muli factori,
printre care vrsta, severitatea polipozei (implicare
rectului), riscul de dezvoltare a unor tumori desmoide,

Balmaa et al.

Tabelul 3.Rezumatul recomandrilor

(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
(vi)
(vii)
(viii)
(ix)
(x)
(xi)

(xii)
(xiii)
(xiv)
(xv)

Testarea tumorii prin imunohistochimie pentru proteinele MMR i/sau IMS trebuie s fie luat n considerare la toi pacienii cu CCR. Ca
strategie alternativ, testarea tumorii trebuie s fie efectuat la persoanele cu CCR cu vrsta sub 70 de ani sau la cele cu vrsta mai mare
de 70 de ani care ndeplinesc oricare dintre criteriile din ghidurile revizuite Bethesda.
Dac este observat pierderea MLH1/PMS2 la nivelul tumorii, trebuie s fie efectuate mai nti analiza mutaiei BRAF V600E sau analiza
metilrii promoterului MLH1 pentru excluderea unui caz sporadic.
Dac este observat pierderea oricreia dintre celelalte proteine (MSH2, MSH6, PMS2), trebuie efectuat testarea genetic a liniei
germinale.
Testarea genetic complet a liniei germinale trebuie s includ secvenierea ADN i analiza rearanjrilor ADN.
Recomandrile de urmrire la purttorii mutaiilor includ colonoscopie la fiecare 1-2 ani i examen ginecologic (cu ecografie transvaginal,
Ca125 i biopsie prin aspiraie) anual. Intervenia chirurgical n scop profilactic poate reprezenta o opiune la purttoarele cu vrsta
peste 35 de ani i dup ncheierea funciei reproductoare.
Persoanelor cu sindrom X al CCR familial li se recomand colonoscopie la intervale de 35 ani, nceput cu 510 ani nainte de vrsta
stabilirii diagnosticului celui mai tnr caz din familie.
Pacienii cu adenoame colorectale multiple (>10) trebuie s fie luai n considerare pentru testarea genetic a liniei germinale a APC i/sau a MUTYH.
Testarea genetic complet a liniei germinale a APC trebuie s includ secvenierea ADN i analiza rearanjrilor mari.
Testarea liniei germinale a MUTYH poate fi iniiat printr-un screening al celor mai frecvente mutaii (G396D, Y179C) pentru populaia
caucazian, urmat de analiza ntregii gene la heterozigoi. Trebuie luate n considerare mutaiile fondatoare la diferite grupuri etnice.
n familiile cu FAP clasic, trebuie efectuat sigmoidoscopie la fiecare 2 ani ncepnd de la vrsta de 1214 ani i trebuie continuat toat
viaa la purttorii mutaiei. Este indicat intervenia chirurgical dac exist un numr mare de adenoame, inclusiv adenoame care
prezint un grad nalt de displazie.
n familiile cu FAP atenuat, trebuie efectuat colonoscopie la fiecare 2 ani, ncepnd de la vrsta de 1820 de ani i trebuie continuat pe
toat durata vieii la purttorii mutaiei. Este indicat intervenia chirurgical n prezena unui numr mare de adenoame, inclusiv
adenoame care prezint un grad nalt de displazie. Unii pacieni cu AFAP pot fi abordai conservator prin colonoscopie anual i
polipectomie.
Decizia cu privire la tipul de intervenie chirurgical colorectal n FAP (colectomie total + AIR versus proctocolectomia + APIA) depinde
de vrsta pacientului, de severitatea polipozei rectale, de dorina de a face copii, de riscul de dezvoltare a unor tumori desmoide i de
situsurile posibile ale mutaiei la nivelul genei APC.
Dup intervenia chirurgical colorectal, este recomandat supravegherea rectului sau a pungii.
n FAP clasic i atenuat, screeningul pentru manifestrile extracolonice (polipoz gastroduodenal, cancer tiroidian, tumori desmoide)
trebuie iniiat la momentul diagnosticului polipozei colorectale sau la vrsta de 2530 de ani, fiind ales primul dintre cele dou momente.
Protocolul de supraveghere sugerat pentru pacienii cu MAP este similar cu cel recomandat pentru pacienii cu AFAP.

dorina de a avea copii i localizarea mutaiei (vezi mai

sus). n cazul n care sunt prezente o distribuie difuz sau
un fenotip sever, este recomandat APIA. Dimpotriv, n
cazul n care nu sunt detectate adenoame la nivelul rectului
sau acestea sunt puine i este observat un fenotip familial
uor, inclusiv AFAP, poate fi efectuat colectomie total cu
AIR. Din cauza necesitii de supraveghere endoscopic a
rectului n ultimul context (vezi mai jos), trebuie luat n
considerare
Proctocolectomia la pacienii care sunt reticeni n
privina urmririi regulate [III, B].
Adenoamele duodenale sunt gestionate de obicei prin
polipectomie endoscopic pe baza stadializrii Spigelman
(vezi Supravegherea) [25]. La pacienii cu boal duodenal
n stadiu avansat (stadiile III/IV Spigelman, vezi mai jos),
supravegherea intensiv i tratamentul pot determina
reducerea mortalitii asociate cancerului duodenal
[IV, B]. Opiunile chirurgicale includ duodenotomia cu
polipectomie, duodenectomia cu cruarea pancreasului i
duodeno-pancreatectomia [23].
Din cauza ratei nalte de recuren a tumorilor
desmoide, rezecia chirurgical trebuie s fie amnat dac
nu apar complicaii. Prima linie de tratament la pacienii
cu tumori mari sau cu cretere intra-abdominal sau la
nivelul peretelui abdominal este reprezentat de sulindac

(300 mg), de obicei n combinaie cu tamoxifen (40120

mg), toremifen (180 mg) sau raloxifen (120 mg) [III, C].
La pacienii cu tumori intra-abdominale progresive care
nu rspund la acest tratament, sunt indicate chimioterapia
(de exemplu, doxorubicin i dacarbazin sau metotrexat i
vinblastin) sau radioterapia. [III, B] [23]. Rolul interveniei
chirurgicale n tumorile desmoide intra-abdominale este
controversat [III, B].
Supravegherea
Riscul de adenoame i de cancer rectal se menine dup
colectomia cu AIR i chiar i la nivelul pungii n APIA.
n consecin, este necesar supravegherea endoscopic
regulat la fiecare 12 luni dup intervenia chirurgical
pentru detecia timpurie a recurenei adenoamelor. La unii
pacieni cu AFAP, managementul poate fi conservator,
constnd n colonoscopie anual i polipectomie [III, B].
Supravegherea adenomatozei duodenale va depinde
de gradul de extensie al acesteia pe baza clasificrii
Spigelman, deoarece riscul de cancer pare a fi corelat cu
stadiul. n cazul n care aceasta corespunde stadiului I sau
II Spigelman, endoscopia superioar poate fi efectuat la
fiecare 5, respectiv 3 ani, n timp ce n formele mai avansate
intervalele dintre examinri trebuie s fie scurtate la fiecare
1-2 ani (stadiul III Spigelman) sau la 6 luni (Spigelman IV)
[III, B] [23].

Cancerul colorectal cu risc familial: Ghidurile de practic clinic ESMO

Tabelul 4. Nivelurile de eviden i gradele de recomandare

(adaptate dup Infectious Diseases Society of America US Public
Health Service Grading Systema)
Nivelurile de eviden
I
Evidene din cel puin un studiu mare, randomizat, controlat,
cu calitate metodologic bun (potenial sczut de eroare
sistematic) sau din meta-analizele unor studii randomizate
bine efectuate fr heterogenitate
II
Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o
suspiciune de eroare sistematic (calitate metodologic mai
redus) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii
cu heterogenitate demonstrat
III
Studii de cohort prospective
IV
Studii de cohort retrospective sau studii caz-control
V
Studii fr grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experilor
Gradele de recomandare
A
Evidene solide ale eficacitii cu un beneficiu clinic substanial,
puternic recomandat
B
Evidene puternice sau moderate ale eficacitii, dar cu un
beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C
Evidene insuficiente ale eficacitii sau beneficiul nu depete
riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri),
opional
D
Evidene moderate mpotriva eficacitii sau ale unor rezultate
nefavorabile, n general nerecomandat
E
Evidene puternice mpotriva eficacitii sau ale unor rezultate
nefavorabile, nu este niciodat recomandat
a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing
opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001;33:139144.

Chimioprofilaxia
Nu s-a demonstrat niciodat c chimioprofilaxia
primar ntrzie apariia FAP.
S-a demonstrat c chimioprofilaxia secundar cu
utilizarea medicamentelor anti-inflamatoare nesteroidiene
reduce numrul i gradul extensiei adenoamelor colorectale
i, ntr-o msur mai puin demonstrat, al adenoamelor
duodenale. n consecin, sulindac i celecoxib pot fi
utilizate ca tratament adjuvant dac se identific recidive
ale adenoamelor dup intervenia chirurgical. Deoarece
au fost raportate recent reacii adverse cardiovasculare la
pacienii care au primit inhibitori selectivi ai COX-2, se
recomand utilizarea acestui tratament cu pruden [II, B].

Polipoza asociat MUTYH

MAP este transmis ereditar ca trstur autozomal
recesiv cu penetrare nalt [27]. Clinic, MAP este
asemntoare cu AFAP, cu o vrst medie a debutului
situat la jumtatea decadei 50-60 de ani, adesea cu mai
puin de 100 de adenoame i, n consecin, managementul
pacienilor este foarte similar. Trebuie menionat c pn
la o treime dintre purttorii bialelici ai mutaiei MUTYH
identificai n studiile CCR la nivel populaional au
dezvoltat CCR fr polipoz colorectal [28].

Date genetice
Mutaiile bialelice ale genei MUTYH sunt responsabile
pentru aceast tulburare. La populaia caucazian, >80%
dintre mutaii reprezint variante cu sens greit ale G396D
i Y179C (denumite anterior G382D i, respectiv, Y165C)
[29].
Studiile iniiale au demonstrat c mutaiile MUTYH
bialelice au fost responsabile pentru 10%20% dintre
cazurile de FAP clasic fr o mutaie APC i pentru 30%
dintre cazurile de AFAP [27]. Totui, un studiu recent a
identificat mutaii MUTYH bialelice la 2% (95% CI, 0,2%
6%) dintre pacienii cu >1000 de adenoame, la 7% (95% CI,
6%8%) dintre pacienii cu 100999 de adenoame, la 7%
(95% CI, 6%8%) dintre pacienii cu 2099 de adenoame i
la 4% (95% CI, 3%5%) dintre pacienii cu 1019 adenoame
[12]. Din cauza prezenei mutaiilor fondatoare la grupurile
etnice, pot exista diferene cu privire la frecvena MAP.
Frecvena heterozigoilor MUTYH la populaia general
european este de 1%1,5%. Testarea genetic trebuie s
debuteze prin investigarea unei persoane afectate. Dac
este identificat mutaia cauzal, poate fi oferit diagnosticul
presimptomatic membrilor familiei aflai la risc (fraii, din
cauza naturii recesive a bolii).
Screening
Din cauza similaritii cu AFAP, persoanele afectate
trebuie s efectueze colonoscopie total la fiecare 2 ani,
ncepnd de la vrsta de 1820 de ani i s continue pe
toat durata vieii. Testarea genetic permite efectuarea
screening-ului n condiii de eficacitate maxim a costurilor,
prin realizarea examinrilor colorectale numai la purttorii
genei. Totui, n cazul n care nu este identificat mutaia
cauzal, toi membrii familiei aflai la risc trebuie s fie
supui screeningului colorectal [III, B].
Dei mai rar dect n FAP, pacienii cu MAP pot
dezvolta manifestri extracolonice, cum sunt adenoamele
duodenale. n consecin, este recomandat iniierea
endoscopiilor superioare la vrsta de 2530 de ani, urmnd
aceeai strategie descris pentru FAP asociat APC [III, B].
Riscul de CCR asociat cu purttorii MUTYH monoalelici
este nc discutat. Magnitudinea asocierii a fost estimat
recent, raportul cumular al probabilitilor fiind 1,15 (95%
CI = 0,981,36) [30, 31]. n acest context, s-a sugerat c
mutaia Y179C confer o patogenicitate mult mai puternic
n comparaie cu mutaia G396D. Pn n prezent, este
recomandat screeningul CCR pentru rudele de gradul nti
ale unui pacient cu CCR sporadic [IV, C].
Tratament
Managementul colorectal este similar cu cel propus
pentru pacienii cu AFAP. Datorit numrului mic de
adenoame, la unii pacieni poate fi luat n considerare
polipectomia endoscopic. Totui, atunci cnd numrul
polipilor depete posibilitile de management
endoscopic, trebuie recomandat colectomie total cu AIR.

Balmaa et al.

Totui, dac polipoza rectal este sever, este recomandat

APIA. Adenoamele duodenale sunt gestionate de obicei ca
n AFAP [III, B].
Supraveghere
Dup colectomia total, este recomandat supravegherea
endoscopic regulat a rectului la fiecare 12 luni. La
pacienii tratai conservator prin polipectomie endoscopic,
se recomand efectuarea unei colonoscopii anuale [III, B].
Protocolul sugerat pentru supravegherea adenomatozei
duodenale la pacienii cu MAP este similar cu cel utilizat
pentru AFAP [III, B].
Chimioprofilaxia
Pn n prezent, nu s-a demonstrat utilitatea vreunei
strategii de chimioprofilaxie primar sau secundar n
aceast situaie.

Not
n tabelele 2 i 3 sunt prezentate rezumate ale
recomandrilor. Nivelurile de eviden i gradele de
recomandare au fost utilizate n conformitate cu sistemul
prezentat n Tabelul 4.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate
practica clinic standard de ctre experii i comitetul
ESMO.

Conflicte de interse
Autorii au declarat absena potenialelor conflicte de
interese.

Bibliografie
1. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J
Med 2003; 348: 919932.
2. Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al. Revised Bethesda Guidelines
for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and
microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 261268.
3. Hampel H, Frankel WL, Martin E et al. Screening for the Lynch
syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med
2005; 352: 18511860.
4. Pinol V, Castells A, Andreu M et al. Accuracy of revised Bethesda
guidelines, microsatellite instability, and immunohistochemistry for
the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal
cancer. JAMA 2005; 293: 19861994.
5. Win AK, Lindor NM, Winship I et al. Risks of colorectal and other
cancers after endometrial cancer for women with Lynch syndrome. J
Natl Cancer Inst 2013; 105: 274279.
6. Senter L, Clendenning M, Sotamaa K et al. The clinical phenotype of
Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology
2008; 135: 419428.
7. Barnetson RA, Tenesa A, Farrington SM et al. Identification and
survival of carriers of mutations in DNA mismatch-repair genes in
colon cancer. N Engl J Med 2006; 354: 27512763.
8. Boland CR, Shike M. Report from the Jerusalem workshop on Lynch
syndromehereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology
2010; 138: 2197 e12197 e7.
9. Moreira L, Balaguer F, Lindor N et al. Identification of Lynch syndrome
among patients with colorectal cancer. JAMA 2012; 308: 15551565.
10. Parsons MT, Buchanan DD, Thompson B et al. Correlation of tumour
BRAF mutations and MLH1 methylation with germline mismatch

8
repair (MMR) gene mutation status: a literature review assessing
utility of tumour features for MMR variant classification. J Med
Genet 2012; 49: 151157.
11. Hitchins MP, Wong JJ, Suthers G et al. Inheritance of a cancerassociated MLH1 germ-line epimutation. N Engl J Med 2007; 356:
697705.
12. Kastrinos F, Steyerberg EW, Mercado R et al. The PREMM(1,2,6)
model predicts risk of MLH1, MSH2, and MSH6 germline mutations
based on cancer history. Gastroenterology 2012; 140: 7381.
13. Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Chan TL et al. Heritable somatic
methylation and inactivation of MSH2 in families with Lynch
syndrome due to deletion of the 30 exons of TACSTD1. Nat Genet
2009; 41: 112117.
14. Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year trial on
screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis
colorectal cancer. Gastroenterology 2000; 118: 829834.
15. Burn J, Gerdes AM, Macrae F et al. Long-term effect of aspirin on
cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis
from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet 2011; 378:
20812087.
16. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM et al. Prophylactic surgery to
reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N
Engl J Med 2006; 354: 261269.
17. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC et al. Microsatellite
instability predicts improved response to adjuvant therapy with
irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer:
Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol 2009;
27: 18141821.
18. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite
instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005; 23:
609618.
19. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM et al. Lower cancer incidence in
Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency:
familial colorectal cancer type X. JAMA 2005; 293: 19791985.
20. Groen EJ, Roos A, Muntinghe FL et al. Extra-intestinal manifestations of
familial adenomatous polyposis. Ann Surg Oncol 2008; 15: 24392450.
21. Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM et al. Germline mutations in
APC and MUTYH are responsible for the majority of families with
attenuated familial adenomatous polyposis. Clin Genet 2007; 71:
427433.
22. Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW et al. Prevalence and
phenotypes of APC and MUTYH mutations in patients with multiple
colorectal adenomas. JAMA 2012; 308: 485492.
23. Vasen HF, Moslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical
management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008; 57:
704713.
24. Bulow S, Bjork J, Christensen IJ et al. Duodenal adenomatosis in
familial adenomatous polyposis. Gut 2004; 53: 381386.
25. Brosens LA, Keller JJ, Offerhaus GJ et al. Prevention and management
of duodenal polyps in familial adenomatous polyposis. Gut 2005; 54:
10341043.
26. Dekker E, Boparai KS, Poley JW et al. High resolution endoscopy
and the additional value of chromoendoscopy in the evaluation
of duodenal adenomatosis in patients with familial adenomatous
polyposis. Endoscopy 2009; 41: 666669.
27. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M et al. Multiple colorectal adenomas,
classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N
Engl J Med 2003; 348: 791799.
28. Balaguer F, Castellvi-Bel S, Castells A et al. Identification of MYH
mutation carriers in colorectal cancer: a multicenter, casecontrol,
population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 379387.
29. Nielsen M, Joerink-van de Beld MC, Jones N et al. Analysis of
MUTYH genotypes and colorectal phenotypes in patients with
MUTYH-associated polyposis. Gastroenterology 2009; 136: 471476.
30. Jones N, Vogt S, Nielsen M et al. Increased colorectal cancer
incidence in obligate carriers of heterozygous mutations in MUTYH.
Gastroenterology 2009; 137: 489494, 494.e1; quiz 725726.
31. Win AK, Hopper JL, Jenkins MA. Association between monoallelic
MUTYH mutation and colorectal cancer risk: a meta-regression
analysis. Fam Cancer 2011; 10: 19.