ATEROSCLEROZA

Definitia aterosclerozei

 O boala inflamatorie cronica a peretelui arterial, afectand

in special arterele musculare medii si arterele elastice
mari

 Etimologie:
–Athero = terci
–Sclerosis = induratie
 Consecinte clinice ale aterosclerozei
 Afectarea aa. coronare:
⚫ Ischemie silentioasa
⚫ Angina pectorala
⚫ Sd. coronariene acute
 Afectare aa. cerebrale:
⚫ AIT
⚫ AVC ischemic
 Afectare aa. periferice:
⚫ Boala arteriala periferica cronica
⚫ Ischemia arteriala acuta
 Afectare aa. splanhnice:
⚫ Ischemie mezenterica
 Afectare renala
⚫ Insuficienta renala
Continuum cardiovascular
Mesaj nr 1

Boala peretelui arterial este

ucigasul din umbra!
LDL: the bad guy

C. Ballantyne, Lipidology, 2010

 Aterogeneza - initiere

 Acumulare de lipide subintimal

⚫ Legare de proteoglicani
⚫ Disfunctie/leziune endoteliala

 Modificarea lipoproteinelor
⚫ Oxidare
⚫ Glicozilare (in hiperglicemii)
Rolul LDL in inflamatie

Lumen vascular
LDL

Endoteliu

Oxidarea lipidelor Hidroliza fosfatifilcolinei

si a Apo B la lisofosfatidilcolina

Agregare Alte modificari chimice

LDL modificat este proinflamator Intima

 Aterogeneza - inflamatie
 Exprimare de molecule de adeziune
⚫ ICAM-1, VCAM-1, P-selectina

 Aderarea monocitelor si limfocitelor T

 Migrare in spatiul subendotelial

⚫ MCP-1, LDLoxid., citokine proinflamatorii

 Incarcarea macrofagelor cu lipide cu aparitia celulelor

spumoase (“foam cells”)
⚫ receptori “scavenger “
⚫ receptori pt LDLoxid. si β-VLDL
 Aterogeneza - progresie
 Migrarea CMN
⚫ Proliferare
⚫ Proprietati secretorii
⚫ Apoptoza

 Expansionarea matrixului extracelular:

⚫ acumul. de colagen (tip I si III), proteoglicani, elastina
⚫ contrabalansat de activitatea MMP

 Neovascularizatie

 Microtromboze – factori protrombogeni, vas de ‘calitate’ inferioara

 Acumulare de calciu
 Aterogeneza - complicare

 Ruptura capului fibros

⚫  secretia de colagen (INF)
⚫ Metaloproteinaze, elastaze secr. de macrofage
⚫  nr. CMN
⚫ Continut lipidic bogat

 Erodarea superficiala a endoteliului

⚫ Apoptoza/descuamare endoteliala
Ce placi se complica?
~conceptul de placa vulnerabila~

 Tromboza
 Nucleu bogat in lipide mare (>30-40% din placa)
 Cap fibros ‘non-resistent’
⚫ Subtire (<100 μm)
⚫ Multe macrofage (inflamatie)
⚫ Putine cel. musc. netede (apoptoza )
 Remodelare spre exterior
 Neovascularizatie din vasa vasorum
 Inflamatie adventice/perivasculara
Aterogeneza

Celule spumoase
Endoteliu

LDL Monocite
Receptori
“scavenger”
Molecule
de adeziune

Apoptoza
MCP-1

Migrare CMN
LDL oxidat Macrofag Mitogeni
Mesaj nr 2

Ateroscleroza nu este o simpla

acumulare de lipide ci o
afectiune dinamica ce are in
centru fenomenul inflamator
Raspunsuri la procesul de
ateroscleroza

Rolul endoteliului

Rolul HDL-colesterolului

Remodelarea vasculara
RELATIA ATEROM – LUMEN VASCULAR

Remodelare Remodelare
pozitiva negativa
 Particularitati ale aterosclerozei

 Spatiale:
⚫ Leziuni focale, in special la locul de bifurcatie
⚫ Relatie dinamica cu lumenul vascular

 Temporale:
⚫ Evolutie lunga in timp
⚫ Consecintele clinice nu apar de obicei de la inceputul procesului
O imagine face cat 1000 de cuvinte
Drumuri spre expresia clinica
ATEROSCLEROZA

Obstructie Disfunctie
lumen endoteliala

Placa stabila Placa complicata

Cronica Acuta

Obstructie locala Embolii

EVENIM. CARDIOVASCULARE
Diagnostic in ateroscleroza

Clinic manifesta Subclinica

Boala cardiaca ischemica •Test ECG de efort pozitiv

AVC •Index gleznă braţ < 0,9
Boala arteriala periferica •IMT carotidiană > 0,9 mm sau plăci ATS
etc. •Calcificări vasculare prezente (Rx sau EBCT)
•Plăci ATS difuze la RMN vasculară
•Vasodilataţie brahială mediată de flux 
•Pulse Wave Velocity 

Nu există un test optim de identificare a ATS subclinice !

 Mesaj nr 3

Cand punem diagnostic de boala este

deja tarziu!

Scopul este de a identifica persoanele la

risc prin depistarea factorilor de risc
pentru ateroscleroza
 Factori de risc pentru ateroscleroza
 Modificabili
⚫ Fumatul
⚫ Dislipidemia
⚫ Hipertensiunea arteriala
⚫ Diabetul zaharat si sindromul metabolic
⚫ Sedentarismul

 Non-modificabili
⚫ Varsta: >55 ani pt barbati si >65 ani pt femei
⚫ Sexul: risc mai mare la barbati
⚫ Istoricul familial de boala cardiaca prematura
– <55 ani rude gr I de sex masculin
– <65 ani rude gr I de sex feminin
Fumatul

 Risc CV de 2-3 ori mai mare

 Efect proportional cu nr. tigari/zi/an (UAP)
 Mecanisme:
⚫  oxidarea LDL
⚫  HDL
⚫  ef. vasodilatator endotelial
⚫  ICAM-1 si adeziunea monocitara
⚫  fibrinogenul si hs-CRP
⚫  agregarea plachetara
 Dislipidemia

 INTERHEART:
⚫ 50% din riscul de boala coronariana este atribuibil dislipidemiei si 25% hipertensiunii

 Valorile de la care consideram pacientul “dislipidemic” depind de riscul CV

global
⚫ Parametrii de evaluat: colesterol total, TG, HDLc, LDL (calculat sau direct), nonHDLc, raport
TC/HDLc

 Impun management activ pacientii cu:

⚫ Boala CV cunoscuta
⚫ DZ tip 2 sau tip 1 cu microalbuminurie
⚫ Boala cronica de rinichi
⚫ Valori extrem de mari ale factorilor de risc individuali
Diabetul zaharat

 Asociaza un risc CV de 3-5 ori mai mare

 Mecanisme:
⚫ Glicozilare LDL
⚫ Disfunctie endoteliala
⚫  adeziunii leucocitare
⚫ Efect protrombotic (fibrinogenul si PAI-1)
⚫ Profil lipidic particular
Aterogenicitatea LDL-C în DZ tip 2

 Acelasi nivel seric de LDL-C ca la nondiabetici

DAR

 Modificări calitative:
⚫ distribuţie a subfracţiunilor de LDL-C cu predominanţa celor
formate din particule mici şi dense (pattern B)
⚫ susceptibilitate mai mare pentru oxidare
⚫ glicare a LDL-apoB
 Obezitatea

Se coreleaza cu:

⚫rezistenta la insulina si aparitia DZ
⚫alterari lipidice
⚫HTA
 Sindromul metabolic
OBEZITATE CENTRALĂ (pt europeni: B  94 cm şi la F  80 cm)

+ cel puţin două din următoarele:

• TG  150 mg/dL (1,7 mmol/L) sau terapie

medicamentoasă specifică pentru hipertrigliceridemie
• HDL-C scazut:
– < 40 mg/dL (1,03 mmol/L) la B
– < 50 mmol/L (1,29 mmol/L) la F
sau terapie specifică pentru această anomalie lipidică
• TAs  130 mm Hg sau TAd  85 mm Hg ori (la valori mai
mici) tratament antihipertensiv prescris anterior
• Glicemie a jeun  100 mg/dL (5,6 mmol/L) sau DZ tip 2
diagnosticat anterior
 Sedentarismul

 Predispune la cresterea greutatii

 Exercitiile fizice  toleranta la efort si  MVO2
 Mecanisme:
⚫ Controlul greutatii
⚫ Efect + pe: TA, profilul lipidic, toleranta la glucoza, functia
endoteliala
⚫ Favorizeaza fibrinoliza
 Recomandari: minim 30 min/zi exercitii moderate
 Alti factori de risc (non-traditionali)
 Depresia si stressul

 Homocisteina - efect protrombotic

 Fibrinogen - efect protrombotic,  vascozitatea

 Lipoproteina (a) - inhiba fibrinoliza, acumul. in placa,

efect chemotactic

 Markeri de afectare a fibrinolizei: PAI-1, t-PA, D-dimeri

 Markeri inflamatori: hs-CRP, IL-6, amiloid A, ICAM-1 solubil

Cum putem interveni in
ateroscleroza?

PRIN TRATAREA
CORECTA A
FACTORILOR DE
RISC!!
 Ce inseamna tratarea corecta?

 Evaluarea completa a pacientului

 Stabilirea gradului de risc cardiovascular

 Obtinerea valorilor tinta pentru diversi parametrii

Cum putem interveni in ateroscleroza?

 Modificarea stilului de viata

⚫ Renuntare la fumat
⚫ Dieta
⚫ Cresterea gradului de ex. fizic
 Controlul TA
 Scadere ponderala
 Tratamentul dislipidemiei
 Controlul DZ
 Mesaj nr 4

Nu avem tratament pentru ateroscleroza

Identificam factorii de risc si tratamentul este

adresat acestora

“Agresivitatea” terapiei este dictata de riscul

global al pacientului
Managementul dislipidemiei in functie
de scorul SCORE
ESC Guidelines 2016: categorii de risc
ESC Guidelines 2016: tinta LDL
 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline
 Stil de viata sanatos la toti pacientii
 Terapie cu statine
⚫ Boala aterosclerotica (SCA, IMA, angina stabila, istoric de revascularizare,
AVC ischemic/AIT, boala arteriala periferica)
⚫ LDL-C ≥190 mg/dL
⚫ Pacienti 40 -75 ani cu diabet si LDL-C 70-189 mg/dL
⚫ Pacienti 40 -75 ani fara diabet dar cu risc la 10 ani ≥7,5%
⚫ Nu este recomandata terapia de rutina la pacientii cu ICC calsa II-IV sau
cei hemodializati
 Monitorizarea aderentei, a raspunsului si a reactiilor adverse
⚫ La 4-12 sapt de la initiere/modificare de doza
⚫ Raspuns anticipat:
– Doza mare: reducere ≥50% a LDLc
– Doza moderata: reducere 30-50% a LDLc
⚫ Nu se monitorizeaza de rutina TGP/CK
 Dislipidemia - tratament
Inhiba HMG-coA-reductaza

 Dieta  LDL intracelular

 Exercitii fizice
 LDL-R
 Medicamente
⚫ Statine  LDL plasmatic
⚫ Inhibitori ai absorbtiei colesterolului (ezetimibe)
⚫ Sechestranti de acizi biliari (resine)
⚫ PCSK9 inhibitors
⚫ Fibrati
⚫ Acizi grasi n3 (ac. eicosapentaenoic si docosahexaenoic)
⚫ Niacina (ac nicotinic) – nu este aprobata in EU
⚫ Inhibitori de CETP (dalcetrapib, anacetrapib)
HMG-coA-reductaza – hidroximetil-coenzima A – reductaza
NPC1LP1 - Niemann-Pick C1-like protein 1
 Dislipidemia - tratament

 Dieta Interactioneaza cu NPC1L1

 Exercitii fizice
 absorbtia colesterol la nivel intestinal
 Medicamente
⚫ Statine
 LDL plasmatic
⚫ Inhibitori ai absorbtiei colesterolului (ezetimibe)
⚫ Sechestranti de acizi biliari (resine)
⚫ PCSK9 inhibitors
⚫ Fibrati
⚫ Acizi grasi n3 (ac. eicosapentaenoic si docosahexaenoic)
⚫ Niacina (ac nicotinic) – nu este aprobata in EU
⚫ Inhibitori de CETP (dalcetrapib, anacetrapib)
HMG-coA-reductaza – hidroximetil-coenzima A – reductaza
NPC1LP1 - Niemann-Pick C1-like protein 1
 Dislipidemia - tratament

 Dieta
 absorbtia acizilor biliari
 Exercitii fizice
 Productia de noi ac. biliari
 Medicamente
⚫ Statine  Consumul de colesterol
⚫ Inhibitori ai absorbtiei colesterolului (ezetimibe)
⚫ Sechestranti de acizi biliari (resine)
⚫ PCSK9 inhibitors
⚫ Fibrati
⚫ Acizi grasi n3 (ac. eicosapentaenoic si docosahexaenoic)
⚫ Niacina (ac nicotinic) – nu este aprobata in EU
⚫ Inhibitori de CETP (dalcetrapib, anacetrapib)
HMG-coA-reductaza – hidroximetil-coenzima A – reductaza
NPC1LP1 - Niemann-Pick C1-like protein 1
 Dislipidemia - tratament

 Dieta
 Exercitii fizice
Ac monoclonali antiPCSK9
 Medicamente
⚫ Statine  functia PCSK9
⚫ Inhibitori ai absorbtiei colesterolului (ezetimibe)
⚫ Sechestranti de acizi biliari (resine)  expresia LDL-R
⚫ PCSK9 inhibitors
⚫ Fibrati
⚫ Acizi grasi n3 (ac. eicosapentaenoic si docosahexaenoic)
⚫ Niacina (ac nicotinic) – nu este aprobata in EU
⚫ Inhibitori de CETP (dalcetrapib, anacetrapib)
HMG-coA-reductaza – hidroximetil-coenzima A – reductaza
NPC1LP1 - Niemann-Pick C1-like protein 1
 Dislipidemia - tratament

 Dieta
 Exercitii fizice
 Medicamente
⚫ Statine Agonisti de PPAR-
⚫ Inhibitori ai absorbtiei colesterolului (ezetimibe)
⚫ Sechestranti de acizi biliari (resine)Regleaza expresia genica a
diversilor cofactori
⚫ PCSK9 inhibitors
⚫ Fibrati  TG
⚫ Acizi grasi n3 (ac. eicosapentaenoic si docosahexaenoic)
⚫ Niacina (ac nicotinic) – nu este aprobata in EU
⚫ Inhibitori de CETP (dalcetrapib, anacetrapib)
HMG-coA-reductaza – hidroximetil-coenzima A – reductaza
NPC1LP1 - Niemann-Pick C1-like protein 1
 Dislipidemia - tratament

 Dieta
 Exercitii fizice
 Medicamente
⚫ Statine
⚫ Inhibitori ai absorbtiei colesterolului (ezetimibe)
Inhiba transferul de
⚫ Sechestranti de acizi biliari (resine) colesterol de la HDL la
⚫ PCSK9 inhibitors VLDL/LDL

⚫ Fibrati
 LDL
⚫ Acizi grasi n3 (ac. eicosapentaenoic si docosahexaenoic)
 HDL
⚫ Niacina (ac nicotinic) – nu este aprobata in EU
⚫ Inhibitori de CETP (dalcetrapib, anacetrapib)
HMG-coA-reductaza – hidroximetil-coenzima A – reductaza
NPC1LP1 - Niemann-Pick C1-like protein 1
 Alte beneficii ale statinelor

 Cresterea sintezei de NO
 Cresterea activitatii fibrinolitice
 Inhibarea proliferarii CMN
 Inhibarea recrutarii de monocite
 Reducerea productiei de MMP
 Reducerea inflamatiei
 Mesaje

 Ateroscleroza este inamicul nr 1 privind riscul de

morbi/mortalitate

 Este un proces de lunga durata si care afecteaza arterele

de la orice nivel

 Ateroscleroza este influentata de factori modificabili si

non-modificabili

 Putem interveni in ameliorarea aterosclerozei prin

tratarea corecta a factorilor de risc