ANEMIA APLASTICA

Intrucat insuficientele medulare globale innascute sunt afectiuni relativ rare, termenul de
insuficienta medulara globala, aplazie medulara etc. (fara alt atribut) se refera in
limbaj curent la forma dobandita a bolii respective.

Patogenie

Aparitia insuficientei medulare globale poate fi explicata facand referire la trei categorii
de factori :
- celulele-stem (susa, tulpina) hematopoietice;
- micromediul medulo-osos (stroma conjunctivo-vasculara si factorii de reglare a
proliferarii si maturatiei celulelor-stem);
- aparitia unor elemente (celulare sau umorale ) de dereglare a proliferarii si/sau
maturatiei celulelor-stem.
Altfel spus, comparand cu solul maduva hematopoietica, Crosby spunea ca, pentru a fi
satisfacatoare recolta (adica sangele), trebuie sa existe :
- seminte de buna calitate (celulele-stem normale morfologic/functional);
- solul bun, cu substante nutritive adecvate (stroma conjunctivo-vasculara si
factorii de reglare a proliferarii/maturatiei celulelor-stem) si
- sa nu existe daunatori (celule straine sau autohtone cu functie alterata, factori
umorali de dereglare etc.).
Prin urmare, sub aspect patogenic exista trei categorii de insuficiente medulare globale :
1.- prin defect intrinsec al celulelor-stem (seminte de proasta calitate): de
exemplu, in crizele aplastice din hemoglobinuria paroxistica nocturna, in unele
aplazii medulare idiopatice sau congenitale ;
2.- prin alterarea micromediului medulo-hematopoietic (sol de proasta calitate):
in special in cazul expunerii cronice la radiatii ionizante, la citostatice radio-
mimetice (agenti alkilanti ), antibiotice (cloramfenicol) etc.;
3.- prin perturbarea reglarii celulare si umorale a proliferarii/maturatiei celulelor-
stem(infiltrarea maduvei hematopoietice cu celule mononucleare: limfocite,
plasmocite, eventual monocite, prezenta de unitati imunologice etc.; citokine cu
activitate inhibitorie exacerbata : producere crescuta de -interferon,
interleukina-2 (IL-2), factorul de necroza tumorala- etc.
Importanta acestei clasificari este deosebita pentru tratamentul aplaziei medulare si iata
de ce :
1.- in cazul afectarii celulelor-stem, este eficient transplantul medular (se aduc
seminte bune)
2.- daca este afectat micromediul hematopoietic, atunci transplantul medular ,
tratamentul imunosuporesor si tentativele de stimulare hematopoietica nu sunt
eficiente ( degeaba se pun seminte bune intr-un sol prost- si aceasta reprezinta
de fapt forma cea mai grava de aplazie medulara) ;
 3.- daca aplazia medulara rezulta din alterarea factorilor de reglare a
proliferarii/maturatiei celulor-stem, atunci tratamentul imunosupresor da rezultate
excelente (se face eradicarea daunatorilor).

Etiologie

Insuficienta medulara globala recunoaste urmatorii factori etiologici :

1.- agenti chimici (substante de uz casnic, agricol, industrial si medicamente)

2.- agenti fizici;
3.- infectii acute sau cronice:virale,bacteriene,micoze sistemice;
4.- alte cauze.

1.- Desi lista agentilor chimici implicati in declansarea insuficientei medulare globale
este ampla, se pot selecta doua categorii :
a.- agenti care determina intotdeauna aparitia insuficientei medulare globale:
- solventii organici : benzenul, trinitrotoluenul si derivatii lor;
- azotiperita si citostaticele din categoria agentilor alkilanti;
- agentii antimetaboliti;
- unele antibiotice cu proprietati citostatice : daunorubicina etc.;
- antimitoticele;
- hormoni : estrogenii;
- alti agenti toxici : arsenic, diclorvinil-cisteina;
b.- agenti care pot determina aparitia insuficientei medulare globale in raport de
particularitatile personale, durata expunerii etc.:
- insectofungicidele de orice fel;
- aditivii alimentari;
- utilizarea extractelor de soia in alimentatie;
- antibioticele si unele substante antimicrobiene:
- cloramfenicol ( actioneaza asupora ADN-ului si determina
aparitia sindromului cenusiu=aplazie medulara severa, in
majoritatea cazurilor ireversibila, la copilul mic);
- tetraciclina ;
- derivatii care contin arsenic organic;
- sulfamidele de orice fel;
- streptomicina, gentamicina;
- anticonvulsivantele ;
- antitiroidienele de sinteza;
- antidiabeticele orale;
- antihistaminicele;
- antiinflamatoarele nesteroidiene(in special fenilbutazona, dar si aspirina,
indometacin, diclofenac);
- sarurile de aur;
- cimetidina;
- sedative si tranchilizante;
 - unele diuretice;
- ticlopidina.
- colorantii pentru par;
2.- agentii fizici care determina aplazie medulara in raport de doza si durata expunerii
sunt :
- radiatiile ionizante;
- razele X;
- izotopii radioactivi(inclusiv cei utilizati pentru procedurile de diagnostic)
- expunerea la orice sursa naturala sau artificiala de radiatii (exploatari miniere de
material radioactiv, industria de armament, accidente nucleare, utilizarea
industriala a izotopilor radioactivi - de ex., pentru defectoscopie etc.);
3.- agenti infectiosi :
a.- virali:- in cursul hepatitei virale (indiferent de tipul de virus) s-a raportat
aparitia insuficientei medulare globale, de cauza probabil disimuna, cu prezenta
unitatilor imunologice in maduva hematopoietica, eventual a
rozetelorimunologice - limfocite inconjurand precursorii hematopoietici;
evolutia este fulminanta, cu mortalitate mare;
-in unele cazuri de aplazie medulara s-a constatat prezenta virusului Epstein-Barr
(al mononucleozei infectioase) in biopsiile medulo-osoase; SIDA; alte viroze;
b- bacterieni: tuberculoza organelor hematopoietice; septicemii;
c.- micoze sistemice;
4.- alte cauze care pot determina aparitia insuficientei medulare globale sunt : bolile
endocrine (tiroidiene; hipofizare; suprarenale); colagenozele, inclusiv fasciita difuza cu
eozinofile (sd.Shulman) etc.

Abia dupa anamneza amanuntita si excluderea oricarui factor potential toxic, alergic,
imunologic, din mediul exo-sau endogen al pacientului, se poate afirma existenta unei
insuficiente medulare globale idiopatice. Termenul idiopatic ascunde , de fapt,
imposibilitatea descoperirii, la un anumit moment, a factorilor si interrelatiilor complexe
intre factorii de mediu si organism, care declanseaza boala.

Aspect clinic
- debutul poate fi:
- insidios, uneori la intervale mari de timp, dupa ce expuneerea la agentul
incriminat etiologic a incetat(de ex., la benzen);
- acut (expunere la radiatii ionizante, coloranti etc.)
- tabloul clinic este definit de existenta pancitopeniei :
- anemie;
- infectii;
- hemoragii,
In conditiile in care NU se constata sindrom adeno-hepato-splenomegalic.
-manifestarile asociate (din partea diferitelor organe si sisteme) sunt secundare triadei
simptomatice mentionate ( anemie, infectii, hemoragii) sau agentului etiologic (de
ex.,afectare hepatica secundara expunerii cronice la insecticide organoclorate).

Date de laborator
 - definitorie este pancitopenia de origine centrala: Hb sub 7g%, hematii in
general normocrome, normocitare, sub 3 mil/mmc; leucocitele : sub 2.500/mmc,
cu neutropenie (sub 1.500/mmc in valoare absoluta), trombocitele : sub
100.000/mmc. In cazul debutului insidios, fiindca organismul are timp sa se
adaptaze la pancitopenie, pacientii se prezinta cu valori extrem de reduse ale
parametrilor mentionati : Hb 2-5g%; GA sub 1.000/mmc, trombocite 2.500-
10.000/mmc (Atentie! sub 50.000 trombocite/mmc exista riscul mortii subite prin
hemoragie cerebro-meningee);
- timpul de sangerare este moderat alungit, ca si retractia cheagului (din cauza
plachetopeniei); ceilalti parametri ai coagularii sunt in limite normale;
- fierul seric este crescut,capacitatea totala de saturare a siderofilinei este scazuta
(siderofilina este saturata), feritina serica este crescuta, sideroblastii medulari sunt
normali procentual sau crescuti;
- incorporarea fierului marcat in maduva hematopoietica este scazuta, dar la nivel
hepatic este crescuta ; durata de viata a hematiilor poate fi usor scazuta; uneori
sechestratia splenica a hematiilor marcate este moderat crescuta;
- protoporfirina libera eritrocitara este crescuta;
- electroforeza hemoglobinei poate arata la copii valori crescute ale HbF (se
presupune ca aparitia acesteia se datoreaza formarii unei clone eritrocitare
continand Hb respectiva, cu intentie de compensare a anemiei severe in cadrul
aplaziei medulare;
- nivelul de eritropoietina este crescut;
- in privinta leucocitelor, scaderea numarului se asociaza si cu modificari
functionale intrinseci : anomalii de distributie ale granulatiilor, fosfataza alcalina
leucocitara (FAL) crescuta etc.
- maduva hematopoietica : punctia sternala releva amestec cu sange, rare
elemente medulare (maduva saraca), iar daca se extrag grunji vizibili, acestia sunt
grasosi; uneori se constata un procent crescut de limfocite mature; biopsia osoasa
releva acelasi aspect : maduva hipocelulara, cu predominanta tesutului grasos,
rare celule medulare si uneori , prezenta de limfocite, plasmocite, monocite. Se
poate constatata un proces de fibroza mai mult sau mai putin extinsa (in raport de
agentul cauzator : de ex.,radiatiile ionizante), dar fara neoosteogeneza(criteriu de
diagnostic diferential fata de metaplazia mieloida cu mielofibroza). Daca se
constata alternanta de zone hipocelulare/hipercelulare, se presupune existenta sau
evolutia spre un sindrom mielodisplazic. Sideroblastii sunt procentual in limite
normale sau crescuti. Studiile ultrastructurale releva in general semne severe de
diseritropoieza si alterari structurale pe celelalte serii medulare.

Diagnostic
a. Pozitiv

PANCITOPENIE + MADUVA SARACA, fara infiltratie cu elemente atipice;

-clinic: NU se constata sindrom adeno-hepato-splenomegalic;

b. diferential: cu toate celelalte cauze de pancitopenie :

 punctia sternala exclude cazurile de hipersplenism (maduva este
bogata), precum si infiltratia medulara cu celule straine (leucemii,
limfoame, metastaze sau neoosteogeneza definitorie pentru metaplazia
mieloida cu mielofibroza);
anamneza , evolutia si datele specifice (bilirubina; rezistenta globulara;
electroforeza hemoglobinei; determinarile enzimatice etc.) exclud
crizele aplastice din anemiile hemolitice;
aspectul clinic, prezenta anticorpilor specifici,eventual biopsia
musculo-cutanata exclud eventualitatea unei colagenoze;
studiile de imagistica (RMN )pot revela ariile de hipo- si hiperplazie
medulo-osoasa (important pentru supravegherea trecerii spre un
sindrom mielodisplazic sau leucemie.

Evolutie

- risc de exitus: in primii doi ani, prin complicatiile pancitopeniei severe; daca
pacientul supravietuieste acestui interval, organismul se adapteaza valorilor
scazute ale parametrilor celulari si calitatea vietii este quasi-normala pe durate
indefinite;
- in evolutie, pot sa apara sindroame mielodisplzice, leucemii acute, tumori solide;
- complicatii mai rar intalnite: anemii hemolitice; paraproteinemii; colagenoze;

Prognostic: Grupul International de Studiu al Anemiei Aplastice (IAASG) precizeaza

urmatoarele criterii in raport de care se stabileste prognosticul si implicit, strategia
terapeutica :

- in sangele periferic :
1.- neutrofile <500/mmc;
2.- trombocite <20.000/mmc
3.- reticulocite <1%

- in maduva hematopoietica :
1.- hipocelularitate severa;
2.- hipocelularitate moderata, dar cu celulele
hematopoietice <30% din celulele reziduale
ale maduvei.

Aplazia severa se defineste prin prezenta a cel putin 2 criterii din cele trei
referitoare la sangele periferic + oricare din cele doua privind maduva
hematopoietica.

Tratament
Se recomanda :
I. - tratamentul etiologic:
- indepartarea cauzei: evitarea expunerii la agentul etiologic;
II. - tratament patogenic:
1.- transplantul medular;
2.- tratamentul imunomodulator;
3.- tratamentul de stimulare hematopoietica;
III. - tratament simptomatic:
1.- antianemic;
2.- antiinfectios;
3.- hemostatic.
I.- Tratamentul etiologic : este esential, dar rareori posibil: fie ca agentul etiologic nu
este cunoscut , fie ca nu se poate intrerupe expunerea (de ex.,in cazul poluarii radioactive
a mediului ambiant). Daca aplazia medulara a fost determinata de arsenic, saruri de aur,
plumb sau chiar in cazul unor izotopi radioactivi , se pot administra agenti chelatori :
BAL, penicilamina, EDTA, dar rezultatele sunt indoielnice;
II. - Tratamentul patogenic

1.- Transplantul medular : este considerat terapia de electie in cazul

insuficientei medulare globale.
Indicatii de transplant:
- aplazia medulara severa,
- la care micromediul medulo-hematopoietic propriu este functional
(adica, in comparatia lui Crosby,solul este bun, pentru ca altfel grefa
nu prinde)si anume :
- indicatii de rutina :
-la bolnavi <50 ani si anume :
- bolnavii <20 ani cu donor HLA-compatibil;
- la bolnavii intre 20-50 ani cu anemie aplastica
severa, daca au donor HLA-compatibil;
- indicatii de disperare:
- la bolnavii >50 ani, cu aplazie medulara forma severa,
daca au donor HLA-compatibil (gemene monovitelin);
- la orice bolnav, indiferent de varsta, indiferent de donor,
daca aplazia medulara este severa si celelalte modalitati
terapeutice au fost epuizate
Tipuri de grefa utilizate in prezent:
- daca este posibil, se prefera transplantul singenic (de la gemeni identici),;
- in majoritatea cazurilor, se efectueaza insa transplant allogenic (de la donori
HLA compatibili), cu:
conditionare prealabila a primitorului (chimio+radioterapie, pentru
evitarea rejetului grefei);
izolarea in mediu steril a primitorului , in camere cu flux de aer
laminar;
conditionarea post-transplant a primitorului , pentru:
 - evitarea rejetului de grefa;
- evitarea reactiei de grefa-contra-gazda:
iradierea sangelui care va fi folosit pentru transfuziile
ulterioare (pentru evitarea reactiei de grefa-contra-
gazda);
tratament cu globulina anti-timocitara, alternand cu
ciclosporina , eventual ciclofosfamida si methotrexate ;
- mai recent, s-a efectuat cu succes transplant de maduva hematopoietica de la
donori incompatibili HLA. Programul este in studiu;
- transplantul de celule-stem din sangele cordonului ombilical, de la donori
incompatibili HLA, a dat rezultate favorabile; programul este de asemenea in
studiu;
Posibilitati de esec:
- rejetul grefei;
- reactia de grefa-contra-gazda (acuta sau cronica);
- exitus prin complicatii precoce : infectii, hemoragii;
ATENTIE! Optiunea pentru transplant trebuie efectuata imediat ce pacientul a fost
diagnosticat, pentru ca, daca se preconizeaza efectuarea transplantului ,se vor
evita transfuziile (cresc riscul rejetului de grefa );

Rezultatele transplantului medular:

- la bolnavii netransfuzati in prealabil : la 80% din cazuri se obtine
supravietuire de durata;
- la bolnavii transfuzati inainte de medulogrefa : in 60-75% din cazuri se
obtine supravietuire de durata;

2.- Tratamentul imunomodulator :

- sanse de succes : in aplazia medulara cu patogenie disimuna ( cf. comparatiei
lui Crosby, prezenta daunatorilor );
- se utilizeaza :
- globulina antitimocitara (ATG): 15 mg/Kgc/zi x 10 zile; se administreaza
in perfuzie i.v.,in 500 ml. ser fiziologic, pe durata a 4-6 ore, zilnic(timp de
10 zile consecutive); efecte secundare posibile : reactii alergice (pana la
soc anafilactic), trombocitopenie, evolutia in timp spre hemoglobnurie
paroxistica nocturna, sindroame mielodisplazice ,leucemie acuta
mieloblastica; reactiile alergice pot fi evitate daca se administreaza
concomitent Prednison 40 mg /m2/zi incepand din ziua a VII-a de la
introducerea ATG, pana in ziua a X-a de tratament cu ATG Corticoterapia
se poate continua ,de fapt, cat timp persista reactiile de tip alergic;
- ciclosporina: actioneaza ca imunomodulator T-limfocitar. Se
administreaza in doza de 5-10 mg/Kgc/zi, per os, singura sau in asociere
cu ATG;
- corticoterapia: tratatele recente nu mentioneaza utilizarea
corticoterapiei , decat ca metoda istorica de tratament, datorita efectelor
sale secundare (in special: facilitarea infectiilor si riscul hemoragiilor
digestive la un pacient si asa supus celor doua riscuri vitale, prin natura
 bolii).In cazul in care transplantul medular este limitat prin indicatii si
cost, iar costul limiteaza de asemenea utilizarea ATG sau ciclosporinei, se
recomanda administrarea de Prednison 1 mg/Kgc/zi oral timp de cel putin
trei saptamaniu, cu supravegherea si tratamentul eventualelor complicatii;
daca se obtine raspuns terapeutic, se poate proceda la reducerea dozei si
administrarea discontinuu, in pulsurisaptamanale (de ex., 2 sau 3 zile pa
saptamana si restul pauza), sau , in cazul reaparitiei citopeniilor severe, o
data la doua zile, timp indefinit. In raport de posibilitati, se poate recurge
la administrarea i.v. a corticoizilor retard(Dexamethasone etc.);
- imunosupresoarele din categoria citostaticelor: sunt contraindicate
datorita riscului agravarii pancitopeniei. Exceptie : derivatii de Vinca
Rosea (in special Vincristina), care se pot administra dupa schema utilizata
in Purpura trombocitopenica imunologica (0,5 mg in perfuzie in solutie
salina, 20 min., o data la 4 sau 7 zile, cu supravegherea stricta a
hemoleucogramei). Se tenteaza acest tratament atunci cand exista dovezi
morfologice ale patogeniei autoimune a insuficientei medulare globale
(adica, prezenta unitatilor imunologice in maduva hematopoietiuca sau/si
infiltrarea cu mononucleare a tesutului medular). Se prefera derivatii de
Vinca Rosea pentru ca , se pare, asociaza efectul imunosupresor cu
stimularea productiei de plachete la nivel; central;

3.- Tratamentul de stimulare hematopoietica : se recurge la acesta in cazul

pacientilor acare nu pot beneficia de transplantul medular, deci in cazurile in care
aplazia medulara se datoreaza deficientelor celulelor-stem(in comparatia lui
Crosby: semintele sunt putine sau proaste calitativ). Se recomanda:
- factorul recombinant uman de stimulare a coloniilor granulocito-
macrofagice (rhGM-CSF)- dupa schema utilizata in leucemiile acute;
- eritropoietina;
- tratamentul cu androgeni : dozele si preparatele utilizate variaza, iar
absenta raspunsului terapeutic la o anumita forma de testosteron impune
utilizarea alteia, la care se poate ,eventual, ca pacientul sa raspunda. Se
prefera administrarea orala, intrucat plachetopenia contraindica
administrarea in injectii i.m. De ex. : se poate administra metil-
testosteron, testosteron propionat sau oximetholon 1-2 mg/Kgc/zi, timp de
3-6 luni. S-a observat : cresterea numarului de reticulocite (la 4-6
saptamani) si uneori, cresterea numarului de granulocite si a trombocitelor.
Efectele secundare hepatice limiteaza insa utilizarea androgenilor;
- tratamentul cu Carbonat de Litiu : actioneaza similar factorului de
stimulare a coloniilor granulocito-macrofagice; doza utilizata : 500-600
mg/zi; nu se administreaza in caz de insuficienta renala, afectare hepatioca
(sd.de hepatocitoliza sau insuficienta hepatica) si in cazul tulburarilor
grave de ritm sau conducere; supravegherea tratamentului se efectueaza
prin determinarea retentiei azotate, sindroamelor biologice hepatice si
ECG saptamanal. In general, raspunsul terapeutic apare ,in medie, la 10-21
de zile. Daca nu se constata ameliorare hematologica dupa acest interval,
nu este oportuna comntinuarea tratamentului;
III.- Tratamentul simptomatic:
1.- tratamentul anemiei: se poate administra acid folic, eventual vit. B12(dar in
general vit.B12 in ser este crescuta); nu se recomanda terapia martiala , intrucat
fierul este normal sau crescut in ser, sideroblastii sunt normali procentual, iar
eventualele transfuzii aduc o cantitate importanta de fier (risc de
hemosideroza/hemocromatoza);
- terapia substitutiva cu preparate de sange: indiferent de tipul de preparat, se vor
administra transfuzii numai pentru depasirea unui impas biologic , (adica :
sangerare de importanta vitala sau sindrom hemoragic cutaneo-mucos generalizat;
infectii ; anemie severa, manifestata clinic prin angor anemic, galop ventricular,
tulburari de ritm cardiac, insuficienta circulatorie cerebrala) nu pentru
cosmetica hemoleucogramei, datorita :
- riscului alergic cu accentuarea consecutiva a citopeniilor;
- aparitia in timp a intolerantei la sangele izogrup-izoRh datorita
sensibilizarii la subgrupele donatorilor, pentru care este incompatibil;
- riscului de inhibare pasiva a hematopoiezei;
- riscului de hemosideroza/hemocromatoza;
- riscului insuficientei cardiace acute.
Se prefera, in raport de posibilitati, administrarea diferentiata a preparatelor de
sange , respectiv : masa eritrocitara; preparate plachetare; preparate granulocitare.
Bolnavii care vor fi supusi transplantului medular NU vor efectua transfuzii;
2.- tratamentul infectiilor: se asociaza antibioterapie cu spectru larg, in asociere
cu antifungice si transfuzie de granulocite,cf. schemelor utilizate in tratamentul
leucemiilor acute. Majoritatea infectiilor provin din exacerbarea florei microbiene
proprii a pacientului. Ca regula generala, utilizarea profilactica a antibioticelor
este controversata si se considera a fi inutila sau/si riscanta (se selecteaza clone
microbiene rezistente la tratament). In schimb, orice puseu febril peste 38 oC cu
durata peste doua ore si care nu este expresia unei reactii alergice impune
introducerea tratamentului cu antibiotice, concomitent cu :
- examen imagistic pulmonar, abdominal , eventual al SNC in raport cu
simptomatologia;
- hemoculturi, urocultura, examen de sputa, exsudat faringian,
- supravegherea cateterelor, inlocuirea acestora si cultura din varful
cateterului (cu antibiograma);
Se prefera, in raport de gravitatea simptomatologiei, administrarea unei
cefalosporine de generatia a treia, singura sau in asociere cu aminoglicozide,
antifungice si Metronidazol , cu modificarea eventuala a schemei, in raport de
raspunsul terapeutic , antibiograma si eventuale efecte secundare;
3.- tratamentul sd.hemoragice; in raport de gravitatea sd.hemoragic, se
procedeaza la perfuzii cu Etamsilat f.VIII/zi, Fitomenadion f.IV/zi, vit. C 1 g/zi,
Acid tranexamic (Exacyl) in administrare orala sau in perfuzie, eventual
concentrat plachetar si terapie substitutiva cu masa eritrocitara. Medicatia
mentionata acopera punctele strategice : vasul, factorii de coagulare dependenti
de vit.K (eventual, se poate suplimenta tratamentul cu administrare de f.VIII),
precum si stabilitatea cheagului;
Splenectomia: odata cu introducerea transplantului medular si terapiei
imunomodulatoare, splenectomia nu se mai utilizeaza in tratamentul aplaziei medulare.

Evolutie si prognostic post-terapeutic : raman incerte. Grupuri mari de studiu arata ca

utilizarea transplantului medular ofera rezultate similare terapiei imunosupresoare sau de
stimulare hematopoietica (in special cu androgeni).
Ameliorarea prognosticului poate surveni prin adaptarea tratamentului la patogenia
specifica fiecarui caz in parte, dar dezideratul este mai mult teoretic decat practic, pentru
ca:
- nu se poate stabili cu certitudine care compartiment medular este afectat sub
aspect patogenic;
- unul si acelasi agent etiologic poate determina afectarea pe multiple planuri a
maduvei hematopoietice, la acelasi pacient.