TRATAMENTUL ONCOLOGIC

1 ) TRAT LOCAL:
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA

2) TRAT SISTEMIC:
CHIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA
TERAAPIE MOLECULARĂ TARGETATĂ
IMUNOTERAPIA
 Principii de tratament
Tratament multimodal
• Tratamentul oncologic a constat, mult timp, în
tratament chirurgical exclusiv, reflectând o idee
mecanicistă, conform căreia, îndepărtarea tumorii
primare şi a lanţurilor ganglionare regionale ar fi
condiţia suficientă care aduce vindecarea.

• În fapt, acest principiu a fost urmarea lipsei de

cunoştinţe oncologice privitoare la:
- cancerogeneză
- istoria naturală a bolilor neoplazice
- resursele şi rezultatele altor tipuri de tratamente
oncologice.
 Principii de tratament
Tratament multimodal
• Numărul pacienţilor vindecaţi prin chirurgie
exclusiv - maxim 30 % din cazuri – cazurile
localizate incipiente.
• Chiar şi pentru multe din aceste cancere incipiente
pot exista:
- factori de risc pentru reşuta la distanţa →
tratament sistemic
- factori de risc pentru recidiva locală → asocierea
altui tratament local pentru „sterilizarea” patului
tumoral (radioterapia)
 Clasificarea tratamentelor
oncologice
• Din punctul de vedere al scopului
– Curativ: scopul este vindecarea→tratamente mai
agresive
– Paliativ: scopul este cuparea simptomelor care
afectează calitatea vieţii → tratamentul mai puţin
agresiv + toxicitate minimă

• Din punctul de vedere al momentului includerii unui tip

de tratament sistemic
- tratament neoadjuvant
- tratament adjuvant
- tratament concomitent
 Aprecierea RO la tratament
Răspuns obiectiv RECIST
RC (răspuns complet) Dispariţia tuturor leziunilor
RP (răspuns parţial) Scăderea cu ≥ 30 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă, fără apariţia de
leziuni noi
BP (boală progresivă) Creşterea cu ≥ 20 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă sau apariţia de
leziuni noi
BS (boală staţionară) Scăderea cu < 30 % sau creşterea
cu < 20 % a sumei diametrelor
maxime a tuturor leziunilor ţintă
sau leziuni nemodificate, fără
apariţia de leziuni noi
OMS
Dispariţia tuturor leziunilor
Scăderea cu ≥ 50 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă, fără apariţia de
leziuni noi
Creşterea cu ≥ 25 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă sau apariţia de
leziuni noi
Scăderea cu < 50 % sau creşterea
cu < 25 % a sumei diametrelor
maxime a tuturor leziunilor ţintă
sau leziuni nemodificate, fără
apariţia de leziuni noi
 Tratamentul local
Chirurgia
• Discuţia multidisciplinară prechirurgicală
• Cu excepţia situaţiilor de urgenţă, intervenţia
chirurgicală ar trebui planificată în cadrul
protocolului terapeutic
• O intervenţie chirurgicală iniţială defectuoasă
nu poate fi niciodată corectată, nici cu cea
mai bună radioterapie sau cu cea mai
îndrăzneaţă chimioterapie
• Cunoaşterea preoperatorie a histologiei
tumorii
• Prognostic superior dacă operaţia a fost
efectuată de un specialist în chirurgie
oncologică.
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
1. Diagnostic şi stadializare
1.1 Diagnostic
a) recoltarea îesuturilor necesare examenului histo-patologic
• Puncţie aspirativă
Avantaj:
- rezultat în timp scurt.
Dezavantaj:
- nu oferă date prognostice histologice, permiţând doar diagnosticul de
malignitate, fără alte informaţii.
• Biopsia
Avantaj:
- confirmarea malignităţii + Informatii histologice (tip histologic, grad de
malignitate, margini de rezecţie)
- constituie baza unor examinări imunohistochimice şi genetice subsecvente
OBSERVATIE: Biopsia este indicată în prezenţa oricărei leziuni tumorale, chiar
şi în situaţiile leziunilor metastatice ale unor cancere diagnosticate anterior
- Heterogenicitatea tumorală
- noi leziuni genomice, noi mutaţii
b) inventarierea leziunilor → chirurgul trebuie să deţină cunoştinţe privind
istoria naturală a fiecărui tip de cancer.
 Tratamentul local
Chirurgia
Indicaţii generale
1.2 Stadializare patologică, pTNM
Necesar:
- piesă de rezecţie tumorală cât mai completă
- număr adecvat de ganglioni
– limfadenectomie: în cancerul mamar – numărul
de ganglioni invadaţi fiind cel mai important
indicator prognostic, cu relevanţă în conduita
terapeutică
– ganglion santinelă – evaluarea primului ganglion
dintr-o regiune de drenaj al unui organ care este
sediul unei tumori;
- inventarierea şi recoltarea de biopsii
multiple, standardizat – ex: cancerele
ovariene sau în cancerul de endometru.
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
2. Tratament chirurgical
• 2.1 Chirurgia curativă:
- îndepărtarea tumorii
- îndepărtarea extensiilor loco-regionale macroscopice
- rol terapeutic – evidarea ganglionilor cu semne clinice de
invazie
- rol: prognostic)
a) Clasică
b) Conservatoare
• 2.2 Chirurgia de urgenţă
• 2.3 Chirurgia paliativă în stadii avansate
- Durerea
- Fistulele
- Obstrucţiile
- Necroza tumorală
- Hemoragii
• 2.4 Chirurgia de citoreducţie (debulking surgery): îndepărtarea unui
volum tumoral important, cu scopul facilitării acţiunii altor metode
terapeutice eficiente → cc. ovarian
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
• 2.5 Chirurgia metastazelor
Conditii:
- metastază unică +
- un singur site metastatic +
- metastaza abordabilă +
- şansa unei rezecţii complete +
- starea generală buna (IP) +
- un control al bolii la nivel loco-regional +
- intervenţia este încadrată într-o strategie de abordare multidisciplinară, cu o
ameliorare a supravieţuirii şi/sau a calităţii vieţii.
a) Metastazele hepatice: cancerul colo-rectal (S5 = 25 %)
- Operabili (+ trat. sistemic “adjuvant”)
- Potenţial operabil (+ trat. sistemic “neoadjuvant”)
- Inoperabili : +/- crioterapia, ablaţia prin radiofrecvenţă, alcoolizarea, utilizarea
tehnicii Lasser.
b) Metastazele cerebrale: rol diagnostic, paliativ – reducere a HIC, intentie curativa
doar pentru pacienţi selectaţi, cu metastază unică,
c) Metastazele pulmonare
d) Metastazele osoase:ortopedie → paliativ / fracturi pe os patologic
e) Metastazele pleurale, pericardice şi ascita malignă: pleurectomie (în
mezoteliomul malign), pleurotomie şi pericardiotomie – drenaj, şuntul peritoneo -
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
• 2.4 Chirurgia hormonală
- ablaţia unei glande endocrine a cărei secreţie este cunoscută a
favoriza dezvoltarea tumorii, cu efect rapid şi sigur.
- in practică este vorba numai despre două localizări: tumorile
mamare şi de prostată
- pentru a evita traumele psihologice şi a crea posibilitatea unei ablaţii
temporale, alegerea ablaţiei chimică, obţinând rezultate identice,
dar cu costuri mult mai mari.
• 2.5 Chirurgia reconstructivă
- corectarea deficitelor funcţionale sau estetice determinate de
chirurgia excizională a leziunilor maligne.
- Ex: reconstrucţia după chirurgia extinsă a capului şi gâtului;
reconstrucţia după mastectomia radicală
• 2.6 Chirurgia profilactică
- indicaţii: stări precanceroase, leziuni precursoare cancerului:
neoplazia cervicală intraepitelială; hiperplazia atipică epitelială
mamară, în prezenţa mutaţiilor BRCA1 sau BRCA2; polipoza
colonică familială; esofagul Barrett; criptorhidia.
 Tratamentul local - Radioterapia-principii

• 1 Definiţia radioterapiei
Radioterapia = tratamentul oncologic efectuat cu radiaţii
ionizante.
• 2. Istoric
Metodă terapeutică > un secol, s-a dezvoltat în ultimii 30 de
ani, datorită progreselor din domeniile:
- fizica radiaţiilor
- radiobiologia
- oncologia clinică
• 3 Clasificarea radiaţiilor ionizante
a) electromagnetice după modul de producere:
- radiaţii cu fotoni sau raze X care se utilizează în
radiodiagnostic şi în radioterapie
- radiaţii gamma, care sunt emise de elemente radioactive:
- naturale ( Radiu, Radon , Poloniu)
- artificiale (izotopi* pt. RTE: Co 60 si pt. curieterapie, Cs
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 4. Indicatii
• Radioterapia - parte componentă a tratamentului oncologic activ.
• Peste 50% din pacienţii oncologici vor beneficia de acest tratament
în timpul bolii.
• Radioterapia este, ca şi chirurgia, un tratament local.

1) RTE curativă – în stadii incipiente, pre- si/sau post- operator →

doza administrată = cea mai mare doză tolerată, cu scopul
maximizării efectului terapeutic, acceptând unele efecte secundare.

2) RTE paliativa – în stadiile avansate si metastatice: controlul

simptomelor: (administrare antialgică, decompresivă, hemostaticâ
→ se evită, prin doza totală mai redusă şi tip de fracţionare, efecte
secundare acute intense sau prelungite; efectele secundare tardive
fiind, pentru majoritatea cazurilor, fără relevanţă în contextul
duratei scurte de viaţă
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 5. Tipuri de radioterapie (în raport cu poziţia sursei faţă de
volumul iradiat)
1) radioterapie externă – /teleterapie
– la care sursa de producere a radiaţiilor ionizante este la distanţă
de volumul tumoral iradiat.
– tratament cu raze X de energie scăzută (60 – 300W) este recomandat
pentru tumorile superficiale
– Cobaltoterapie – este un tip de radioterapie de megavoltaj, care
utilizează o sursă de Cobalt. Co60 emite radiaţii gamma la energii de
aproximativ 125 MeV
– Acceleratorii liniari – este un tip de radioterapie de megavoltaj, în care se
obţine o acceleraţie a electronilor capabilă să aibe ca rezultat o energie
de 4 – 20 MeV. Terapiile de megavoltaj sunt destinate tratamentului
tumorilor profunde.
– Electronoterapie – se recomandă tratamentului tumorilor superficial
2) brahiterapie/curieterapie
– la care sursa este în contact cu volumul tumoral iradiat.
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii

• Planul de iradiere necesită parcurgerea unor etape

obligatorii:
- simularea: stabilirea volumului de iradiat ,
delimitarea,/imobilizarea cu ajutorul mijloacelor de
contenţie , reproductibilitatea, verificarea la aparatul
simulator /cu raze X.
- dozimetria: în funcţie de localizarea tumorii şi
organelor la risc din jurul acesteia , cu ajutorul softului ,
aparaturii /calculator/theraplan şi al fizicienilor.
- efectuarea iradierii propriu-zise, cu ajutorul
asistentelor de la aparatul de iradiere, concomitent cu
verificarea câmpului de iradiere.
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 6. Mecanism de acţiune
Efectele radioterapiei la nivel tisular sunt mediate în
general de unul din următoarele mecanisme:

- pierderea celulelor funcţionale mature prin apoptoză

- pierderea capacităţii de proliferare celulară

• Aceste efecte sunt doză – dependente

(efectul creste în paralel cu creşterea dozei), deşi există o
mare diferenţă în responsivitate (radiosensibilitate), în
funcţie de tipul tisular (ex: limfocitele şi celulele germinale =
foarte sensibile vs celulele epiteliale = moderat sensibile vs
ţesutul conjunctiv = rezistent).
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 7 Efectele adverse post-radioterapie
Majoritatea sunt determinate de distrugerea celulară
1) Efectele acute
- apar în timpul iradierii şi au o durată de maxim 8 săptămâni
- Capacitatea de refacere a ţesuturilor după radioterapie depinde de
depleţie al celulelor stem.
- Reducerea dozei în contextul unor reacţii acute severe, conduce la
o depleţie mai redusă a celulelor stem, care determină repopularea
ţesutului lezat.
- severitatea lor fiind dependentă de doza de radiaţii administrată, de
etalare ţi de fracţionare

a) cutanate: mucozită, eritem, descuamări, ulceraţii;

b) gastro-intestinale: diareea
c) toxicitatea medulo-osoasă
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
2) Efectele subacute - apar după câteva luni, de obicei tranzitorii, cum
ar fi sindromul Lhermitte’s

3) Efectele tardive apar predominant în ţesuturile lent proliferative

- devin clinic manifeste după o perioadă mai lungă de timp, ani sau
zeci de ani
- permanente.
- Instalarea efectelor tardive depinde de doza totală administrată şi de
doza pe fracţie.

a) pneumonite radice (tuse seacă, dispnee, usual responsive la

corticterapie, fibroze ireversibile (instalate usual la peste 6 – 12 luni
post-iradiere);
b) Cardiace: pericardite (primele 6 – 24 luni); cardiomiopatii, instalate
după minim 2 ani (insuficienţe cardiace şi tulburări de conducere sau
de ritm)
c) renale, cu nefropatii post-radice
d) hepatice – hepatopatii cornice
e) nervoase – demielinizări la nivel cerebral (somnolenţă) şi la nivelul
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
8. Aparatura utilizată
în radioterapia
externă
(în funcţie de sursa de energie)
• Cobaltoterapie
• Acceleratoare liniare
• Terapie cu particule
 Tratament sistemic –
Chimioterapia
• Def: trat sistemic ce se bazeaza pe utilizarea
unor subst , fara specificitate absoluta asupra
celulei canceroase, care interfereaza cu
metabolismul celular

• 1942 = primul citostatic : azot iperita

 Clasificarea chimioterapiei
I) Clasificarea citostaticelor in functie de actiunea
in ciclul celular
1) Ciclonespecifice - act in toate fazele ciclului celular,
inclusiv Go
ex derivati de platina, antracicline
2) Fazospecifice - act intr-o anume faza a ciclului
celular
ex asparaginaza in faza G1
antimetaboliti, irinotecan in faza S
bleomicina in G2
antimicrotubuli in faza M
3) Ciclospecifice - act in toate fazele ciclului celular,
exceptie G0
ex alchilanti, 5 fluorouracil (5 FU)
 Clasificarea chimioterapiei
II) Clasificarea citostaticelor in functie de mecanismul de
actiune
1. ANTIMETABOLITI = analogi ca struct cu metabolitii implicati
in sinteza ADN si ARN, mecanism competitiv
a) Analogi purinici: fludarabina, 6 tio-guanina, 6
mercaptopurina
b) Analogi adenozinici : cladribina, pentostatin
c) Analogi pirimidinici: 5 Fu, uracil – tegafur, citarabina,
gemcitabina
d) Antifolati: metotrexat, pemetrexed
2. DERIVATI DE PLATINA = form leg covalente cu compusi
nucleofilici
a) cisplatin
b) carboplatin
c) oxaliplatin
3) ALCHILANTI = formeaza leg covalente cu
bazele ADN, ducand la lezarea acestuia
a) derivati nitrogen mustard:
ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina,
clorambucil, melfalan, estramustin,
b) nitroz-uree : CCNU, BCNU, fotemustin
c) alti alchilanti: dacarbazina, procarbazina,
temozolomida, hexametilmelanina
4) ANTIBIOTICE ANTITUMORALE = se
intercaleaza intre bazele perechi ale ADN, impiedica
replicarea ADN, formeaza radicali liberi de oxigen,
act antitopoizomerazica (antracicline)
a) antibiotice antitumorale:
- antracicline (doxorubicina, epidoxorubicina
= farmorubicin, doxorubicină lipozomală idarubicin,
daunorubicin)
- bleomicina
- actinomicina D
- mitomicina C
b) antracendione: mitoxantrona
5) PRODUSI VEGETALI
a) antimitotice = act asupra microtubuli fusului de
diviziune
- alcaloizi de vinca (vincristin, vinblastin,
vinorelbina = navelbină, vindezin)
- taxani: Paclitaxel, Docetaxel
b) antitopoizomeraze = lipsa de configurare
spatiala a ADN
- antitopoizomeraza I : campthotecin (irinotecan) ,
topotecan (hycamptin)
- antitopoizomeraza II: etopozid, tenipozid
6) ENZIME: L- asparaginaza

7) POLIANIONI: Suramina

8) ARSENICALE
 Indicatiile Chimioterapiei
Intentia de tratament
1. Paliativa: pt stadii avansate, metastatice, cu scopul
prelungirii SV/SFB sau ameliorarea QL
2. Curativa: adj, neoadj, concomitent – stadii non metastatice,
acolo unde exista o șansă de curabilitate
Pozitia in cadrul tratamentului multimodal (pentru
tratamentul cu intenție curativă)
1. Neoadjuvanta: - pt tumori chimiosensibile
- facilitarea trat local: operabilitatea / tratament CH
conservator
- eradicarea micrometastazelor → scop: ↑SV, SFB, SFM
2. Adjuvanta:
- eradicarea micrometastazelor la distanta → scop: ↑SV,
SFB, SFM
3. Concomitenta cu radioterapia:
- radiosensibilizare (efect sinergic) → scop: ↑ control local
 Contraindicatiile chimioterapiei
- deriva din toxicitatea chimioterapiei
1) IP=3; 4
2) Lipsa de complianta
3) Insuficiente organice severe
Obs: Varsta per se nu e o contraindicatie
Doza si ritmul de administrare
- doza maxima compatibila cu SV
- intre doza si raspuns terapeutic: corelatie directa
- ↓dozei cu > 15% poate compromite efect terapeutic
- intensitatea dozei = doza/mp/saptamana
- doza si ritm se stabilesc in trialuri clinice anterioare
- ritm 21 zile, lunar, bilunar, saptamanal, zilnic (pt
citostatice orale)
 Administrare
Modalitati de administrare:
- Po
- Piv
- Intra cavitar
- Sc
- Local
MCT vs PCT
Alegerea schemei:
- Efect antitumoral: demonstrat pt fiecare tip de tumora in parte - evidence
based
- volumul si cinetica tumorala
- istoria bolii
- rezistenta tumorala la drog
- Temporara: sanctuare farmacologice, volum tumoral mare
- Permanenta
a) intrinseca – intr-o tu de 1 cm: minim o clona rezistenta la drog

b) secundara
Mecanisme de rezistenta:
- genetice: MDR1 , MRP, LRP, alterarea procesului de
apoptoza celulara (p53, bcl-2, bcl-XL, bcl-XS)
- alterarea topoizomerazei II
- capacitate de reparare crescuta a lez ADN
- nivel crescut al enzimelor de detoxifiereintracelulara
- efect sinergic antitumoral al combinatiei
- toxicitate cu spectru diferit al citostaticelor din
schema rspectiva
 Toxicitatea chimioterapiei
1. Acuta
1) hematologica: pancitopenie, leucopenie, granulocitopenie, anemie,
trombocitopenie
Obs: este cea mai severa toxicitate, apare in nadir (aproximativ a- 10-16 zi a intervalului
dintre 2 cicluri de PCT)
Sunt reversibile
LEUCOPENIA și NEUTROPENIA
a) Tratament
• cea mai redutabilă toxicitate post-chimioterapie – risc de deces pentru toxicitate grd
IV, neutropenia febrilă dacă nu se instituie tratament Antibiotic cu spectru larg in
primele 24 de ore (Cefalosporine de gen III / IV / V) + aminoglicozid
• Factori de creștere leucocitară – Filgrastim (deși este discutabil impactul acestora în
nadir) – adm s.c 1 f /zi, pana la creșterea nr de leucocite la peste 10000
• Nr leucocite peste 3000 – se poate administra ciclul următor de chimioterapie
• Nr neutrofile peste 1500 – se poate administra ciclul următor de chimioterapie
• Întârzierile în administrarea chimioterapiei dacă nu sunt atinse aceste valori înainte de
administrarea ciclului următor de chimioterapie, dar scade eficiența
b) Profilaxie
- Factori de creștere leucocitară: Filgrastim 1 f/ zi 10 zile (durata discutabila) 1 f / zi,
Pegfilgrastim 1 f unica – se recomandă la 24 de ore după administrarea unor scheme
de chimioterapie cu risc crescut de neutropenie (peste 20 %) = profilaxie primară sau
pacienților care au dezvoltat neutropenie severă (grd III sau IV la ciclurile anterioare)
= profilaxie secundară
- Scăderea dozelor chimioterapiei poate scădea riscul, dar compromite efectul
terapeutic. Nu se recomandă scăderea dozelor peste 15 % din doză calculată
ANEMIA
Toxicitatea chimioterapiei
- Valoarea Hbg minimă pentru administrarea chimioterapiei este 9!
- Cu cât valoarea Hbg este mai mare, cu atât eficiența RT și PCT este mai bună și
calitatea vieții este mai bună (astenia și fatigabilitatea dată de anemie compromit
calitatea vieții)
- Cauza este acțiunea citostaticului asupra măduvei osoase hematogenă
- Este o toxicitate reversibilă
a) Tratament
- Transfuzii CER, sânge
- Ne asigurăm că anemia nu este feriprivă (se administrează preparate de Fe:
Venofer, Ferinject)
b) Profilaxia
- Factori de creștere eritrocitară: epoetina alfa, beta, delta – evaluare cost-beneficiu
TROMBOCITOPENIA
- Nivelul trombocitelor care să permită administrarea ciclului următor în siguranță
este de 100000!
a) Tratament:
- Transfuzii de Masă trombocitară la valori sub 25000
b) Profilaxie:
- Factori de creștere trombocitară – încă n-au stabilitate (sunt studii clinice
actuale în desfășurare)
 Chimioterapia
Efecte secundare post-citostatice
severitate Leucocite granulocite trombocite Hbg

Grad 0 ≥ 4000 ≥ 2000 ≥ 100000 ≥12

Grad 1 3000 – 4000 1500 - 2000 75000 -100000 9.5 - 12

Grad 3 2000 - 3000 1000 - 1500 50000 - 75000 8 - 9.5

Grad 4 < 1000 < 500 < 25000 < 6.5

 Toxicitatea chimioterapiei
2) digestiva: greturi, varsaturi, diaree, constipatie,
mucozita, ileus paralitic
EMEZA
– este toxicitatea cea mai temută pentru pacient
- sunt cele mai frecvente, apar uzual in primele 2-3 zile dupa chimioterapie;
exista si emeză tardivă si psiho-indusa
- Tratament anti-emetice – profilaxie antiemetică pentru citostaticele înalt
emetogene si mediu hematogene
• anti-serotonin (iv, oral), : Ondansetron, Granisetron, Palonosetron
• anti-P: aprepitant (Emend), in combinatie cu CS (Medrol sau
Dexametazona) și anti-serotoninergice
• Diazepam, alprazolam pt emeza psiho-indusa
DIAREE
Anti-diareice:
• Loperamid (Imodium) – pentru citostaticele la care diarea apare
frecvent, se dă profilactic, hidratare adecvată, săruri de hidratare
CONSTIPAȚIA
• Laxative: (ex: lactuloza)
 Toxicitatea chimioterapiei
MUCOZITA
- badijonaje orale, sucralfat,
- alimentație de protecție,
- se asociază frecvent cu neutropenie! (se verifică nivelul acestora)
- se asociază frecvent cu infectii fungice (tratament cu Flucovim)
ILEUS PARALITIC – motilium, mișcare, CH
TOXICITATEA HEPATICĂ
- se verifică înainte de fiecare ciclu de chimioterapie transaminazele serice
- Protectoare hepatice, cresterea intervalului intre administrari
3) renala:
- V.U.: cistită hemoragică – Ifosfamidă, Ciclofosfamida HD,
- RENALĂ: insuficienta tubulo-renală – Cisplatin – necesită hidratare
adecvată, perfuzii cu administrare lentă și dizolvare în cantitate mare de
ser fiziologic
 Toxicitatea chimioterapiei
4) cardiaca:
- Toți pacienții sunt evaluați pre-terapeutic și pe parcurs
- miocardiopatii, insuficiență cardiacă prin vacuolizarea
endocitelor și a miocitelor cardiace - antraciclinele – nu
se administrează dacă FEVS este sub 50 % / Eco cord
- Ischemie – 5-FU,
- tulburari de ritm – taxanii
- HTA – Cisplatinul necesită dizolvarea în cantitate mare
de s.f.!
5) Cutanata și fanere:
- alopecie (ex: antraciclinele),
- melanodermie (ex: Bleomicina)
- Hiperkeratoza palmo-plantară, fisuri unghiale (ex:
Capecitabina)
 Toxicitatea chimioterapiei
6) neurologica:
- neuro-senzorială (ex: Cisplaatinul - surditate)
- Neuropatii periferice (ex: Taxanii, Cisplatin, Oxaliplatina)
- Disestezie, spasm esofagian și laringo-traheal -
Oxaliplatin
7) pulmonara:
- fibroza pulmonară (ex: Bleomicină)
8) gonadica: amenoree chimio-indusă
9) locala, la loc de injectare: necroza
10) generale: alergii, febra, astenie
 Toxicitatea chimioterapiei

2. Cronice
1) al 2-lea cancer
2) sterilitate, malformatii
3) depresie imunologica

Perspectivele chimioterapiei
4) Infrangerea mecanismelor de rezistenta
5) Sinteza noi compusi
6) Scaderea toxicitatii
 HORMONOTERAPIA
Indicatii: trat sistemic al tum hormonodependente→cc mamar,
cc prostatic, cc endometru, cc tiroidian
Tipuri:
I) HT ablativa
- Indicații: cc mamar și cc prostată
- Tipuri: CH (ovarectomie, orhiectomie), RT, HT-chimică (inh LH-RH,
Zoladex, Dipherelin)
II) HT aditiva
1) antiestrogeni: cc mamar TAMOXIFEN, FUVESTRANT (Faslodex)
2) antiandrogeni: cc prostata FLUTAMIDA, CASODEX
3) progestative: cc mamar, endometru sau ca stimulant al apetitului la
pacienti casectici: MEDROXIPROGESTERON, MEGESTROL
4) Inh ai aromatazei cc mamar in postmenopauza
- nesteroidieni : aminoglutetimid, fadrozol, anastrozol (Arimidex),
letrozol (Femara)
- steroidieni : formestan, exemestan (Aromasin)
 HORMONOTERAPIA

III) HT frenatorie:
- hormoni tiroidieni post tiroidectomie
- octreotide in tu neuroendocrine

IV) Corticoterapie
- curativa in leucemii, limfoame, in asociere cu PCT
- paliativa in metastaze cerebrale cu HIC, SCVCS, stari
terminale ca efect anabolic, anti-emetic
 AE mai frecvente ale tratamentului HT
- Modificări endocrine:
- anti-estrogeni: bufeuri, uscăciunea cutanată, vaginală,
rărirea părului,creștere în greutate, dislipidemie, fenomene
de defeminizare, scăderea libidoului
- anti-androgenice: fenomene de feminizare,
ginecomastie, bufeuri, pierderea pilozității cutanate,
modificări ale libidoului și funcției sexuale
- Tromboze venoase, T-E
- HTA
- Toxicități hepatice
- Gastralgii, hemoragii digestive, perforații intestinale (CS)
- Edeme (CS)
- Modificări electrolitice (CS – sindrom Cushing)
 Terapia molecular tintita
a) Inhibitori ai proliferării:
1. Inhibitori ai FC si/sau FC-R
1.1 Blocarea EGFR (Her – 1)
• Din punct de vedere structural, receptorul
prezintă:
◊ domeniu de fixare, extracelular
◊ porţiune transmembranară
◊ domeniul TK (tirozinkinazic), pe partea internă a
membranei
◊ capăt carboxilic
Inhibarea EGFR
1) prin anticorpi moleculari: se fixează pe porţiunea
extracelulară a receptorului
• Cetuximab (Erbitux)
Utilitatea clinică:
- cancerul colo-rectal metastatic, în linia 1 şi 2, în asociere cu chimioterapia:
în linia 2 (+ FOLFOX4 → ↑SFP (studiul EXPLORE); efectul depinde de
statusul mutaţional al genei K-ras, N-ras, H-ras eficienţa fiind demonstrată
în tipul sălbatic (wild-type), nu şi în tipul care prezintă mutaţii
- cancerul scuoamos al sferei ORL metastatice, în monoterapie sau loco –
regional avansate, concomitent cu radioterapia
- cancerele bronho-pulmonare metastatice.
Toxicitatea:
- rush-ul tegumentar, acneiform (90% din cazuri), un surogat clinic
pentru răspunsul terapeutic.
- digestive (greţuri, vărsături, dureri abdominale), astenie.
- Rare: reacţiile obstructive ale căilor aeriene sau stopul cardiac.
• Pamitumumab (Vectibix)
Utilitate clinică: cancerul colo-rectal metastatic, în linia 1 si 2 (aceleași
indicații ca și pentru Cetuximab
2) prin inhibitori cu molecule mici, tirozin – kinazice: se fixează
pe porţiunea intracelulară a receptorului
• Erlotinib (Tarceva)
Utilitate clinica:
- adenocarcinoamele bronho-pulmonare cu mutaţii EGFR
(în monoterapie, în linia 1; ca tratament de întreţinere în adenocarcinoamele cu
boală staţionară după tratamentul chimioterapic standard, linia 2) → ↑S 1: 45 %
(studiile BR-21 şi Perez)
- adenocarcinoamele pancreatic metastatice + Gemcitabina, → ↑S 1cu 7% şi ↑
RO cu 10% (studiile NCIC - CTG).
Toxicitatea
- cutanată – rush-ul tegumentar, eritrodisestezia palmo-plantară
- diareea
 Gefitinib (Iressa)
Utilitate clinica
- adenocarcinoamele bronhopulmonare metastatice, cu mutaţii EGFR, în linia
1 → ↑S 1 = 25% - 35% (studiile Ideal 1 si Ideal 2)
- toxicitatea – ceva mai redusă
• Afatinib - ~ aceleasi indicatii (ceva mai bun pe anumite mut EGFR)
• Osimertinib
- Indicații – adenocarcinom bronho-pulmonar metastatic, EGFR mut. + T790M
(mutație de rezistență) – in linia 1 (cel mai bun PFS) sau in linia 2 (dupa progresie la
Erlotinib, Gefitinib, Afatinib)
• Toxicitate – ~ similară
1.2 Blocarea Her 2/ neu
1) prin anticorpi moleculari
• Trastuzumab (Herceptin)
Utilitate clinica:
- cancere mamare: HER2 + : tratamentul adjuvant, neoadjuvant şi în
tratamentul cancerelor mamare metastatice, HER2 +. O altă indicaţie este
- cancerul gastric metastatic HER2 +
- bronho-pulmonare HER2 + si ovariene HER2 + (studii)
Toxicitatea
- cardiomiopatia → monitorizare cardiologică (examen clinic, EKG, FEVS)
la 3 luni; precauţie la persoanele care efectuează radioterapie pe
hemitoracele stâng şi care au efectuat antracicline (contraindicaţie în
concomitenţă).
• Trastuzumab-DM1
- cancere mamare metastatice : HER2 +
• Pertuzumab
- cancerelor mamare metastatice, neoadj, adj : HER2 +
2) Prin TKIs
 Lapatinib
- cancere mamare metastatice, linia 2, 3 : HER2 + (act. pe HER 1 si pe
Her2)
1.3 Blocarea HER3, HER4 sau blocanţi ai mai multor recetori HER
1.4 Blocarea receptorului IGF-1
• Studii clinice: Figitumumab, etc

1.5 Blocarea receptorului c-Met

• studii clinice: Onartuzumab , etc

1.6 Blocarea receptorului bcr-abl–R (produs al oncogenei

c-kit)
• Imatinib (Gleevec): un TKIs al c-kit şi al PDGFR
Utilitate clinica:
- GIST
- leucemia granulocitară cronică
Toxicitatea:
- Mielosupresie usoara
- tulburări gastro-intestinale uşoare
• Dasatinib (Sprycel)
- LMC refractară. Este un TKIs multi-target, între care şi bcr-abl–R.
• Nilotinib (Tasigna)
- LMC refractară. Este un TKIs multi-target, între care şi bcr-abl–R.
1.7 Blocarea unor antigene de suprafata exprimate
de unele celule tumorale
1) Anticorpi monoclonali anti – CD 20
Rituximab (Mabthera)
Utilitate clinica:
- limfoamele non-Hodgkin cu celule B, care prezintă pe
suprafaţă antigenul CD 20. →↑ S 5 cu 24 % in LNH agresive
(studiile Gela, Coffier); ↑ RO si durata în cele foliculare şi cu
celule în manta (sudiului Herold)
Toxicitatea este minimă.
2) Anticorpi monoclonali anti – CD 52
Alemtuzumab (Campath)
- leucemii cronice limfocitare cu celule B şi leucemii T-celulare
CD52 pozitive
3) Anticorpi monoclonali anti – CD 33
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
- leucemia mielocitară acută CD 33 pozitivă.
2. Inhbitorii căilor de transducţie a semnalului
2.1 calea RAS – RAF – MEK – MAPK
Inhibarea RAS
- Studii clinice
Inhibarea RAF (ARAF, BRAF, CRAF)
• Sorafenib (Nexavar) - inhibă CRAF şi VEGFR2
- Hepatocarcinoame
- cancerul renal metastazat sau recidivat
• Vemurafenib inhibitor BRAF
- melanomul malign cu mut BRAF+
Inhibarea MEK 1 şi 2
2.2 calea PI3K – Akt – mTOR
• Temsirolimus (Toricel) este primul inhibitor
mTOR, inclus ca standard terapeutic în cancerul
renal avansat cu pronostic prost (linia 1, azi
detronat de IT si utilizat mai mult in linia 2, 3)
• Everolimus (Afinitor) este indicat în
- cancerul mamar (trialul Bolero 1, 2)
- cancerul renal linia 2, 3
• Ridaforolimus
- sarcoame.
3. Frenatori ai progresiei ciclului celular
3.1 Ciclinele şi kinaze ciclin-dependente (CDKs)
Ex: CDK4/CDK6 inh
• Clinical indication: ER+ breast cancer (adj. and metastatic settings –
linia 1, in asociere cu IA sau cu Fulvestrant)
• PALBOCICLIB, RIBOCICLIB, ABEMACICLIB
3.2 Aurorakinazele A, B, C intervin în faza G2,
3.3 Polokinazele (PlK)
3.4 Kinazele mitotice
4. Activatori ai apoptozei
5. Inhibitorii mecanismelor de reparare a leziunilor ADN
- Inhibitorii PARP (PARPi ): Olaparib
• Indicații clinice:
- BRCAm+ ovar cancer (line 1, line 2 – la paciente responsive la Platină
- BRCAm+ cancer mamar, adj
- BRCAm+ cancer prostatic
- SCLC
b) Activatori ai diferenţierii Inhibitori ai proliferării:
Agenţi anti Cox 2: Celecoxib

c) Inhibitori ai invaziei si metastazarii, ai NAG

1. Anticorpi monoclonali antifactori de creştere şi pentru
blocarea receptorilor lor
• BEVACIZUMAB (AVASTIN) - anticorp anti VEGF care inhibă legarea
acestuia cu receptorii VEGFR-1 şi 2.
Indicaţiile actuale:
1) cancerul colorectal metastatic – standard terapeutic de linia 1, in
asociere cu chimioterapia (schema IFL) :
Rezultate / studii randomizate Hurwitz, Kabbinavar :
↑ răspunsurile obiective: 40-45%
↑ supravieţuirea: 18-20 luni în studii randomizate: Hurwitz, Kabbinavar.
2) cancerul colorectal metastatic - linia 2
↑ răspunsurile obiective
↑ supravieţuirea mediană în studii clinice randomizate: Gianantonio.
3) adenocarcinomul bronhopulmonar metastatic - una din opţiunile
standard în linia 1, în combinaţie cu PTX şi Carboplatin), de
înregistrare ECOG 4599
4) cancerul renal cu celule clare in combinatie cu IFN, linia 1
5) cancerul ovarian
- post-terapeutic (in combinatie cu PCT: PC
- Maintenance
- Tratamentul resutei
6) glioblastoame recurente
7) +/_cancerul mamar metastatic HER2 negativ
8) Cancerul col uterin

RAMUCIRUMAB
• Current indications:
- metastatic colorectal cancer – line 2
- Metastatic lung adenocarcinoma – line 2
AFLIBERCEPT
• Current indications:
- metastatic colorectal cancer – line 2
2. Inhibitori tirozin-kinazici ai NAG
• Sorafenib (Nexavar) - TKI oral inhibitor multitarget: inhibând
semnalizarea BRAF, CRAF, RET, KIT, VEGFR şi PDGFR-1.
Indicatii actuale:
1) hepatocarcinom, unde a demonstrat,
Rezultate (trial de fază III): ↑ supravieţuirea mediana: 10.7 luni vs 7.9 luni
vs tratamentul suportiv.
2) cancer renal cu celule clare
Rezultate (trial de fază III în linia 2): ↑ supravieţuirea fără progresie: 5.5
luni vs 2.8 luni, la pacienţi pretrataţi vs tratament suportiv.

Administrare: p.o, în doză de 400 mg, de 2 ori pe zi.

Toxicitate:
- diareea (43%)
- rash (40 %)
- fatigabilitate (37%)
- alopecie (27%),
- greaţă (23%),
- HTA (7 %),
- hemoragii /5 %) şi hemoragii G-I ( 3 %),
• Sunitinib - un TKI multitarget : PDGFR-α şi β, VEGFR 1, 2, 3, KIT, RET.
Indicatii actuale:
1) cancerul renal cu celule clare, metastatic, cu pronostic
favorabil,
Rezultate (trial randomizat de fază III) :
↑SFP (supravieţuirea fără progresie) vs cu IFN α : 11 luni vs 5 luni
↑ S mediană: 26.4 luni vs 21.8 luni
2) tumorile gastro-intestinale stromale (GIST), linia 2
Administrare:
p.o. în doză de 50 mg/ zi, în cicluri de 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni pauză.

Toxicităţi:
- fatigabilitate (62%, 15 % de grd 3)
- diaree /66 % , 10 % de grd 3), greţuri 58%, cu 4 % grd 3)
- stomatită /(47%), hemoragii (37%, cu 4% grd 3)
- HTA ( 34%, cu 3 % grad 3)
- rash şi mucozită /29 %)
- modificări cutanate: uscăciunea pielii şi ale fanerelor: modificări ale culorii 23 %)
• Pazopanib - TKI : VEGFR-1, 2, 3 şi PDGF-α şi
β, KIT Administrare p.o. în doză de 800 mg/zi
Toxicităţile: diareea (52%, cu 3 % grd 3), greţuri (58%,
cu 4 % grd 3), hemoragii
• Axitinib - TKI p.o anti VEGFR -1, 2, 3,
Indicatii:
1) cancer renal metastatic – linia 1, linia 2
Administrare: p.o. în doză de 5 mg, de 2 ori pe zi
2) +/- cancer bronho-pulmonar
LENVATINIB
Indicații clinice actuale
- Hepatocarcinom metastatic
REGORAFENIB
Indicații clinice actuale
- Hepatocarcinom metastatic
- Cancer colo-rectal metastatic
CABOZANTINIB – TKI –inh of c-Met, VEGFR2, RET, VHL,
AXL
Indicații clinice actuale
- Metastatic hepatocarcinoma
- Metastatic clear cell renal cancer

2. Agenti VTAs si Agenti antivasculari

AE ale tratamentului molecular targetat
- Rush tegumentar (mai ales pentru agenții anti-EGFR)
- Modificări ale fanerelor (mai ales pentru agenții anti-EGFR)
- Diaree (mai ales pentru agenții anti-EGFR)
- Modificări ale electroliților
- Stomatită, mucozită
- Renală – nefrite (proteinurie, hematurie)
- HTA (mai ales pentru agenții anti-NAG)
- Hemoragii (mai ales pentru agenții anti-NAG)
- Hepatită medicamentoasă