1.

TRATAMENTELE LOCO-REGIONALE ÎN
CANCER: CHIRURGIA ŞI RADIOTERAPIA

2. TRATAMENTELE SISTEMICE:
CHIMIOTERAPIA
 Sumar
Tratamentele în cancer- clasificare
Principiile tratamentului chirurgical în cancer
- perspectiva istorică
- rolurile chirurgiei în managementul pacientului cu cancer
- locul chirurgiei în strategia terapeutică globală
Principiile radioterapiei
- bazele fizice ale radiaţiilor ionizante
- bazele biologice ale radiaţiilor ionizante
- bazele clinice ale radiaâiilor ionizante
Terapii sistemice in cancer: chimioterapia
 Plan de management pacient oncologic
●
I. Suspiciunea diagnostică- semne de “ alarmă”
●
II. Certificarea diagnosticului de cancer – biopsie- examen HP
●
III. Stabilirea extensiei reale a bolii- stadializare
●
IV. Încadrarea prognostică şi terapeutică- evaluarea preterapeutică
●
V. Tratament oncologic: activ/paliativ/ de susţinere
●
VI. Evaluarea răspunsului la tratament
●
VII. Urmărire şi evaluare periodică
 Tratamentele “active” in cancer

I. Tratamente loco-regionale:

Chirurgia

Radioterapia

II. Tratamente sistemice:

Chimioterapia citotoxică

Terapiile biologice:

- terapiile moleculare ţintite

- hormonoterapia cancerelor

- imunoterapia in cancer
Principiile chirurgiei in cancer

Rolul chirugiei în managementul

pacienţilor cu cancer
 Chirurgia
●
Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până recent, singurul cu
şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer.

●
Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil în ultimile
decade de la o terapie curativă unică la o sevenţă esenţială în panoplia
terapiilor oncologice

●
Chirurgul, frecvent reprezintă “ punctul de intrare” pentru pacienţii
suspectaţi cu cancer sau nou-diagnosticaţi cu cancer
 Once upon a time …
Surgery was the master of oncology
 Rolurile chirurgiei
●
Prevenţia cancerelor
●
Diagnostic si stadializare
●
Tratament:

Curative: Extirparea tumorii primare si adenopatiilor loco-regionale

Paliative: Chirurgia citoreductivă
Rezecţia bolii metastatice
Urgenţele oncologice
Chirurgia de paleaţie propriu-zisă
●
Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
I. PREVENIREA CANCERELOR
 Majoritatea cancerelor nu sunt ereditare!

Ereditar ~10%

Familial ~15-20%

Sporadic ~70%
 Riscul de cancer colo-rectal (CCR)

General population 5%
Personal history of
colorectal neoplasia 15%–
20%
Inflammatory
15%–40%
bowel disease

HNPCC mutation 70%–80%

FAP >95%

0 20 40 60 80 100

Lifetime risk (%)

 1. Polipoza adenomatoasă familială ( FAP)

● Penetranta pentru adenoame

>90%

● Risc de tumori (gastro-intestinale,

desmoid, osteoma, tiroid, creier)

● Polipii intestinali conduc in 100%

din cazuri la cancer.

● Gena APC
 2. Sindromul cancerului de colon non polipozic
(HNPCC) trasături clinice

● Vârsta precoce, dar variabilă la

diagnosticul CCR (~ 45 de ani)
● Situl tumorii în colonul proximal
predomină
● Cancere extracolonice: endometru, ovar,
stomac, tract urinar, intestin subțire, căi
biliare, tumori ale pielii sebacee
 Sindromul cancerelor mamare si ovariene
ereditare

★ Majoritatea (90%) dintre cancerele ereditare de sân și ovariene

sunt asociate cu mutații în două gene:

- genele de susceptibilitate tip 1 și 2 ale cancerului de sân

(BRCA1 și BRCA2).

★ Mai puțin frecvent, cancerul de sân se datorează altor

sindroame ereditare de cancer, cum ar fi sindroamele
Li-Fraumeni și Cowden, care sunt legate de mutații din

genele TP53 și PTEN.

BRCA1 / 2 are similarly important in sporadic cases of breast
and ovarian cancer with lost allele in 30-70%
40 ani 50 ani 70 ani

Riscul in populatia generală 0.5% 2% 7%

Risc ereditar 10%-20% 33%-50% 56%-87%

 PREVENTIE

SURGICAL MEDICAL
Prophylactic Ongoing trials
mastectomy

Prophylactic
ovariectomy
3. Sindromul neoplaziilor endocrine multiple
(MEN) tip II
 Rolurile profilactice ale chirurgiei
●
CANCERUL DE COLON- Colectomia profilactică la pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional,
sau la pacienţii cu risc familial de cancer de colon nepolipozic (sindromul Lynch II).

●
CANCERUL MAMAR Chirurgia profilactică reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la femeile
cu mutaţii ale genelor BRCA 1 (san) si BRCA2 (ovar).

●
CANCERUL ESOGAGIAN- la pacienţii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip joncţiune eso-
gastrică), în special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezecţia esofagiană profilactică.

●
CANCERUL GASTRIC -la pacienţii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu mutaţii ale
genei CDH1), gastrectomia totală poate fi recomandată pentru prevenţia cancerului gastric. Pacienţii
trebuie preveniţi asupra complicaţiilor gastrectomiei totale (diareea, dumping, pierderea ponderală şi
dificultatea de nutriţie)

●
CANCERUL TIROIDIAN –la pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2,
particular la rudele pacienţilor cu sindroame MEN-2A şi 2B. prezintă un risc crescut de carcinom
tiroidian medular.

●
CANCERUL DE TESTICUL- Orhidopexie sau, ocazional, orhiectomie la pacienţii cu testicul ectopic,
10% din tumorile testiculare survin pe testicul ectopic. Orchidopexia este în general recomandată în
primul sau al doilea an de viaţă. Totuşi, acesată procedură nu aboleşte total riscul de cancer testicular.
Example de leziuni premaligne digestive
A. Leukoplakia.
Whitish lesion on side of
tongue.

B. Erythroplakia.
Reddish (dark area)
lesion in otherwise
normal-looking buccal
cavity.

C. Barrett's esophagus
(pale area) with high-
grade lesion (dark
portion).

D. Adenomatous polyp
in proximal sigmoid
colon.
Melanomul malign
1. Exemple de rol profilactic al chirurgei
II. ROLUL DIAGNOSTIC AL
CHIRURGIEI
 2. Chirurgia cu scop de diagnostic
Calibru ac Sensibilitate Specificitate
____________________________________________________

FNA (21G) 52-95% 95-100%

Tru-Cut (14G) 68-84% 100%
Biopty cut 18G 93-96% 100%
Biopty cut 14G 88-98% 100%
Mammotomie 100%
Biopsie excizională 100%
 III. Chirurgia cu rol diagnostic - proceduri
bioptice
Biopsii deschise:

●
Biopsia incizională – excizia numai a unei porţiuni de tumoare, sau segement dintr-o
tumoare voluminoasă
●
Biopsia excizională- totală extirparea întrebului ţesut în totalitate cu limite în ţesutul
sănătos ( excizia R0)
●
Chirurgia laparoscopica pentru diagnostic si stadializare
●
Laparatomia
●
Limfadenectomia cu rol pronostic – ganglionul “santinelă” (SNB).
 III. Chirurgia de stadializare
●
Stadializarea reprezinta stabilirea extensiei anatomice a bolii
maligne la fiecare individ.
p TNM

●
Laparatomia si chirurgia laparoscopică de stadializare:
- cancer ovarian
- cancer esofagian
- cancer gastric
- cancer pancreatic
- cancer hepatic
- cancer prostatic
 IV. Rolurile terapeutice ale chirurgiei
Rolul chirurgiei în tratamentul pacienţilor cu cancer include 6 domenii:
I. CURATIVA:
●
chirurgia definitivă pentru tratamentul tumorilor primare, chirurgia singură sau integrată cu
alte modalităţi adjuvante.
- radicala
- conservatorie
II. PALIATIVA:
1. chiurgia de citoreducţie ( reducere a volumului tumoral)- citoreducţie ( ex. cancerul
ovarian)
2. rezecţia chirurgicală a metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă ( ex.
metastazele pulmonare la pacienţii cu sarcoame, metastazele hepatice de la un cancer colo-
rectal)
3. chirurgia urgentelor oncologice.
4. chiurgia paliativă
5. chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
 A. Rolul curativ al chirurgei tumorii primare

Radicală- extirparea in totalitate (R0)

Conservatorie - excizia tumorii cu limite de rezectie în ţesutul

sănătos- principiul R0
 Radical Mastectomy

Presented By Kelly Hunt at 2014 ASCO Annual Meeting

 Slide 16

Presented By Kelly Hunt at 2014 ASCO Annual Meeting

 Complications of ALND

Presented By Kelly Hunt at 2014 ASCO Annual Meeting

 Rezecţia cu rol curativ (definitivă)
●
O margine completă a țesutului normal în jurul leziunii primare (status
R0)
●
Definițiile categoriilor R sunt:
●
R0- Fără prezența tumorii reziduale
●
R1- tumoră reziduală microscopică
●
R2- tumoare reziduală macroscopică
●
Secțiuni înghețate utilizate pentru a evalua marginile țesuturilor în cazuri
de îndoială
●
Îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici regionali implicați
●
Rezecția organului adiacent implicat
●
Rezecția în bloc a tractelor de biopsie și a sinusurilor tumorale.
 Disecţia ganglionară axilară- ganglionul “santinelă”
Disecţia ganglionară axilară (ALND):

Impact redus, dar semnificativ asupra supraviețuirii

Limfedemul
Infecție (celulită), a peretelui toracic
Leziuni ale nervilor / modificări senzoriale
Alte complicatii


Ganglionul santinelă (SLNB):

Intra-operative de evaluare
mai puține complicații
Abordarea echipei (medicina nucleara, chirurgie și patologie)
Protocoale patologice și justificarea
Macro-/micrometastaze și a celulelor tumorale izolate (ITC)
Potential pentru fals pozitive
Impactul asupra patologie dept Ragaz J, N Engl J Med 1997
Overgaard M N Engl J Med 1997
ALND în continuare necesară Vinh-Hung V JNCI 2004
Tehnica “ganglionului santinelă”
 SLND

Presented By Kelly Hunt at 2014 ASCO Annual Meeting

 B. Chirurgia paliativă
●
Terapia paliativă ar trebui să fie luate în considerare pentru
un pacient cu dovezi de malignitate pe scară largă și nici o speranță de
vindecare prin terapie resectional.
Obiectivele tratamentului: îmbunătățirea semnificativă a calității vieții
și reducerea simptomelor care permite pacientilor sa reia activitățile
zilnice normale.

EXEMPLE:

- Înlătură obstrucţia intestinală,

- Îndepărtarea de tumori pentru a controla durerea sau hemoragie,
montarea unei jejunostomii- permit nutriție adecvată.
- Obstructie biliara- stent sau - coledoco-jejeunostomie
- Obstructie esofagiana - tub de stent, gastrostomie
- Mastectomie de salvare/ de toaleta- tumori ulcerate.
 Chirurgia în situaţii paliative

1. Chirurgia de citoreducţie (chirurgie pentru boala reziduală)

inclusiv procedurile tip “second-look”
2. Chirurgia bolii metastatice
3. Chirurgia urgenţelor oncologice
4. Chirurgia de implantare de catetere si chimioterapie
intraperitoneală
1. Chirurgia de citoreducţie (debulking)
Cancerul ovarian-chirurgia citoreductivă
Cancerul de ovar -chirurgia de citoreducţie influenţează
supravieţuirea!
Proportion surviving

0 cm

0-1 cm
1-2 cm
>2 cm
Time since initial surgery (years)
2. Chirurgia metastazelor
 3. Chirurgia urgenţelor oncologice

●
Tratamentul hemoragiilor exanghinatorii
●
Perforaţiile
●
Sindroamele ocluzive
●
Perforaţiile
●
Drenajul abceselor
●
Decompresia SNC
 Chirurgia de paliaţie

●
De combatere a durerii
●
Hemostatica
●
Chirurgia “ de toaletă”
 Proceduri chirugicale speciale
Chirurgia de acces vascular:

A. Acces vascular : catetere

percutane
B. Catetere centrale
C. Catetere port a cath cu cameră
implantabilă
5. Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare
 RADIOTERAPIA
Principiile radioterapiei în managementul
pacientului oncologic
 AGENDA
●
Definiție, scopuri, repere istorice
●
Tipuri de radiații
●
Interacțiunea radiațiilor X cu materia
●
Aparate utilizate în radioterapie
●
Indicațiile radioterapiei
●
Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
●
Toxicitățile asociate radioterapiei
 Ce este radioterapia?

●
Radioterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea radiaţiilor ionizante
în scopuri terapeutice, în principal în tratamentul cancerului, dar este utilizată
adesea şi în unele afecţiuni non-maligne.

●
RT este o metodă terapeutică majoră în oncologie, care are ca obiectiv asigurarea
controlului tumoral loco-regional, prin utilizarea măsurată și controlată a
diferitelor tipuri de radiații ionizante.

●
RT este parte integrantă a tratamentului multidisciplinar al pacienţilor
oncologici.
 Care este scopul radioterapiei ?

●
Scop: curativ sau paliativ

 se estimează că aprox. 60% dintre pacienţii oncologici vor beneficia de RT pe

parcursul evoluției bolii lor

 40-50% sunt curabili prin RT

 Care este scopul radioterapiei ?

RT curativă
●
neoadjuvantă – anterior intervenției chirurgicale (conversie la rezecabilitate în limite de siguranță)
●
adjuvantă – după intervenția chirurgicală, la pacienții care asociază factori de risc pentru recidivă
●
exclusivă, „definitivă” – tumori radiosensibile și/sau tumori inoperabile


RT paliativă
●
scop antalgic (ex. metastaze osoase)
●
scop decompresiv (ex. sindrom de venă cavă superioară)
●
restaurarea funcţiei unor organe
●
scop hemostatic
 Repere istorice

●
anii ‘50 – terapia cu cobalt radioactiv (energie 1 MV)

●
anii ‘60 – producţia de acceleratoare lineare cu raze X

●
anii ‘90 – planning de radioterapie tridimensional

●
2000 - RT cu modularea intensităţii (IMRT) şi RT ghidată imagistic (IGRT)
 AGENDA
●
Definiție, scopuri, repere istorice
●
Tipuri de radiații
●
Interacțiunea radiațiilor X cu materia
●
Aparate utilizate în radioterapie
●
Indicațiile radioterapiei
●
Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
●
Toxicitățile asociate radioterapiei
 Tipuri de radiații

●
Radiații ne-ionizante:
– nu pot ioniza materia (lumina vizibilă, infraroșii, radiofrecvență)

●
Radiații ionizante:
– pot ioniza materia (radiații X, radiații gamma, electroni, protoni, neutroni, ioni grei)
●
Determina efecte biologice (tesuturi sanatoase si tumorale)
 Radiațiile ionizante

●
Radiațiile ionizante (RI) sunt radiații constituite din fluxuri de particule în
mișcare, de naturi și viteze variabile, care sunt capabile să genereze ioni în
mediul pe care îl traversează

●
RI utilizate în radioterapie (RT) sunt produse prin 2 tipuri de mecanisme:

– Dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali: fotoni ɣ, e-

– Accelerarea artificială a particulelor: fotoni X, e-, neutroni, protoni, ioni

grei
 Tipuri de radiații ionizante

– Electromagnetice - fotonii

– Corpusculare – e-, protoni, neutroni, ioni grei

– Direct ionizante – e-, protoni, ioni grei (particule încărcate electric)

– Indirect ionizante – fotonii, neutronii (particule neutre din punct de vedere electric)
 Categorii de radiații ionizante utilizate în RT

1. Radiaţiile electromagnetice (fotonii) – după modul de obținere:

 radiaţii X
– produse artificial, în aparate Röentgen, acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane
 radiaţii gamma (γ)
– emise de elemente radioactive naturale (88Radiu, 86Radon, 87Poloniu)
– emise de elemente radioactive naturale artificiale (izotopi: 60Cobalt, 137Cesiu).

2. Radiaţiile corpusculare (electroni, protoni, neutroni, particule grele (particule α, mezoni π,

ioni grei de carbon, neon, argon).
 1. Radiațiile electromagnetice
Asemănătoare ca proprietăți, dar au origine diferită:
●
Radiațiile X
– Sunt de natură extranucleară
– Se produc cu ajutorul unor instalații electrice care accelerează e- la un nivel înalt de energie,
aceștia fiind apoi stopați de o țintă din material dens (tungsten sau aur)
– Radiațiile X de mare energie sunt produse de acceleratoare lineare
– O parte din energia cinetică a e- este transformată în radiații X

●
Radiațiile ɣ (gamma)
– Sunt de natură nucleară
– Emise de nuclei radioactivi în cursul procesului de dezintegrare
– Reprezintă surplusul de energie al unor nuclei instabili în tendința lor de a ajunge la o structură
energetică stabilă
 2. Radiațiile corpusculare

●
Electronii
– Particule mici cu încărcătură negativă
– Pot fi accelerați la viteze apropiate de cea a luminii cu ajutorul acceleratoarelor
liniare/betatroanelor
– Utili în tratamentul tumorilor superficiale (<5 cm profunzime): cancere cutanate, buză, metodă
de boost în cancerul mamar, boost ganglionar
●
Protonii
– Particule încărcate pozitiv, cu masă de aprox. 2000 de ori mai mare decât a e-
●
Neutronii
– Masă asemănătoare cu a protonilor dar nu au sarcină electrică, motiv pentru care nu pot fi
accelerați în câmp electric
●
Particulele grele încărcate
– Nuclei ai unor elemente precum carbonul, neonul, argonul
– Acești nuclei sunt încărcați pozitiv deoarece au pierdut toți e- orbitali
 AGENDA
●
Definiție, scopuri, repere istorice
●
Tipuri de radiații
●
Interacțiunea radiațiilor X cu materia
●
Aparate utilizate în radioterapie
●
Indicațiile radioterapiei
●
Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
●
Toxicitățile asociate radioterapiei
 Măsurarea cantităţi de energie absorbită
●
Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se
apreciază prin calculul dozei absorbite care reprezintă cantitatea de energie
absorbită raportată la unitatea de masă.
●
Absorţia sau interacţiunea cu materia este procesul de coliziune sau ciocnire
dintre radiaţia incidentă şi electronii din mediu, cărora li se cedează o parte din
energia cinetică a fascicolului

●
Nivelul de energie depozitat în ţesuturi este definit de doza absorbită măsurată în
unitatea numită gray (1 Gy = 1 joule / KG sau 2 x10 la 14 ionizări pe gram de
apă).
 Interacţiunea radiaţiilor X cu materia
●
Radiațiile X interacționează cu materia prin mai multe procese

●
Probabilitatea fiecărui tip de interacțiune depinde de:
 compoziția materiei
 energia radiațiilor X utilizate

●
Aceste interacțiuni fac ca fotonii să fie înlăturați din fasciculul în mișcare
rapidă, determinând un efect de atenuare – scăderea intensității depozitării
dozei
 Structura atomică și nucleară

Modelul planetar al atomului (Niels Bohr)

●
Electronii ce înconjură un nucleu sunt aranjați în nivele
energetice distincte, concentrice
●
Cu cât e- sunt mai apropiați de nucleu, cu atât energia lor de
legătură este mai mare
●
Pentru deplasarea unui e- de pe o orbită internă pe una mai
exterioară (excitare) sau ejectarea lui completă din atom
(ionizare), este necesar un aport de energie
●
Energia necesară ejectării unui e- dintr-un atom este egală cu
energia de legătură a e-
 Interacţiunea radiaţiilor X cu materia

– Împrăștierea coerentă

– Efectul fotoelectric

– Efectul Compton

– Producerea de perechi

– Fotodezintegrarea
 Împrăștierea coerentă (Rayleigh)

●
Apare atunci când un foton de energie mică (<10
keV) excită un atom, fără pierdere netă de energie
 Efectul fotoelectric (EFE)

●
Fotonul incident interacționează cu un e- din
straturile superficiale (K, L, M), cedând întreaga
energie e-

●
e- este scos de pe orbită (emisia de fotoelectroni) și
atomul rămâne cu o sarcină pozitivă (ion pozitiv)

●
Energii utilizate în radiodiagnostic (kV):

– Predomină efectul fotoelectric

– Absorbția la nivelul osului este intensă →
imaginea bună a acestor structuri pe radiografii
 Efectul Compton

●
Fotonul incident interacționează cu un e- de pe ultimul
strat electronic (energie de legătură neglijabilă
comparativ cu cea a fotonului)

●
O parte din energia fotonului este transferată e- sub formă
de energie cinetică

●
Fotonul cu energia sa remanentă își continuă traseul pe o
traiectorie deviată

●
Utilizată în radioterapie
 Producerea de perechi

●
Fotonul interacționează cu câmpul electric puternic din jurul
nucleului

●
Fotonul dispare complet, energia este transformată în masă,
respectiv un pozitron și un e-

●
Iau astfel naștere 2 fotoni a căror direcție este
perpendiculară una pe cealaltă
 Mecanismele de acțiune ale radiațiilor electromagnetice

• Fotonii interacționează cu materia vie, energia lor fiind depozitată în pachete individuale mari de
energie, suficiente pentru a rupe legături chimice și a iniția lanțul de evenimente care culminează
cu moartea celulară

• Diferența esențială între radiațiile neionizante și cele ionizante este mărimea pachetelor individuale
de energie

• Sunt considerate ca fiind ionizante, deci cu efecte biologice, radiațiile având fotoni cu energie
>124 eV
 Mecanismele de acțiune ale radiațiilor ionizante
●
Mecanism direct – actioneaza
direct la nivelul AND-ului
– inducerea apoptozei
 blocarea ciclului celular
 mitoze aberante
●
Mecanism indirect - generarea de
radicali liberi – SSB, DSB ale
ADN-ului
 alterări la nivelul membranei
celulare
 alterări la nivelul reticulului
endoplasmatic
Leroy et al. 2016
 alterări la nivelul ribozomilor
 Radiosensibilizarea
●
Potențarea răspunsului clinic la iradiere al unei tumori prin administrarea unor combinaţii de agenţi
(radiosensibilizatori), concomitent cu RT
●
Radiosensibilizatori:
 Citostatice - 3 efecte posibile:

Radiopotențare - împiedică repararea leziunilor și reduc clonele rezistente

Radiosensibilizare – acțiune la nivelul celulelor hipoxice

Cooperare spaţială (citostaticul distruge celula tumorală în afara volumului iradiat sau
celulele tumorale din sanctuare)

 Preparate hormonale
 Imunoterapia

Efect sinergic

Efect abscopal (iradierea locala a unei tumori determina efecte si asupra leziunilor
tumorale neiradiate)
 Radiosensibilizarea prin chimioterapie
●
Încorporarea pirimidinelor în AND-ul tumoral -> impiedica repararea celulara
 Țesuturi și organe înalt-sensibile la radiații

Riscul de cancer dupa

expunerea la bomba atomica,
in functie de locul expus la
iradiere.

Preston et al. 2007

 AGENDA
●
Definiție, scopuri, repere istorice
●
Tipuri de radiații
●
Interacțiunea radiațiilor X cu materia
●
Aparate utilizate în radioterapie
●
Indicațiile radioterapiei
●
Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
●
Toxicitățile asociate radioterapiei
 Tipuri de radioterapie
●
Radioterapia externă (RTE)
– radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică
– radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie
– radioterapie de megavoltaj – radiații X de energie mare: radioterapie externă
conformațională, stereotaxică și radio-chirurgie (gamma-knife, cyber-knife)
●
Brahiterapia
– Brahiterapia endoluminală/intracavitară – utilizează aplicatori specifici localizării
tratate
– Brahiterapia interstițială - implanturi radioactive
– Brahiterapia de contact (de suprafață)
●
Radioterapia intra-operatorie
●
Radioterapia metabolică (radiotrasori)
RADIOTERAPIA EXTERNĂ
 Aparate de kilovoltaj
●
Electronii emiși de un catod de tungsten încălzit sunt accelerați
de o tensiune electrică într-un tub cu vid

Fascicolul de e- lovește o țintă metalică – anod

●

●
Din interacțiunea fascicolului incident de e- cu atomii țintei =>
fotoni

3 categorii de aparate de kilovoltaj:

- RT de contact: 15-50 kV – iradiere

endorectală
- RT superficială: 50-150 kV – leziuni
cutanate
- RT de ortovoltaj: 150-500 kV – rar
utilizate în prezent
 Aparatul de colbaltoterapie
THEN NOW

Sursă de 60Co care emite fotoni ɣ cu energie medie 1.25 MV

Acceleratoare liniare de electroni

• Radioterapia modernă

• Sistem de planificare a
tratamentului 3D
Acceleratoare liniare de electroni

• Un sistem de ghiduri de undă injectează

microunde pulsate de la magnetron sau
klystron în tubul acceleratorului

• Electronii sunt produși prin efect

termoionic, sunt accelerați și apoi utilizați
fie ca atare, fie vor ciocni o țintă,
rezultând radiații X de frânare

Klystron
Acceleratoare liniare de electroni

După accelerare, e- sunt deviați în câmp

magnetic cu 900 sau 2700 pentru a ajunge în
capul de iradiere
 Radioterapia conformațională cu modularea intensității
(IMRT)

Acceleratoarele liniare moderne permit administrarea RT conformaționale cu intensitate modulată a dozei

(IMRT), care utilizează un număr mare de lamele fine, ce permit conformarea fasciculului după volumul și
dimensiunile țintei, permițând iradierea țintită, cu protejarea țesuturilor sănătoase din jur.

●
Necesită o imobilizare precisă a pacientului,
iradierea făcându-se cu o precizie milimetrică.

●
Necesită o delimitare foarte precisă a tumorii și a
organelor la risc din vecinătate.
Sanghani et al. 2006
 Cyberknife

• Cyberknife este un accelerator linear montat într-un braț robotic, cu posibilitatea adaptării dinamice a
fasciculului de radiație în relație cu ținta, fiind o metodă alternativă non-invazivă pentru chirurgie –
tehnica poartă numele de radiochirurgie.

• Achiziționează imagini în timp real în timpul tratamentului, urmărește mișcarea tumorii și ghidează
bratul robotizat.
 Gamma-knife

• Utilizează o sursă de 60Co care emite până la 250 de fascicule de radiații gamma. Utilizată în tratamentul
tumorilor cerebrale.

• Fiecare fascicul individual este de intensitate relativ scăzută, dar utilizând multe astfel de fascicule, ce
converg în volumul țintă, o doză mare este în final concentrată într-un volum mic.
Protono-terapia - Ciclotron

PROTONTERAPIA asigură distribuția optimă a

dozei în profunzime, cu efecte minime în țesuturile
sănătoase din jur. Indicată în iradierea melanoamelor
ochiului, sarcoamelor de bază de craniu, canal
medular. Tratament frecvent utilizat în iradierea
tumorilor cerebrale ale copilului.
BRAHITERAPIA
 192
Iridiu High-Dose-Rate Afterloader

• Utilizează o instalație de brahiterapie cu debit mare al dozei de radiație

(HDR), dotată cu o sursă radioactivă încapsulată, care conține
radioizotopul Iridiu-192 (emițător de radiații gamma).
• Utilizează aplicatori specifici localizării tratate.
• Frecvent utilizată în tratamentul cancerelor ginecologice și de prostată.
 Radioterapia FLASH
●
Tehnică actualmente experimentală, care utilizează o
singură fracție cu debit foarte mare al dozei ( ≥ 40 Gy/s) –
Ultra-High-Dose-Rate, într-un volum țintă de mici
dimensiuni (de regulă un relicvat tumoral/pat tumoral),
intraoperator, utilizând un fascicul de electroni.

●
Are un potențial avantaj din punct de vedere
radiobiologic prin doza mare administrată într-o singură
fracție.

Lin et al. 2021

Radioterapie clasică (4 saptamani) Radioterapie FLASH(1 zi)

 Radioterapia metabolică
●
Presupune injectarea unui radioelement cu
tropism pentru un anumit țesut țintă:


Iod radioactiv pentru tumorile tiroidiene
131

radiocaptante

 89
Stronțiu sau 153 Samariu pentru metastazele
osoase

Zhang et al. 2013

 Tehnici speciale de iradiere
●
IRADIEREA CORPOREALĂ TOTALĂ

- distrugerea celulelor maligne înaintea grefei medulare

- doza: 10 Gy, asociată cu chimioterapie agresivă

●
TOTAL BEAM ELECTRON THERAPY (iradierea pielii în totalitate cu electroni)

- în leziuni superficiale extinse (mycosis fungoides)

- doza de aproximativ 30 Gy

●
HIPERTERMIA

- presupune augmentarea temperaturii într-o regiune a corpului, asociată iradierii locale, cu ajutorul
ultrasunetelor; sunt sensibilizate și celulele aflate în faza S a ciclului celular (radiorezistente)
 AGENDA
●
Definiție, scopuri, repere istorice
●
Tipuri de radiații
●
Interacțiunea radiațiilor X cu materia
●
Aparate utilizate în radioterapie
●
Indicațiile radioterapiei
●
Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
●
Toxicitățile asociate radioterapiei
 Indicații Tumori cerebrale
Cancer tiroidian
Cancer ORL
(laringe,
Cancer esofag
amigdala,
Indicatii limba, etc) Cancer pulmonar
●
Preoperator Cancer mamar
●
Postoperator
TUMOR BOARD Cancer gastric
interdisciplinar
●
Ca unic
tratament
●
RT paliativa Cancer rectal
Metode
Cancer cervical
●
RT externa
Cancer prostata
●
Brahiterapia
Cancer vezical
●
RT metabolica
 Secventierea radioterapiei
in tratamentul multimodal al cancerului

●
RT ca tratament unic

●
RT preoperatorie (neoadjuvanta)

– Avantaje – reducerea volumului tumoral

– Dezavantaje - modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic
●
RT intraoperatorie - accelerator linear mobil

●
RT postoperatorie (adjuvanta)

– Avantaje – elimină tumora reziduală, distruge focarele subclinice

– Dezavantaje -întârziere în inceperea iradierii până la vindecarea completă postoperatorie; modificări vasculare
postoperatorii pot influenţa efectul iradierii
●
Radio-chimioterapia

– Secventiala – creste controlul local si sistemic

– Concomitenta - creşte radiosensibilitatea tumorală
 AGENDA
●
Definiție, scopuri, repere istorice
●
Tipuri de radiații
●
Interacțiunea radiațiilor X cu materia
●
Aparate utilizate în radioterapie
●
Indicațiile radioterapiei
●
Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
●
Toxicitățile asociate radioterapiei
 Etapele prescrierii și planificării radioterapiei

1. Evaluarea clinico-imagistică sau patologică a extensiei tumorale (stadializarea cTNM/pTNM)

2. Cunoaşterea caracteristicilor malignității tratate (pattern-uri de drenaj jimfatic, pattern de recidivă,

radiosensibilitate intrinsecă etc.)

3. Definirea scopurilor terapiei (curativ vs. paliativ)

4. Alegerea modalităţii terapeutice adecvate (radioterapie exclusivă sau în asociere -

concomitentă/secvenţială - cu chirurgia, chimioterapia, hormonoterapia, imunoterapia sau combinații

5. Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului tisular în funcţie de: localizarea anatomică, tipul
histologic, stadiul tumoral
 Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
Planificarea

1. Stabilirea modalităţii de administrare a tratamentului

2. Stabilirea poziţiei de tratament şi a metodei de imobilizare a pacientului

3. Achiziţia computerizată a imaginilor – se scanează întreaga regiune de interes cu secțiuni fine (1-3 mm), cu sau fără substanță de
contrast

4. Delimitarea pe imaginile computer tomografice a volumul țintă tumoral și a organelor la risc

5. Prescripția dozei

6. Planificarea tratamentului: alegerea angulației, energiei și colimării fasciculelor de iradiere

7. Evaluarea planului de tratament din punct de vedere al iradierii optime a volumului tumoral, în raport cu protecția maximală a
organelor la risc

8. Verificarea dozimetrică a planului obținut pe fantom, la accelerator, înainte de administrarea propriu-zisă a tratamentului
Planning-ul terapeutic
ELIGIBIL PENTRU RT
NEELIGIBIL PENTRU RT
 Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
Administrarea

1. Implementarea planului pe masa de tratament

2. Verificări: efectuarea de imagini de control, dozimetrie clinică

3. Asigurarea reproductibilităţii administrării zilnice a tratamentului

4. Monitorizarea săptămanală a evoluției pacientului în cursul tratamentului

Evaluarea
– statusului de performanță
– efectelor secundare acute
– a răspunsului tumoral
– a statusului ţesuturilor normale iradiate
5. Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat (doze, fracționare, etalare etc.)

6. Asigurarea şi controlul calităţii pe tot parcursul procesului.

7. Evaluarea controlului local și a supravieţuirii generale

8. Monitorizarea efectelor secundare tardive

 Doze de iradiere necesare pentru sterilizarea în 90% din
cazuri a tumorilor (bazate pe modelul Tumor Control
Probability)
Tip histologic Doza medie de control
(Gy)
Leucemii acute 15-25
Boala Hodgkin 25-35
Seminoame 25-35
Limfoame maligne 35-45
Carcinom bronho-pulmonar microcelular, Sarcom Ewing 50-60
Carcinom epid. Cutanat, ORL, genital, uroteliu 50-75
Carcinom bronhopulmonar non-microcelular 65-70
Adenocarcinom (san, tub digestiv, glande endocrine) 50-80
Sarcoame parti moi, osteosarcom 55-80
Glioblastom 60-80
Melanom malign 60-85
 AGENDA
●
Definiție, scopuri, repere istorice
●
Tipuri de radiații
●
Interacțiunea radiațiilor X cu materia
●
Aparate utilizate în radioterapie
●
Indicațiile radioterapiei
●
Etapele prescrierii și planificării radioterapiei
●
Toxicitățile asociate radioterapiei
 Efectele secundare ale radioterapiei

Categorii de țesuturi:

●
Ţesuturi de clasă I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe

●
Ţesuturi de clasă II – asociate cu morbiditate moderată

●
Ţesuturi de clasă III – leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime

Indexul terapeutic = diferenţa dintre efectul letal al radiaţiei la nivelul tumorii şi toleranţa tisulară
normală.
 Efectele secundare ale radioterapiei

●
Acute – în timpul tratamentului/prima lună post-RT

●
Subacute – 1-6 luni după finalizarea tratamentului

●
Tardive – luni-ani după finalizarea RT
 Efectele secundare acute ale radioterapiei
Mucozita
Analgezice, igiena orala,
trat. Infectiilor, nutritie
Dermatita
Unguente hidratante,
Steroizi topici, evitarea rad. Solare,
Cistita
Anticolinergice, antispastice
Alcalinizanti urinari,
Trat. infectiilor
Neurologice – edem cerebral
Corticoterapie, antiepileptice
Respiratorii - pneumonita
Bronhodilatatoare, trat. Infectiilor,
corticoterapie
Cardiace – insuf. cardiaca
Aspirina,, antiaritmice,
trat. Insuf.cardiace
Gastrointestinale – colita, rectita
Dieta, antidiareice,
trat. Infectiilor,
Trat. malabsorbtiei
Radiodermita
 Efectele secundare tardive ale radioterapiei

●
Tardive – luni-ani după RT

●
În relaţie cu doza totală de RT administrată, modul de fracţionare
şi volumul tisular iradiat

●
Sunt, în general, ireversibile Dorr et al. 2001

●
Distrugerea celulelor funcţionale cu multiplicare lentă,

– alterările stromei conjunctivo-vasculare,

●
perturbări trofice

– scăderea numărului celulelor parenchimatoase

(funcţionale)
●
înlocuirea cu țesut fibros
 Efectele secundare tardive ale radioterapiei
exemple
●
Xerostomia - secreţia unei salive vâscoase, aderente.

●
Osteoradionecroza - datorată tulburărilor de vascularizaţie ale osului iradiat - durere,
eritem şi edem local.

●
Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare - trismus de diferite grade.

●
Pneumonita de iradiere - proces pneumonic (febră, tuse cu expectoraţie, dispnee şi
hemoptizie), în absenţa unui proces infecţios.

●
Stricturile esofagiene - remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută.

●
Fibroza pulmonară
Efectele secundare cronice> 90 de zile
Dematita cronică
Osteoradionecroza
 Efectele secundare tardive ale radioterapiei

●
Al 2-lea cancer

●
Risc relativ ~ 5%

●
Sarcoame de părți moi și osoase

●
Sindroame mielodisplazice

●
Leucemii

Habash et al. 2017

 Efectele subacute şi tardive ale radioterapiei
Organe critice
Țesut normal Efecte tardive Doza maximă tolerată (Gy)
sau doză medie în volum
Ochi (cristalin) Cataractă 10
Pulmon Pneumonită 17
Rinichi Nefrită 25
Ficat Hepatită 30
Glande salivare Xerostomie 32
Cord Pericardită 40
Intestin subțire Stricturi, fistule 45
Măduva spinării Mielită, paralizie 50
Creier Necroză 50
Ochi (retina) Retinopatie 50
Esofag Stricturi, fistule 55
Mandibula Osteoradionecroză 60
 Terapii sistemice în cancer
Chimioterapia Terapia moleculară țintită

Imunoterapia Hormonoterapia
TRATAMENTELE SISTEMICE:
CHIMIOTERAPIA
- clasificare
- principii
- mecanisme de acţiune
- efecte secundare
Primul razboi mondial – gazele toxice de
lupta
 Chimioterapia
●
Definiție: tratament sistemic care se bazează pe substanţe
care interferă cu metabolismul şi ciclul celular
●
Scop: de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice,
să invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda
– viză curativă/paliativă
●
Principiu teoretic: toxicitate (ne)selectivă
 Acid Folic

antagoniști de acid folic

Tetrahidrofolat
analogi analogi
purinici pirimidinici

Purine Pirimidine
Guanine Adenină Citozină Timină Uracil

Nucleotide

fluoropirimidine
agenți alkilanți

antibiotice antitumorale
ADN

inhibitori de topoizomerază ARN

compuși cu acțiune pe
MT
Mitoză
• Chimioterapia acţionează
în special asupra fazelor
ciclului celulelor (G1, S,
Go şi M)
• agenţii chimioterapici
sunt mult mai eficace în
fazele proliferative ale
ciclului celular
• conceptul cineticii celulare care
include ciclul celular, timpul, fracția
de creştere şi dinamica tumorală
• agenţii chimioterapici sunt mult
mai eficace în fazele proliferative ale
ciclului celular
• o tumoră creşte în fazele definite de
modelul Gompertz:
- faza lentă: pierderi celulare crescute,
necroză
- faza exponenţială: creştere foarte
rapidă, accelerată
- faza de platou: creştere încetinită

- 1 - 10
- 102 (100)
- 1002 (10.000)
- 10.0002 (100.000.000)
 Chimioterapia citotoxica- clasificare

I Agenţii alkilanţi
II. Antimetaboliţii
III. Derivaţii naturali:
A. Antibiotice antitumorale
B. Inhibitorii de topoizomerază
C. Cu acţiune asupra fusului de diviziune
(agenţii antimicrotubulari)
Agenți alchilanți
 Mecanisme de NH2

acțiune ale clasei

LEZARE DIRECTĂ ADN NH2

Radical alkil electrofilic

NH2
●
ținte ADN – formare de adducți
●
tinte proteice
– atomi de S – metionina
– grupări tiol Pirimidine
Purine
– grupari amino Guanină Citozină
Adenină Timină
●
legare de glutation
Dezoxiriboză
Fosfat
●
Agenţii alkilanţi sunt compuşi organici care acţionează prin eliberarea de radicali
electrofilici (tip CH2) care se leagă covalent de sedii nucleofilice inclusiv de
bazele ADN determinând monoaducţi sau punţi („crosslinks”)
între două catene de ADN sau puncte ale aceleaşi catene care blochează procesul
de replicare ADN;.
●
Alkilanţii acţionează în toate fazele ciclului celular

Mecanism de acţiune:

- capacitatea de a forma aducţi-ADN prin legături covalente la nivel de N-7 a

guaninei in ADN alkilanţi bifuncţionali formează legături inter- şi intracatenare
tip cross links care fie alterează configuraţia spaţială ADN fie previn separarea
lanţurilor de ADN, blochează replicarea ADN apropiind lanţurile de ADN;
agenţii monofuncţionali se leagă de N7-guanină şi blochează copierea ADN pe
axeastă matriţă

Unele reclamă activare metabolică. Ex. Ciclofosfamida ese oxidată la forma

aldehidică ce descompune fosforamidmuştarul (forma biologic- activă)
 Agenţii alkilanţi
●
Nitrogen muştarii: mecloretamina, clorambucil, melfalan
●
Oxazofosforine: ciclophosphamide, ifosfamide,
●
Nitrosoureele: carmustine, lomustine, streptozocin
●
Alkilsulfonaţiii- busulfan
●
Triazene: dacarbazine (DTIC), temozolamid
●
Săruri metalice- platina : cisplatin ( C-DDP), carboplatin, oxaliplatin
Ciclofosfamida
 Ifosfamida Sdr. Fanconi - sindrom de
reabsorbție inadecvată în
tubii renali proximali ai
● rinichiului.

Simptome neurologice –
delir, confuzie, letargie,
somnolență, dezorientare,
halucinații, stupoare,
modificări de personalitate,
mutism, encefalopatie,
spasme musculare și
incontinență
 Sărurile de platină
●
Generatia I : Cisplatin
●
Generatia II: Carboplatin
●
Generatia III: Oxaliplatin

Satraplatin

Picoplatin
Particularități –
Sărurile de
Platină • Adducți
• Cisplatin monocatenari
• Carboplatin • Adducți
• Oxaliplatin intracatenari
• Adducți
intercatenari
 Particularități – Triazene
●
Dacarbazina
●
Temozolamida –

– citostatic cu administrare orala care metileaza bazele nucleotidice ADN in momentul

in care este hidrolizat
– efect radiosensibilizant si trece bariera hemato-encefalica, fiind unul din putinii
agenti activi in tumori cerebrale
Antimetaboliți
 Mecanism de acțiune al clasei
●
își exercită funcția prin alterarea/inhibarea sintezei/înlocuirea
componentelor esențiale sintezei ADN/ARN
●
Actioneaza in faza S al ciclului celular

Acid folic Purine Pirimidine Uree

 Particularități
antagoniști de acid folic și fluoropirimidine
●
Antagoniștii de acid folic inhibă enzime cheie în
metabolismul acidului folic:
– Metotrexat – analog 4-amino 10-metil al acidului folic
– Pemetrexed – analog antifolat multitarget
●
Fluoropirimidinele - molecule "capcană” care mimeaza
uraciclul normal; se comporta ca si metabolitul normal pana
sunt incorporate in celula neoplazica, moment in care devin
toxici
Metotrexat
Pemetrexed (Alimta)
acţionează prin inhibarea
mai multor enzime
implicate în
metabolismul folaților și
sinteza ADN-ului.
Pemetrexed
intră în celule prin
intermediul purtătorului
de acid folic redus și se
leagă de receptorul de
folat-α cu o afinitate
foarte mare, similară cu
cea a acidului folic.
Enzimele inhibate de
pemetrexed includ
timidilat sintetaza (TS),
dihidrofolat reductaza
(DHFR), glicinamid
ribonucleotid
formiltransferaza
(GARFT) și
aminoimidazol
carboxamidă
ribonucleotid
5-Fluorouracil (5-FU)
 5-FU for 40 Years (1957-
1995), the single drug !
●
5-FU bolus
●
5-FU infusion
–24 hrs
–48 hrs
–46 hrs
–120 hrs
–∞ hrs
●
Capecitabina (Xeloda®)
Capecitabine Doza= 1250mgm2 x 14 zile la 21 de
zile

●
In the UK, capecitabine is approved by the
National Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE) for colon and colorectal cancer, and locally
advanced or metastatic breast cancer:
Derivați naturali
 Derivați naturali
Antibiotice antineoplazice
●
Antibiotice ce interferă cu
transcripţia: Dactinomicina,
Mitoxantron Capturează topoizomeraza
II
●
Antracicline şi analogii Intercalare ADN
antraciclinelor Doxorubicin,
Daunorubicin, Epirubicin
●
Antibiotice cu acţiune parţial Legare de ADN
alchilantă Mitomicina C Inhibă producția de
●
Antibiotice radiomimetice proteine
Bleomicina Inhibă selectiv sinteza
ADN, posibil prin
generarea de SRO
Particularități
-
antraciclinele
Acționează la nivelul:
• ADN-ului
• topoizomerazei II
• SRO
Ulceraţie cutanată post-
extravazare Doxorubicin
 Caelyx: clorhidrat de doxorubicină
lipozomală polietilenglicată

Doxorubicină Doxorubicină Doxorubicină lipozomală

convenţională lipozomală polietilenglicată

Rezumatul caracteristicilor produsului Caelyx, noiembrie 2010

 Derivați naturali
Inhibitorii de topoizomerază

Topoizomerazele sunt enzime esentiale pentru replicarea ADN-ului,

deoarece ii realizeaza configuratia spatiala si ii stabilizeaza punctele de
legatura.
 Inhibitorii de topoizomerază
interferă cu transcripţia şi replicarea ADN
topoisomerase I- targeting agents:
Camptotecin (CPT 11), Topotecan, Irinotecan, Etirinotecan pegol
DNA topoisomerase I is a ubiquitous nuclear enzyme that relaxes the torsional DNA
strain by catalyzing a transient single-strand nick in the DNA; this results in a
covalent linkage of the enzymes of the 3’-terminus of the cleaved DNA.

topoisomerase II inhibitors:
Etoposide (VP16), Tenoposide ( VM26) and Anthracyclines (Doxorubicin,
Epirubicin)
DNA topoisomerase II release the torsional DNA by actively insertting stable
DNA strands through the other in the helix and then reanealing DNA the strand
break. It can create double-stranded DNA gaps orchestrate concerted strand
passage, and then catalyse “ unknotting” or decattenation of interwinted DNA
attesting to its role in the mitosis.
Derivați naturali - Compuși cu acțiune
pe microtubulii fusului de diviziune
●
Inhibitorii mitotici
– alcaloizii de Vinca
– ixabepilone afectarea
–
microtubulilor,
eribulin polimeri vitali pentru
●
Stabilizatori ai polimerilor diviziunea celulară

microtubulari - taxani
Paclitaxel, Docetaxel,
Cabazitaxel
Fusul mitotic
 Compuși cu acțiune pe
microtubulii fusului de diviziune
●
Particularități– inhibitori
mitotici
Taxani
– distrug fusul de diviziune
Alcaloizi de
vinka – depolarizează microtubulii
– se leagă de subunitatea beta
a polimerilor de tubulină
●
Particularități– taxanii
– stabilizează microtubulii
– se leagă de subunitatea beta
Heterodimeri a polimerilor de tubulină
α/β
 Cabazitaxel (Jeftana®)

●
Cabazitaxelul (anterior XRP-6258,
denumirea comercială Jevtana) este un
derivat semi-sintetic de un taxoid naturale.
●
Cabazitaxelul în asociere cu prednison este
o optiune de tratament pentru cancerul de
prostata hormono-rezistent după
tratamentul cu docetaxel-based.
Eribulin (Halaven)
Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice: actioneaza in toate fazele ciclului celular inclusiv G0
( derivatii de platina si antraciclinele)

Clasa II: Citostatice fazo-speifice (antimetabolitii, bleomicina, antimitoticele)

Clasa III: Citostatice ciclo-specifice actioneaza in toate fazele ciclului celular dar NU si in G0
(alkilantiii, fluoropirimidinele)
 Indicaţiile chimioterapiei

●
Curativ pentru a vindeca anumite neoplazii
– Ca unic tratament/in combinatie cu alte terapii

●
Paliativ a palea simptome la pacienţii cu cancer diseminat când beneficiile
potenţiale ale tratamentului depăşesc efectele secundare ale tratamentului.
 Contraindicatii ale
chimioterapiei
●
Bolile neoplazice în stadiul terminal
●
Femeile gravide (se iniţiază tratamentul numai după întreruperea sarcinii sau
după primul trimestru de sarcină)
●
Bolnavii denutriţi, caşectici, comatoşi
●
Pacienţii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenţie chirurgicală cu
intenţie de radicalitate sau radioterapie curativă
●
Contraindicaţii relative:
●
In situaţii în care boala neoplazică este asociată cu comorbidităţi severe precum:
insuficienţă renală, hepatică sau cardiacă (dozele de citostatic se administrează in
funcţie de valoarea constantelor biologice)
●
Asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecţii severe sau tulburări psihice
●
Chimiorezistenţa tumorii
Înainte de începerea chimioterapiei
1. Certificarea malignitatii - biopsia- dovedite reziduală sau metastatic
2. Leziune tinta (indicator)
3. Scor de performanță satisfăcătoare și de nutriție
4. Pacientul va semna un consimțământul informat
5. Functie medulara, renală, hepatică adecvate (ocazional, funcția
pulmonară sau cardiacă importantă)
6. Accesibil de monitorizare și funcția de suport
 Calea de administrare a
chimioterapei
●
Intravenoasa ( i.v.)
●
Orala (per os)
●
Intraperitoneala
●
Intratecala
●
Intra-arteriala
 Tipuri de chimioterapie
●
Chimioterapia primară sau de inducţie- în cancerele avansate sau
pentru cancerele în care nu există un alt tratament eficace
●
Neoadjuvantă (preoperatorie) ca tratament iniţial sau neoadjuvant
pentru pacienţii cu boală localizată pentru care formele locale de
tratament precum chirurgia, radioterapia sau ambele sunt ineficace prin
ele însele
●
Chimioterapia adjuvantă, fie concomitent sau după metodele locale de
tratament incluzând chirurgia, radioterapia sau ambele
●
Instilarea directă în sanctuare sau ca perfuzie directă ale sediilor
specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie loco-regională).
Chimioterapia adjuvantă- condiţii
1. Chimioterapia eficace trebuie să fie disponibilă în localizarea respectivă
2. Tumora trebuie să beneficieze de tratament curativ chirurgical +
rezecţia completă a tumorii şi adenopatiilor
3. Chemoterapia va fi începută postoperator cât mai devremee posibil
4. Chimioterapia adjuvantă trebuie administrată în dozele maxime
tolerabile posibile.
5. Chimioterapia trebuie continutată o perioadă limitată de timp
6. Chimioterapia trebuie să fie intermitentă pentru a minimaliza efectele
imunosupresei.
 Rolul curativ al chimioterapiei
Cancere curabile numai prin chimioterapie singură:
●
Gestational choriocarcinoma
●
Hodgkin’s disease
●
Germ cell of the testis
●
Acute lymphid leukemia
●
Non- hodgkin’s lymphoma ( some subtypes)
●
Hairy cell leukemia ( probable)
Cancere vindecabile uneori prin chimioterapie:
●
Leucemia acuita mieloida
●
Ovarian cancer
●
Small cell lung cancer ( localised , with RT)
 Cancere pentru care este indicată
chimioterapia adjuvantă
postchirurgie
●
Cancerul mamar
●
Cancerul colo-rectal
●
Osteosarcomul
●
Cancerul gastric
●
Cancerul bronho-pulmonar
●
Cancerul pancreatic
Chimioterapia neoadjuvantă- cancere pentru care chimioterapia
preoperatorie este indicată în boala local-avansată
●
Cancerul de vezică urinară
●
Cancerul mamar
●
Cancerul de col uterin
●
Cancerele gastro-esofagiene
●
Cancere bronho-pulmonare
●
Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian)
●
Cancerul ovarian
●
Sarcomul osteogenetic
●
Cancerul rectal
●
Sarcoamele de părţi moi
 Chimio-radioterapia
●
Secvenţială
●
Concomitentă
Cancers: Rectal cancer
Cervix cancer
Head and neck tumors ( larinx)
Chemotherapeutic rugs with radiation sensisittizer proprieties:
- 5-Fluorouracil
- Gemcitabine
- Cisplatin, carboplatin
- Paclitaxel
- CPT-11 ( Irinotecan), topotecan
Alegerea citostaticelor in combinatiile chimioterapice
Chimioterapia combinata realizează trei obiective importante care nu
este posibil cu un singur agent terapeutic:

(1) Se prevede celulă maximă ucide în intervalul de

toxicitate tolerat de către gazdă, pentru fiecare medicament;
(2) oferă o gamă mai largă de acoperire a unor linii
celulare rezistente la o populație eterogenă tumoare;
(3), împiedică sau încetinește dezvoltarea unor noi linii
de celule rezistente la medicamente.
 Principiile asocierii
chimioterapicelor citotoxice
●
Se utilizează numai agenţii cu eficacitate probată în monoterapie
●
Citostaticele se aleg astfel încât să nu-şi suprapună ( sumeze) toxicitatea şi a evita
toxicitatea critică pe anumite organe
●
Se aleg acele citostatice cu mecanisme de acţiune diferite sau sinergice.
●
Citostaticele alese trebuie să prezinte mecanisme diferite de rezistenţă.
●
Citostaticele trebuie administrate în doze optime, şi în scheme în manieră ciclică,
cu intervalele între cicluri cât mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea /
densitatea dozei şi a permite refacerea ţesuturilor normale. Aceasta permite
uciderea unei fracţii mari de citostatic cu o singură doză administrată şi împiedică
eşecul apariţiei eşecului „ cinetic” şi chimiorzistenţei.
●
Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei şi trebuie
individualizată, calculată pentru fiecare pacient ţinând cont de toxicitatea de organ
Efecte secundare ale chimioterapiei
●
Efecte secundare acute
– Greţuri şi vărsături
– Toxicitate medulară, imunosupresie
– Toxicitate hepatică
– Toxicitate renală (cisplatin)
– Alopecie
– Reacţii alergice
– Mucozită
– Diaree (inhibitori topo), sindrom mână-picior (antimetaboliti)
– Toxicitate cardio-vasculară (modificări TA, modificari FC)
(inhibitori topo, taxani, antraciclinele)
– Toxicitate neurologica (taxani)
Side Effects - Example of Mucositis
Acrokeratosis paraneoplastica este rară dar diferită de
dermatoza descrisă de Bazex et al. in 1965
 Efecte secundare cronice
– Toxicitate renală şi vezicală (alkilanti, unii antimetaboliti)
– Pneumonita interstiţială şi fibroza pulmonară
– Toxicitate gonadică
– Teratogeneză şi carcinogeneză
– Immunosupresie
– Disfunctie cardiaca
– Neurotoxicitate (neuropatie!!)
– Riscul pentru o a doua neoplazie
– Hepatotoxicitate
Antraciclinele- efecte secundare
 Toxicitate
FOLFOX-4:
• Cumulative neuropathy

5FU/LV (Mayo Clinic):

• Stomatitis
• Diarrhoea
• Haematological

Capecitabine:
• Hand-foot syndrome
• Epigastralgia
Hipócrates din Cos-
Ἱπποκράτης ὁ Κῷος

“Primum non
nocere… deinde
vindecare “
 ARMY AGAINST CANCER

Molecular targeted therapy Immunotherapy

Chemotherapy
Siege weaponry
Blow holes in the tumour;
soften defenses, allow entry
Lower the drawbridge CAR-T cells
Enable entry into the tumour;
army and civilians inside increase
Recruit special forces
Turn any T-cell into a cancer killer;
enhance penetration of armed forces into
the tumour