Imunoterapia in neoplasme de sfera

genitourinara, neoplasme de sfera ORL,

neoplasme cerebrale si gastrointestinale
Prof. Dr. Nitipir Cornelia
Spitalul Universitar de Urgenta Elias
Imunoterapia in cancerele uroteliale- Principii generale in
tratamentul carcinomului urotelial (cu celula tranzitionala)

Poate aparea pe tot epiteliul urotelial (de la calice bazinet vezica

biliara)
Cancer legat de fumat
Fenotip diferit in functie de prezentare- 3 categorii separate de
tumorigeneza:
-non-invaziv muscular
-invaziv muscular
-metastatic la prezentare
Acestea difera prin biologie tumorala si comportament clinic
 Imunoterapia in cancerele uroteliale- Principii generale in
tratamentul carcinomului urotelial (cu celula tranzitionala)

Argumente care sustin ca acesta este un cancer sensibil la

imunoterapie:
- Raspunsul cunoscut al tumorilor non-invasive muscular la terapia cu
BCG (deosebit de eficienta)
- Principiul: inducerea unei imunostimulari nespecifice locale aparitia
in cantitati mari a citokinelor pro-inflamatoriidistructia celulelor
tumorale prin acest mecanism
- Deci: carcinomul urotelial este sensibil la activarea mecanismelor
imunologice
Abordare diferita din 2020 pentru tumorile
uroteliale incipiente

 Aprobare FDA in Jan 2020: poate prima dovada ca

imunoterapia este utila si in stadiile incipiente
Imunoterapia in cancerele uroteliale- Principii generale in tratamentul carcinomului
urotelial (cu celula tranzitionala)

• Dar…acest mecanism este util in cazul tumorilor localizare, cu un

anumit tip de comportament (bland- nu prolifereaza in interiorul
stratului muscular)
• Pentru a raspunde la BCG este nevoie de un sistem imun competent
• Cat de util este acest mecanism in stadiu metastatic (alt fenotip, alt
comportament)…?
Carcinomul urotelial metastatic- unde ne
aflam in 2024?
• Standardul de tratament precedent includea platina + gemcitabina
urmate de avelumab in mentenanta (indiferent de PD—L1, la pacientii
care au avut raspuns la chimioterapie)
• Cisplatinul ramane o optiune eficienta de tratament (dar greu tolerat
si nu se poate administra la clearance< 60ml/min)
• Inlocuirea cu carboplatin in prima linie de tratament s-a dovedit
retrospectiv ca are aceeasi eficienta
Cisplatin vs. carboplatin in prima linie
• Hazard ratio similar, PFS similar, poate usoara diferenta in OS
• S-a pornit de la ideea ca in grupul de pacienti ineligibili pentru
cisplatin, imunoterapia este mai eficienta
• Trebuie sa luam la cunostinta ca stratificarea pacientilor dupa
eligibilitatea la platina este invechita si nu are baza stiintifica solida
• Trebuie sa privim pacientii cu carcinom urotelial metastatic ca un grup
omogen, care are beneficiu cel mai mare de la chimioterapie urmata
de imunoterapie in mentenanta (nu se vor administra chimioterapie si
imunoterapie simultan)
De ce nu administram imunoterapie in
carcinom urotelial alaturi de chimioterapie?
• Ipoteza ca gemcitabina are efect antagonizant pentru imunoterapie
(nu putem folosi simultan regimuri chimio+imuno)…

• Thomas Powles (expertul ESMO in carcinom urotelial): stroma din

aceasta histologie este diferita si nu permite sinergism chimioterapie-
imunoterapie…

• Care sunt dovezile?

Dovezi
 O varianta de standard de tratament conform Javelin Bladder
100

Grivas P, Park SH, Voog E, Caserta C, Gurney H, Bellmunt J, Kalofonos H, Ullén A, Loriot Y, Sridhar SS,
Yamamoto Y, Petrylak DP, Sternberg CN, Gupta S, Huang B, Costa N, Laliberte RJ, di Pietro A, Valderrama BP,
Powles T. Avelumab First-line Maintenance Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma: Comprehensive
Clinical Subgroup Analyses from the JAVELIN Bladder 100 Phase 3 Trial. Eur Urol. 2023 Jul;84(1):95-108. doi:
10.1016/j.eururo.2023.03.030. Epub 2023 Apr 28. PMID: 37121850.
 Javelin Bladder 100

• Studiu multicentric, randomizat, de faza III care compara avelumab in

mentenanta cu cel mai bun tratament suportiv la pacientii cu
carcinoma urotelial local avansat sau metastatic care nu au progresat
dupa 4-6 cure de cisplatin/carboplatin+gemcitabine
• PFS: 3.0 luni vs. 1.9 luni  avelumab vs. BSC
• OS: 19.9 luni vs. 12.9 luni  avelumab vs. BSC
Grivas P, Park SH, Voog E, Caserta C, Gurney H, Bellmunt J, Kalofonos H, Ullén A, Loriot Y, Sridhar SS,
Yamamoto Y, Petrylak DP, Sternberg CN, Gupta S, Huang B, Costa N, Laliberte RJ, di Pietro A, Valderrama BP,
Powles T. Avelumab First-line Maintenance Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma: Comprehensive
Clinical Subgroup Analyses from the JAVELIN Bladder 100 Phase 3 Trial. Eur Urol. 2023 Jul;84(1):95-108. doi:
10.1016/j.eururo.2023.03.030. Epub 2023 Apr 28. PMID: 37121850.
Dar din Dec.2023 avem un nou standard de tratament in
urotelial metastatic CARE NU CONTINE
CHIMIOTERAPIE

A randomized trial of 886 patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer
who had received no prior systemic therapy for advanced disease. Patients were randomly
assigned 1:1 to receive either enfortumab vedotin-ejfv with pembrolizumab or platinum-
based chemotherapy (gemcitabine with either cisplatin or carboplatin).
Median overall survival was 31.5 months for patients who received enfortumab vedotin-
ejfv with pembrolizumab and 16.1 months for those who received platinum-based
chemotherapy (hazard ratio [HR] = 0.47, 95% CI = 0.38–0.58, P < .0001). Median
progression-free survival was 12.5 months for patients who received enfortumab vedotin-
ejfv with pembrolizumab and 6.3 months for those who received platinum-based
chemotherapy (HR = 0.45, 95% CI = 0.38–0.54, P < .0001).
Observam ca datele finale nu sunt inca publicate (sunt doar un abstract la ESMO Congress 2023), ca aceasta
combinatie a fost aprobata ca regim preferat de FDA numai la populatia cisplatin ineligibila si ca in studiu
pacientii nu au primit avelumab mentenanta...Cu toate acestea progresul stiintific este enorm!
Optiuni de imunoterapie in tratamentul
cancerului de corp uterin
Principii generale 2 tipuri de cancer de corp uterin:
1. ADK endometrioid (dependent hormonal, comportament mai bland,
tendinta de extensie locala- tratamentul initial se concentreaza pe
controlul local al bolii)
2. Tipuri non-endometrioide, independente de hormoni (Ex: carcinom
seros, celula clara, nediferentiat), comportament mai agresiv, tendinta
de metastazare mai pronuntata, tratamentul initial se concentreaza pe
preventia aparitiei metastazelor- tratament sistemic initial
In toate cazurile, carcinoamele de corp uterin vor fi testate pentru
instabilitate microsatelitara
Standardul actual de tratament in prima linie
pentru carcinom urotelial
Slide prezentat de Ilaria Colombo la ESMO Academy 2023
 Beneficiu foarte mare in aceste trialuri pentru
pacientele cu MSI-h

Slide prezentat de Ilaria Colombo la ESMO Academy 2023

Progrese pentru carcinom endometrial in linia
a doua
• Observam ca in linii subsecvente poate fi omisa chimioterapia in
functie de statusul MMR
• Astfel pacientele cu MMRp pot primi lenvatinib + pembroliumab in
linia a doua
• Pacientele cu MMRd pot primi
pembrolizumab/dostarlimab/nivolumab/avelumab in linia a doua

• In concluzie, in carcinomul endometrioid primeste obligatoriu fie in

linia intai fie in linia a doua inhibitori de checkpoint imun
Clasificare moleculara noua a tumorilor uterine care permite o
selectie mai buna a pacientelor care sa primeasca imunoterapie

Slide prezentat de
Nicoletta Colombo la
ESMO Academy 2023
Optiuni de imunoterapie in cancerul de col
uterin
•
Data update
Optiuni imunoterapie in cancerele de sfera
ORL
• Principii generale de tratament in cancerul ORL:
• Nazofaringian –proportie mai mica de carcinom scuamos, etiologii
diferite, capacitate de metastazare cea mai mare (Ex: 60% dintre
neoplasmele nazofaringiene dau metastaze osoase pe parcursul bolii),
singurul cancer ORL la care dupa tratament definitiv (radiochimioterapie)
se indica chimioterapie adjuvanta
• Non-nazofaringian- cel mai frecvent carcinom scuamos, legat de fumat si
de infectia cu HPV cu risc inalt, morbiditate prin extensie locala, foarte
rare metastaze pulmonare la pacientii cu N0
Din cauza biologiei tumorale diferite, abordarea terapeutica este diferita
Optiuni imunoterapie in cancerele de sfera
ORL
• Stratificarea in prima linie a tratamentului se face incepand cu finele
2019 prin testare CPS combined positivity score (biomarker
interesant, rezultate fals pozitive mult mai putine)
Astfel: daca pacientul cu carcinom scuamos
de cap si gat metastatic sau local avansat
nerezecabil este:
CPS> 20  beneficiaza de pembrolizumab
monoterapie
CPS intre 1 si 20  beneficiaza de
pembrolizumab + chimioterapie
CPS sub 1 chimioterapie, eventual
conform trialului EXTREME
Aceasta este opinia EMA
FDA  indicatii mai laxe
Optiuni imunoterapie in cancerele de sfera
ORL

• Standardul de linia II s-a schimbat dupa trialul de faza III cu

nivolumab inca din 2016
• N=361, cu neoplasm ORL local avansat nerezecabil sau metastazat
care a progresat in cursul a 6 luni sub terapia standard
(cisplatin/carboplatin+5-FU+ cetuximab)
• Tratament cu nivolumab 3 mg/kg la 2 sapt versus monoterapie cu
MTX/docetaxel/cetuximab la discretia investigatorului
• OS 7.5 luni vs 5.1 luni, toxicitati mai mici, calitatea vietii mai buna
Optiuni imunoterapie in cancerele de sfera
ORL
 Progres in carcinomul nazofaringian
Mai HQ, Chen QY, Chen D, Toripalimab or
placebo plus chemotherapy as first-line
treatment in advanced nasopharyngeal
carcinoma: a multicenter randomized phase
3 trial. Nat Med. 2021 Sep;27(9):1536-
1543. doi: 10.1038/s41591-021-01444-0.
Epub 2021 Aug 2. Erratum in: Nat Med.
2022 Jan;28(1):214. PMID: 34341578.
Efficacy of toripalimab-tpzi with cisplatin and gemcitabine was evaluated in
JUPITER-02 (ClinicalTrials.gov identifier NCT03581786), a randomized,
multicenter, single-region, double-blind, placebo-controlled trial in 289
patients with metastatic or recurrent locally advanced nasopharyngeal
carcinoma who had not received previous systemic chemotherapy for
recurrent or metastatic disease.
A statistically significant progression-free survival improvement was
observed with a median progression-free survival of 11.7 months vs 8.0
months (hazard ratio [HR] = 0.52, 95% confidence interval [CI] = 0.36–
0.74, P = .0003) for the toripalimab-tpzi and placebo-containing regimens,
respectively. A statistically significant overall survival improvement was also
observed, with median overall survival not reached (95% CI = 38.7 months to
not estimable) for the toripalimab-tpzi­–containing regimen and 33.7 months
(95% CI = 27.0–44.2 months) for the placebo-containing regimen (HR =
0.63, 95% CI = 0.45–0.89, P = .0083).
Optiunea a fost preluata si de ghidul actual

Zhang L, Hao B, Geng Z and

Geng Q (2022) Toripalimab:
the First Domestic Anti-
Tumor PD-1 Antibody in
China. Front. Immunol.
12:730666. doi:
10.3389/fimmu.2021.7306
66
Glioame-principii generale

• Tumori cerebrale cu tendinta de extensie in parenhim in pata de ulei

(aceasta trasatura le face foarte greu de tratat)
• Standardul terapeutic actual:
Rezectie chirurgicala (nu exista notiune de margini de siguranta la
glioame) RT adjuvant +/- chimioterapie (in functie de gradul
gliomului) chimioterapie adjuvanta
Standardul de chimioterapie in linia 1= temozolomid
Glioame-principii generale
• In functie de caracteristici celulare, IHC, prezenta sau abdenta
mutatiilor:

Glioame low grade-astrocitom pilocitic, xantoastrocitom pleomorf

Grad 2 sau 3- astrocitom, oligodendrogliom
Grad 4 – toate caracteristicile de agresivitateglioblastom
Unde s-a incercat integrarea inhibitorilor de checkpoint
imun in tratamentul glioblastomului? Noutati 2024
Principiu foarte interesant al
EOGBM1-18/ROSALIE, un studiu de faza
I/II
• A microbiome-derived therapeutic vaccine (EO2401) has demonstrated immune responses and anticancer activity in
combination with nivolumab and bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma, one of the most difficult-to-treat
cancers, according to data presented at the 2022 Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Annual Meeting. The
results of the phase I/II EOGBM1-18/ROSALIE study showed improved progression-free and overall survival
with the triplet combination therapy. With follow-up of more than 14 months, median survival has still not been
reached. The combination was also well tolerated, with no unexpected side effects, study authors reported.
• “We saw robust immune responses, and some of them were quite early,” said lead study author David A. Reardon,
MD, Clinical Director of the Center for Neuro-Oncology at Dana-Farber Cancer Institute and Professor of Medicine at
Harvard Medical School, Boston. “The addition of bevacizumab to this population of very challenging patients allowed
them to stay on the study longer, and we think improve their efficacy. The combination of bevacizumab plus EO2401
and nivolumab seems to have the strongest efficacy signal, and we have amended the study to include additional
patients in this cohort,” Dr. Reardon added.

Rezultate de acest tip nu au mai fost intalnite pana acum in glioblastom recidivat
Pincipiu de actiune microbiome-
derived therapeutic vaccine
• The EO2401 vaccine is composed of three high-affinity, microbial-
derived synthetically produced peptides that mimic CD8-positive T-
cell HLA-A2 epitopes from the tumor-associated antigens IL-13Rα2,
BIRC5/survivin, and FOXM1, and the helper CD4-positive peptide
UCP2.
• EO2401 is administered subcutaneously with the adjuvant Montanide
(a mixture of oil and water combined with a specific antigen to boost
the immune response to that antigen).
 Imunoterapie in glioblastom
Concluzie- inhibitorii de checkpoint imun trebuie combinati cu alta terapie pentru eficienta in
glioblastom
Posibile motive de esec al imunoterapiei in monoterapie in gliobastom:
• Limfopenia sistemica post TMZ (este demonstrate ca temozolomidul reduce nivelurile serice de
Ly T CD4+ si CD8+)
• Expresie scazuta a PD-1 pe limfocit
• Prezenta barierelor structural in interactiunea Ac- celula T
• Nivolumab= anticorp monoclonal cu masa moelculara mare (146 kDa, doar moleculele cu 400-
600 Da trec BBB)
• S-a considerat din studii preclinice ca sistemul imun este activat in afara SNC de catre nivolumab
• Trebuie tinut cont ca in boala recidivata limfocitele care exprima PD-1 este foarte probabil sa fi
migrat deja in tumora, nefiind accesibile nivolumabului
Imunoterapia in cancerul gastric- prezenta in
linia 1 de tratament in 2024
Idei interesante legate de imunoterapie in
cancerul gastric
• PD-L1 este prezent pe suprafata a 65% dintre celulele tumorale ADK
gastric
• Se coreleaza cu un prognostic prost
• ADK cu interesare ganglionara importanta, aparut in cadrul infectiei
cu EBV, cu MSI exprima PD-L1

Imunoterapia si-a dovedit eficienta in cancerul gastric, daca este

combinate cu alte terapii si a schimbat standardul de tratament
Mesaj final
• Din cele 5 cancere frecvente luate in considerare in prezentare, toate
cu exceptia glioblastomului au drept standard de tratament in linia
intai imunoterapie combinata cu chimioterapie sau conjugat anticorp
drog.
• Astfel, dupa zeci de ani in care in unele cancere nu au existat
schimbari notabile ale directiilor de tratament, in 2024 lucrurile sunt
mult mai optimiste.
• Imunoterapia este o sansa la raspuns durabil,consolidat in toate
localizarile si acest lucru se vede in datele maturate
 Light at the end of the tunnel?

Va multumesc!