1

66. Alte neoplazii ale sistemului endocrine

- epidemiologie
- istorie naturală
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul de corticosuprarenală

Cancerele de corticosuprarenală (CCS) sau carcinoamele adrenocorticale

sunt neoplazii rare cu originea în celulele adrenale corticale, cu
diferenţiere histologică şi funcţională completă sau parţială; aproximativ
50-60% din aceste tumori sintetizează steroizi funcţionali (inclusiv
cortizol, aldosteron), catecolamine, androgeni, estrogeni (sinteză absentă
în formele anaplazice).

EPIDEMIOLOGIE
CCR reprezintă 0.05-0.2% din toate cancerele umane, ceea ce presupune
o incidenţă de 0.6-1.7 cazuri/1.000.000 locuitori anual; sunt responsabile
de circa 0.2% din decesele prin cancere. Circa 2/3 din carcinoamele
adrenocorticale apar la femei [1,2].
CCS sunt cancere cu agresivitate crescută, cu metastazare frecventă în
plămân, ficat şi alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la
momentul diagnosticului [3].

DIAGNOSTIC
Diagnosticul clinic şi histologic este dificil.
Examen clinic
• sindrom Cushing sau sindrom adrenogenital (aproximativ 50%)
• sindroame de virilizare / feminizare
• pubertate precoce
• hiperaldosteronism primar (sindrom Conn) [4,5]
 Cancerul de corticosuprarenală 2

Investigaţii paraclinice
• teste de laborator adecvate
• orice pacient la care este suspectat CCS va fi propus pentru examen
CT sau IRM
− Tumorile > 5 cm prezintă o probabilitate crescută de a fi maligne şi trebuie excizate.
Tumorile metastatice sunt cu certitudine maligne [6].
Incidentalom
= orice tumoră asimptomatică depistată în urma unui examen CT recomandat pentru alte motive
(0.6% din examenele CT abdominale).
– majoritatea acestor tumori sunt adenoame (8.7% din autopsii), funcţionale sau nu.
– tratamentul este chirurgical

STADIALIZARE
UICC nu a propus o stadializare TNM pentru CCS. Se utilizează sistemul
propus de AJCC în 2002 [1].

TABEL 4. Stadializarea TNM AJCC 2002 a CCS

T (tumora primară)
Tx tumora nu poate fi evidenţiată
T1 tumoră < 5 cm, fără invazie locală
T2 tumoră > 5 cm, fără invazie locală
T3 tumoră de orice dimensiune local invazivă, fără afectarea organelor adiacente
T4 tumoră de orice dimensiune, ce invadează organele adiacente

N (adenopatiile loco-regionale)
No fără invazia ganglionilor regionali
N1 cu ganglionii regionali invadaţi

M (metastazele la distanţă)
Mo fără invazia ganglionilor la distanţă
M1 cu metastaze la distanţă prezente

Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3 No Mo
T1-2 N1 Mo
Stadiul IV T3-4 N1 Mo
Orice T Orice N M1

Date retrospective (608 pacienţi) au relevat următoarea distribuţie pe

stadii a CCS la diagnostic: stadiul I 3%, stadiul II 29%, stadiul III 20%,
stadiul IV 49% [7].
 Cancerul de corticosuprarenală 3

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Chirurgia este tratamentul de elecţie la momentul diagnosticului şi
trebuie luată de asemenea în consideraţie la momentul recidivei.
Rezecţii chirurgicale repetate ale metastazelor au demonstrat
ameliorarea supravieţuirii [8].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
• În curs de evaluare.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
• Mitotan (o,p-DDD) – singurul tratament convenţional acceptat în
prezent.
− Doza uzuală iniţială = 2-6 g x 1-2/zi (trebuie crescută pentru a obţine un nivel terapeutic
seric de 15 mg/l, dar numai în absenţa toxicităţii gastrointestinale, neuromusculare şi
cutanate inacceptabile)
− Nu se va utiliza dacă nu se identifică ţinta terapeutică (metastaze măsurabile)
− Pacienţii ce nu răspund la mitotan nu au tendinţa să răspundă nici la alte citostatice
− Studii retrospective: RR = 16-30%, cu durate medii de 10 luni, dar fără impact asupra
supravieţuirii.
− Poate ameliora excesul producţiei de hormoni (80% dintre pacienţi) [9,10].
• Alţi agenţi chimioterapici (cisplatin, ciclofosfamid, etoposid,
doxorubicin) –utilizaţi în asociaţii cu sau fără mitotan.
− RR 18-30%, dar avantajul asupra mitotan nu este clar [1].
• Suramin – derivat sulfonat cu acţiune citotoxică în CCS metastatice/
inoperabile
− Sunt necesare studii suplimentare.
• Ketoconazol (Nizoral®) – antifungic utilizat în doze de 800 mg/zi,
pentru a scădea nivelele de cortizol.
• Aminoglutetimid – în doze de 1-2 g/zi, este utilizat în acelaşi scop, ca şi
metopirona (mextirapon) 1-4 g/zi, singure sau în asociere cu mitotan.

TABEL 5. Protocoale de chimioterapie în CCS

CAP
Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. ziua 1
Adriamicin 60 mg/m² I.V. ziua 1
Cisplatin 50 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

FAP
Cisplatin 120 mg/m² I.V. zilele 1-2
Adriamicin 60 mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1-3
 Cancerul de corticosuprarenală 4

Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

MEP
Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m² I.V. zilele 1-3
Mitotan 4 g/zi P.O. zilnic
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Stadiile I şi II
• Excizia chirurgicală completă – standard
− Supravieţuirea pe termen lung pentru tumorile nefuncţionale este comparabilă cu a celor
funcţionale.
• Excizia ganglionilor regionali normali clinic (sampling) nu se
recomandă.
• Radioterapia adjuvantă şi chimioterapia adjuvantă (mitotan) – în curs
de evaluare (nu au făcut proba ameliorării supravieţuirii).
Stadiul III
• Excizia chirurgicală completă a tumorii cu sau fără disecţia
ganglionilor limfatici regionali (în funcţie de prezenţa sau nu a invaziei
la examenul clinic) – standard
• Alternative terapeutice în curs de investigaţie
− RT (DT 45-50 Gy pe zona afectată) în tumorile nerezecabile
− CHT primară (mitotan 10-12 g/zi perioadă îndelungată)
Stadiul IV
• CHT paliativă
− mitotan (administrarea îndelungată – limitată de toxicitatea digestivă şi neurologică)
− cisplatin şi doxorubicin pot determina RR de până la 30%
− cercetarea altor asociaţii citostatice, dar numai în cadrul unor studii clinice [10].
• RT paliativă (metastaze osoase)
• Excizia chirurgicală a recidivelor locale şi a localizărilor metastatice,
mai ales a celor funcţionale (hormono-secretante), când aceasta este
tehnic posibilă.
− Pacienţii cu recidivă, deşi consideraţi incurabili, pot atinge supravieţuiri de 5 ani.
− Morbiditatea consecutivă rezecţiei tumorilor recidivate poate fi substanţială [12].

PROGNOSTIC
CCS sunt cancere cu agresivitate crescută, cu metastazare frecventă în
plămân, ficat şi alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la
 Cancerul de corticosuprarenală 5

momentul diagnosticului. În general, prognosticul este nefavorabil pentru

tumorile nerezecabile / metastatice [3].
Pentru toţi pacienţii, supravieţuirea este de 10-35 % la 5 ani şi < 10% la 10 ani [11].

Bibliografie
1. Norton JA. Adrenal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1528-1539.
2. Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. În: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
3. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
4. Javadpour N, Woltering EA, Brennan MF. Adrenal neoplasms. Curr Probl Surg 1980;17(1):1-52.
5. Nader S, Hickey RC, Sellin RV, et al. Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer
1983;52(4):707-711.
6. Percarpio B, et al. Radiation therapy of adrenocortical carcinoma. Acta Radiol 1976;15(4):288-292.
7. Pommier RF, Brennan MF. An 11-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery
1992;112(6):963-971.
8. MacDonald JS, Haller D, Ross I. Endocrine System. În: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
9. Carlson HE. Endocrine neoplasms - adrenal carcinoma. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:346-348.
10. Haq MM, Legha SS, Samaan NA, et al. Cytotoxic chemotherapy in adrenal cortical carcinoma. Cancer
Treat Rep 1980;64(8-9):909-913.
11. Hesketh PJ, McCaffrey RP, Finkel HE, et al. Cisplatin-based treatment of adrenocortical carcinoma.
Cancer Treat Res 1987;71(2):222-224.
12. Bukowski RM, Wolfe M, Levine HS, et al. Phase II trial of mitotane and cisplatin in patients with adrenal
carcinoma: a SWOG Study. J Clin Oncol 1993; 11(1): 161-165.
13. Decker R.A., Elson P., Hogan T.F., et al. – ECOG Study 1879: Mitotane and adriamycin in patients with
advanced adrenocortical carcinoma. Surgery 1991;110:1006-1013.
14. Norton JA. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
15. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:379-389.
 6

Feocromocitomul

Feocromocitoamele (FEO) sunt tumori secretante de catecolamine cu

originea în celulele cromafile ale medularei glandelor suprarenale (90%)
sau în ganglionii simpatici extraadrenali (10%). Majoritatea tumorilor
glandulare (60-90%) nu sunt maligne, spre deosebire de tumorile
extraadrenale.

EPIDEMIOLOGIE
Feocromocitoamele pot apare la ambele sexe şi la toate grupele de vârstă,
dar incidenţa maximă se înregistrează în decadele 4 şi 5 de viaţă.
10% dintre feocromocitoame survin în cadrul unor sindroame ereditare
cu transmitere autosomal dominantă sau nonereditare, cum ar fi MEN II
(nemaligne), sindromul von Hippel-Lindau (cu hemangioblastom
cerebelos, angioame retiniene şi policitemie) şi boala von
Recklinghausen. Aceste tumori sunt responsabile pentru 0.1-1% dintre
cazurile de hipertensiune arterială.

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienţii cu FEO pot prezenta o varietate de simptome, de la
hipertensiunea arterială (HTA) necomplicată, paroxistică, permanentă
şi/sau refractară, până la criza hipertensivă cu risc vital, infarctul de
miocard sau accidentul vascular cerebral. Tabloul clinic „clasic” de HTA
poate surveni în 30-50% din cazuri (episoade repetate de cefalee, paloare,
tahicardie, palpitaţii şi diaforeză).
Investigaţii paraclinice
• Măsurarea nivelului catecolaminelor urinare pe 24h (cel mai uzual test
diagnostic) şi al metaboliţilor acestora (acidul vanil mandelic – AVM,
metanefrina) (mult mai sensibilă decât dozarea catecolaminelor totale)
• Măsurarea nivelului catecolaminelor plasmatice (rezultate fals pozitive
datorită descărcărilor prin reacţiile de stres fiziologic)
− evaluarea catecolaminelor serice după supresia cu clonidină – utilă şi mai convenabilă
− testele dinamice – foarte rar utilizate în practica clinică
• Hipermetabolism cu nivele normale de T4
• Examenele CT şi IRM sunt procedurile actuale de elecţie pentru
tumori ≥ 1 cm.
 Feocromocitomul 7

• Scintigrafia cu 131I-metil-iodo-benzil-guanidină (131I-MIBG) şi

somatostatin determină o imagine „funcţională”, foarte utilă în
depistarea leziunilor oculte controlaterale/ extraadrenale; poate
evidenţia metastazele osoase, dar scintigrafia cu 99Tc este mai
sensibilă.
Sensibilitatea generală = 87% (78% în FEO sporadice, 91% în FEO maligne, 94% în FEO
familiale). Specificitatea = 100% (toate categoriile de FEO).

Diagnostic histologic
Diferenţierea histologică între ţesutul benign şi cel malign de
feocromocitom este foarte dificilă şi adesea imposibilă; diagnosticul
necesită prezenţa metastazelor ganglionare, hepatice, osoase sau în alte
sedii.

TABEL 6. Diagnosticul diferenţial al feocromocitomului

HTA esenţială / hiperadrenergică / paroxistică, eclampsie

Miocardită, aritmie (cel mai frecvent tahicardie paroxistică)
Tireotoxicoză
Glomerulonefrită
Pseudofeocromocitom (după consum de morfină, cocaină, amfetamine, LSD, fenotiazide etc.)
Sevraj (alcoolic sau de clonidină), atacuri de panică, hemicranie
Consum excesiv de cofeină
Menopauză

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezintă singurul tratament definitiv pentru feocromocitom.
Pregătirea preoperatorie se va realiza prin:
• blocarea α-adrenergică
− iniţial – fenoxibenzamina (Terazosin®) 10 mg x 2-3/zi P.O.
 determină creşterea volumului plasmatic total la pacienţii cu feocromocitom
− 2 săptămâni preoperator – α-blocante (doxasosin 1-4 mg x 3/zi, prazosin 2-5mg x 3/zi)
sau α+β-blocante (labetalol 60-160 mg/zi)
− dacă tahicardia depăşeşte 100/min – β-blocante (propranolol 20-80 mg/zi P.O.)
 propranolol nu va fi introdus niciodată înaintea α-blocantelor (vasoconstricţia provocată
determină agravarea hipertensiunii)
• corectarea hipovolemiei
− plasma expanders (12h preoperator) şi înlocuirea pierderilor (postoperator)
Intervenţia chirurgicală clasică cu abord posterior sau lateral – necesită
de obicei o incizie largă pentru a expune glanda suprarenală. Se preferă
însă abordul anterior (reduce manipulările de expunere ale glandei, ce ar
determina riscuri crescute în FEO).
 Feocromocitomul 8

Adrenalectomia laparoscopică – recent introdusă, dar cu eficacitate încă

confirmată.
Metastazele localizate în ţesutul moale, sau cele viscerale (în ficat sau
plămân) pot fi rezecate chirurgical cu succes când sunt unice sau
localizate.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
• Tratamentul cu doze mari de 131I-MIBG (concentrată activ în celulele
de FEO) a demonstrat unele rezultate în termenii reducerii
dimensiunilor tumorale şi scăderii nivelului de catecolamine (RR
40%), dar răspunsurile nu sunt de durată.
− asocierea 131I-MIBG cu CHT are efecte aditive asupra încetinirii evoluţiei tumorii.
• Radioterapia externă (DT 40-50 Gy) poate creşte controlul local în
tumorile inoperabile şi poate fi utilizată pentru tratamentul
metastazelor osoase [17].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experienţa privind polichimioterapia în FEO este redusă.
• Protocoalele cu doxorubicină nu au determinat rezultate eficace.
Asocierea CVD (ciclofosfamidă, vincristină, dacarbazină) determină
răspunsuri parţiale semnificative, dar nu ameliorează supravieţuirea.
Protocolul a fost oarecum abandonat datorită toxicităţii şi variabilităţii
răspunsurilor.

TABEL 7. Polichimioterapia în feocromocitom

CVD
Ciclofosfamidă 750 mg/m² I.V. ziua 1
Vincristină 1.4 mg/m² I.V. ziua 1
Dacarbazină 600 mg/m² I.V. zilele 1,2
Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni
RR 80%, cu durate de 28 luni.

• Tratamentul cu streptozocin (Zanoson®) şi 131

I-MIBG determină
succese limitate.
− reducerea AVM în 73% din cazuri şi regresia semnificativă a dimensiunii tumorale.
− nivelele serice de cromogranin A – monitorizarea răspunsului la tratament
Tratamentul simptomatic
• α- şi β-blocantele sunt necesare pentru menţinerea stabilităţii
hemodinamice şi pentru a preveni morbiditatea şi mortalitatea la
pacienţii chimiotrataţi.
 Feocromocitomul 9

• α-metil-L-tirozina (Metyrosin®) este un agent care inhibă tirozin-

hidroxilaza (enzimă implicată în biosinteza catecolaminelor),
permiţând utilizarea unor doze mai reduse de α-blocante; este eficace
în prevenirea cardiomiopatiei induse de catecolamine.
În unele cazuri hipersecreţia necontrolată de catecolamine scapă
blocajului farmacologic, cu apariţia de crize hipertensive fatale.
• Criza hipertensivă va fi tratată cu nitroprusiat de sodiu (0.5-10
μg/kg/min I.V., perfuzie continuă) asociat cu furosemid I.V./P.O. (cu
excepţia pacienţilor cu semne de hipovolemie) sau cu β-blocant /
antiaritmic în caz de tahicardie / tahiaritmie.

PROGNOSTIC
Datele actuale indică rate de supravieţuire la 5 ani de 36% la pacienţii cu
FEO.

Bibliografie
1. Bravo L. Evolving concepts in the pathology, diagnosis and treatment of pheocromocytoma. Endocr Rev
1994;15:356-368.
2. Bravo EL. Pheochromocytoma. Cardiol Rev 2002;10:44-55.
3. Cavanini F. Neoplasie delle ghiandole endocrine. În: Bonnadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1353-1354.
4. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1502-1520
5. Gifford RW, Manager WM. Pheocromocitoma. Endocr Hypertension 1994;23:387-404.
6. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 4th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
7. MacDonald JS, Haller DH, McDougall JS, et al. Endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
8. Norton JA, Hop Lee P. Adrenal tumors. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1780-1783
9. Norton JA. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
10. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. Elsevier Churchill Livingstone, New York, 2004: 1611-1642.
11. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7 th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:385-388.
Neoplaziile endocrine multiple

Neoplaziile endocrine multiple (multiple endocrine neoplasia, MEN)

sunt sindroame ereditare cu transmitere familială dominantă, ce reunesc
mai multe cancere ale glandelor endocrine. Sunt recunoscute 2 categorii:
MEN I şi MEN II.
 Feocromocitomul 10

MEN I
= sindromul Wermer / sindromul genei supresoare menin (crs 11q13)
[1]
Tumori pituitare (adenom ACTH-sintetizant/ nefuncţional, prolactinom)
− asociază boală Cushing, acromegalie, tulburări de vedere, hipertiroidism, amenoree,
diagnosticul fiind biochimic, prin examene CT şi IRM
− Tratament: rezecţie trans-sfenoidală (cel mai frecvent) sau radioterapie (rar, tumori foarte
mari); bromocriptină
Tumori insulare pancreatice (maligne/benigne: gastrinom, VIPom,
insulinom etc.)
− Tratament: chirurgical (gastrinom) sau medical
Hiperplazie paratiroidiană
− Diagnostic: nivel seric crescut de calciu ionic şi PTH
− Tratament (optim): excizia a 3.5-4 glande paratiroide ± autogrefă [2].
Tumori rare (carcinoid bronşic/ timic/ gastro-intestinal, lipom, adenom
tiroidian/ adrenocortical şi, rareori, carcinom adrenocortical; sindrom
carcinoid) [2].
− Tratament: chirurgical (dacă este posibil); ± chimioterapie; octreotid; simptomatic.

MEN II
= sindromul Sipple / sindromul oncogenei ret (crs 10q11) [3]
MEN IIA
Carcinom medular tiroidian (CMT)
− survine la vârste de 5-25 ani, înaintea feocromocitomului şi paratiroidismului primar.
Feocromocitom (bilateral)
− Tratament: adrenalectomie laparoscopică (de elecţie)
Hiperplazie paratiroidiană
MEN IIB
Anomaliile endocrine asociază frecvent status corporal marfanoid,
sindrom Cushing (sinteză ectopică de ACTH de către un carcinom
medular tiroidian sau un feocromocitom), boltă palatină bombată, pes
cavus, diverticuli şi sugar-loaf skull [4].
Carcinom medular tiroidian
Feocromocitom (bilateral)
Ganglioneurinoame mucoase (buze, limbă, pleoape) şi gastro-intestinale
multiple

Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:333-334.
 Feocromocitomul 11

2. Norton JA. Multiple endocrine neoplasia. Tumors of the endocrine system. În: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1018-1025.
3. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. În: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 1611-1642.
4. Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:575-580.
 Feocromocitomul 12

Cancerele pancreasului endocrin

Tumorile pancreasului endocrin (ale celulelor insulare pancreatice: insulinom, gastrinom,

glucagonom, VIPom, somatostatinom, PPom, carcinoid) aparţin grupei tumorilor
neuroendocrine, care acoperă un spectru larg de neoplasme precum: cancerul bronho-
pulmonare cu celule mici, cancerul de col uterin, carcinomul medular tiroidian, carcinoidele,
tumora Merkel).

EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori foarte rare, cu o incidenţă mai redusă de 10 cazuri/ 1.000.000/ an.
• Insulinoamele sunt cele mai frecvente (1 caz/ 1.000.000/ an) iar gastrinoamele le succed la
distanţă mică. Celelalte tumori insulare sunt extrem de rare [1].

HISTOLOGIE
Tumorile endocrine pancreatice sunt clasificate primar în funcţie de sindroamele clinice
asociate [2]..
• 80% dintre aceste tumori sintetizează în exces unul sau mai multe peptide active, cel mai
frecvent: glucagon, insulină, serotonină sau hormon adrenocorticotrop, şi rareori peptid
vasoactiv intestinal (VIP), somatostatină sau hormoni tropi de creştere; 20% sunt
nefuncţionale.
• Pot surveni ca tumori izolate, sau în cadrul sindroamelor endocrine cu transmitere
autosomală dominantă – MEN I (54% gastrinoame, 21% insulinoame, 3% glucagonoame şi
1% VIPoame; circa 1/4 dintre gastrinoame sunt asociate cu sindromul MEN I) [3].

DIAGNOSTIC
Principalele simptome ale carcinoamelor insulare sunt în funcţie de tipul histologic al acestora
[4].

TABEL 8. Tumori endocrine pancreatice

Celulă insulară Agent activ secretat Tumora şi sindromul
Alfa Glucagon Glucagonom (diabet, dermatită)
Beta Insulină Insulinom (hipoglicemie)
Delta Somatostatin Somatostatinom (diabet)
D Gastrină Gastrinom (ulcer peptic)
A -> D Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) VIPom (sindrom WDHA: diaree apoasă,
şi/sau alţi mediatori neidentificaţi hipokalemie, aclorhidrie)
Serotonină (5-HT) Carcinoid
ACTH Boală Cushing
MSH Hiperpigmentare

Celule interacinare Agent activ secretat Tumora şi sindromul

F Polipeptid pancreatic (PP) Sindroame hormonale multiple
EC 5-HT Carcinoid

Gastrinomul
• Determină simptome de ulcer peptic şi diaree severă în cadrul sindromului Zollinger-
Ellison (ulcere duodenale multiple rezistente la tratament).
• 60% din gastrinoame sunt maligne, 90% prezentând metastaze hepatice la momentul
diagnosticului; alte sedii secundare includ abdomenul, ganglionii retroperitoneali,
peritoneul, osul şi plămânul [5].
• 80-90% din gastrinoame sunt tumori mici, survenind la nivelul capului pancreasului
• Vârsta medie de apariţie este > 60 ani.
 Feocromocitomul 13

• Prezintă valori ale gastrinei crescute la > 500 pg/ml (v.n. 150 pg/ml).
− Dacă este suspectat un gastrinom, iar nivelele serice de gastrină nu sunt crescute, se va recurge la teste de stimulare:
calciu gluconic 12 mg/kg timp de 3h determină atingerea unor valori x 2-3N la pacienţii cu gastrinom.
− Alte cauze de hipergastrinemie: gastrita atrofică, vagotomia, staza antrală după gastrojejunostomia tip Bilroth II,
hiperplazia de celule G [1,2,6].
• Teste secretorii gastrice:
 BAO:MAO ≥ 0.6 (Basal Acid Output:Maximal Acid Output)
 BAO ≥ 10 mmoli/h
 overnight AO ≥ 100 mmoli
 testul secretinei pozitiv (1-2 U/kg I.V. bolus)
 creşterea HCG

Insulinomul
• Determină hipoglicemie cu simptome SNC (greu de recunoscut!); pacienţii sunt adeseori
supraponderali.
• Sunt egal prezente la nivelul capului, istmului şi cozii pancreasului.
• Sunt tumori mai frecvent benigne (90%) decât maligne (10%); 10% sunt multifocale, iar
metastazarea este predominant hepatică [4].
• Tumorile maligne sunt adesea mici, în timp ce insulinoamele benigne au > 2.5 cm.
• Survin la vârste cuprinse între 40-60 ani.
• Prezintă valori ale insulinei crescute x 2-3N sau mai mult.
Glucagonomul
• Manifestările cele mai frecvente sunt: eritem necrolitic migrator, depresie, diabet, atrofie
musculară severă, hiperaminoacidurie, tromboză venoasă profundă (50% dintre pacienţi),
ulceraţii orale şi scădere ponderală.
• 70% dintre tumori sunt maligne.
• Prezintă nivele serice de glucagon mult crescute [1,2,3].
VIPomul
• Determină sindromul Verner-Morrison (WDHA), caracterizat prin: diaree apoasă,
hipokalemie, aclorhidrie, acidoză metabolică.
• Majoritatea VIPoamelor sunt maligne (60-80%).
• Diareea refractară poate răspunde la trifluoperazină (stealazină) (38 mg/zi) sau carbonat de
litiu (600 mg/zi); preparatele de somatostatin retard (octreotid) pot scădea nivelele de VIP
şi reduce diareea.
• Supravieţuirea mediană este de 2.5 ani [7].
Somatostatinomul
• Determină diabet zaharat, diaree, steatoree, aclorhidrie gastrică, pierdere ponderală şi litiază
biliară.
• 90% sunt tumori maligne
• Debutează la vârsta adultă, cu diabet.
• Prezintă nivele crescute de STH.
PPomul
• Polipeptidul pancreatic PP este o proteină care are ca efect principal inhibarea
contractilităţii veziculei biliare.
• Majoritatea se prezintă ca mase tumorale pancreatice nefuncţionale, silenţioase biochimic.
• Tumorile benigne trebuie excizate; cele maligne răspund la octreotid şi streptozocin.
GRFomul
• Determină acromegalie (fără prezenţa tumorii hipofizare sau fără masă tumorală
abdominală).
• Sunt tumori mari cu originea fie în pancreas (1/3), fie în plămân.
• Prezintă nivele crescute de GRF.
 Feocromocitomul 14

• Rezecţia chirurgicală se va practica ori de câte ori este posibil; octreotid este eficace în
scăderea nivelelor de GRF [8].

STADIALIZARE
Nu există un sistem de stadializare general acceptat pentru tumorile celulelor insulare
pancreatice, dar acestea se pot clasifica logic în:
• Tumori localizate la un singur sediu
• Tumori localizate în multiple sedii
• Tumori metastazate în ganglionii regionali sau alte sedii la distanţă [5].

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Echografia intraoperatorie pancreatică este utilă pentru localizarea tumorilor.
• Terapia de elecţie în tumorile pancreatice localizate (benigne / maligne) este exereza
chirurgicală, uneori prin rezecţii extinse.
• Chirurgia citoreductivă trebuie preconizată la toţi pacienţii cu tumori maligne nerezecabile
în totalitate, ori de câte ori când este posibilă.
• Hepatectomia parţială la pacienţii cu metastaze limitate la un lob nu este recomandată.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) se recomandă la pacienţii cu boală metastatică, atât pentru citoreducţie
tumorală cât şi pentru combaterea simptomelor endocrinologice.
Prezenţa metastazelor hepatice nu justifică per se administrarea CHT – unii pacienţi pot
supravieţui mulţi ani (ex. 4 ani în gastrinoame) dacă simptomele bolii sunt controlate. CHT
este în general rezervată pacienţilor cu boală progresivă hepatică documentată sau fără
controlul simptomelor după tratamentul cu octreotid sau alte medicaţii.
• Streptozocin (nitrozuree non-mielosupresivă cu efecte diabetogene la animal) este cel mai
activ agent chimioterapic în monoterapie (RR = 40-50%).
• Doxorubicin şi 5-fluorouracil sunt de asemenea agenţi activi.
• Asocierea streptozocin cu doxorubicin determină rate superioare de răspuns (69%), timp de
progresie tumoral (20 luni) şi supravieţuire (2.2 ani) aproximativ similare faţă de
combinaţia streptozocin–5-fluorouracil.

Streptozocin 500 mg/m² I.V. zilele 1-5

Doxorubicin 50 mg/m² I.V. zilele 1,22
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.

Afectarea renală (nivele de creatinină crescute >2 mg/dl) după acest protocol poate apare la
30% dintre pacienţi; greţurile şi vărsăturile survin la circa 60% dintre pacienţi, iar leucopenia
la 75% dintre pacienţi (10% prezintă GA < 100/µl); stomatita este rară, şi sunt posibile
anomalii ale funcţiilor hepatice.

TABEL 9. Rezultatele chimioterapiei tumorilor endocrine pancreatice (studii fază II)

Protocol Răspunsuri obiective (%) Durată (luni)
Streptozocin + 5-FU 45-63 18-36
Streptozocin + doxorubicin 40-69 12-24
Cisplatin + etoposid 50 9
Dacarbazină 9 6
Paclitaxel 7 5
 Feocromocitomul 15

• Embolizarea arterială hepatică este utilă la anumiţii pacienţi atent selecţionaţi, cu sau fără
chimioterapie ulterioară [9].
Tratamentul sistemic: Interferon alfa
Interferon alfa (IFN-α) se recomandă ca tratament de a doua linie.
• În doze de 5 MU/m2 x 3/săptămână poate induce scăderea secreţiei excesive hormonale şi
diminuarea tumorilor, putând controla simptomele şi modificările biochimice la 45% din
pacienţii care nu prezintă efect de masă tumoral.
• Unele studii au comunicat RR de 50%.
Tratamentul simptomatic
• Gastrinom – supresia secreţiei gastrice cu inhibitori trifosfatazici ai pompei de protoni
(omeprazol, lansoprazol etc.) în doze optime individualizate şi reevaluate periodic (doza de
debut 40-60 mg/zi; dozele >80 mg/zi trebuie divizate în mai multe prize zilnice).
• Insulinom – măsuri dietetice, supresia insulinică cu diazoxid (inhibitor al eliberării de
insulină) 1-3 mg/kg x 3/zi P.O., corticosteroizi în caz de eşec la diazoxid [10].
• Somatostatinom – analogi de somatostatin (Octreotid acetat, Sandostatin®) 50 µg S.C. x
2/zi [11].
• VIPom – analogii de somatostatin sunt tratamentul de elecţie pentru pacienţii care sunt în
aşteptarea chirurgiei
− ameliorarea simptomatică (>80% din cazuri) se asociază întotdeauna cu reducerea concentraţiilor plasmatice de VIP,
indicând o acţiune directă a analogilor de somatostatin asupra intestinului subţire [13].
• Glucagonom – analogi de somatostatin
− ameliorare simptomatică în aproximativ 90% din cazuri, mai ales în rash ritematos migrator
− ameliorare biochimică în 60% din cazuri
− mai puţin eficace în combaterea diabetului şi pierderii ponderale [13,14]

PROGNOSTIC
Prognosticul depinde de elementele diagnosticului iniţial; au fost comunicate supravieţuiri la
5 ani de 73% în cazul tumorilor operabile [12].

Bibliografie
1. Brower TS, Benson AB, Myeson RJ. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 6th ed. NewYork: PRR-Melville,2002:249-276.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell’aparato dirigente. În: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:907-913.
4. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
5. Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical course and the role of surgery.
Surgery 1984;96(6):1027-1037.
6. Evans DB, Skibber JM, Lee JE, et al. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. Surgery 1993;114(6):1175-81.
7. Benson AB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2003:231-293.
8. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone,
2004:2015-2034.
9. Jensen RT, Fraker DL. Zollinger-Ellison syndrome: advances in treatment of gastric hipersecretion and the gastrinoma. JAMA
1994;271:1429-1435.
10. Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, et al. Management of unresectable malignant endocrine tumors of the pancreas. Surg Gynecol Obstetr
1993;176(5):507-518.
11. Preiss J, Darnoff W, Hagmann V, et al. Cancers of endocrine pancreas. În: Preiss J, ed. Oncology Pocket guide, Munchen: W.
Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:162-163.
12. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al. The management of patients with advanced carcinoid tumors and islet cell carcinomas.
Ann Intern Med 1994;120(4):302-309.
13. Shah T, Caplin M. Biotherapy for metastatic endocrine tumors. Best practice & research. Clin Gastroenterol 2005;19(4):617-639.
14. Kvols LK, Woltering EA. Role of somatostatin analogs in clinical management of neuroendocrine solid tumors. Anti-Cancer Drugs
2006,17:601-608.