COMISIA DE HEMATOLOGIE

GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT IN LIMFOMUL MALIGN NON-HODGKINIAN TIP

MANTA

I. Definitie, incidenta, epidemiologie.

Limfomul malign nonhodgkinian de manta reprezinta un tip de LMNH cu celula matura B,
cu o evolutie clinica variabila.
Este un tip relativ rar, reprezentand 5-7% dintre malignitatile limfoide in Europa de Vest si
SUA, cu o incidenta de 4-8 cazuri/1 milion persoane pe an; aproximativ 75% din cazuri sunt
intalnite la sexul masculin.

II. Diagnostic +/- clasificare.

Din punct de vedere clinic, la diagnostic 70% din cazuri au stadiu avansat; 75% dintre
pacienti prezinta adenopatii, iar afectarea extranodala ca prima determinare a bolii este
regasita in 25% din cazuri. Cele mai frecvente determinari includ ganglionii limfatici si
splina (45-60%), inelul Waldeyer, maduva osoasa hematogena (>60%), sangele periferic si
extranodal – tractul digestiv, san, pleura orbita. LMNH de manta poate afecta orice regiune a
tractului digestiv (polipoza intestinala limfomatoasa), cel mai frecvent fiind afectat colonul
(90%), jejun/ileon (87%), rect (69%), stomac (57%), duoden (52%). Pana la o treime dintre
pacienti prezinta semne B: febra, transpiratii nocturne si scadere ponderala >10% din
greutatea corporala.
Exista o forma mai rara a LMNH de manta – forma non-nodala, cu descarcare periferica si
splenomegalie.
Diagnosticul se stabileste prin efectuarea unei biopsii, de preferinta ganglionara, cu examen
histopatologic si teste imunohistochimice. In cazul formei leucemice, non-nodale, se va
efectua biopsie osteomedulara cu examen histopatologic si teste imunohistochimice.
Diagnosticul histopatologic se stabileste conform clasificarii WHO ( World Health
Organization).
Imunofenotipul clasic al LMNH manta : CD5+, CD20+, CD43+, CD23+/-, cyclin D1+,
CD10+/-.
Exista cazuri care pot fi CD5- sau CD23+. Pentru certitudine, cyclin D1 sau FISH pentru
t(11;14) trebuie efectuate. In sub 5% dintre cazuri, cyclin D1 este negativ; detectia SOX11
poate ajuta la stabilirea diagnosticului.

III. Stadializarea, evaluarea riscurilor, grupe de risc.

Intrucat tratamentul difera in functie de stadiul bolii, la diagnostic trebuie efectuate anumite
investigatii.
1. Anamneza cu documentarea prezentei/absentei semnelor B si examenul clinic
(adenopatii, inelul Waldeyer, dimensiuni ficat si splina)
2. Status de performanta ECOG
3. Hemoleucograma cu frotiu de sange periferic
4. Teste de biochimie : transaminaze, functia renala, acid uric, LDH, optional –
electroforeza proteine serice cu imunofixare
5. Imunofenotipare din sangele periferic pentru varianta leucemica. Panel: CD19, CD20,
CD5, CD23, CD10, CD200, restricția lanțurilor ușoare.
6. Serologie pentru hepatita cu virus B ( AgHBs, Ac anti HBc, Ac anti HBs), virus C si
infectia HIV
7. Imagistic :examen computer tomograf cervico-toraco-abdomino-pelvin; PET-CT (mai
ales pentru stadiile I,II la care se vizeaza radioterapia – IV, C); RMN cerebral pentru
determinarea SNC.
8. Punctie lombara – la pacientii high risk, cu cel putin 2 dintre urmatoarele: varianta
blastoida, LDH crescut, status de performanta alterat sau simptome neurologice
(III,C).
9. Endoscopie digestiva superioara si inferioara la pacientii simptomatici. Cand a fost
efectuata la pacientii asimptomatici, majoritatea acestora aveau determinare
gastrointestinala.
10. Biopsia osteomedulara cu examen histopatologic si examen imunohistochimic. Panel
recomandat : CD20, CD3, CD5, cyclin D1, CD10, CD21, CD23, BCL2, BCL6,
SOX11, Ki67.
11. FISH pentru t(11;14)
12. Mutatii TP53 – asociate cu prognostic rezervat la pacientii tratati cu chimioterapie
conventionala, inclusiv transplant.
13. Alte investigatii : EKG, ecografie de cord ( daca se va efectua tratament cu
antracicline, autotransplant de celule stem ASCT); evaluarea functiei pulmonare
(inainte de ASCT); optional – consiliere reproductiva la pacientii tineri.

Stadializarea se efectueaza conform clasificarii Lugano (tabel 1), cu mentiunea de afectare

„bulky” atunci cand diametrul ariei afectate este >5 cm.
Tabel 1. Clasificarea Lugano.
Stadiu Aria cu determinare de LMNH
I (IE) O regiune ganglionara sau o determinare extranodala (IE)
II (IIE) Doua sau mai multe regiuni ganglionare sau determinari extranodale
localizate (IIE) aflate de aceeasi parte a diafragmului
III Regiuni ganglionare sau structuri limfoide (timus, inelul Waldeyer) situate
pe ambele parti ale diafragmului
IV Afectare diseminata a organelor extralimfatice

Pentru stratificarea risculului si evaluarea prognosticului, se utilizeaza scorurile MIPI si

MIPI-c (mantle cell lymphoma international prognostic index, repectiv MIPI combinat).(I,
A)

Tabel 2. Scorul MIPI.

Puncte Varsta (ani) ECOG LDH/ULN Nr. Leucocite (109/l)
0 <50 0-1 <0.67 <6700
1 50-59 - 0.67-0.99 6700-9999
2 60-69 2-4 1.00-1.49 10.000-14.999
3 ≥70 - ≥1.50 ≥15.000
Pentru LDH, valoarea maxima a normalului (ULN) a fost considerata 240 U/l.
Limitele au fost de 180, 240 si 360 U/l pentru risc scazut, intermediar si inalt.

Grupe de risc : risc scazut (0-3 puncte), risc intermediar (4-5 puncte), risc inalt (6-
11 puncte).

Scorul MIPI a fost incorporat in MIPI-c, care include si indexul Ki-67.

Tabel 3. Scorul MIPI combinat.

Risc MIPI (cuantificat in Index Ki-67 (cuatificat in Risc MIPI-c
MIPI-c) MIPI-c)
Scazut (0) <30% (0) Scazut (0)
Scazut (0) ≥30% (1) Scazut-intermediar (1)
Intermediar (1) <30% (0) Scazut-intermediar (1)
Intermediar (1) ≥30% (1) Inalt-intermediar (2)
Inalt (2) <30% (0) Inalt-intermediar (2)
Inalt (2) ≥30% (1) Inalt (3)

Factori de prognostic negativ: Ki-67 >30%, mutatii TP53, supraexpresia SOX11,

varianta blastoida.
IV. Tratament pacienti nou diagnosticati, recazuti/rafractari +/- tratament
paleativ.

Linia I de tratament
Stadiul I, II non-bulky – chimioimunoterapie urmata de radioterapie de
consolidare (IV,B).
Regimuri preferate :
-R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicin, vincristin, prednison),
- Bendamustina-Rituximab,
- VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicin, prednison).

Stadiul I, II bulky sau cu factori de prognostic rezervat – chimioterapie

sistemica (la fel ca pentru stadiile avansate); radioterapia de consolidare poate fi
luata in calcul in functie de localizarea tumorii si efectele adverse (IV,B).

Stadiile III-IV.

Tratamentul de inductie. Tratamentul se va initia la diagnostic la toti pacientii

simptomatici si cu incarcatura tumorala mare (I,A). In alegerea variantei de
tratament se va tine cont de varsta pacientului ( ≤ 65 ani sau > 65 ani) si statusul
biologic.

Pacienti ≤ 65 de ani - chimioterapie intensiva

Regimuri preferate :
- R-DHAP (rituximab, dexametazona, citarabina + platina: carboplatin
/cisplatin /oxaliplatin) (I, A)
- Regim alternativ R-CHOP/R-DHAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicin,
vincristin, prednison/rituximab, dexametazona, citarabina, platina)
- Regimul NORDIC (regim intensificat cu rituximab, ciclofosfamida,
doxorubicin, vincristin, prednison maxi-CHOP alternativ cu rituximab si doza
crescuta de citarabina)
- R-HyperCVAD (rituximab, ciclofosfamida, dexametazona, vincristin,
doxorubicin alternativ cu doze crescute de methotrexat si citarabina)
- Rituximab-bendamustina, urmat de rituximab si doza crescuta de citarabina.

Pacienti > 65 de ani – chimioterapie mai putin intensiva

Regimuri preferate :
- R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicin, vincristin, prednison) (I, B)
- Rituximab-bendamustina (I,B)
- VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicin, prednison)
- Lenalidomida -rituximab
- R-HyperCVAD modificat
 Formele indolente de boala (forma non-nodala leucemica, cu determinare
gastrointestinala sau medulara unica, cu indicele de proliferare Ki-67 <10%), asimptomatice
– nu necesita initierea tratamentului; pacientii vor fi monitorizati (watch and wait), pana
cand vor intruni criterii de initiere a tratamentului (progresie de boala).

Tratamentul de consolidare si mentinere.

La pacientii ≤ 65 de ani, chimioterapia intensiva este urmata de autotransplant de

celule stem – tratament de consolidare (daca a fost obtinut raspunsul complet), urmat de
tratamentul de mentinere cu Rituximab la 8 saptamani, timp de 3 ani (I).
Pentru pacientii > 65 de ani, non-eligibili pentru ASCT, chimioterapia este urmata
de tratamentul de mentinere (daca a fost obtinut raspunsul complet) cu Rituximab la 8
saptamani pana la progresia bolii sau intoleranta, daca urmeaza protocolului R-CHOP (I) sau
2-5 ani daca urmeaza protocolului R-HyperCVAD modificat (I).

Linia II de tratament
Indicatii – boala stabila sau progresiva dupa linia I (boala refractara) in toate stadiile
-raspuns partial dupa inductie la pacientii eligibili pentru ASCT, in scopul obtinerii
RC, inainte de ASCT, in stadiile I,II bulky si III-IV
- raspuns partial dupa inductie la pacientii non-eligibili pentru ASCT, in scopul
obtinerii RC, inainte de mentinerea cu Rituximab, in stadiile I,II bulky si III-IV
- recadere

In cazul recaderii, este indicata o noua biopsie. In recaderile precoce (<12-24 de luni), se
prefera regimurile non-cross rezistente – R-BAC daca in prima linie s-a administrat R-CHOP
si invers; in boala refractara si recaderile precoce se prefera noile terapii ( Ibrutinib).

Regimuri preferate :
- Inhibitori de Bruton-kinaza : Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib
- Ibrutinib+Rituximab
- Lenalidomida + Rituximab ( daca este contraindicat inhibitorul de BTK)
Alte regimuri (utilizate in anumite circumstante):
- Bendamustina+Rituximab (daca nu a fost utilizat anterior)
- Bendamustina+Rituximab+Ara-C ( daca nu a fost utilizat anterior)
- Bortezomib + Rituximab
- R-DHAP ( daca nu a fost utilizat anterior)
- R-GemOx (rituximab, gemcitabina, oxaliplatin)
- Ibrutinib, Lenalidomida, Rituximab ( II, B)
- Ibrutinib +Venetoclax
- Venetoclax, Lenalidomida, Rituximab ((II, B)
- Venetoclax +/-Rituximab
Mentiuni speciale : acalabrutinib si zanubrutinib nu au demonstrat eficienta la pacientii
refractari la ibrutinib cu mutatii BTK C481S, dar si-au demonstrat eficienta la pacientii care
au avut intoleranta la ibrutinib. La pacientii la care se vizeaza efectuarea ASCT regimurile cu
bendamustina vor fi utilizate cu precautie (poate afecta recolta de celule stem).

Daca pentru linia II s-au utilizat inhibitori de BTK si exista raspuns , tratamentul se continua
pana la progresia bolii. In cazul lipsei de raspuns sau boala progresiva, se recomanda linia III
de tratament.
Pentru regimurile cu administrare pe o perioada definita, in cazul raspunsului complet se
recomanda” watch and wait” ; in cazul raspunsului partial sau boala progresiva se recomanda
inhinitori de BTK in linia III sau alte optiuni.

Linia III de tratament/linii ulterioare

- Inhibitori de BTK (daca nu au foat administrati in linia II)
- Terapie CAR-T (numai dupa chimio-imunoterapie si inhibitor de BTK)
- Allotransplant de celule stem in cazuri selectionate ( mobilizare esuata de celule
stem sau determinare medulara persistenta) +/- iradiere
- Studii clinice
- Terapii sistemice care nu au fost utilizate anterior
- Tratament suportiv

La pacientii cu comorbiditati, non-fit – pentru linia I se recomanda Rituximab +

Chlorambucil, R-CVP (rituximab, vincristin, prednison sau BR (bendamustina, rituximab),
iar la recadere – BR sau inhibitori de BTK, Lenalidomida, Temsirolimus, Bortezomib (de
preferat in combinatie cu chimioterapie).

Tratament adjuvant :
1. Profilaxia reactivarii virusului hepatitic B – la pacientii cu AgHBs pozitiv si la
pacientii cu infectie oculta (I, A); monitorizarea viremiei (daca se suspicioneaza
reactivarea virala)
2. Profilaxia reactivarii virusului varicelo-zosterian
3. Preventia /tratamentul neutropeniei postchimioterapie
4. Preventia/tratamentul anemiei induse de chimioterapie : agenti de stimulare a
eritropoietinei in combinatie cu preparate de fer administrate intravenos +/- transfuzii
masa eritrocitara
5. Profilaxia sindromului de liza tumorala
6. Tratamentul complicatiilor ( ex. sd. de leucostaza).

V. Evaluarea raspunsului la tratament / monitorizare.

Evaluarea raspunsului se face conform criteriilor Lugano. Testele radiologice (CT, PET) se
pot efectua intermediar si/sau la finalul terapiei.
In cazul obtinerii raspunsului complet, monitorizarea in primii 2 ani presupune urmarirea
la 3 luni a examenului clinic (prezenta adenopatiilor, dimensiuni ficat, splina) si semnelor B,
hemoleucograma si biochimie (cu LDH), ecografie abdominala si examen computer
tomograf (cap, torace, abdomen si pelvis ) la 3-6 luni. Daca s-a efectuat iradiere, anual
trebuie monitorizata functia tiroidiana (TSH) +/-functia cardiaca.

VI. Evolutie, complicatii si monitorizare pe termen lung, supravietuire.

Evolutia LMNH de manta este moderat agresiva si variabila. Exista si forme indolente care
nu necesita initierea tratamentului imediat dupa stabilirea diagnosticului. Complicatiile care
pot sa apara in cursul evolutiei sunt date de hiperleucocitoza cu limfocitoza marcata si
secundar, sindromul de leucostaza, precum si de afectarea tractului gastrointestinal care se
poate prezenta sub forma de polipoza multipla intestinala, cu obstructie si/sau invaginatie
intestinala, ceea ce reprezinta o urgenta chirurgicala.
Monitorizarea pe termen lung presupune evaluarea la 6 luni a : simptomatologiei si
examenului clinic, HLG si biochimie, examen CT (optional, posibil la 12 luni) in anii 3-5 de
la diagnostic, iar dupa al-5-lea an acesti parametri se vor monitoriza anual, iar examinarea
imagistica se va efectua in cazul suspiciunii de recadere.
Supravietuirea globala mediana in studiile cu tratamente intensive a fost de 8-10 ani.
Conform scorului MIPI, supravietuirea la 5 ani a fost de 83%, 63% si 34% pentru grupele de
risc scazut, intermediar si respectiv inalt.

Tabel 4. Nivel de evidenta si gradele de recomandare (adaptate dupa IDSA-United States Public Health Service Grading
System).
Nivel de evidenta
I Date din cel putin un studiu mare control- randomizat sau meta-analize ale unor studii randomizate omogene
II Studii mici randomizate sau studii mari randomizate cu suspiciune de lipsa de obiectivitate sau meta-analiza acestor studii sau a
unor studii heterogene
III Studii prospective tip cohorta
IV Studii retrospective tip cohorta sau studii caz-control
V Studii fara grup control, raportari de caz, pareri ale expertilor
Grade de recomandare
A Dovada substantiala pentru eficacitate cu beneficiu clinic substantial, foarte recomandat
B Dovada substantiala sau moderata pentru eficacitate, dar cu beneficiu clinic limitat, in general recomandat
C Date insuficiente pentru eficacitate sau beneficiul nu surclaseaza riscurile sau dezavantajele, optional
D Dovada moderata impotriva eficientei sau pentru evolutie nefavorabila, in general nerecomandat
E Dovada substantiala impotriva eficacitatii sau pentru evolutie nefavorabila, niciodata recomandat.
Tabel 5. Chimioterapia intensiva in linia I.
Regim Doza, ziua de administare, Frecventa Numar cicluri
mod de administrare
R-DHAP Rituximab 375/mg/m2 ziua 1 21-28 de zile Pana la 6 cicluri
IV, apoi sc in ciclurile
ulterioare
Dexametazona 40 mg/zi zilele
1-4 oral/IV
Cisplatin 100 mg/m2 ziua 1 iv
24 ore
Citarabina 2 g/m2 IV bid ziua
2
R-CHOP/R-DHAP R-CHOP(ciclurile 1,3,5) : 21 de zile 3 cicluri R-CHOP alternativ
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1 cu 3 cicluri R-DHAP
IV, apoi sc in ciclurile
ulterioare
Ciclofosfamida 750 mg/m2
ziua 1 IV
Doxorubicin 50 mg/m2 ziua 1
IV
Vincristin 1,4 mg/m2 (max 2
mg) IV
Prednison 100 mg zilele 1-5
po
R-DHAP (ciclurile 2,4,6) –
vezi mai sus

NORDIC R maxi CHOP (ciclurile 21 de zile 3 cicluri R maxi CHOP,

1,3,5): alternativ cu R-high dose
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1 Citarabina si recolta CSH
IV, apoi sc in ciclurile
ulterioare
Ciclofosfamida 1200 mg/m2
ziua 1 IV
Doxorubicin 75 mg/m2 ziua 1
IV
Vincristin 1,4 mg/m2 (max 2
mg) ziua 1 IV
R-high dose Citarabina
(ciclurile 2 si 4)
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1
IV
Citarabina 3 g/m2 bid (2 g/m2
la >60 ani) zilele 1,2 IV
Rituximab - high dose
Citarabina – recolta CSH
(ciclul 6)
Rituximab 375 mg/m2 zilele 1
si 9 IV
Citarabina 3 g/m2 bid (2 g/m2
la >60 ani) zilele 1 si 2 IV
G-CSF sc din ziua 5 pana la
recolta (in zilele 14,15,16)

R-Hyper-CVAD/R-MA R-Hyper-CVAD (ciclurile 21 de zile 4 cicluri R-Hyper-CVAD

1,3,5,7) alternativ cu 4 cicluri R-MA
MTX 12 mg ziua 0 intratecal
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1
IV
Ciclofosfamida 300 mg/m2
bid zilele 1-3, cu Mesna
 Dexametazona 40 mg zilele 1-
4 si 8-11 po
Doxorubicin 50 mg/m2 ziua 4
IV
Vincristin 1,4 mg/m2 ziua 4 si
11 (max 2 mg) IV
Citarabina 100 mg ziua 7
intratecal
R-MA (ciclurile 2,4,6,8)
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1
IV
Methotrexat 1 g/m2 ziua 1 24
de ore IV, ulterior acid folinic
Methotrexat 12 mg ziua 2
intratecal
Citarabina 3 g/m2 bid zilele 3
si 4 IV
Citarabina 100 mg ziua 7
intratecal
R-Bendamustina, urmat de R-Bendamustina (ciclurile 28 de zile pentru RB 3 cicluri RB, urmate de 3
R-high dose Citarabina 1,2,3) 21 de zile pentru RC cicluri RC
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1
IV
Bendamustina 90 mg/m2 zilele
1 si 2 IV
R-high dose Citarabina
(ciclurile 4,5,6)
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1
Citarabina 3 g/m2 (sau 2 gm/2
>60 ani) bid zilele 1 si 2 IV

Tabel 6. Chimioterapia mai putin intensiva in linia I.

Regim Doza, ziua de administrare, Frecventa Numar de cicluri
mod de administrare
R-CHOP Rituximab 375 mg/m2 ziua 1 21 de zile 6-8
IV, apoi sc in ciclurile
ulterioare
Ciclofosfamida 750 mg/m2
ziua 1 IV
Doxorubicin 50 mg/m2 ziua 1
IV
Vincristin 1,4 mg/m2 (max 2
mg) IV
Prednison 100 mg zilele 1-5
po
R-Bendamustina Rituximab 375 mg/m2 ziua 1 28 de zile 6
IV
Bendamustina 90 mg/m2 zilele
1 si 2 IV
VR-CAP Bortezomib 1,3 mg/m2 zilele 21 de zile 6-8
1,4,8,11 IV sau sc
Rituximab 375 mg/m2 ziua 1
IV
Ciclofosfamida 750 mg
mg/m2 ziua 1 IV
Doxorubicin 50 mg/m2 ziua 1
IV
PDN 100 mg zilele 1-5 po

R-Lenalidomida Rituximab 375 mg/m2 /sapt 4 28 de zile 12, apoi mentinere cu R si

 saptamani, apoi la 8 Lenalidomida 15 mg pana la
saptamani progresia bolii
Lenalidomida 20 mg/zi 21 de
zile in ciclul 1, apoi 25 mg/zi
zilele 1-21 po
R-Hyper-CVAD modificat Rituximab 375 mg/m2 ziua 1 28 de zile 6, apoi mentinere cu
IV Rituximab 2 ani
Ciclofosfamida 300 mg/m2
bid zilele 1-3, cu Mesna
Dexametazona 40 mg zilele 1-
4 po sau IV
Doxorubicin 50 mg/m2 ziua 4
IV
Vincristin 1,4 mg/m2 ziua 4
(max 2 mg) IV

Tabel 7. Regimuri linia II.

Regim Doza, ziua si mod de Frecventa Numar cicluri
administrare
Ibrutinib 560 mg/zi po zilnic Pana la progresia bolii sau
intoleranta
Acalabrutinib 100 mg bid po zilnic Pana la progresia bolii sau
intoleranta
Zanubrutinib 160 mg bid po zilnic Pana la progresia bolii sau
intoleranta
Ibrutinib-R Ibrutinib 560 mg/zi po 28 de zile Ibrutinib pana la progresia
Rituximab 375 mg/m2 bolii sau intoleranta
/saptamana 4 sapt in ciclul 1,
apoi in ziua 1 ciclurile 3-8,
apoi la 8 sapt pana la 2 ani
R-Lenalidomida Rituximab 375 mg/m2 /sapt 4 28 de zile 12, apoi mentinere cu R si
saptamani, apoi la 8 Lenalidomida 15 mg pana la
saptamani progresia bolii
Lenalidomida 20 mg/zi 21 de
zile in ciclul 1, apoi 25 mg/zi
zilele 1-21 po
R-GemOx Rituximab 375 mg/m2 ziua 1 21 de zile 6-8
iv
Gemcitabina 1000 mg/m2 ziua
1 si 8 IV
Oxaliplatin 100 mg/m2 ziua 1
IV

Bibliografie selectiva
Prezentul ghid a fost elaborat in conformitate cu recomandarile Societatilor de Oncologie Europeana
(ESMO) si Nord-Americana (NCCN)