PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI N BOALA

NEOPLAZIC LA CARNIVORELE DOMESTICE

Conf. Dr. Mircea Mircean

Boala neoplazic impune:

Medicului acuratee n diagnostic

onestitate
compasiune

Proprietarului adaptarea la un diagnostic greu de acceptat

decizie n iniierea unui tip special de terapie
acceptarea efectelor secundare n cazul terapiei curative
renunarea la comparaii cu medicina omului privind unele
aspecte estetice sau funcionale compromise de terapie.

Biologia tumorii

Creterea tumoral

Biologia tumorii
Fazele ciclului celular

MG
0

Celule n G1, S, G2, M / Celule n G0 = fracia de cretere

Tumorile mici => nr. de celule n G1, S, G2 => fracie de cretere

Tumorile mari => nr. de celule n G1, S, G2 => fracie de cretere
Fraciei de cretere pe msura mbtrnirii tumorii => CRETERE GOMPERIAN

Biologia tumorii

Eficiena chimioterapiei:

- Foarte bun
- Bun
- Absent

MG
0

Biologia tumorii
Riscul apariiei chimiorezistenei crete proporional cu:
a)numrul diviziunilor celulare, prin:
- nr. de cicluri celulare => nr. de mutaii n ADN

b)talia tumorii, prin:

-% de celule aflate n G1, S, G2, M vs. % de celule aflate G0.
- vascularizaie slab => fluxului sanguin intratumoral => concentraia
intratumoral a citostaticului

c) reducerea sau ntreruperea nejustificat a chimioterapiei

- amplificare genic => sintez de proteine detoxifiante => celule tumorale chimiorezistente

MG
0

Biologia tumorii

Rezistena la agenii antitumorali

I. Primar: - existena unor bariere naturale (ex. n tumori cerebrale)

- vascularizaie slab
II. Secundar: - la un singur agent => mutaie genetic
Soluie: - combinaii de citostatice.

Chimioterapia

Scop:
Curativ rar n medicina veterinar
Paliativ neoplazii cu prognostic sever sau defavorabil
toxicitatea terapiei nu justific durata scurt a supravieuirii
Combinaii posibile ale scopului chimioterapiei:
- Curativ paliativ
- Paliativ curativ

Chimioterapia

Indicaii:
neoplazii ale sistemului hematopoetic
tumori solide i metastazele lor

Limite:
eficien redus n tumori masive
instalarea chimiorezistenei

Chimioterapia

Strategia aplicrii chimioterapiei depinde de:

Diagnosticul final al tipului de tumor
- prognostic plan de terapie:- curativ
- paliativ
Stadiul clinic al bolii:
- doar tumora primar
- tumora primar + metastaze n limfocentrii regionali
- metastaze diseminate la distan
Starea general de sntate a pacientului:
- boli concomitente care reduc sperana de via
- boli intercurente ce necesit tratament nainte de nceperea chimioterapiei
- boli concurente ce pot influena planificarea chimioterapiei

Chimioterapia
Ageni antitumorali
Grupul

Mecanism de aciune

Agenii alchilani

- La nivelul ADN => legturi ncruciate => pauze n lanul de baze purinice i
pirimidinice.

Antraciclinele
(antibiotice antitumorale)

- Interfereaz topoizomeraza.
- Intercalarea ADN-ului.
- Posibil rezisten ncruciat cu alte citostatice.

Inhibitori ai mitozelor

- Inhib n ansamblu sau parial axul mitotic.

Compui ai platinei

- La nivelul ADN => legturi ncruciate => pauze n lanul de baze purinice i
pirimidinice.

Antimetaboliii

- Analogi structurali ai metaboliilor normali.

- Sunt incorporai n ADN => interfereaz activitatea enzimatic, transcripia,
translaia.

Enzime

- Inhib sinteza proteic, blocheaz ciclul celular n faza G1.

- Induce apoptoza celulelor leucemice.

Chimioterapia
Ageni antitumorali
Grupul

Uzuali

Rari

Agenii alchilani

Ciclofosfamida, Chlorambucil.

Mecloretamina, Procarbazina,
Dacarbazina, Lomustin, Ifosfamida.

Antraciclinele
(antibiotice
antitumorale)

Doxorubicina, Mitoxantron, Dactinomicina.

Bleomicina.

Inhibitori ai mitozelor

Vincristin, Vinblastin.

Paclitaxel.

Compui ai platinei

Cisplatin, Carboplatin.

Enzime

L-Asparaginaza.

Chimioterapia
Scheme de utilizare a agenilor antitumorali:
a)Monoterapia un singur agent antitumoral
foarte eficient iniial
mutaii succesive rapide => chimiorezisten
b) Terapia combinat
-asociere ntre agenii antitumorali
-eficien parial (cel puin) pt. fiecare agent antitumoral
-evitarea asocierii citostaticelor cu efecte secundare similare
Scop: distrugerea celulele tumorale rezistente la citostaticul A , utiliznd citostaticul B nainte de
apariia i multiplicarea unor clone tumorale rezistente la citostaticul B

Chimioterapia

Evaluarea rspunsului obinut:

Remisie complet niciun simptom de tumor evideniabil.
Remisie parial - masei tumorale cu > 50% fr apariia altor formaiuni.
Boal stabil - masei tumorale cu < 50% sau tumorii cu < 10%.
Boal progresiv - cu > 10% a vol. tumoral sau apariia de noi formaiuni.

Chimioterapia

Efecte secundare

1. Toxicitate asupra mduvei hematogene (mielosupresia)

2. Toxicitate gastrointestinal
3. Cardiotoxicitate
4. Cistita hemoragic steril
5. Periflebite, flebite i necroze
6. Reacii de hipersensibilitate

Chimioterapia
Efecte secundare
1. Toxicitate asupra mduvei hematogene (mielosupresia)
Clinic: - simptome puine sau absente
Hematologic: - trombocitopenia < 50.000/l => risc de hemoragii
- neutropenia < 1000/l => risc de sepsie
Remediere: -dozei citostaticului mielosupresor
- transplantul autolog de mduv
MIELOSUPRESIA
INTENS

MODERAT

SLAB

Doxorubicina

Melphalan

L-asparaginaza

Vinblastin

Vincristin (0,75 mg/m2)

Vincristin (0,5 mg/m2)

Ciclofosfamida

Methotrexat

Corticosteroizi

Carboplatin

Cisplatin

Bleomicin

Mitoxantrona

Hidroxiureea

Lomustin

5-fluorouracil

Chimioterapia
Efecte secundare
2. Toxicitate gastrointestinal
Ageni implicai: - Doxorubicina
- Cisplatin
Clinic: - inapeten, vomitri, diaree
Terapie simptomatic:
- Stimularea apetitului - Ciproheptadina (pisici 0,35 1 mg/kg, cini 0,1 0,2 mg/kg)
- Megestrol acetat (pisici 0,25 0,5 mg/kg/zi, 3-5 zile)
- Antivomitive - Metoclopramid 0,05 mg/kg
- Dolasteron (Anzemet) 0,5 1 mg/kg
- Antidiareice
- Fluidoterapie

Chimioterapia
Efecte secundare
3. Cardiotoxicitate
Ageni implicai: - Doxorubicina
Predispoziie de ras (Doberman).
Clinic:
- n timp simptome de DCM.
Metode de evaluare: - ecocardiografie
- ECG
Remediere: - dexrazoxan
- oprirea terapiei

Chimioterapia
Efecte secundare
4. Cistita hemoragic steril
Agenii implicai: - Ciclofosfamida
- Ifosfamida
Simptome: - disurie, hematurie
Terapie: - D.M.S.O. instilat n vezic
- AINS (ex. piroxicam 0,3 mg/kg), corticosteroizi
- protectie cu Mesna

Chimioterapia
Efecte secundare
5. Periflebite, flebite i necroze
Agenii implicai (adm. perivenos): - Vincristin
- Doxorubicina
Tratament:
- aspirare ct mai complet + splare cu NaCl 0,9%
- comprese calde

6. Reacii de hipersensibilitate
Agenii implicai - Antraciclinele (ex. doxorubicina) => reacii anafilactice
Tratament: - antihistaminice
- corticosteroizi

Chimioterapia
Administrarea agenilor chimioterapici
1. Pregtirea citostaticului

Spaiu special amenajat (hot, ni)

Echipament de protecie (ochelari, masc, mnui latex, halat cu elastic la mneci, seringi i
catetere endovenoase i ace cu ambou filetat)

2. Ci de administrare

Per os
Intravenos
Intracavitar (abdomen, torace, pericard, vezic urinar)
Intratumoral (numai pt. tumori mici i accesibile)

Chimioterapia
Administrarea agenilor chimioterapici

3. Dozajul
n funcie de masa metabolic (MM): a.m. au o MM superioar A.M.
Formula utilizat: mg/m2
Conversia kg m2 = K x m.c. (g) x 10-4
unde, K = 10,1 pentru cini i 10,0 pentru pisici
Intensitatea dozrii:
- mg/m2/sptmn doza maxim tolerat de pacient cu minim de toxicitate, prin aplicarea
unor procedee terapeutice compensatorii mpotriva toxicitii

Chimioterapia
Administrarea agenilor chimioterapici
3. Dozajul recomandri:
a)Evitarea creterii progresive a dozei
b)Citostatice cu metabolizare hepatic (ex. Lomustin):
- dozei cu 50% dac bilirubina > 1,5 mg/dl
- dozei cu 75% dac bilirubina > 3 mg/dl
c) Citostatice cu eliminare renal (ex. carboplatin):
- dozei cu 50% la uremici

AFECIUNI NEOPLAZICE MAI FRECVENTE LA

CINE I PISIC

LIMFOMUL CANIN

Forme clinice:
- multicentric 80 85%
- alimentar 7%
- cutanat 6%
- mediastinal 3%
- extranodal (encefal, ochi, os, cord, nas)

LIMFOMUL CANIN

Stadiul

Criteriul de apreciere

Reacia unui singur limfocentru

II

Reacia multipl a unor limfocentrii loco-regionali

III

Limfadenopatie generalizat

IV

Implicare hepatic i splenic

Implicare hematologic i a mduvei hematogene i organe nonlimfoide:

- subtipul A fr semne clinice de boal
- subtipul B cu semne clinice de boal

LIMFOMUL CANIN

Forma
clinic

Simptome

Multicentric

Limfadenopatie generalizat
Sindrom paraneoplazic (polidipsie, poliurie, hipercalcemie)

Alimentar

Inapeten, slbire, vomitare, diaree

Mediastial

Sindrom precaval

Cutanat

Furfur, eczeme, noduli tumorali.

Extranodal

Tulburri nervoase, oculare, cardiace.

LIMFOMUL CANIN
Explorare paraclinic
Examen

Rezultat

Hematologic

Anemie normocitar, normocrom, neregenerativ.

Leucopenie, trombocitopenie.
Limfocite atipice imature.

Biochimic

Hipoproteinemie, hipercalcemie, uremie.

Ecografic

Splenomegalie, hepatomegalie, limfadenopatie

mezenteric.

Radiologic

Infiltrarea neoplazic a pulmonului.

Limfadenopatie mediastinal cranial.

Biopsie/aspirat

Celule limfoide imature cu aspect omogen

LIMFOMUL FELIN

Forma clinic

Vrsta

Etiologie

Multicentric (10 25%)

Toate

Viral (lFeLV)

Alimentar (50 70%)

10 14 ani

Proliferarea limfocitelor T

Mediastial (10 20%)

Tineret

Proliferarea limfocitelor T

Nazal (10 %)

Aduli

Asociere slab cu FeLV

Proliferarea limfocitelor T

Renal (5 15%)

Aduli

LIMFOMUL FELIN

Forma clinic

Simptome

Alimentar

Slbire, letargie, diaree, vomitare.

Mediastinal

Detres respiratorie sever, efuziuni pleurale.

Nazal

Strnut, jetaj cronic sero-sanguinolent

Renal

Poliurie, polidipsie.

Diagnostic diferenial
Forma multicentric:
- infecii sistemice,
- boli autoimune,
- metastaze tumorale n limfonoduri
Forma alimentar:
- enterite / colite cronice
- obstrucii intestinale
- neoplazii intestinale (mastocitomul la pisici)
Forma cutanat:
- Piodermite
- Dermatite mediate imun

Etiologia
La cini - polifactorial:
Component genetic
Predispoziie de ras (ex. Boxer, Basset, Rottweiler, Cocker, St. Bernard, Bulldog)
Expunere la ierbicide, poluani industriali, cmpuri magnetice puternice;
Mutaii somatice i ale celulelor germinale sexuale la gena p53
La pisici:
Corelaii directe / indirecte cu FeLV i FIV;
Expunerea la fumul de tutun crete riscul de limfom alimentar la pisici;

LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutic fazele chimioterapiei
Faza

Caracteristici

Inducia

- Cea mai intens schem de terapie

- Cel mai crescut risc de toxicitate
- Cea mai mare ans de rspuns pozitiv

Consolidarea

- La finalul induciei
- Continuarea terapiei cu cele mai eficiente citostatice

ntreinerea

- Scderea frecvenei administrrilor

- Important n prelungirea supravieuirii
- Mai puin important n tratarea radical a bolii

Salvarea

- Indicat n remisia incomplet dup primele 3 faze

- Utilizeaz frecvent agenii alchilani

LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutic fazele chimioterapiei

I. Inducia remisiei
Protocol COAP:
1.
2.
3.
4.

Ciclofosfamida (Cytoxan) 50 mg/m2 , per os, tot a 2-a zi

Vincristin (Oncovin) 0,5 mg/m2, iv, sptmnal
Citozin arabinozida (Citosar-U) 100 mg/m2/zi, 4 zile
Prednison 50 mg/m2/zi per os, spt.1, apoi 20 mg/m2 tot a 2-a zi

II. Consolidarea remisiei

1. L-asparaginaz (Elspar) 10.000 20.000 UI/ m2
2. Vincristin (Oncovin) 0,5 0,75 mg/m2, iv, tot la 1 2 sptmni

LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutic fazele chimioterapiei

III. ntreinerea remisiei

Protocolul LMP:
1. Chlorambucil (Leukeran) 20 mg/ m2/zi per os tot a 2-a spt.
2. Methotrexat (Methotrexat) 2,5 mg/ m2 per os, 2-3 ori/spt.
3. Prednison 20 mg/ m2 per os tot a 2-a zi.
Protocol COAP:
- Aplicare tot a 2-a spt. pt. 6 spt., apoi tot a 3-a spt. pt. 6 spt., apoi tot a 4-a spt. pt. 6 spt.

LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutic fazele chimioterapiei

IV. Reinducia remisiei (Salvarea)

Protocol D-MAC (ciclu de 14 zile)
1. Dexametazona 0,23 mg/ m2 per os sau sc, zilele 1 i 8
2. Actinomicin D (Cosmegen) 0,75 mg/ m2 iv, ziua 1
3. Citozin arabinozida (Citosar-U) 200 300 mg/m2/zi, iv lent sau sc, ziua 1
4. Melphalan (Alkeran) 20 mg/m2 per os, ziua 8
Protocol AC (ciclu de 21 zile)
1.Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 1
2.Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , per os, zilele 15, 16.

LIMFOMUL CANIN
Conduita terapeutic fazele chimioterapiei
IV. Reinducia remisiei (Salvarea)
Protocol ADIC (ciclul se repet tot la 21 zile)
1. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 1
2. Dacarbazina (DTIC) 700 1000 mg/ m2 iv (perfuzie 6 8 ore), ziua 1.
Protocol CHOP (ciclu de 21 zile)
1. Ciclofosfamida (Cytoxan) 100-150 mg/m2 , iv, ziua 1
2. Doxorubicina (Adriamicina) 30 mg/ m2/zi, iv, ziua 1
3. Vincristin (Oncovin) 0,5 0,75 mg/m2, iv, zilele 11 i 15