Semestrul 2

Curs 16

Medicaia tonicardiac
Tonicardiacele sunt medicamente care stimuleaz contracia miocardului . Se numesc i digitalice. Pentru c au structur glicozidic, se mai numesc i glicozide. Tonicardiacele reprezint un grup de alcaloizi extrai din : - digitalis purpurea se numesc purpurea glicozide ( ex: digitoxina) - digitalis lanata se numesc lanatozide (ex: digoxina) - liane (genul strophantus) se numesc strophantine (nu mai prezint interes). Structur Toate tonicardiacele au o structur glicozidic : - o parte glucidic, cu structur ozidic - o parte sterolic ( aglicon sau genin) EFECTE Din punct de vedere farmacodinamic, efectele sunt asemntoare pentru tipurile de tonicardiace. Pe omul sntos digitalicele au un efect slab : scad uor frecvena cordului, scad viteza de conducere atrioventricular i produc vasoconstricie n periferie. n insuficiena cardiac (IC) are un efect spectaculos : crete fora de contracie a inimii crete debitul cardiac. n insuficiena ventricular stng , digitalicele cresc debitul cardiac (DC) se amelioreaz staza pulmonar : dispneea diminu, dispar ralurile de staz. n insuficiena ventricular dreapt sau global : crete DC al ventriculului drept dispare staza sistemic. Creterea DC determin creterea fluxului sanguin la nivelul rinichiului crete filtrarea glomerular se reia diureza i apare mobilizarea (ndeprtarea) edemelor. Mecanismul compensatoriu n IC este reprezentat de hipertonia simpato-adrenergic ce determin : - tahicardie - vasoconstricie generalizat apar edemele reci. - tensiunea arterial se modific : crete presiunea diastolic datorit vasoconstriciei i scade presiunea sistolic datorit deficitului de pomp . Administrarea de digitalice n IC (i deci creterea DC) are urmtoarele efecte : - dispare hipertonia simpato-adrenergic. - frecvena cordului scade foarte mult. - dispare vasoconstricia generalizat se produce vasodilataie. - tensiunea arterial revine la normal : crete sistolic i scade diastolica crete tensiunea diferenial ( ex. de la 10 cu 8 ajunge la 14 cu 7). Digitalicele nu produc HTA i nici nu o agraveaz. Efectele la nivelul miocardului sunt urmtoarele : - crete contractilitatea are efect inotrop pozitiv: crete fora de contracie a miocardului, crete viteza de scurtare a fibrelor miocardice. Astfel, crete debitul btaie crete debitul / minut (DC). Creterea forei de contracie nu este nsoit de creterea consumului de O2 nu agraveaz cardiopatia ischemic. - crete excitabilitatea fibrei miocardice are efect batmotrop pozitiv. Datorit efectului batmotrop pozitiv exist riscul apariiei aritmiilor (ca reacie advers). - scade conductibilitatea, n special cea atrioventricular (prin efect direct asupra nodului AV sau prin creterea tonusului vagal) are efect dromotrop negativ. La nivel atrioventricular determin scderea amplitudinii i alungirea duratei PA i a perioadei refractare. Scderea vitezei de conducere are efecte pozitive sau negative, n funcie de contextul clinic : - are consecine pozitive n tahiaritmii : digitalicele cresc ntrzierea stimulilor la nivelul jonciunii atrioventriculare scade frecvena ventricular. - are consecine negative putnd produce sau agrava blocurile atrioventriculare. - scade frecvena sinusal are efect cronotrop negativ, producnd bradicardie. - la doze mici, crete tonusul vagal scade frecvena cardiac i scade conductibilitatea . Acest efect este demonstrat prin urmtoarele argumente : 1. scderea frecvenei sinusale i a conductibilitii sunt antagonizate de atropin. 2. dozele mici nu produc nici o modificare a frecvenei i a conductibilitii la bolnavii cu transplant (deoarece cordul lor este denervat).

MECANISM DE ACIUNE Digitalicele se fixeaz specific de pompa Na/K creia i inhib activitatea ; de aceea digitalicele sunt folosite n cercetarea experimental a Na/K ATP-azei membranare. Pompa de Na/K asigur fluxurile active de Na i K : eflux de Na i influx de K. Aceste fluxuri active sunt n echilibru dinamic cu fluxurile pasive de Na i K ( dei Na/K ATP-aza funcioneaz continuu, potenialul membranar este constant). Scderea activitii acestei pompe, diminueaz intensitatea fluxului activ de Na/K crete ponderea fluxului pasiv de Na i K. Astfel, crete foarte mult influxul pasiv de Na i crete, n mai mic msur, efluxul de K (K are gradient mai mic dect Na). Apare n acest fel o pierdere de K i o cretere intracelular de ioni de Na. Acumularea intracelular de Na activeaz schimbul (pompa Na/Ca) Na intracelular/Ca extracelular : Na este scos, iar Ca ptrunde n celula miocardic. Astfel, crete disponibilul de Ca n celula miocardic. Este posibil i favorizarea ptrunderii Ca prin canalele membranare specifice. Creterea concentraiei intracelular de Ca duce la creterea contractilitii (activeaz sistemul actin-miozin). Aceste aciuni la nivel molecular explic stimularea contraciei miocardice i favorizarea automatismului ectopic. Datorit creterii influxului pasiv de Na, potenialul membranar de repaus se pozitiveaz parial fibrele miocardice sunt depolarizate parial crete excitabilitatea fibrelor miocardice. De asemenea, datorit pozitivrii pariale a PA scade conductibilitatea ( conform legii responsivitii membranare : viteza depolarizrii sistolice este cu att mai mare cu ct depolarizarea ncepe de la un potenial de repaus mai electronegativ ). Cnd potenialul memebranar de repaus este de - 90 mV, impulsul circul foarte repede. Cnd se administreaz digitalice, potenialul memebranar de repaus este de - 70 mV, 60mV viteza depolarizrii sistolice este mai mic i potenialul de aciune are amplitudine mai mic. Creterea concentraiilor intracelulare de Na i Ca deschide unele canale de K, canale ce sunt Na dependente, respectiv Ca dependente. Astfel, sunt activai curenii de K, care sunt cureni de repolarizare repolarizrea fibrelor miocardice se face mai repede digitalicele scad durata PA. INDICAII Digitalicele sunt indicate n : - insuficiena cardiac : crete contractilitatea crete DC. - n tahiaritmii supraventriculare : scade conductibilitatea AV aritmia supraventricular se menine, dar puini stimuli ajung la ventricul. Flutter-ul atrial este o tahiaritmie supraventricular n care atriul are o frecven de 300/ min, iar la nivelul ventriculului apare un bloc de 2:150. Administrarea de digitalice scade conducerea AV a impulsurilor, dar crete excitabilitatea crescnd frecvena atrial la 400-600/min. Astfel, flutter-ul devine fibrilaie atrial. REACII ADVERSE Reaciile adverse sunt de tip toxic i sunt foarte frecvente. Indicele terapeutic este foarte mic (2,8- 3), dozele terapeutice fiind apropiate de cele toxice. Astfel, frecvena reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este de 12-20%. Manifestrile intoxicaiei digitalice Exist 2 tipuri de manifestri : 1. Manifestri extracardiace 2. Manifestri cardiace 1. Manifestri extracardiace : greuri, vrsturi, crampe abdominale, cefalee, ameeli, iuituri n urechi, tulburri de vedere (obiectele au un halou n jur). 2. Manifestri cardiace : - scade foarte mult frecvena sinusal bradicardie excesiv - scade foarte mult conductibilitatea risc de bloc AV. - crete foarte mult excitabilitatea apar aritmii : acestea se instaleaz etapizat : - mai nti apar extrasistole atriale izolate. - apoi devin sistematizate : trigeminism, bigeminism - apar extrasistolele cuplate. - apar salve de impusuri i fibrilaie ventricular. Mai poate apare tahicardia joncional i bloculAV. Datorit frecvenei crescute a reaciilor adversebolnavul trebuie monitorizat : msurarea frecvenei cardiace n condiii bazale ( se ia pulsul dimineaa la trezire, nainte de a se da jos din pat : dac este sub 60 /min bolnavul trebuie s se prezinte la doctor ). Tratarea intoxicaiei digitalice : 1. Prima msur : oprirea tratamentului ; cu toate acestea, digitalicele se elimin greu din organism. 2. Apoi se administreaz K ( KCl oral) 3. Apoi se administreaz un medicament specific intoxicaiei cu digitalice : se dau antiaritmice (ex. Fenitoina).

4. Se administreaz seruri cu Ac. specifici antidigoxin ce se fixeaz pe orice digitalic i grbesc eliminarea acestora. FARMACOCINETIC Exist 3 categorii de digitalice : 1. Digitoxina : prezint un OH n molecul este nepolar, foarte liposolubil i deloc hidrosolubil. 2. Strofantinele : prezint 4 OH n molecul este foarte polar, foarte hidrosolubil i deloc liposolubil. 3. Digoxina : are 2 OH n molecul este parial polar i este lipo i hidrosolubil. Absorbia - se face complet i foarte repede pentru Digitoxin, iar Digoxina se absoarbe n proporie de 70% i mai lent. Calea de administrare : - Digitoxina se administreaz oral - Strofantinele se administreaz i.v. - Digoxina se administreaz oral (absorbia este influenat de tranzitul intestinal : dac tranzitul este ncetinit absorbia crete, iar dac este accelerat, absorbia scade )i i.v. Legarea de proteinele plasmatice - se face prin legturi hidrofobe. Digitoxina se leag foarte mult, Strofantinele se leag foarte puin , iar Digoxina este intermediar. Forma activ este cea liber. Digitoxina are o concentraie mic a formei libere , iar ciunea sa este lent i de durat nu este folosit n tratamentul urgenelor, ci n tratamentele cronice. Strofantinele au o concentraie mare a formei libere, iar timpul de aciune este scurt are efect foarte intens. Are indicele terapeutic mic riscul intoxicaiei este foarte mare nu se mai folosete la noi. Digoxina se leag intermediar de proteinele plasmatice, acioneaz repede i pentru un timp relativ scurt. Este de ales n urgene, de exemplu n edemul pulmonar acut. Distribuia : se leag foarte mult de pompa Na/K , concentrndu-se n miocard i n musculatura scheletic ( organe foarte bogate n pompa Na/K) bolnavii cu mas muscular bine dezvoltat necesit doze crescute de digitalice. Distribuia specific : Digitoxina se concentreaz mult n esutul adipos pentru obezi sunt necesare doze mai mari. Digoxina se concentreaz n lichidul de edem. De aceea doza trebuie individualizat Eliminarea - intensitatea metabolizrii hepatice depinde de liposolubilitatea substanei, iar intensitatea eliminrii renale depinde de hidrosolubilitatea. Deci, Digitoxina, fiind foarte liposolubil este metabolizat hepatic n proporie de 70 % i este eliminat urinar n proporie de 30%. Digoxina, fiind liposolubil i hidrosolubil este metabolizat hepatic n proporie de 30 % i este eliminat renal n proporie de 70%. Calea de eliminare este important pentru c insuficiena organului de epurare duce la intoxicaie. n insuficiena renal dozele mari de digoxin sunt toxice (pentru c nu poate fi eliminat, crete concentraia seric a acesteia) se administreaz digitoxin sau digoxin, dar scad intervalele de administrare. n insuficiena hepatic nu crete concentraia seric, deoarece, probabil, enzimele ce catabolizeaz digitalicele sunt ultimele care dispar. Digoxina - se leag de proteinele plasmatice n proproie de 25% , iar epurarea se face 25 % /24 de ore. T este de aproximativ 1,5 zile. Digoxina se administreaz la intervale de timp mai mici, deoarece administrarea continu duce la acumularea n organism. Cantitatea total de medicament din organism este constant i se numete prag de digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1 mg, iar Digoxina 1-3 mg. Dac administrarea se face repetat, la intervale mai mici dect cele care corespund epurrii totale, se produce o acumulare exponenial, pn la realizarea unei concentraii constante, n platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea epurat n intervalul dintre doze. Perioada de timp necesar atingerii platoului se numete digitalizare. Doza de medicament administrat n perioada de digitalizare se numete doz de atac. Doza de medicament administrat n perioada de platou se numete doz de ntreinere.Timpul necesar atingerii platoului este egal cu timpul necesar epurrii complete, adic de 4 ori T . ntre doza de atac (Da) i doza de ntreinere (Di) exist relaia : Da = 1,44 x T x Di/T unde T este intervalul dintre doze. Dac se ncepe tratamentul cu o doz zilnic de 0.1 mg, n funcie de medicament, avem : - pentru Digitoxin, concentraia de platou de 1 mg se atinge n 28 de zile. - pentru Digoxin, concentria de platou de 1-3 mg se atinge n 6 zile. Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare s scad.

Digitalele se elimin lent din organism : se elimin dup o cinetic de ordinul I, medicamentul eliminndu-se complet dup 4 x T. Digitoxina se elimin dup 28 de zile de la oprirea tratamentului, iar Digoxina se elimin dup 6 zile este mai uor de manipulat, n caz de intoxicaie disprnd mult mai repede din organism. n insuficiena cardiac (IC) tratamentul este eficace n toate tipurile (cronice, acute) cu o excepie : insuficiena cardiac la bolnavii cu cardiopatie obstructiv ischemic sau stenoz supraaortic. Se administreaz Digoxin sau Digitoxin ce se dau oral. Digitoxina exist sub 2 forme de prezentare : - forma solid : comprimate de 100 mg (corespunztoare a 5 picturi de soluii) sau pulbere dozat ( 1 g de pulbere conine 1 mg de digitoxin). - forma lichid, numit i Digitalin : soluie alcoolic 1 ( 1 ml de soluie conine 1mg Digitoxin), doza zilnic fiind de 5 picturi (ce conin 0,1 mg). Doza de ntreinere este de 0,1 mg / zi, cu variaii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/ sptmn. n pulberea exist i saponine care irit tubul digestiv, provocnd vrsturi digitalizarea ntrzie. Soluia alcoolic nu conine saponine. Digoxina exist sub 2 forme : - comprimate de 0,25 mg - fiole de 0,5 mg Doza de ntreinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /sptmn, cu variaii maxime de 0,75 mg/zi. Dac Digoxina se administreaz i.v. digitalizarea apare foarte repede. Insuficienele cardiace ce nu rspund la digitalice sunt cele asociate cu cardiopatie ischemic foarte veche, n care apare distrugerea fibrelor musculare i nlocuirea lor cu esut fibros. Aceste insuficiene cardiace sunt ireductibile. n insuficiena cardiac acut apare ca manifestare, edemul pulmonar acut, datorit insuficienei Vs. Edemul pulmonar acut constituie o urgen i se intervine terapeutic: - se crete fora de contracie a miocardului prin administrarea i.v. de digoxin scade staza pulmonar. - se crete hemoconcentraia se crete presiunea coloid osmotic a plasmei care trage lichidul din alveole n capilare se administreaz un diuretic (Furosemid i.v.). Nu se administreaz Furosemidul i Digoxina concomitent ci separat : nti Furosemidul i apoi Digoxina. n tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace n toate tipurile : fibrilaie, flutter, tahicardie paroxistic supraventricular, dar nu n extrasistole. Digitalicele nu sunt antiaritmice, deoarece aritmia nu dispare ; sunt chiar aritmogene. Digitalicele sunt contraindicate n : - aritmii ventriculare, deoarece le agraveaz. - n sindroame de preexcitaie Dozele sunt aceleai ca n IC, dar tahiaritmiile necesit doze mai mari ; flutterul atrial necesit doze mai mari. Durata tratamentului este nedefinit.

FARMACOLOGIE CURS 17 ANTIARITMICE ANTIARITMICELE sunt medicamente capabile s opreasc o aritmie (s converteasc o aritmie n ritm sinusal). Medicaia antiaritmic cuprinde : 1. Medicamente antiaritmice propriu zise 2. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor Antiaritmicele nltur dereglrile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i de conducere a impulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii : 1. Aritmii prin automatism ectopic 2. Aritmii prin reintrare. Antiaritmicele influeneaz proprietile electrofiziologice ale fibrelor miocardice. Funcia miocardului este caracterizat printr-o secven de modificri ale potenialului transmembranar care corespund unei secvene de micri ionice din mediul intra- i extracelular.

Curenii ionici se activeaz i se inactiveaz. Curentul de Na i Ca realizeaz depolarizarea, iar curenii de K sunt repolarizani. Depolarizarea - faza 0 Excitaia, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, determin o depolarizare brusc, urmat de un potenial de aciune (PA) care genereaz contracia sistolic. Aceast depolarizare se datoreaz unui influx busc de ioni de Na prin canalele membranare rapide . Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu rspuns rapid). La nivelul fibrelor miocardice cu automatism propriu, de la nivelul nodului sinusal i atrioventricular, depolarizarea sistolic se face ceva mai lent i are o amplitudine mai mic datorit curentului de Ca de intensitate mai mic, de durat mai lung, ce ptrunde prin canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu rspuns lent). Repolarizarea - cuprinde 3 faze : 1. Faza 1 - repolarizarea rapid- este determinat de oprirea influxului de Na printr-un mecanism de poart ( se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor de K, datorit gradientului de concentraie. 2. Faza 2 - faza de platou - efluxul de K este diminuat i apare influxul de Ca ; cei 2 cureni sunt de sens contrar, crendu-se un echilibru prin care potenialul este meninut constant. 3. Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de Ca . Potenialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este meninut prin intervenia pompelor de Na, K i Ca. 1 Na 0 K Ca2 K

3 Micarea liber a ionilor , ca urmare a gradientului electrochimic se face prin structuri specifice : canalele ionice. Proprietile canalelor ionice : - au selectivitate : exist canale de Na, Ca i K. - sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comand deschiderea canalului respectiv la anumite valori ale diferenei de potenial. Astfel, se activeaz curentul corespunztor (n starea activ a canalului). - canalele ionice pot rmne deschise o perioada de timp bine definit exist o constant a canalului specific pentru fiecare canal. La nivelul miocardului valorile sunt : Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms. Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms. Canalul de K - constanta de timp - 500 ms. Exist 3 stri posibile ale canalelor ionice : - deschis (stare activ) - inactivabil - activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se deschide apare influxul de Na i depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n acelai timp, are loc stimularea senzitiv a canalelor de Ca i K, dar canalul Ca se deschide de 10 ori mai greu, fiind canal membranar de tip lent. Dup 0,5 ms se nchide canalul de Na i intr n stare inactivabil. La acest moment canalul de K este activ (i rmne aa pe tot parcursul repolarizrii), iar canalul de Ca nc nu s-a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2 , se deschid canalele de Ca ; curentul de Ca i curentul de K sunt egale din punct de vedere al intensitii, dar de sens contrar. Dup 50 ms canalul de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3 rmne deschis numai canalul de K care realizeaz repolarizarea . Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar dac nu le-a trecut constanta de timp. Voltajul transmembranar n repaus este de -80-95 mV pentru esutul miocardic cu rspuns rapid, i circa -60 mV pentru cel cu rspuns lent. n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci cnd ajunge la o valoare critic, declaneaz depolarizarea rapid (faza 0). Astfel, se realizeaz automatismul propriu specific nodului sinusal i sistemului Hiss-Purkinje. Celulele nodului sinusal, care se descarc cel mai frecvent, determinnd ritmul inimii, au funcie de pace-maker fiziologic. Suprimarea pace-maker-ului fiziologic sau creterea automatismului altor celule ale esutului specializat determin apariia focarelor de aritmie ectopice, care preiau aceast funcie. Ischemia, acidoza, intoxicaiile, etc. sunt factori patologici capabili s confere celulelor miocardice calitatea de pace-maker.

Medicamentele antiaritmice deprim automatismul . Ele acioneaz prin inhibarea depolarizrii spontane diastolice (faza 4). Scderea vitezei depolarizrii face ca valoarea critic pentru declanarea potenialului de aciune s fie atins mai trziu. Conducerea impulsului n miocard depinde de viteza maxim a depolarizrii sistolice (faza 0) i de amplitudinea potenialului de aciune. Deci, cu ct viteza depolarizrii sistolice este mai mare i potenialul de aciune mai amplu, cu att conducerea este mai rapid. n timpul depolarizrii, celulele miocardice sunt inexcitabile, gsindu-se n perioada refractar efectiv(PRE). Durata acestei perioade este legat de durata potenialului de aciune. Prin repolarizare, la un moment dat, capacitatea de rspuns la stimuli revine. Medicamentele care vor ngreuna trecerea canalelor din starea activ n inactivabil vor alungi perioada refractar . Responsivitatea - este capacitatea membranei celulare miocardice de a rspunde la impulsul propagat. Este cu att mai mare, cu ct valoarea potenialului de repaus, n momentul excitaiei, este mai mare. Cnd potenialul de repaus este mare, viteza maxim a depolarizrii crete, respectiv conducerea este mai rapid. Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de intensitate mai mic. Medicamentele care ngreuneaz deschiderea canalelor ionice vor scade excitabilitatea. Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur buna funcionare a miocardului. Cnd aceti parametrii sunt n echilibru, totul decurge normal. Dezechilibrele pot determina aritmii. Deoarece muchiul cardiac constituie un sinciiu funcional, excitaia se propag n toate direciile prin conducere orto- i retrograd. Potenialele de aciune, care circul pe diferite ci, se ciocnesc n anumite puncte anulndu-se reciproc datorit perioadei refractare. n anumite condiii impulsul se propag circular ntr-o singur direcie fr s se mai sting, genernd continuu excitaie. Asemenea aritmii reprezint aritmii prin reintrare. Aceste aritmii presupun un obstacol anatomic sau funcional, care blocheaz conducerea n sens anterograd i determin propagarea lent, pe cale retrograd, de-a lungul circuitului, a undei de excitaie. Aritmiile prin focar ectopic - la un moment dat, apare un focar care poate descrca impulsuri cu o frecven mai mare dect nodul sinusal. Unele medicamente acioneaz prin scderea vitezei de depolarizare lente diastolice PA i atinge punctul critic mai trziu scade frecvena focarului ectopic nodul sinusal i reia funcia de pacemaker. Alte antiaritmice scad excitabilitatea crete pragul de declanare a PA. Clasificarea antiaritmicelor dup Vaugahn - Williams exist 4 clase : I. Blocante ale canalelor de Na . Canalul de Na are 2 pori : - poarta m - se gsete intracanalicular - se deschide repede. - poarta h - se gsete la polul intracelular - se nchide greu. n funcie de poziia celor 2 pori, se definete starea canalului : - starea activabil : poarta m este nchis , iar poarta h deschis. - starea activat : ambele pori sunt deschise. - starea inactivabil : poarta m este deschis i poarta h nchis Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea membranei. Situsul de legare al blocantelor se gsete intracanalicular, ntre cele 2 pori. Fixarea blocantului are 2 consecine : 1. Scade viteza de circulaie a ionilor de Na scade intensitatea curentului de Na scade viteza depolarizrii scade conductibilitatea. Toate blocantele canalelor de Na scad conductibilitatea. 2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta : ngreuneaz deschiderea canalelor scade excitabilitatea . Toate blocantele canalelor de Na scad excitabilitatea. ngreunarea trecerii din starea inactivabil n starea activ duce la creterea PRE. Toate blocantele canalelor de Na cresc raportul PRE/PA. Pentru c situsul este intracanalicular, medicamentul nu se poate fixa oricnd : se fixeaz bine dac canalul este deschis (stare activ). Blocantul se fixeaz mai puin bine dac canalul este n stare inactivabil ( poarta m deschis i h nchis) i nu se fixeaz deloc n stare activabil (poarta m nchis i h deschis ). Latena de aciune i intensitatea efectului blocantelor canalelor de Na vor fi cu att mai mari cu ct frecvena cordului este mai mare. Deci, blocantele canalelor de Na au afinitate fa de tahiaritmii. Imediat dup repolarizare apar asincronisme funcionale ale canalelor ionice : exist canalele de Na, de care s-a fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n stare activ au PRE crescut, i mai exist canale de Na de care nu s-a fixat medicamentul i au PRE normal. Efectul este cu att mai mare cu ct urmtoarea depolarizare va fi mai precoce. Blocante ale canalelor de Na - are 3 subclase : 1A. Substane care deprim moderat viteza depolarizrii sistolice i alungesc durata PA : CHINIDINA - acioneaz direct la nivelul miocardului prin urmtoarele mecanisme :

- deprim moderat conductibilitatea, - alungete durata PA alungete i perioada refractar efectiv (PRE) atrial i a sistemului HissPurkinje. - ngreuneaz deschiderea canalelor de Na scade excitabilitatea este eficace n aritmiile prin focar ectopic. Chinidina are i un slab efect parasimpatolitic antagonizeaz unele din efectele directe : produce tahicardie i facilitarea conducerii atrioventriculare. Dozele mici produc tahicardie, iar dozele mari au efect bradicardizant. Prin efect direct, chinidina scade viteza de conducere, iar prin efectul parasimpatolitic tinde s o creasc. Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxicaii, toxicitatea cardiac se manifest prin bloc atrioventricular i aritmii ventriculare. Indicaii - fiind un antiaritmic cu spectru larg, Chinidina este folosit n : - extrasistole supraventriculare - extrasistole ventriculare - tahicardie sinusal paroxistic - flutter atrial - fibrilaie atrial. Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii tratai. Reacii adverse - poate produce frecvent reacii adverse pe termen lung reaciile adverse apar cu o frecven de 25% (1 la 4) : - este greu de suportat digestiv : produce grea, vrsturi, crampe, diaree. - reacii adverse neurologice : cefalee, ameeli, tulburri de vedere, confuzie. - reacii adverse cardiace - bloc atrioventricular sau agravarea lui, insuficien cardiac, hipotensiune (dac se administreaz i.v. nu se administreaz i.v.). - reacii adverse alergice - astm, urtcarie, reacii de tip anafilactic. Dozele mari (sau cele mici la persoanele sensibile) pot produce intoxicaie caracteristic cinconism. Manifestri ale cinconismului : greuri, vrsturi, diaree, cefalee, ameeli, stri psihotice, confuzie, tulburri de vedere i auz. Contraindicaii : - n blocuri AV de grad III intr n asistolie datorit deprimrii focarului responsabil de ritmul idioventricular. - n blocul AV de grad II, dozele mari pot face trecerea n bloc AV de grad III. - n fibrilaii atriale cronice : sngele stagneaz n atrii se formeaz trombi n atrii, chinidina mobilizndu-i embolii. - n insuficiena cardiac, la hipotensivi. - n intoxicaia cu digitalic - la bolnavii cu hiperkaliemie. PROCAINAMIDA - are propreiti asemntoare Chinidinei, fiind ns mai bine suportat . Spre deosebire de Chinidin, nu are efect parasimpatolitic (este neglijabil) nu produce tahicardie i scade conducerea atrioventricular. Indicaii - are aceleai indicaii ca i Chinidina. Reacii adverse - dac se administreaz pe termen lung, reaciile adverse apar cu o frecven de 80% din bolnavii tratai. D reacii adverse digestive, neurologice, cardiovasculare, alergice. Poate produce sindrom lupoid. Se administreaz oral sau intravenos. Administrarea i.v. se realizeaz n urgenele cardiologice, pe o perioad scurt de timp, deoarece poate produce, uneori, tulburri neuropsihice. 1B. Substane ce scad puin viteza depolarizrii sistolice i scurteaz durata PA : LIDOCAINA (Xilina) - acioneaz prin urmtorul mecanism : - scad foarte puin conducerea i responsivitatea miocardului ventricular (practic, nu sunt modificate) i ale sistemului de conducere Hiss-Purkinje. Conducerea atrioventricular poate fi ncetinit, atunci cnd este deficitar n prealabil. - perioada refractar efectiv i durata PA n sistemul HissPurkinje i miocardul ventricular sunt scurtate, dar PRE crete relativ, raportat la durata PA. - acioneaz derict asupra miocardului, blocnd canalele de Na, att pe cele activate (n timpul depolarizrii), ct i pe cele inactivate (la nceputul perioadei de repolarizare). Fixarea pe canalele de Na este repede reversibil, ceea ce explic afectarea electiv a miocardului bolnav (depolarizat, cu descrcare rapid).

Indicaii - este de ales n aritmiile ventriculare periculoase, fiind larg folosit n serviciile de terapie intensiv. Nu se administreaz oral (se metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic), ci numai i.v. injectabil sau n perfuzie. n injecii i.v. se administreaz 50-100 mg / o dat, repetnd eventual dup 5 minute, fr a depi 200-300 mg / or. Pentru susinerea efectului se recomand perfuzia i.v. , 1-4 mg/min , pn la maximum 4g / 24 ore. n aritmiile digitalice sau din infarctul miocardic acut se recomand perfuzie i.v. continu pe perioada de 24-48 ore. Reacii adverse - Lidocaina este bine suportat circulator. Folosirea dozelor mari impune pruden datorit riscului de colaps. Dozele crescute pot da reacii adverse neurologice : parestezii, sedare, convulsii, confuzie, chiar com. Contraindicaii - la bolnavii cu bloc complet (grad III), deoarece inhib focarul idioventricular, la bolnavii cu insuficien hepatic sever, la cei cu antecedente convulsive i n caz de alergie specific la Lidocain. FENITOINA - are proprieti asemntoare lidocainei. Din punct de vedere farmacocinetic, se absoarbe complet din tubul digestiv, dar absorbia este lent se administreaz oral numai ca tratament de ntreinere, n urgene administrndu-se i.v. Indicaii - n aritmiile din intoxicaiile cu digitalic, pentru c au avantajul de a nu deprima conducerea atrioventricular nu exist risc de bloc. Contraindicaii - injectarea i.v. impune pruden pentru c pot aprea fenomene de deprimare cardiovascular. Supradozarea provoac tulburri cerebeloase. MEXILETINA - este un antiaritmic ce se ncadreaz prin proprietile sale ntre Lidocain i Chinidin. Mecanism de aciune : - ca i Chinidina, scade moderat viteza depolarizrii sistolice n sistemul Hiss-Purkinje i n miocardul ventricular. - ca i Lidocaina, micoreaza PA, dar crete durata relativ PER n sistemul HissPurkinje. Indicaii - Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile prin focar ectopic : aritmii digitalice, IMA. Se poate administra i oral i i.v. Reacii adverse - poate provoca grea, vom, rareori ameeli, foarte rar halucinaii. Dozele mari , date i.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie, convulsii. 1C. Substane care deprim viteza depolarizrii sistolice i nu influeneaz durata PA: Encaidina, Flecaidina, Lorcaidina, Propafenona. ENCAIDINA - mecanisme de aciune : - scade viteza depolarizrii sistolice scade conducerea - nu modific durata PA PRE este puin influenat. - produce un dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmiile prin reintrare (eficacitate de 90-99%). Reacii adverse - pot produce aritmii ventriculare severe (cu o frecven de 8%) : torsada vrfurilor. Raportul risc/beneficiu nu este foarte favorabil, de aceea este folosit ca antiaritmic de rezerv n aritmii severe . II. Betablocante - blocarea receptorilor 1 adrenergici scad excitabilitatea, conducerea, frecvena sinusal i contractilitatea. Indicaii - sunt eficace n tratamentul tahicardiilor sinusale. Pentru c scad excitabilitatea sunt utile n tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Pentru c scade conducerea, realizeaz controlul frecvenei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii supraventriculare. Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respective intervine un mecanism simpatoadrenergic. Eficacitatea n tratamentul tahicardiei sinusale, extrasistolele adultului tnr, aritmiile care apar la bolnavii hipertiroidieni. Contraindicaii : insuficein cardiac, astm bronic. Reacii adverse : bradicardie, bloc, deprimarea contraciei miocardului mergnd pn la decompensare la bolnavii cu insuficien cardiac. PROPRANOLOLUL - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n urgene se poate da i.v, cu pruden, n doz de 1-2 mg. ACEBUTOLOLUL, ATENOLOLUL, METOPROLOLUL sunt blocante cu oareacare cardioselectivitate. Folosirea la bolnavii astmatici impune totui pruden. III. Substane care prelungesc perioada refractar - prelungesc perioada PA i perioadei refrcatare. Acioneaz astfel :

- nu modific viteza de depolarizare sistolic - crete durata PA crete PRE - produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmii prin reintrare. - pot produce aritmii cu frecven mare, artimii ventriculare severe. Aceste antiaritmice sunt de rezerv. AMIODARONA - bradicardizant i eficace n angina pectoral (dar nu se folosete ca antianginos pentru c este riscant datorit aritmiilor severe pe care le produce). Mecanism de aciune - creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul, datorit prelungirii repolarizrii (mai ales n faza a 3-a). Amiodarona blocheaz canalele de Na, mai ales cnd sunt n stare inactiv (la nceputul perioadei de repolarizare) ; de asemenea, mpiedic efluxul de K din celulele miocardice. Indicaii - este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente. Se administreaz oral , folosind doze de atac timp de 8-10 zile , apoi se ntreine efectul cu doze mici, cte 5 zile / sptmn. n urgene se poate injecta i.v. Reacii adverse : utilizarea prelungit, fr pauze, poate determina apariia de depozite corneene pigmentare i hipotiroidie. Poate produce aritmii severe, ventriculare. Contraindicaii : n bradicardii, boli tiroidiene. BRETILUL - este un compus cuaternar de amoniu, cu proprieti neurosimpatolitice. Mecanism de aciune : crete caracteristic pragul fibrilaiei ventriculare prin aciune direct asupr miocardului. Indicaii : se folosete excepional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv al fibrilaiei ventriculare. Reacii adverse : grea, vom, bradicardie marcat, hipotensiune. Contraindicaii : n insuficiena cardiac i n bloc complet. SOTALOL - este un blocant care prelungete mult PA. Este un atniaritmic cu spectru larg , util n diferite aritmii supraventriculare i ventriculare. Indicaii - aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrare Reacii adverse : dispneea, bradicardia, ameelile i astenia. Insuficiena cardiac n 1% din bolnavii tratai apare pe fondul preexistent al unui deficit de pomp. De asemenea, prezint risc aritmogen. IV. Blocani ai canalelor de Ca2 VERAPAMILUL - este un antiaritmic foarte activ. Mecanism de aciune: - deprim nodul sinusal bradicardie - deprim nodul atrioventricular inhib conducerea atrioventricular. - scade viteza depolarizrii sistolice - scade exictabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de Ca2 . - scade conductibilitatea n fibrele cu rspuns lent. - scade contractilitatea n fibrele cu rspuns rapid. - se alungete PRE. Canalele de Ca din faza de platou asigur Ca necesar contraciei miocardice blocarea lor deprim contracia miocardului. De asemenea, mai produce i vasodilataie, putnd fi benefice pentru bolnavii coronarieni. Indicaii - n aritmiile supraventriculare pentru c ncetinete ritmul ventricular i n tahicardia joncional. Reacii adverse : fiind un deprimant miocardic puternic, poate fi cauz de bloc atrioventricular i decompensare. Contraindicaii : nu se d n bloc, insuficien cardiac, bradicardie. Nu se asociaz cu : - Propranololul pentru c apare sumarea deprimrii miocardice. - Digitalice pentru c apare risc mare de bloc - Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune marcat. DILTIAZEMUL - are proprieti asemntoare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic ct i ca antianginos. FARMACOLOGIE

CURS 18 MEDICAIA ANTIANGINOAS Putem aciona prin : creterea aportului de oxigen, limitarea consumului de oxigen a cordului. Creterea aportului de O2 - coronarodilataia asigur un aport crescut de oxigen ctre miocard. Ea are rezultate terapeutice variabile n angina tipic (unde vasele coronariene sunt rigide i obstruate prin ateroscleroz ) i este ntotdeauna eficace n angina vasospastic manifestat prin spasm coronarian. Ne intereseaz coronarodilataia pe vase mari, epicardice, i mai puin pe vase mici endocardice, deoarece dilataia vaselor mici intereseaz numai vasele indemne de procesul de

ateroscleroz, putnd apare fenomenul de furt , care poate agrava ischemia. Nitraii organici produce vasodilataie pe vasele mari, iar blocantele canalelor de Ca produc vasodilataie pe vasele de calibru mai mic. Micorarea consumului de O2 al cordului se poate realiza prin deprimarea inimii (prin -blocante i blocanii canalelor de Ca) sau prin uurarea muncii inimii (scderea presarcin, prin venodilataie, sau scderea postsarcinii prin reducerea rezistenei periferice), cu ajutorul nitrailor organici i nifedipin . NITRAII ORGANICI

I.

Nitraii organici sunt esteri organici ai acidului azotic. Produc coronarodilataie, vasodilataie venoas cu scderea presarcinii, vasodilataie arterial (efect mai puin semnificativ) cu scderea postsarcinii; munca inimii este uurat i diminueaz consumul de O2 al miocardului ; alte efecte: inhib funciile plachetare (scade formarea de trombi), iar n infarctul miocardic mpiedic remodelarea patologiei cardiace postinfarct. Mecanisme de aciune: nitraii organici se transform n oxid nitric i tionitrii - substane endoteliale vaso active. Producerea este tiodependent; intervin n refacerea endoteliului. Oxidul nitric favorizeaz producerea de GMPc (activeaz guanilat ciclaza ): scade nivelul calciului la nivelul vaselor. Utilizarea terapeutic a nitrailor organici este determinat de comportamentul cinetic. Cinetica nitrailor organici Sunt absorbite bine prin mucoase i tegument : administrate sublingual, intern, injecii sau aplicri tegumentare, pufuri de glicerin. Biodisponibilitatea cii interne variaz foarte mult cu preparatul: nitroglicerina este sczut datorit metabolizrii produsului la primul pasaj hepatic dar metabolizarea hepatic este limitat : dozele mari (de 10 ori mai mari ca la administrarea sublingual) ajung n circulaia sistemic n cantiti eficiente terapeutic. Epurarea substanelor - prin metabolizare hepatica rezult derivai ce pstreaz din efectele terapeutice . Instalarea toleranei: se instaleaz rapid. Reactivitatea vascular se reface repede dup ntreruperea tratamentului n administrarea cronic trebuie pauze de 12 h ntre 2 administrri. Reaciile adverse ale nitrailor organici sunt : cefalee, ameeli, valuri de cldur (la nceputul tratamentului) ; la doze mari apare hipoTA (e cauz de tahicardie reflex i e dezavantajoas, deoarece crete consumul de oxigen poate declana infarctul miocardic). Compui : nitroglicerina, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitratul. Nitroglicerin (Trinitrin) se folosete pentru combaterea crizelor. Se administreaz sublingual (cel mai frecvent : 1 cp odat, efectul aprnd dup 1-2 minute i avnd o durat de 30 min ; readministrarea dozei fcndu-se dup 2-5 minute dac nu e obinut efectul, fr a depi 2 doze). Pentru administrarea sublingual se folosesc comprimate de 0,5 mg sau soluie alcoolic 1 % care conine 0,2 mg /pictur. n tratamentul profilactic se folosete administrarea pe tegumente (unguente, preparate transdermice cu eliberare lent plasturi cu nitroglicerin) sau intern (spansule cu nitroglicerin : 2,5-6 mg o dat). n timp apare tolerana, iar oprirea tratamentului, nu e avantajos datorit riscului apariiei unei crize : fenomen de or zero (naintea administrrii din ziua urmtoare). Nitroglicerina are efecte antispastice n oarecare msur. Nirtroglicerina n IMA se administreaz intravenous i limiteaz zona de infarct prin activarea circulaiei colaterale a zonei de infarct i scade consumul de oxigen. Izosorbid mononitratul i dinitratul (Isoket) Se absoarbe mai bine. Se folosete n criz, sublingual, efectul aprnd n 2-5 minute i durnd 1-2 ore. Mai este folosit i intern n doze mai mari (profilactic). Pentaeritril tetranitratul (Pentalong) Se administreaz intern ; biodisponibilitatea e bun dup administrare oral. Are efect relativ prelungit. Nitritul de amil E un lichid volatil. Exist sub forme de fiole. n timpul crizei se sparge se pune pe batist i se inhaleaz. Efectul este rapid i de scurt durat. Este folosit limitat.

Molsidomina Este vasodilatator, cu structur diferit de nitriii organici. Nu produce toleran i e activ n apariia toleranei la nitrai. Acioneaz asemntor cu nitraii organici. Diferena este c nu se produc resturi tiolice (nu e tioldependent, deci nu apare tolerana). II. BETA-BLOCANTELE Se folosesc n tratarea profilactic a anginei pectoral stabil de efort. Sunt utile datorit limitrii tahicardiei (blocheaz receptorii beta-cardiaci). Nu se aleg n angina vasospastic, deoarece prin blocarea beta-2 rezult coronarospasm. Propranololul Reacii adverse : tahicardie, hTA, bradicardie (scade tensiunea n peretele ventricular rezult agravarea anginei).TA trebuie s nu scad sub valorile normale. Favorizeaz vasospasmul, bronhospasm. Modificarea toleranei la glucoz la diabetici cu tratament antidiabetic.Dislipidemii aterogene n tratamentul ndelungat rezult agravarea aterosclerozei n tratamentul ndelungat ani de zile. Contraindicaii : nu se administreaz la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri, astmatici, diabetici cu tratament, sindroame vasospastice periferice. Atenololul, metoprololul sunt selective pe beta-1 au urmatorul avantaj: pot fi administrate cu grij la astmatici. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU Funcie de substan aciunile sunt : vasodilataie arterial (scade postsarcina deci scade consumul de oxigen cardiac), coronarodilataie pe coronarele mari : nifedipina i ali derivai. Alte blocante ale canalelor de calciu au i efecte deprimante cardiace directe : sscderea frecvenei, scderea forei de contracie deciscade consumul de oxigen cardiac.Prototip : verapamil, diltiazem. Aceste substane se aleg ca tratament profilactic n angina pectoral de efort; nu e medicaie de prim intenie ( betablocantele sunt), tratament n angina pectoral, vasospastic. Nifedipina (Adalat, Corinfar)- antianginos eficace ce produce vasodilatatie arteriolar cu micsorarea postsarcinii.Dilata vasele coronariene. Pe termen lung (studii) duce la creterea mortalitii. Ideea actual : folosirea formelor retard de nifedipin. Reacii adverse ale nifedipinei :HTA, cefalee, valuri de cldur, uneori s-au descris reacii de tahicardie reflex(dup administrarea sublingual). Actiunea deprimant cardiac este antagonizat prin stimularea reflex a inimii , consecutiv vasodilataiei periferice.La anumii bolnavi , tahicardia reflex poate agrava ischemia miocardic. Verapamil ( isoptin )- antiaritmic i antianginos eficace ; deprim inima , scade rezistena periferic , micoreaz consumul de oxigen al miocardului Pentru verapamil reaciile adverse sunt : bradicardie excesiv, blocuri, decompensare cardiac.Este contraindicat n insuficiena cardiac decompensat , IMA , n caz de bloc. Nu se asociaz cu blocante beta-adrenergice. Alte contraindicaii:la hipotensivi, insuficien cardiac, blocuri, bradicardii, insuficien hepatic avansat . Diltiazem asemntor Verapamilului Amlodipina ( Norvasc )-nrudit chimic cu Nifedipina , are un efect lent i prelungit , fiind mai bine suportat ( nu provoac tahicardie reflex ) Prenilamina ( agozol , segontin )- este bine suportat , dar puin eficace. Alte antianginoase Amiodarona( Cordarone)- deprima inima , scade rezistena periferic micoreaz consumul de oxigen al miocardului . Mecanismul de aciune intim nu este precizat s-a descris un proces de frnare adrenergic , cu blocare nespecific a efectelor alfa i beta. Tinde s se acumuleze n organism , de aceea trat. trebuie fcut cu pauze. Administrarea ndelungat continua poate provoca fenomene nedorite severe : depunere de pigmeni n cornee ,hipotiroidism. .Este utilizat limitat datorit reaciilor adverse. Este folosit n forme care nu rspund la antianginoase sau angine pectotale asociate cu aritmii severe. Produce modificri ale funciei tiroidene, aritmii severe etc.

Dipiridamol(persantin)- este puin eficace; dilat coronarele , ndeosebi vasele mici , subendocardice; este posibil fenomenul de furt .n terapeutic este utilizat ca antiagregant plachetar. MEDICAIA VASOCONSTRICTOARE A. Vasoconstrictoare folosite ca antihipotensive sau n tratamentul colapsului. 1)Amine simpatomimetice : norepinefrina, fenilefrina, etilefrina, metoxamina, metaraminolul, efedrina. Reprezint grupul principal de substane. Noradrenalina (NA) provoac constricia arteriolelor i venulelor prin aciune alfa-adrenergic , crescnd rezistena periferic total i mrind presiunea arterial.Aciunea stimulant cardiac , de tip beta-adrenergic , este de obicei mascat prin reflexele vagale cardioinhibitoare , declanate de ridicarea tensional. Fluxul sangvin este diminuat la nivelul ficatului , pancreasului i rinichiului. NA este indicata in cazuri selectionate de soc. Se folosete sub form levogir : Levarterenol (Noratrinal). Noradrenalina se introduce n perfuzie i.v. n soluie coninnd 4 mg Levarterenol baz (corespunznd la 8 mg bitartrat) la 1 000 ml glucoz 5%. Doza util este de 2-4 micrograme sau 10-20 picturi/min. Efectul se instaleaz imediat i se menine 1-2 minute dup oprirea perfuziei. Presiunea arterial trebuie controlat tot timpul perfuziei. Contraindicaii: - la hipertiroidieni datorit riscului de reacii toxice). - n aritmii - n timpul anesteziilor cu Halotan i Ciclopropan, datorit riscului crescut de aritmii). - la femeile nsrcinate. Reacii adverse : vasospasm la locul injectrii cu necroz, pusee hipertensive cu accidente vasculare.Se administreaz numai injectabil sub form de perfuzie (are molecul polar nu trece uor membranele biologice, stabil la aciunea unor enzime digestive. Fenilefrina, metoxamina, metaraminolul : acioneaz predominant pe receptorii alfa-1. Se administreaz injectabil n hTA i colaps, iar fenilefrina poate fi administrat i intern. Adrenalina este de elecie n oc anafilactic. Efedrina acioneaz predominant indirect. Este administrat intern sau injectabil, avnd aciune sistemic. 2)Angiotensina este cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic, acionnd predominant arteriolar. Acioneaz direct asupra musc. netede i a miocardului crescnd influxul de ioni de Ca necesari contraciei . Se administreaz n perfuzie iv n oc anafilactic i colaps profund. Supradozarea provoac creteri tensionale periculoase , dureri anginoase , bradicardie , aritmii ventriculare. Este folosit limitat , deoarece vasoconstricia puternic poate agrava condiiile hemodinamice i tulburrile metabolice ale ocului.

3) Dihidroergotamina derivat semisintetic al ergotaminei , alcaloid din secara cornut; are aciune vasoconstrictoare , alfa adrenergic , mai ales pe sistemul venos. Administrarea n hipotensiunea ortostatic i n stri hipotensive cronice , prin tulburarea reglrii vegetative i hipotonie venoas , mrete ntoarcerea sngelui la inim i crete debitul cardiac. n asociaie cu anticoagulante poate fi util pt. profilaxia trombozei venoase. Doza folosit este de 3mg de 2-3 ori pe zi, oral. Poate provoca grea. B. Medicamente folosite pentru aciunea vasoconstrictoare local I) Aminele simpatomimetice- folosite ca decongestive ale mucoasei nazale i conjunctivei: nafazolina, efedrina Nafazolina (rinofug) amin cu nucleu imidazolic stimuleaz eliberarea de noradrenalin din terminaiile simpatice . Instilat local n soluie 0,25-1% decongestioneaz mucoasa nazal i conjunctival , fiind util n rinitele alergice sau iritaiile conjunctivale. Nu se administreaz mai mult de 7-10 zile datorit instalrii tahifilaxiei. Folosirea ndelungat favorizeaz dezvoltarea unei rinite cronice. Se evit folosirea la copiii mici: se pot absorbi din nas cantiti suficiente pentru a produce deprimare central. Reacii adverse : la folosire ndelungat determin tahifilaxie(scderea efectului).

II) Vasoconstrictoare folosite ca antimigrenoase. Acioneaz n teritoriul carotidian. Ergotamina ( ergomet ) - este alcaloid de secar cornut. Molecula cuprinde acid lisergic , legat de o peptid triciclic. Anumite analogii structurale cu catecolaminele fiziologice i 5hidroxitriptamina determin comportarea acesteia ca agonist parial sau antagonist n domeniile noradrenergic i serotoninergic. n doze terapeutice , ergotamina provoac o uoar vasoconstricie arterial i venoas.. n criz migrenoas poate liniti cefaleea .Efectul se datoreaz probabil vasoconstriciei n teritoriile carotidiene , care reduce distensia dureroas a vaselor extra i intracraniene.Vasoconstricia este consecutiv stimulrii receptorilor serotoninergici i noradrenergici. Admin. oral absorbia intestinal este foarte sczut deci sunt necesare doze mari care sunt greu suportate digestive.Asocierea cu cafein crete sonsiderabil viteza i cantit. absorbit. Injectat i.m. , absorbia este complet , dar relativ lent. Ergotamina se metabolizeaz n ficat , iar timpul de njumtire este de 21 de ore. Ergotamina i cafeina aformeaz un produs numit COFEDOL( ergotamin 1mg 100mg cafein).Cafeina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian,iar dozele de ergotamin sunt mai mici.Se recomand la bolnavii care nu suport ergotamina ca atare , pe cale oral. Acioneaz ca agoniti pariali n domeniul serotoninergic i adrenergic. Se admin. oral cte 2mg de 2-3 ori pe zi , cel mult 6mg/zi i 12mg/sptmn. n caz de vrsturi supozitoare , cel mult 4mg/zi i 10mg/sptmn. n cazuri severe se inj. im. 0,5-1mg o dat ( cel mult 3mg/spt.). Administrarea zilnic poate provoca o cefalee de rebound. Reacii adverse : tulburri digestive( grea , vom), tulburri ischiemice cu parestezii i dureri. Contraindicaii- cardiopatie ischiemic , afeciuni vasc. spastice i obliterante , HTA , boli hepatice i renale., n timpul sarcinii i naterii ( are aciune ocitocic ). Nu trebuie asociat cu eritromicina , troleandomicina ,i alte antib. macrolidice ( crete riscul accidentelor ischemice ). Metisergina( deseril ) are proprieti antiserotoninice marcate. Administrat timp ndelungat este eficace pentru profilaxia crizelor migrenoase. R. adv: frecvente i uneori severe : tulb. digestive , fenomene ischemice , tulburri psihice.Folosirea prelungit , fr pauze, provoac cteodat reacii de fibroz retroperitoneal , pleuropulmonar i cardiac , care pot avea consecine grave. Ergotamina i metilsergina au efect ocitocic-C.I. n sarcin. Dihidroergotamina- are propr. antimigrenoase , fiind util mai ales pentru profilaxie. III)Vasoconstrictoare musculotrope cu efecte predominant la nivelul tubului digestive. Vasopresin : are structur peptidic, are aciune beta-1 vasoconstrictoare pe teritoriul digestiv.Deoarece reduc mult fluxul sangvin la nivel digestiv este util pentru combaterea de urgen a hemoragiilor de diverse cauze. Trebuie folosit cu pruden la bolnavii cu cardiopatie ischemic i alte afeciuni vasculare. Felipresina: analog de sintez-are aceleai aciuni, este mai stabil , efectul este de mai lung durat. MEDICAIA VASODILATATOARE ANTIISCHEMICE A.Blocantele alfa-adrenergice:tolazolina, fentolamina, dihidroergotoxina Fentolamina folosit i n diagnosticul feocromocitomului. B.Stimulantele beta-adrenergice: izoxerpina bufenina, bametanul au i efect musculotrop. Puin folosite . C.Vasoconstrictoare musculotrope folosite ca antiischemice : Ac. nicotinic- vasodilaator direct pe musc.neted vascular.Efectul este relativ slab i trector.Dozele mari favorizeaz fibrinoliza i pot corecta hiperlipoproteinemia aterogen.Este folosit limitat n tulb.circulatorii cerebrale i periferice.Se admin. oral sau n perfuzie iv. Poate provoca senzaie de cldur i epigastralgie ( stimuleaz secreia gastric ).Dozele mari , utilizate ndelungat , n trat. hiperlipoproteinemiei , pot micora tolerana la glucoz i pot afecta ficatul.

Se asociaz ac. nicotinic cu pentifilin ( derivat xantinic) Cosaldon ; se utilizeaz pt.combaterea tulburrilor din insuficiena cerebrovascular , ca i n tulb. oculare i ale urechii interne de cauz vascular. Inozitolnicotinatul i xantinolnicotinatul ( complamin ) sunt derivai de ac. nicotinic cu aciune vasodilatatoare mai ndelungat , mai bine suportai. Papaverina alcaloid din opiu cu structur izochinolinic , are propr. vasodilatatoare slabe. Este folosit n tulb. circulatorii cerebrale i periferice. Se administreaz oral , 100mg de 2-5 ori pe zi , im. sau n perfuzie iv. , 50mg de 1-3 ori pe zi. Se impune pruden admin. iv. , deoarece poate fi cauz de hipotensiune , aritmii , deprimarea conducerii AV. n general este bine suportat. . Reacii adverse : hTA. Tahicardie, palpitaii. Vincamina alcaloid vegetal, are aciune vasodilatatoare predominant central, mbuntete i metabolismul neuronal.Este folosit n tratamentul bolilor neurologice ale vrstnicilor. FARMACOLOGIE CURS 19 Tratamentul hipertensiunii arteriale(HTA) Efectul antihipertensiv se poate datora: - diminuarii tonusului simpatic periferic , ca urmare a afectarii functiei unor formatiuni centrale implicate in controlul vasomotor ( aa acioneaz clonidina , metildopa , i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice) - paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici ( ganglioplegicele ) - paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina , rezerpina ). - blocarea receptorilor adrenergici (prin Prazosin) sau adrenergici (prin Propranolol). - blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil). - aciune direct asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid, Nitroprusiat de Na). - creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton). - interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin).

I. ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICE PRIN ACTIUNE CENTRAL aceasta grup conine medicamente care acioneaz asupra SNC i determin scderea tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scderea tensiunii arteriale; totodat, scderea tonusului S periferic determin i scderea secreiei de renin , ducnd din nou la scderea TA Clonidina este un derivat imidazolic , agonist selectiv al unor receptori 1 , 2 adrenergici presinaptici; stimuleaz rec. 1 adrenergici din creier( nc.tractului solitar i zona incerta) i determin scderea tonusului S periferic. Intervine i un mecanism periferic: stimularea rec. 1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de catecolamine n periferie. Administrat oral , are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid ( 10 min). Scderea TA este precedat de o cretere a valorilor tensionale , datorit faptului c medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori i la concentraii mari poate s stimuleze i receptorii 1 postsinaptici prin vasoconstricie determin acest vrf de HTA. Durata efectului este variabil 4-24 h ; difer de la un pacient la altul, dar este constant pentru acelai pacient. De obicei, se testeaz durata efectului cnd se incepe tratamentul. Dac tratamentul se oprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound i crete TA la valori mai mari dect cele de la nceputul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt mai puin importante dac clonidina se asociaz cu alte antihipertensive. Reacii adverse : uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie. Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderat, folosit n tratamentul formelor medii i severe de HTA , adesea n asociaie cu altele. Mai este folosit i n tratamentul urgenelor hipertensive. Se administreaz oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se incepe cu doze mici ). Alfa metildopa - acioneaz ca analog metabolic al Dopa, ptrunznd n creier i transformndu-se n metil Noradrenalin. Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist mai puternic dect Adrenalina, acioneaz asupra receptorilor adrenergici din creier i scade tonusul simpatic periferic ; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic ; fluxul sanguin renal se menine. Latena este mai lung (peste 2 ore ) i durata de aciune este mai mare dect cea a Clonidinei (12-24 ore). Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile adverse sunt rare.

REACII ADVERSE - uscciunea gurii - constipaie - sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale. - fenomene de impoten sexual la brbai. Eficacitatea este moderat. Metil Dopa este indicat la bolnavii cu HTA moderat sau sever, de obicei n asociaii ( de ex. cu Furosemid i Hidralazin). Se administreaz oral cte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se folosete n urgenele hipertensive. 2. Ganglioplegice Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor i cardiostimulator. Blocnd ganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpatic. Reprezentani: Pentoliniu i Trimetafan. EFECTE : - scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic - scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier , splin) - antihipertensive foarte puternice Frecvena mare a reaciilor adverse, datorit paraliziei neselective a ggl. vegetativi i caracterul brutal al hipotensiunii, cu scderea aportului sanguin n anumite teritorii importante, limiteaz mult utilizarea terapeutic a lor. Se administreaz i.v. cu efect rapid ( 1-2 minute) i durat sczut a efectului (aproximativ 10 min.). n tratamentul urgenelor hipertensive se utilizeaz n perfuzie i.v continu, iar ritmul perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arterial. Perfuzia se menine pn cnd un alt antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze. Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate n timpul unor intervenii chirurgicale sngernde, n urgenele hipertensive i pentru tratamentul edemului pulmonar acut. CONTRAINDICAII Este contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie folosit cu mult pruden n caz de ateroscleroz, insuficien renal, boli cardiace i hepatice. 3. Blocantele terminaiilor simpatice Blocantele terminaiilor simpatice inhib terminaiile simpatice periferice interfernd disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos. GUANETIDINA - mpiedica eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic realiznd o denervare simpatic a aparatului cardiovascular. EFECTE - este un antihipertensiv foarte intens ; hipotensiunea produs are pronunat caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scderea debitului cardiac, diminuarea slab a rezistenei periferice. -scade fluxul plasmatic cerebral i renal. Denervarea simpatic a cordului, crete sensibilitatea cordului la catecolaminele circulante crete riscul de aritmii i poate agrava cardiopatia ischemic. Absorbia digestiv este incomplet, iar disponibilitatea prezint variaii mari de la o persoan la alta ( 3-30 % din doza administrat). Este antihipertensiv de rezerv folosit n cazurile de HTA sever sau cnd nu avem o alt soluie. De obicei se asociaz cu alte antihipertensive. Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe de la doze mici n mg i dozele se cresc progresiv n funcie de valoarea TA msurate n ortostatism. REACII ADVERSE - sunt frecvente : - ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz - lipotimie - colaps ortostatic - inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului - retenie hidrosalin - congestie nazal - diaree - bradicardie

CONTRAINDICAII - aritmii - cardiopatie ischemic - ateroscleroz - deficite de pomp cardiac - astm bronic - feocromocitom REZERPINA (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia. EFECTE - blocheaz recaptarea catecolaminelor din citoplasm n granulele de depozit; n timp, se ajunge la epuizarea depozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului i tensiunea arterial. Efectul hipotensiv se datoreaz predominant interferrii funciei sinapselor simpatice terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic la nivelul terminaiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior. - diminuarea depozitelor sinaptice de dopamin i serotonin n SNC explic alte efecte ale Rezerpinei : sedare, depresie, tulburri extrapiramidale. Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 sptmni de la prima administrare i se menine timp ndelungat (aproximativ 2 sptmni dup oprirea tratamentului ). Dac se administreaz doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dat efectul este mai rapid (aproximativ 1 or). n cazul injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat. REACII ADVERSE - uscciunea gurii - congestie nazal - diaree - sedare, somnolen, depresie - poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal ; la cinele de experien produce ulcer. CONTRAINDICAII - ulcer, colit ulceroas - insuficien cardiac - insuficien renal sever - epilepsie - sarcin, alptare. Se folosete n tratamentul formelor moderate i severe de HTA n asociaii cu alte antihipertensive. n urgene hipertensive se administreaz i.m. Dozele obinuite : 0,25-0,5 mg oral o dat pe zi. 4. Blocante -adrenergice TOLAZOLINA i FENTOLAMINA sunt derivai imidazolinici, neselectivi, ce blocheaz receptorii 1 postsinaptici provocnd vasodilataie i crescnd reflex tonusul simpaticului (datorit blocrii 2 presinaptice) se produce o descrcare de catecolamine i prin stimularea receptorilor 1 adrenergici determin tahicardie i creterea debitului cardiac ; pe de alt parte crete secreia de renin care compenseaz tendina de scdere a TA secundar vasodilataiei. Nu sunt practic antihipertensive. Scad TA n feocromocitom (tumor secretant de catecolamine). Efectul este caracteristic, fiind folosite ca test de diagnostic. INDICAII - feocromocitom - n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai . - pentru prevenirea crizelor hipertensive n cursul interveniilor chirurgicale din feocromocitom. PRAZOSIN (Minipress) - derivat de chinazolin. EFECTE - blocheaz receptorii 1 postsinaptici - provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale ; circulaia renal nu este influenat . - nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz receptorii 2 presinaptici acetia pot fi acionai de noradrenalina eliberat din terminaiile simpatice, ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului. Prazosinul scade TA n toate cazurile.

REACII ADVERSE - hipotensiune ortostatic, mai puin intens dect cea dat de ganglioplegice i Guanetidin; dar, hipotensiunea ortostatic este foarte important la primul contact al pacientului cu medicamentul (fenomen de prim doz) prima oar se administreaz sub control medical . - poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai. Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei. Se administreaz de regul n asociaii, n formele moderate i severe. Se ncepe cu doze mici (0,5 mg) care cresc progresiv. Doza util obinuit este 5-10 mg/zi. Dac fenomenele de hipotensiune se repet se recomand administrarea seara la culcare. 5. Beta blocante EFECTE - blocarea receptorilor adrenergici din creier determin scderea tonusului simpatic periferic. - blocarea receptorilor 1 adrenergici de la nivelul cordului determin scderea forei de contracie, a frecvenei cordului i a debitului cardiac. - blocarea receptorilor 1(??) adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea secreiei de renin. Efectul blocantelor este un efect de sumaie algebric ntre tendina de a scade i tendina de a crete tensiunea. blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial. Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite n toate formele de hipretensiune arterial singure sau n asociaie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive. REACII ADVERSE - agravarea blocurilor AV - decompensarea insuficienei cardiace. - agravarea astmului bronic - arterite sau ishemie periferic - tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici Sunt considerate antihipertensive de prim alegere. ALTE INDICAII - crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu blocante) - angin pectoral - aritmii ectopice CONTRAINDICAII - astm bronic - insuficien cardiac necontrolat - bloc AV de grad mare - bradicardie marcat - afeciuni vasculospastice. ntreruperea brusc a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemic, aritmii severe. II. ANTIHIPERTENSIVE CARE ACIONEAZ DIRECT PE FIBRELE MUSCULARE ALE VASELOR Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct. HIDRALAZINA i DIHIDRALAZINA (Hipopresol) sunt compui cu structur hidrazino-ftalazinic. Scad TA prin vasodilataie. Hipotensiunea corespunde scderii rezistenei vasculare periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare. Micorarea TA declaneaz o reacie simpatic cu tahicardie, creterea debitului cardiac i hipersecreie de renin. De asemenea, prin sistemul renin-angiotensin-aldosteron se produce vasoconstricie i reinere de Na i ap. Toate aceste reacii reflexe nu contracareaz complet efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade. Tahicardia reflex produs de administrarea Hidralazinei poate fi important (crete tendina de consum de O 2 a miocardului ) i poate agrava o cardiopatie ischemic ; putem contracara, ns, tahicardia reflex asociind Hidralazin cu blocant. De asemenea, reinerea secundar de Na i ap, poate determina edeme ; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cu diuretice.

De exemplu, asocierea Hidralazin cu blocant i diuretic este avantajoas pentru c: are efect mai mare fa de efectele luate separat, asupra TA, iar n plus, i compenseaz reciproc reaciile adverse. Acest tip de asociere rezolv peste 90% din cazurile de HTA

Fluxul sanguin este crescut n teritoriile : splanhnic, renal, coronarian i cerebral. Mrirea circulaiei renale este avantajoas la bolnavii cu insuficien renal. Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mic (30-50%) datorit metabolizrii la primul pasaj hepatic . Epurarea se face predominant prin N acetilare ; activitatea enzimei acetilante prezint variaii individuale mari. Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg de 2 ori pe zi i dozele se cresc progresiv pn la cel mult 200 mg pe zi ; administrat oral, efectul apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore. REACII ADVERSE sunt relativ frecvente : - cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte intens, cu caracter pulsatil, cu aspect migrenoid i se impune renunarea la medicament. - ameeli, tahicardie, palpitaii. - grea - tremor, parestezii - congestie nazal, lacrimaie. - edeme Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil. Hidralazina se folosete n asociaii, foarte rar ca tratament de prim intenie n monoterapie. MINOXIDILUL este vasodilatator musculotrop mai intens dect Hidralazina . Nu se folosete niciodat singur, deoarece are risc crescut de reinere de ap i Na, i de agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz (probabil datorit vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de HTA, n diverse asociaii i de obicei nlocuiete Hidralazina cnd aceasta s-a dovedit ineficace. NITROPRUSIATUL de Na (Nitrofericianura de Na) are efect foarte intens prin vasodilataie direct, cu scderea marcat a TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie reflex intens. Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurt (2-10 minute). Se folosete n tratamentul urgenelor, n perfuzie i.v. continu cu debit reglabil care se menine pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul. REACII ADVERSE : - tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic. - se poate transforma n tiocianai (substane methemoglobinemiante) astfel nct durata perfuziei nu trebuie s fie foarte lung. - dozele mari pot produce confuzie mintal. DIAZOXIDUL se aseamn cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectului este variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunat. Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare . REACII ADVERSE - tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice. - hipotensiune arterial mult prea sever. - are proprieti hiperglicemiante (inhib secreia de insulin) fiind contraindicat la diabetici. Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate. III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU Vasodilataia produs este datorat blocrii ptrunderii ionilor de Ca n celulele musculare netede ale arteriolelor, determinnd relaxarea fibrelor musculare. Exist 3 categorii de medicamente : A. Dihidropiridine grupa Nifedipinelor : Nifedipina, Nisalitina Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra cordului B. Grupa VERAPAMILULUI au structur fenil-alchil-aminic ; au aciune intens asupra cordului i sczut asupra vaselor. Exemple : Verapamil, Tiopamil, Galapamil. C. Grupa DILTIAZEMULUI au structur benzotiazepinic.

Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i pe vase (efect mai slab dect Nifedipina). Fiecare grup de medicamente se fixeaz pe receptori specifici. Numrul situsurilor de legare a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul de repaus este mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vor fi foarte puine situsuri pentru Nifedipin , care practic nu acioneaz pe cord. Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace. Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosit . Dihiroxipiridinele au mai puine reacii adverse i nu produc bradicardie excesiv, nu produc bloc AV, nu decompenseaz insuficiena cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex. Nifedipina sublingual are efect n 20 min. iar oral, la 1 or de la administrare. Durata efectului este de aproximativ 8 ore se administreaz de 3 ori pe zi. Se folosete ca tratament de prim intenie n forme moderate i severe, ca monoterapie sau n asociaii. IV. DIURETICELE Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na este un factor important n patologia HTA. Scderea concentraiei Na din organism determin ntotdeauna scderea TA. Medicamentele care scad Na din organism au efect n timp la 1-2 sptmni de la nceputul tratamentului.Se administreaz de obicei discontinuu , cel mai frecvent de 2 ori pe sptmn. Sunt larg folosite , ca medicaie de nceput , n formele uoare de HTA i n asociaie cu celelalte antihipertensive n formele moderate i severe. Alte diuretice acioneaz pe sistemul renin-angiotensin-aldosteron , inhib secreia de renin i deci scad producia de aldosteron , iar eliminarea de Na i ap crete. Hidroclorotiazida( Nefrix )- se administreaz oral , 25 mg de 1-2 ori pe zi REACII ADVERSE : scderea kaliemiei , hiperuricemie , hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cu gut i la diabetici. Furosemid- este util si la pacienii cu insuficien renal; injectat i.v. este folosit n urgene . Spironolactona- diuretic antialdosteronic , este util la pacienii la care hidroclorotiazida nu poate fi administrat. V. ANTIANGIOTENSINELE A. INHIBITORII ENZIMELOR DE CONVERSIE (IEC) IEC scad producia de angiotensin II i deci, scad tensiunea arterial. Renina, o enzim proteolitic secretat sub influena diverilor factori, acioneaz asupra angiotensinogenului ( globulin produs de ficat) formnd angiotensin I. Aceasta, sub aciunea enzimelor de conversie formeaz angiotensin II. Angiotensina II, cel mai puternic vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron. CAPTOPRILUL este un derivat de prolin, ce inhib peptidil dipeptidaza (enzima de conversie) i mpiedic formarea de angiotensin II. Deficitul de angiotensin II determin vasodilataie arteriolar i venoas cu scderea presiunii arteriale. De asemenea, este combtut hiperaldosteronismul producndu-se pierdere de Na i reinere de K. n plus, la efectul vasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie de kininaz), ca i formarea de PGE 2 i prostaciclin (care este stimulat de bradikinin). n afara scderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizeaz regresia hipertrofiei ventriculare stngi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n HTA ct i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria i alte tulburri ale funciei renale. Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat att n monoterapie, ca medicament de prim alegere, ct i n asociaii. Se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv. REACII ADVERSE uneori, scdere excesiv a TA ; fenomenul este favorizat de deficitul de Na, de aceea, administrarea diureticelor trebuie evitat la nceputul tratamentului. tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei) hiperkaliemie (nu se asociaz cu spironolacton, nu se suplimenteaz K). rareori, leucopenie, chiar agranulocitoz (favorizat de doze mari i de insuficien renal), i afectarea rinichiului. ENALAPRIL este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat i cu efect mai durabil. B. ANTAGONITI AI ANGIOTENSINEI II

SARALAZINA este o octapeptid analoag cu angiotensina II ; introdus n perfuzie i.v. scade HTA ; se folosete n scop diagnostic. LOSARTANUL (Cozaar) blocheaz receptorii angiotensinei II. Are proprieti antihipertensive asemntoare Captoprilului. Spre deosebire de IEC, nu provoac tuse i edem angioneurotic.

FARMACOLOGIE

CURS 21 ANTIANEMICE Anemia feripriv Fierul este indispensabil pt. organism, intrnd in constituia unor enzime ale oxidoreducerii celulare i a hemoglobinei (Hb). Fe ul alimentar 8-20 mg/zi , este de regul suficient pt. nevoile fiziologice (1mg/zi la brbatul adult , 1,4 mg la femeie ).Aportul este la limit n ultimele luni de sarcin i la sugari , la care necesarul este de cca. 6mg/zi. n caz de hemoragii semnificative , deficitul de Fe devine manifest i se traduce prin anemie. Fe -ul se absoarbe numai dac este sub form de Fe feros , bivalent; frecvent Fe-ul se gsete n form trivalent i transformarea din Fe feric n Fe feros se face numai dac PH-ul stomacului este acid. La bolnavii cu deficit de HCl sau la cei rezecai gastric absorbia duodenal de Fe este sczut. Substanele care cresc aciditatea gastric ( ex. acidul ascorbic ) cresc absorbtia de Fe. La persoanele sntoase absorbia intest. de Fe nu depete 10% , datorit unui mecanism limitativ reprezentat de proteine transportoare din celulele mucoasei duodenului terminal. n caz de deficit de Fe i cnd sunt sczute marcat depozitele de Fe absorbia crete la 25-30%, apoi scade progresiv , pe msur ce se corecteaz deficitul. Administrarea Fe mpreun cu alimentele micoreaz considerabil absorbia ( 4-10%). Antiacidele gastrice micoreaz disponibilitatea pentru absorbie. n snge , Fe circul legat de o beta 1 glicoprotein plasmatic, transferina ; ea contribuie la limitarea absorbiei Fe n funcie de nevoi. Fe este dus la mduva hematopoetic pentru sinteza de Hb. Cantitile excesive de Fe sunt stocate n macrofage , care constituie depozitele organismului n Fe.Nu se poate vorbi de o excreie de Fe se elimin puin , mai ales prin fanere i descuamarea tegumentelor.La femei , Fe se elimin fiziologic prin menstruaie. Carenele pot apare cnd nevoile organismului sunt mai mari dect posibilitile de aport de ex. copii n perioada de cretere accelerat , la femeia gravid ; carenele apar prin pierderi exagerate de Fe nu pe ci fiziologice , ci prin sngerri ( hemoragii abundente , sngerri digestive repetate ). Anemia feripriv este hipocrom i microcitar. Pentru diagnostic , se investigheaz: - capacitatea transferinei de a lega Fe-ul. - cantitatea de Fe din macrofage - se fac : hemograma , endoscopie , radiografie etc. Tratamentul const n administrarea de Fe. Pe cale oral, se administreaz sruri de Fe feros (sulfat, glutamat, fumarat de Fe2+). Absorbia medicamentului se face n funcie de gradul anemiei. n caz de deficit mare de Fe cu depozite sczute, se absoarbe pn la 30% ; pe msur ce anemia se corecteaz, absorbia Fe scade astfel nct este greu de ajuns la o intoxicaie cu Fe. Se administreaz pe stomacul gol, nainte de mas (eventual n asociaie cu substane care acidific coninutul gastric) sau la cel puin 3 ore dup mese. Pentru a evita iritaia gastric, se recomand nceperea tratamentului cu doze mai mici care se cresc progresiv. Durata tratamentului este de 4-6 luni. Dozele necesare profilactic (la femeile gravide) sunt de 15-30 mg/zi. Absorbia Fe pe stomacul cu alimente este sczut : scade att prin scderea aciditii gastrice, ct i prin faptul c unele substane conin chelatori care formeaz complexe cu Fe. Pentru creterea hemoglobinemiei cu 1 g % organismul are nevoie de 150 mg Fe elementar. Hematopoieza necesit aproximativ 1 sptmn, astfel nct, dup 5-7 zile de la nceperea tratamentului, apare un numr crescut de reticulocite, fiind semn patognomonic pentru eficacitatea tratamentului (acest lucru poart numele de criz reticulocitar). Hemoglobinemia crete progresiv, iar depozitele se completeaz relativ trziu. Pentru fiecare pacient se calculeaz doza necesar corectrii anemiei i completrii depozitelor :

Cantitatea de Fe necesar = (deficitul de Hb x 150) + (400 mg-1000 mg pentru completarea depozitelor) n cazul n care o anemie microcitar i hipocrom nu rspunde la tratamentul cu Fe exist 2 posibiliti : - nu este anemie feripriv (face parte din anemiile sideroacrestice) - este anemie feripriv, dar continu pierderile. Fe pe cale oral este n general bine suportat. REACII ADVERSE . Pentru c preparatele sunt iritante, reaciile adverse sunt digestive : greuri, vrsturi, crampe abdominale. Deseori se produce constipaie (datorit fixrii hidrogenului sulfurat care este stimulent al tranzitului intestinal), alteori se produce diaree datorit iritaiei mucoasei. Coloreaz scaunul n negru. CONTRAINDICAII. Ulcer gastric sau duodenal, enterite, leziuni ulcerative ale tubului digestiv. Intoxicaia acut este accidental. Principalele manifestri sunt : gastroenterita acut, oc, afectarea ficatului, acidoz, com. Ca antidot se folosete Desferioxamina, chelator electiv pentru Fe pe care l detoxific. Injectarea de cantiti excesive de Fe, sau administrarea ndelungat pe cale oral provoac hemocromatoz Fe se acumuleaz n ficat i pancreas i poate dezvolta ciroz i diabet. PREPARATE: A. Injectabile : sunt indicate n situaii de excepie, cnd nu este oportun administrarea oral (deficit de absorbie, boli inflamatorii ale intestinului, intoleran la fierul oral, bolnavi care nu coopereaz) ; se folosesc complexe organice neionizabile. Se injecteaz i.v. sau i.m. n administrarea injectabil concentraia sanguin a Fe crete foarte mult. O parte din Fe se elimin prin urin deoarece nu tot Fe se leag de transferin. O parte din Fe este captat de macrofage (sistemul reticuloendotelial) depozitele se refac mult mai repede, practic, naintea corectrii anemiei. Latena cu care rspunde organismul este aceeai ca n cazul preparatelor orale criza reticulocitar apare dup aproximativ 7 zile. Administrarea i.v. nu reprezint o modalitate de tratament al urgenelor. Dextriferonul este un complex de Fe cu dextrin parial hidrolizat. Exist forme injectabile i.m (de ex. Fe polimaltozat) i preparate injectabile i.v. Fe dextranul i Fe sorbitolul sunt alte preparate injectabile. Mod de administrare : injectabil, o dat la 2 zile. Doza pentru o dat este de 100 mg. La nceput se administreaz doze mici (50 mg). Reacii adverse: - administrarea i.m. este adesea dureroas, pielea putndu-se colora n brun (injectarea se face prin deplasarea pielii). - colorarea tegumentului la locul injectrii. - administrat i.v. poate da iritaii ale venei, mergnd pn la flebit. - preparatele injectabile sunt de obicei alergizante febr, erupii cutanate, cefalee, ameeli, chiar oc anafilactic. - exist un risc important de supradozare pot apare depuneri de Fe n organe, de exemplu n ficat, pancreas, numite hemosideroz sau hemocromatoz, care pot evolua cu insuficiena organelor. B. Orale : Fe se administreaz obinuit, pe cale oral. Se folosesc : 1. Sulfatul feros ce conine 20% Fe i se folosete n doz de 300 mg-1g /zi n scop curativ i 75-150 mg/zi profilactic. 2. Glutamatul feros (Glubifer) ce conine 21-22% Fe, dozele utile fiind de 300-900 mg/zi curativ, i de 75-150 mg /zi profilactic. Anemiile megaloblastice Anemiile megaloblastice se datoreaz deficitului de vitamin B12 sau deficitului de acid folic. Vitamina B12 (numit i factor extrinsec) se cupleaz n stomac cu o protein numit factor intrinsec (produs de celulele parietale din mucoasa stomacului) i formeaz un complex ; astfel vitamina B12 este protejat de sucul gastric. Acest complex strbate tubul digestiv i se absoarbe la nivelul ileonului terminal. Ajuns n snge, vitamina B12 este transportat de ctre proteinele plasmatice. Roluri : vitamina B12 particip la procesele enzimatice : - transform metilmalonil CoA n succinil CoA . n deficitul de vitamin B12, aceast transformare nu mai are loc apare o acumulare de acizi grai necorespunztori din punct de vedere metabolic. Aceti

acizi grai n exces se inser n membrana celulelor, cel mai mare impact avnd asupra celulelor nervoase apar fenomene neurologice caracteristice deficitului de vitamin B12. - transform homocisteina n metionin prin metilare. Gruparea CH3 este furnizat de metiltetrahidrofolat (reprezint forma de depozit a acidului folic) care se transform n acid tetrahidrofolic (reprezint forma activ a acidului folic). Acidul Folic particip la formarea bazelor azotate contribuind la maturarea acizilor nucleici. n deficitul de vitamina B12, nu mai are loc transformarea metiltetrahidrofolatului n acid folic activ (capcana metiltetrahidrofolatului). Astfel, apare un deficit n acid folic activ ce mpiedic maturarea nucleului celulelor, iar celulele vor avea asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic (citoplasm matur i nucleu tnr). Acest asincronism vizeaz acele celule care au multiplicare rapid (hematiile). Astfel, apare o abunden de celule cu nucleu tnr n mduva hematogen, care nu vor ajunge n periferie apare anemia. Acest defect de maturare al nucleului se ntlnete i la alte tipuri de celule : leucocite, celule epiteliale digestive este tulburat turn-over-ul celulelor tubului digestiv. Deci, defectul de maturare al nucleului apare att n deficitul de vitamin B12, ct i n deficitul de acid folic. Necesarul zilnic de vitamin B12 este foarte mic : 1-3 g, aportul zilnic depind cu mult acest necesar (30 g). Vitamina B12 realizeaz depozite foarte mari n ficat, care se estimeaz c ajung cel puin 5 ani. Deci, deficitul de vitamin B12 apare doar n situaii particulare : - cnd nu exist producie de factor intrinsec anemie perinicioas sau Biermer (atrofie gastric, rezecie gastric). - la bolnavii cu ileit terminal, rezecie de ileon terminal. - la persoanele care nu consum produse animale. n astfel de situaii, anemia se instaleaz tardiv, cam la 5 ani de la evenimentul respectiv. Deficitul de aicd folic apare mai frecvent: - la persoanele care au un ritm de cretere accelerat - la persoanele care au nevoie mai mare de acid folic (gravide). - n carene alimentare. - la persoanele care nu consum produse vegetale. Anemia prin deficit de vitamin B12 are n tabloul su i manifestri neurologice. Anemia prin deficit de acid folic nu d manifestri neurologice. Tratamentul n aceste anemii se face cu vitamina B12 i cu acid folic. Vitamina B12 corecteaz exclusiv anemia megaloblastic determinat de deficitul de B12, nu i pe cea determinat de deficitul de acid folic. n schimb, acidul folic le corecteaz pe amndou (????), ns nu i tulburrile neurologice din anemia prin deficit de B12. De obicei, dac nu se fac testele de specialitate, tratamentul se ncepe cu vitamina B12. Administrarea de vitamina B12 se d injectabil i.m sau subcutanat. Dozele sunt variabile : 100 g-1000 g / o dat. La nceput, administrarea se face la intervale mai mici de timp, ulterior din ce n ce mai rar (pn la o dat pe lun) : astfel : - 100 g o dat / 1 sptmn - 100 g o dat / 2 sptmni - 100 g o dat / 1lun (toat viaa pentru cei cu anemie perinicioas) Se pot da i doze de 1000 g / odat deoarece nu exist risc de supradozare. Efectul tratamentului este spectaculos : n cteva zile apare o ameliorare clinic i biologic ; dup o sptmn apare criza reticulocitar (crete mult numrul reticulocitelor). Administrarea de acid folic se face oral, 5 mg /zi. La tratamentul cu B12 se mai poate aduga acid folic i Fe pentru o perioad, pentru corectarea anemiei, apoi se trece pe tratament de ntreinere cu B12. La bolnavii rezecai gastric anemia apare n circa 5 ani, dar tratamentul trebuie nceput naintea apariiei. n tratamentul de urgen al anemiilor se apeleaz la transfuzii. Factorii de cretere hematopoietici Factorii de cretere hematopoietici sunt substane care permit multiplicarea, dezvoltarea i maturarea anumitor tipuri de celule. Exist un precursor precoce numit factorul de stimulare a coloniilor de granulocite i macrofage care stimuleaz precursorul comun al granulocitelor, monocitelor i macrofagelor. Acest factor se folosete n tratamentul anumitor cancere de snge, pentru refacerea grefelor sau autogrefelor de mduv osoas , i reluarea funciilor acestora. Exist i factori de cretere care acioneaz mai tardiv. Factorul de stimulare a coloniilor pentru granulocite este ERITROPOIETINA, ce are statut de hormon. Eritropoietina este produs la nivelul rinichiului i stimuleaz dezvoltarea hematiilor. Deci, toi bolnavii cu insuficien renal cronic (IRC) au anemie (este aproape patognomonic) se administreaz eritropoietina

pentru normalizarea hemoglobinei i hematiilor n snge, mpiedicnd astfel, agravarea unor boli ischemice (cardiopatia ischemic). Tratamentul cu eritropoietin este un tratament cronic, pn la transplant sau pn la sfritul vieii bolnavului. Eritropoietina se mai poate folosi i n anemiile idiopatice, cu eficien mai slab. Reacii adverse: - sunt foarte rare la bolnavii cu IRC. - n condiii de dopping apare creterea exagerat a numrului de hematii crete vscozitatea sngelui cu creterea tensiunii arteriale pot apare tromboze. n cancerele de snge se recolteaz mduv osoas de la bolnav, se trateaz pentru distrugerea celulelor precursoare, apoi se reintroduce esutul prelevat (autogref) ; introducerea de esut compatibil = heterogref. CURS 22 Procese de coagulare

Endoteliul: se opune vasoconstrictiei prin sinteza de NO (monoxid de azot); prostaglandinele sunt antiagregante plachetare, proteinele C si S sunt antitrombotice. Cand endoteliul e lezat (prin agresiune directa sau prin fisurarea ori ruperea unie placi de aterom), se declanseaza timpul plachetar, constand in 3 subtimpi: adeziune plachetara activare plachetara activare plachetara Ultimul subtimp determina activarea cascadei coagularii -> se formeaza trombusul -> acesta e supus actiunii plascminei => fibrinoliza. Timpul plachetar: adeziune plachetelor: lezarea endoteliului declanseaza aderarea plachetelor prin 2 mecanisme: 1. eliberarea factorului von Willebrand; 2. leziunea endoteliala descopera microfibrilele de colagen. Dupa adeziune, sunt lezate superficial membranele trombocitare si se declanseaza activarea plachetara. Lezarea membranei trombocitare determina descoperirea si activarea receptorilor membranari trombocitari cu structura glicoproteica (GP). Receptorii sunt de mai multe tipuri: GP I b leaga factorul von Willebrand GP II a leaga colagenul GP II b IIIa - leaga fibrinogenul de alte molecule, avand rol activ in agregare. Tot lezarea endoteliului determina eliberarea de trombina si ADP plachetar. Receptorii, odata activati, leaga mai bine fibrinogenul sau colagenul. Factorul von Willebrand, odata activat determina cresterea concentratiei calciului intraplachetar. Activarea plachetelor, cu activarea receptorilor, duce de asemenea la cresterea concentastiei calciului intraplachetar. Consecinte ale cresterii concentratiei Ca intraplachetar: determina agregarea plachetelor prin stimularea actinei si miozinei trombocitare (microcontractie de trombocit) activeaza tromboxan sintetaza , actionand pe fosfolipiele membranare => tromboxan A2 = factor proagregant. Astfel se amplifica activarea receptorilor, mai ales a lui GP II b III a , ceea ce duce la alipirea plachetelor intre ele si alipirea la cele ce au aderat de endoteliu (cale comuna). Vitamina K redusa e activa, iar forma oxidata e inactiva. Proteinele C si S influenteaza factorii XI a, VIII a, V a, prin down-regulation. Medicamentatie: I. Pe faza de lezare a endoteliului nu se prea actioneaza, decat eventual pt placile de aterom: se administreaza hipolipemiante: - statine : inhiba HMG Co A reductaza din hepatocit si creste nivelul HDL. Reactii adverse: afectare hepatica si afectare musculara cu rabdomioliza. Nu se dau singure, ci in asociatie cu o alimentatie saraca in grasimi. Ex: sinvastatin (zofor), atorvastatin (sortis) : scade mult si nivelul trigliceridelor serice. - pt scadrea trigliceridelor se folosesc fibrati, care sunt hipolipemianti cu actiune la nivelul plasmei, stimuland lipoproteinlipaza. Reactii adverse: afectare musculara. Ex de fibrati: fenofibrat (lipanthil), gemfibrozil (lopid). II. pe timpul plachetar actioneaza agentii antiplachetari. III. Pe coagulare actioneaza anticoagulantele, adiminstrate acut (injectabil) sau cronic.

IV.

Cu actiune pe fibrinoliza: se urmareste stimularea ei prin medicamentatia fibrinolitica, in tromboze arteriale relativ recente (ex: IMA, trombembolism pulmonar acut, ischemie acuta)

Agenti antiplachetari: Agentii antiplachetari: aspirina., dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina. Aspirina: determina acilarea ireversibila a cox, ceea ce duce la scaderea sintezei de tromboxan A2. In doze mici, cox (ciclooxigenaza) plachetar e mai sensibil decat cox endotelial. Placheta, fiind anucleata, odata distrusa, cox nu se mai refacesi placheta respectiva nu mai elibereaza TX (tromboxan). In doze mari, inhiba constant si cox endotelial. Reactii adverse si contraindicatii: iritatie gastrica, reactii alergice, hemoragii (mai ales in asociere cu anticoagulante). Doza : 75 325 mg/zi ~ cp / zi. In SUA, 160 mg/zi Indicatiile tratamentului antiagregant: Boala coronariana ischemica: angina stabila, IMA transmural non q Bolnavi ce au avut un accident vascular ischemic: accident tranzitoriu Purtatori de valve, altele decat metalice (anticoagulante) Post by-pass. Nu se recomanda profilaxia cu aspirina la sanatosi, mai ales la batrani, pt ca exista risc de hemoragii. Dipiridamol: are efect antiagregant modest, folosit in doze mari creste sinteza de AMPc si Ca intraplachetar, dar are efect mai scazut ca aspirina. Produce usoara vasodilatatie coronariana pe arterele normale; in criza de angina pectorala apare fenomenul de furt. Se administreaza persoanelor cu alergie la salicilati, intoleranta la aspirina. E ieftin. Doza: 50 mg de 3 ori/zi; dupa studii, s-a acceptat doza de 75 mg de 3 ori/zi. Fenomenul de furt apare mai ales in administrarea intravenoasa in accidente ischemice tranzitorii. Reactii adverse: flush, rush, usoara hipotensiune, tulburari gastrointestinale usoare. Indicatii: se foloseste in asociere cu aspirina la bolnavii cu valve artificiale. Sulfinpirazona (anturan) : inhiba ciclooxigenaza (cox), dar nu complet, avand proprietati antiagregante, dar fiind putin folosita in acest scop. E si uricozurica, de aceea folosita in tratarea artropatiei gutoase. E greu suportata. Doza : 800 mg/zi, in 4 prize. Da frecvent reactii de intoleranta gastro-intestinala (pirozis, greata, diaree). Doza administrata e la limita superioara a suportabilitatii si la cea minima a efectului. Afecteaza si functia renala (nu se administreaza in insuficienta renala). Contraindicatii: litiaza urica, ulcer. Ticlopidina (ticlid): e un medicament eficient, inhiba ireversibil activarea GP II b III a. Doza: 25o mg de 2 ori/zi. Efecte secundare: tulburari gastrointestinale (microhemoragii digestive, rareori ulcer, fenomenele fiind mai usoare decat la administrarea de aspirina), neutropenie (de 1 %) reversibila care apare in primele 3 luni de la inceputul tratamentului; de aceea se repeta hemoleucogramele la 2 saptamani, pana la sfarsitul lunii a treia. Clopidogrel (plavix): are acelasi mecanism de actiune ca si ticlopidina si aceleasi reactii adverse: tulburari gastro9intestinale de tip hemoragic, neutropenia apare mai rar. Exista studii ce dovedesc eficienta lui superioara fata de ticlopidina la bolnavii cu dilatare transmurala percutana (TDCA). Doza: 75 mg o data /zi. Alti antiagreganti: antagonisti ai receptorilor GP II b III a : Abciximab (reopro): e anticorp monoclonal anti receptor II b III a Eptifibatide (integrilin) e peptida sintetica Tirofiban (aggrastat) e, de asemenea, peptida sintetica. Se dau injectabil; ultimele 2 se dau in angina instabila, IMA non q, accidente coronariene acute. Primul se da in dilatatie transmurala percutana (TDCA).

Anticoagulante: Anticoagulante acute (A) si cronice (B) (A). Anticoagulante acute:

Heparina clasica: e o mucopolizaharida anionica ce recunoaste ca mecanism de actiune cuplarea cu antitrombina III (anticoagulant natural), crescand de 1000 de ori proprietatile anticoagulante ale antitrombinei III. Actioneaza pe factorii VII a, IX a, II a. Actioneaza pe factorii activati, atat in vivo cat si in vitro. Are structura polara, de aceea nu se absoarbe si e distrusa de sucurile gastrice, nu traverseaza bariera hematoencefalica si nici placenta, putandu-se administra gravidelor care fac tromboflebite profunde. Are efect antitrombocitar prin inhibarea agregarii plachetelor, indusa de trombina. Complexul heparina antitrombina III actioneaza doar pe trombina libera. Clarifica plasma lipemica prin activarea lipoproteinlipazei. Se leaga de endoteliu, proteine plasmatice si macrofage, apoi se elimina renal. De aceea nu se administreaza in insuficiente renale. Administrare: intravenos: perfuzie continua sau intermitenta. Subcutanat: heparina sodica (se mai administreaza si I.V.) heparina calcica. Administrarea subcutanata e foarte dureroasa; se da profilactic in tromboflebite profunde si trombembolism pulmonar, in interventii chirurgicale pe micul bazin cand riscul trombogen e crescut. Doza administrata subcutanat: 5.000 10.000 U.I. Dozele pt administrare intravenoasa: in perfuzie continua : 1000 U.I./ ora si se urmareste bolnavul. Se mai pot administra 5000 UI, la 4 ore. APTT = timpul de tromboplastina partial activata: APTT = 1,5 2,5 x valoarea martor = 50 75 (80) secunde. Indicatii: avand actiune rapida si durata scazuta, se da in: Tromboza a venelor superficiale (la inceput) IMA, angina instabila Tromboembolie pulmonara Reactii adverse: Hemoragie; se foloseste ca antidot sulfatul de protamina, in perfuzie lenta, 1 mg la 100 UI heparina Trombocitopenie: reversibila Tromboze paradoxale datorita modificarii trombocitelor Alergie Osteoporoza, mai ales administrata timp indelungat gravidelor. Heparine cu masa moleculara mica: dalteparina (fragparina), enoxaparina (flexana), nadroparina (fraxiparina), remiparina. Dalteparina se foloseste in tratamentul IMA non q, angina instabila, tromboza a venelor profunde (in acest caz, poate fi folosita si profilactic). Se administreaza subcutanat de 2 ori pe zi (timpul de injumatatire si biodisponibilitatea sunt superioare celor a heparinei). Se pot administra fara controlul APTT. Mecanism de actiune: ca heparina clasica, dar directionat mai mult pe Xa. Dozare: se foloseste unitatea antifactor Xa. Hirudina (?) se leaga direct cu afinitate mare fata de trombina deja legata de fibrina. Inhiba si agregarea palchetara.

(B). Anticoagulante cronice: Se mai numesc si cumarinice sau antivitamina K. Inhiba transformarea formei oxidate a vitaminei in forma redusa, prin nhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale orala. Doar in vivo inhiba sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (VIII, IX, X, II).

Trombostop (acenocumarona) Warfarina (mai ales in SUA) :timpul de injumatatire e mai mare. Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta (contraindicat gravidelor). Se leaga procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de latenta mai mare (timpul de latenta e egal cu timpul de viata al factorilor coagularii deja activati); are durata de actiune prelungita. Tratamentul e verificat prin determinarea INR. INR normal = 0, 85 1,2. Tratamentul e eficient si sigur cand INR = 2-3. De asemenea, se mai determina timpul Quick (care trebuie sa fie de doua ori valoarea martor), activitatea protrombinica (30 40 %). Indicatii: tromboza venelor profunde, IMA, trombembolism pulmonar (6 luni ), fibrilatie atriala cu stenoza mitrala, fibrilatie atriala ce va fi convertita. Reactii adverse: Sangerare: ca antidot se administreaza vitamina K fiola de 10 mg injectata intravenos lent (pt ca poate determina moarte subita), dar totusi hemoragia va dura ceva timp (minim 7 8 ore). Se mai administreaza plasma proaspata congelata si crioprecipitat. Rar, necroza tesutului gras din zona perfuziei, cu aparitia de microtromboze (medicamentul mai inhiba si proteinele C si S) La fat, in primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaza mai ales oasele. In ultimul trimestru, exista risc hemoragic la fat. Contraindicatii: sarcina, ulcer, alaptare, diateze hemoragice. Interactiuni medicamentoase: Datorita inhibitiei enzimatice, interactioneaza cu cimetidina, fenilbutazona. Datorita inductiei enzimatice, cu barbituricele, fenitoina, rifampicina. Datorita legarii in procent crescut de proteinele plasmatice, interactioneaza cu alte medicamente ce se leaga in cantitate mare: sulfamide antibacteriene sau antidiabetice, unele antiinflamatoare nesteroidiene (si la nivel gastric) Suferinte hepatice: se da doza scazuta Tireotoxicoza : doza scazuta Regimul vegetarian necesita o doza mai mare, pt ca legumele crude favorizeaza sinteza de vitamina K. Cei ce iau acenocumarol nu au voie: Injectii imtramusculare (fac hematom) Extractii dentare, lovituri etc Trebuie dozat periodic INR.

Fibrinoliticele Alteplaze (tPA, rtPA) Streptokinaza Urokinaza Amistreplaze - toate acestea determina liza cheagului de fibrina prin activarea sau stimularea plasminei. Alteplaza e o enzima naturala ce se leaga de fibrina, la suprafata trombului si determina transformarea plasminogenului in plasmina. E tromboselectiva. Indicatiile trombolizei: trombus arterial recent (IMA, trombembolism pulmonar) adica la maxinm 6 8 ore dupa aparitia lui. Contraindicatii: traumatisme recente, interventii chirurgicale recente, accident vascular recent, HTA severa, ulcer, 30 minute dupa masajul cardiac. Contraindicatii pt alteplaza: in plus fata de cele amintite, intoleranta la glucoza. Streptokinaza nu are efect direct pe plasminogen, se leaga de el formand un complex, stoichiometric. Actioneaza pe plasminogenul liber. Doza: 1,5 milioane U. Contraindicatii: infectie recenta streptococica Reactii adverse: alergie, hipotensiune severa.

Urokinaza se obtine din culturi celulare renale umane; activeaza direct plasminogenul. Reactiile adverse sunt mai usoare. Amistreplaze sunt constituite dintr-un amestec de streptokinaza si plasminogen; se poate administra o injectie la domiciliu. Toate cele patru au ca reactie adversa majora sangerarea masiva care se contracareaza cu acid tranexamic sau acid aminocaproic. !! de citit medicatia hemostatica din carte!!

FARMACOLOGIE CURS 24 MEDICAIA ANTIULCEROAS Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. Cauzele leziunii ulceroase sunt pe deoparte creterea secreiei de HCl, iar pe de alt parte, scderea cantitii de mucus care protejeaz mucoasa gastric sau duodenal. Dac ulcerul apare unde exist HCl n cantitate mare, atunci nlturarea lui duce la vindecarea ulcerului. Exist 3 clase de medicamente : I. Antiacide reacioneaz chimic cu HCl i l neutralizeaz. II. Antisecretoare scad secreia de HCl. III. Protectoare ale mucoasei (citoprotectoare) protejeaz mucoasa gastric sau duodenal de agresiunea HCl i pepsinei. I. Medicamente antiacide

Sunt substane chimice simple care neutralizeaz HCl. Se folosesc compui de Ca2+ (oxid de Ca), de Mg (hidroxid de Mg, oxid de Mg, carbonat de Mg, trisilicat de Mg), de Al (hidroxid de Al), de Na (bicarbonat de Na). Aceti compui scad aciditatea gastric i favorizeaz vindecarea. Se clasific dup mai multe criterii : A. Dup rapiditatea de reacie : - antiacide rapide sunt cele solubile (de ex. bicarbonatul de Na). - antiacide lente sunt cele greu solubile (compui de Ca, Al, Mg). B. n funcie de capacitatea de a alcaliniza coninutul gastric : - antiacide neutralizante care nu cresc pH-ul mai sus de 7. - antiacide alcalinizante n cantitate mare pot crete pH-ul mai sus de 7 (bicarbonatul de Na). C. n funcie de capacitatea de a produce modificri sistemice de pH : - antiacide sistemice sunt cele care se pot absorbi (bicarbonatul de Na). - antiacide nesistemice (celelalte). Latena efectului este scurt (sub 30 de min.). Doza de antiacid se poate calcula n funcie de cantitatea de HCl secretat de bolnav. n mod normal, indiferent de antiacidul utilizat, 140 mEg sunt capabili s neutralizeze acidul clorhidric secretat pe parcursul a 2 ore. Durata efectului acestor medicamente depinde de timpul ct rmn n stomac. Efectul este variabil, n funcie de tranzitul gastric al pacientului. La cei la care tranzitul este mai rapid, durata efectului este mai mic, n timp ce la cei la care tranzitul este mai sczut, durata efectului crete. De obicei se practic asocierea antiacidelor cu parasimpatolitice (pentru ncetinirea tranzitului). Preparatele antiacide se administreaz singure sau se asociaz ntre ele n funcie de ce alte efecte adverse au . De obicei modific motilitatea tubului digestiv: compuii de Ca i Al au efect constipant, n timp ce compuii de Mg, efect laxativ. Formulele magistrale asociaz antiacide cu efect constipant cu antiacide cu efect laxativ. n prezent, exist preparate industriale care conin diveri compui cu aciune antiacid n diferite proporii, astfel nct s nu modifice tranzitul. Bicarbonatul de Na se administreaz n doze mici pentru a nu produce efecte sistemice legate de pH (riscul de alcaloz este crescut cnd se administreaz ndelungat n doze mari). Bioxidul de carbon care se elibereaz n urma reaciei poate da balonare i eructaii. Acioneaz de regul pe perioada a 2 ore se administreaz la 1 or dup mas cnd secreia de HCl este maxim, apoi se administreaz alt doz la 3 ore dup mas (la 2 ore dup prima administrare).

Srurile de Ca pot produce pe termen lung hipercalcemie, stri de nefrocalcinoz, calculi renali. Magneziul se absoarbe puin ; totui, dac bolnavul prezint fenomene de insuficien renal, Mg se poate acumula n organism provocnd fenomene de deprimare nervoas central. Antiacidele au o serie de avantaje : sunt bine suportate, sunt real eficace i sunt foarte ieftine. n practica medical actual sunt puin folosite datorit incomoditii lor (este dificil de administrat pe o perioad lung de timp datorit intervalelor frecvente la care trebuiesc administrate). II. Antisecretoare 1. Parasimpatolitice avnd n vedere c parasimpaticul (PS) are efect stimulator asupra secreiei de HCl, administrarea de medicamente parasimpatolitice duce la scderea secreiei de HCl. Exist 3 faze ale digestiei gastrice : - cefalic provocat de vzul, mirosul sau/i gndul legate de alimente ; este aflat sub control nervos vagal. - gastric provocat de contactul stomacului cu alimentele, iar controlul este mixt (nervos i umoral). - intestinal controlul este dominant umoral. Parasimpatoliticele (atropina) scad secreia gastric, n special n faza cefalic i gastric, i influeneaz puin faza intestinal. Parasimpatoliticele se administreaz nainte de mas. Parasimpatoliticele au o serie de dezavantaje : - au efecte nedorite : uscciunea gurii, tulburri de vedere, tahicardie, constipaie, etc. - ngreuneaz evacuarea stomacului prin creterea tonusului sfincterului piloric i prin scderea motilitii gastrice. Se fac asocieri ntre atropin i antiacide : parasimpatoliticele acioneaz nainte de mas i n timpul fazei gastrice, n timp ce antiacidele scad secreia de HCl din timpul fazei intestinale. Pe de alt parte, datorit faptului c parasimpatoliticele mpiedic evacuarea gastric se prelungete durata de aciune a antiacidelor. Exist compui de sintez care nu se absorb n tubul digestiv : sunt parasimpatolitice cu structur cuaternar de amoniu (Propantelin, Metantelin, Butilscopolamin). Sunt bine suportate i singura reacie advers pe care o mai au este contipaia. Pirenzepina (Gastrozepin) se absoarbe puin i este un antisecretor cu aciune selectiv acioneaz asupra subpopulaiei de receptori M1 pe care-i blocheaz selectiv, i nu produce nici reacii adverse de tip atropinic, nici constipaii. Dozele mari blocheaz toi receptorii muscarinici, ducnd la efecte adverse de tip atropinic. Parasimpatoliticele sunt eficace n ulcerele cu hipersecreie moderat. 2. Blocantele receptorilor histaminergici H2 (Cimetidin, Ranitidin, Famotidin). Blocarea acestor receptori duce la scderea secreiei de HCl att n fazele controlate prin mecanism nervos, ct i n cele controlate umoral. Efectul acestor medicamente este mai intens. Statistic, procentul de vindecri este mai mare dect cel al vindecrilor cu antiacide i parasimpatolitice. n cazul ulcerelor obinuite, efectele antiacidelor sunt similare cu efectele medicamentelor care inhib receptorii histaminergici H2, dac se administreaz suficient de des i n cantitate suficient de mare. Pentru ulcerele cu hipersecreie de HCl mrit, efectele blocantelor H2 sunt net superioare fa de antiacide. Alte avantaje ale utilizrii antihistaminergicelor : - nu modific evacuarea stomacului pot fi administrate i la bolnavii cu esofagit de reflux (parasimpatoliticele, ngreunnd evacuarea stomacului, sunt contraindicate la aceti bolnavi) - se administreaz comod ( Cimetidina de 4 ori/zi ; Ranitidina de 2 ori/zi, dimineaa i seara, iar ca tratament de ntreinere se administreaz 1 dat /zi, seara, nainte de culcare). Sunt bine suportate, n general. Pot aprea fenomene de diaree, datorit unei creteri compensatorii de gastrin. S-au semnalat fenomene de ginecomastie la brbai, frecvent la Cimetidin i foarte rar la Ranitidin i Famotidin. Cimetidina poate avea efect inhibitor enzimatic se impune pruden la asocierea cu Teofilin, antibiotice macrolide, anticoagulante cumarinice, Fenitoin. n cazul administrrii ndelungate a blocantelor H2 histaminergice, exist 2 riscuri teoretice, nedemonstrate prin exemple n practica medical : 1. Scderea secreiei de HCl este att de important, nct este posibil s dispar funcie stomacului de protejare fa de infeciile digestive. Astfel, pe termen lung, pot apare infecii enterale. 2. Scderea secreiei de HCl duce la creterea reactiv a secreiei de gastrin ; celulele secretoare de gastrin (celulele G) prolifereaz existnd riscul de hiperplazie i dezvoltarea de cancere.

Nu s-a citat nici un caz de cancer ca urmare a tratamentului cu aceste medicamente. Cimetidina este singurul medicament din aceast clas asupra cruia s-au fcut studii prin care s-a demonstrat c administrate pe o perioad lung de timp scade frecvena recderilor n ulcer. De obicei, este necesar biopsie gastric i numai dup aceea se urmeaz tratamentul antiulceros. Tratamentul antiulceros poate masca un eventual cancer i mpiedic diagnosticul precoce al lui. Acest lucru se ntmpl mai ales n cazul unui cancer gastric ulcerat dac tratm ulceraia, ea se poate vindeca iar simptomatologia dispare. 3. Blocantele pompei de protoni Sunt inhibitoare ale pompei ionice, care transform ionii H+ din snge n HCl, prin cuplarea cu ionii de Cl n canaliculele glandei secretoare. Omeprazolul derivat de benzimidazol, care nu este activ ca atare : devine cu att mai solubil cu ct pH-ul este mai acid. Acolo unde este aciditate maxim, se transform n forma activ care se fixeaz ireversibil de pompele de protoni. Dispariia efectului se produce prin sinteza de noi molecule cu valoare de pompe de protoni. Efectul este de lung durat peste 24 de ore (chiar pn la 3 zile). Inhib secreia de HCl att pe cea stimulat ct i pe cea bazal. Efectul este maxim. Studiile efectuate au artat c pentru ulcerele medii obinuite efectul obinut este similar cu efectul inhibitorilor H2. Dar, au fost semnalate rezultate net superioare n caz de secreie exagerat de HCl (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison, discrimii, mastocitoz ). Sunt comod de administrat se administreaz o singur dat pe zi. Reacii adverse diaree, datorit creterii reflexe de gastrin. Aceste medicamente au 2 riscuri teoretice : 1. Dispariia barierei antiinfecioase a stomacului. 2. Risc de neoplazie. Durata administrrii este limitat nu trebuie s depeasc 2 sptmni. 4.Inhibitorii anhidrazei carbonice Acetazolamida inhib anhidraza carbonic, enzim important n secreia ionilor H+ . n tratament, se fac asocieri de acetazolamid cu antiacide. Reacii adverse : astenie, somnolen, dureri musculare, parestezii ale extremitilor. Preparatul numit Ulcosilvanil conine 400 mg acetazolamid / comprimat ntr-o asociaie complex. III. Protectoare ale mucoasei gastrice 1. Compuii de bismut (carbonat bazic de Bi, fosfat, subnitrat, subcitrat de Bi coloidal). Bismutul reacioneaz cu proteine ale mucoasei digestive formnd proteinatul de bismut care constituie o barier protectoare a mucoasei tubului digestiv ; astfel crete rezistena mucoasei la aciunea HCl. Srurile de bismut au i o capacitate slab de a neutraliza HCl. Au eficacitate comparabil cu antiacidele. Se utilizeaz i n tratamentul unor leziune ale mucoasei digestive n ansamblu. Dozele mici produc constipaie, iar dozele mari diaree. Coloreaz scaunul n negru, confundndu-se cu melena. Se administreaz n doze mici i pe perioade scurte. Se absoarbe n cantiti mici din tubul digestiv. Administrat n cantiti mari i mai ales la bolnavii cu insuficien renal se acumuleaz provocnd un sindrom neurologic grav encefalopatie mioclonic. 2. Sucralfat este un compus care ader intim de zona lezat formnd o barier n calea HCl i pepsinei ; formeaz un fel de pansament gastric. Este real eficace n ulcerele obinuite. 3. Carbenoxolona este un alcaloid care stimuleaz secreia de mucus crescnd protejarea mucoasei i favoriznd vindecarea leziunilor ulceroase. Este real eficace, dar este foarte rar utilizat, deoarece are efect aldosteronic. FARMACOLOGIE CURS 26 MEDICATIA UTERINA Ocitocice si tocolitice Miometrul este un muschi sincitial cu automatism propriu. Este influentat de factori externi astfel : - nervosi : - sistemul nervos simpatic pe 1 face contractie, iar pe 2 relaxare.

- sistemul nervos parasimpatic face contractie - antacoide : PGE2, PGF2 produce stimulare. - hormoni : - ocitocina - are nivel maxim in preajma nasterii - estrogenii - cresc forta de contractie si cresc nr. de receptori - progesteron - este relaxant OCITOCICE

pentru ocitocina.

Stimuleaza musculatura neteda uterina ; ocitocina si PG stimuleaza contractiile fazice, ritmice, ale uterului. Sunt utilizate pentru inducerea si mentinerea travaliului. Ergometrina si metilergometrina cresc tonusul uterin si sunt folosite in tratamentul metroragiilor postpartum. Ocitocina Este o peptida neurohipofizara. Astazi se foloseste ocitocina sintetica (Oxitocines, Syntocinon). Ocitocina are rol in declansarea travaliului si reflexul ejectie al laptelui. Ca medicament stimuleaza motilitatea fazica, crescand frecventa si forta contractiilor ritmice. Prezenta estrogenilor in cantitate mare determina o reactivitate crescuta a uterului gravidei la termen; Oxitocina declanseaza contractiile de tip fiziologic care permit expulzia copilului. Efectul este imediat, cu durata nu foarte lunga. Se administreaza i.m. (in carte scrie ca se administreaza in perfuzie i.v). Se poate administra si prin prizare sau sublingual, dar nu este prea eficient. Indicatii : - inducerea travaliului pentru o sarcina care nu este la termen, daca exista riscuri majore pentru mama sau fat. - inducerea travaliului pentru sarcina ce a depasit termenul. - sustinerea contractiilor uterine, daca sunt ineficiente, la inceputul si in timpul nasterii. Reactii adverse : - in caz de supradozare apare hipoxia fetala prin contractia tetanica a uterului care poate micsora periculos circulatia placentara. - rupturi uterine. Denoxitocina Este un derivat de sinteza cu efect mai lent dar de durata mai lunga. Supradozarea provoaca suferinta fetala (hipoxie) si suferinta materna (ruptura uterina). PGE2 (Dinoproston, Minprostin E2) si PGF2 (Dinoprost, Minprostin F2, Enzoprost) Stimuleaza contractiile fazice ale uterului si provoaca dilatarea colului. Sunt eficace in orice faza a sarcinii. Provoaca avort in primul si al II-lea trimestru de sarcina si sarcina imatura in al III-lea trimestru. Indicatii : - avort terapeutic daca exista riscuri majore - perfectarea maturarii cervicale in ultimul trimestru de sarcina (dilatarea incompleta). - inducerea travaliului la termen. - tonefierea uterului, profilaxia hemoragiilor postpartum. Se utilizeaza numai in caz de integritate uterina. Contraindicatii : - cezariana in antecedente - contractii normale in timpul sarcinii Reactii adverse : - greata, varsaturi, diaree. - cefalee, ameteli. - in doze mari spasme uterine. Dinoprostona se administreaza intravaginal. Indicatii :

- inducerea travaliului, maturare cervicala - avort terapeutic in trimestru II Dinoprost se utilizeaza in avorul terapeutic in trimestrul II. Sulprostona este derivat de PGE2 . Dilata colul uterin inaintea intreruperii chirurgicale a sarcinii. Este folosita pentru avort in trimestrul II si pentru controlul hemoragiilor postpartum. Metenoprost si Carboprost - sunt utilizate pentru controlul hemoragiilor. Geneprost si Misoprostol (analogi de PGE1) - se asociaza cu Mifepristona (antiprogestatil) in primele saptamani de sarcina producand avort farmacologic in 95 % din cazuri. Reactii adverse : - dereglari menstruale - greata, voma - dureri abdominale de intensitate mare.

DERIVATI DE ERGOTAMINA Ergotamina (Ergomet) - este un alcaloid din secara cornuta care creste frecventa si amplitudinea contractiilor uterine si are actiune uterotonica (mareste tonusul miometrului). Are actiune hemostatica uterina - consecutiv hipertoniei, sunt inchise sinusurile venoase si poate fi oprita metroragia. Indicatii : - tratamentul si profilaxia hemoragiilor postpartum si postavortum. Se foloseste sub forma de maleat, i.m. sau in urgente in injectii i.v. Reactii adverse : - creste brusc tensiunea arteriala - scade circulatia maternofetala cu suferinta fetala. - rupturi uterine. - traumatizarea fatului - embolie cu lichid amniotic. Contraindicatii : - inducerea travaliului (nu trebuie injectata pana nu apare prima manuta a copilului ). - HTA, boli cardiace, AVC in antecedente. Metilergometrina - produs de sinteza ; este un uterotonic mai activ decat ergometrina. TOCOLITICE Sunt medicamente care provoaca relaxare si impiedica contractiile uterine. Indicatii : - profilaxia iminentei de avort - profilaxia nasterii premature 1. Agonistii 2 - in timpul sarcinii creste numarul si reactivitatea receptorilor 2, stimularea simpatcului avand consecinte relaxante. Se inhiba contractiile uterine. Indicatii : sunt utilizate in iminenta de avort, pericol de nastere prematura, hiperkinezie in timpul travaliului si pentru pregatirea operatiei cezariene. In urgente, se introduc in perfuzie i.v ; pentru intretinerea efectului se recomanda injectii i.m. subcutanata, administrare orala sau rectala. Reactii adverse : - tahicardie, palpitatii - tremor, anxietate, neliniste. Contraindicatii :

- cardiopatie ischemica, aritmii - insuficienta cardiaca. - tireotoxicoza - metroragie. Pentru efectul tocolitic sunt preferate stimulantele 2 adrenergice selective care sunt mai bine suportate. Se folosesc : Fenoterol, Salbutamol, Terbutalina, Ritadrin. 2. Alcoolul etilic - in doze relativ mari are proprietati tocolitice marcate. Se administreaza sub forma de solutie 10% in glucoza in perfuzii i.v. In doze mici administrate oral se poate utiliza pentru calmarea durerilor din dismenoree. 3. MgSO4 - se foloseste in combaterea convulsiilor din eclampsie, cand se produce moartea fatului intrauterin. Este utilizat ca tocolitic in doze mari, fiind mai putin eficace ca Ritradinul. Supradozarea provoaca deprimare cardiorespiratorie marcata si la mama si la fat, bloc neuromuscular la mama si depresie marcata la mama. 4. Antiinflamatoarele nesteroidiene - se folosesc : Indometacin, Acid acetilsalicilic, Ibuprofen. Acestea deprima motilitatea uterina probabil datorita inhibarii sintezei prostaglandinelor (PG). Indicatii : - prevenirea nasterii premature - calmarea dismenoreei. Riscuri pentru copil : enterocolita necrotica, hemoragie intrauterina, moarte si in ultimul trimestru, inchidere prematura a canalului arterial. 5. Blocantele canalelor de Ca2 de ex. Nifedipina are efect relaxanta asemanator Ritadrinului, mai bun ca MgSO4. Reactii adverse : hipotensiune la mama si risc de hipoxie fetala.

CONTRACEPTIA HORMONALA Se folosesc asociatii estrogeni-progestative sau produse cu un singur hormon. Mecanisme: 1. Inhiba ovulatia prin feed-back negativ. 2. Produc modificari ale endometrului si motilitatii uterine, facand uterul neprielnic nidarii : - progestatinul - ingroasa mucusul cervical, cu cresterea vascozitatii. - estrogenii - provoaca contractii marcate ale musculaturii uterine. La oprirea tratamentului, ovulatia revine la primul ciclu in 1-5% din cazuri si de la al III-lea in 98% din cazuri. Exista risc de amenoree pentru 2-3 ani. Dupa perioada lunga de tratament (4-6 luni) apare un rebound al ovulatiei si eventualele sarcini pot fi cu gemeni, tripleti. Se administreaza seara la aceeasi ora. Protectia apare dupa 14 zile. Progesteronul natural are efect androgenic. Alte reactii adverse : -voma , ameteli , cefalee ( daca nu trec se schimba tratamentul ) -edeme -crestere ponderala, hirsutism , acnee -prin modificarea pH - ului vaginal , se pot dezvolta candidoze vaginale Reactii adverse majore : -accidente tromboembolice -hiperglicemie in tratamente prelungite - in timpul sarcinii , pot apare accidente la fat Beneficii : - contraceptie - tratamentul polichistozei ovariene - scad riscul de tumori de san , de cancer ovarian sau de endometru -scad frecventa sarcinilor extrauterine

Anticonceptionalele interactioneaza cu : barbituricele , rifampicina , fenitoina (inductori enzimatici care reduc eficacitatea tratamentului cu estrogeni , prin accelerarea inactivarii lor hepatice). Daca estrogenii sunt contraindicati se folosesc progestative. Estrogenii sunt folositi si pentru contraceptia imediata ( after day pill ).Eficacitatea este de 99% daca se administreaza in maxim 3 zile. Dupa nidarea oului are efect avortiv.Se folosesc doze mari de estrogeni , iar repetarea se poate face peste un an. EFECTE ALE MEDICATIEI - efect dismorfogen - apar tulburari de forma , de exp. sindactilie - efect teratogen - alterare permanenta si majora a formei fatului ;de exp, anencefalia , cheiloschizis Sarcina se imparte in 3 perioade majore: 1. perioada de ou - Efectul este tot sau nimic . Un medicament administrat in primele 35 de zile de amenoree (sau in primele saptamani de sarcina ) nu ridica probleme. 2. perioada de embrion - are loc nidarea la sfarsitul saptamanii a 8-a .Este perioada critica pentru ca se formeaza aparatele si sistemele copilului. 3. fat - din sapt. a 8-a si pana la sfarsitul sarcinii Exista medicamente care dau malformatii imediat , vizibile la nastere.Altele dau efecte la distanta , dupa nastere. De exemplu , tetraciclina afecteaza smaltul dintilor cu cresterea frecventei cariilor dentare. Dietil-stilbestrona produce carcinom vaginal in perioada reproductiva. Studiile reproductive se fac pe rozatoare , nerozatoare si primate , obligatoriu la toate. Medicamentele se clasifica in mai multe categorii: - categoria A- dupa studiile citate la om , sunt medicamente fara risc fetal. De exp. vitamine ( fara vitamina A) - categoria B- studiile efectuate pe animale nu indica risc fetal (nici la a 3-a generatie ) ; fara efecte adverse la om De exp. penicilinele(nu strabat placenta) - categoria C - studiile pe animale nu au evidentiat efecte adverse pe fat si nu exista studii la om. Medicamentele se pot utiliza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile . In aceasta categorie intra majoritatea medicamentelor. - categoria D- exista riscuri fetale evidente la animal sau ocazionale la om. Se utilizeaza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile.De exp. fenitoina , carbamazepina ( risc cam de 70-80%). - categoria X- studiile arata clar , in proportie de 100% anomalii fetale grave nu se utilizeaza in sarcina. De ex. chimioterapia, radioterapia. Daca totusi se incepe tratamentul, sarcina se intrerupe. Alte medicamente cu risc : - tetraciclinele pot tulbura cresterea fatului. - aminoglicozidele fac parte din categoriile C, D, producand oto si nefrotoxicitate. - Tuberculostaticele fac parte din categoriile B,C. Netratat TBC-ulpoate ucide fatul. - Cloramfenicolul produce sindrom cenusiu : cianoza, anemie hemolitica, colaps, moarte. - Digoxina - face parte din categoria C- traverseaza placenta, dar nu pare a produce anomalii la fat. - Antiaritmicele se pot administra la mama pentru tratarea aritmiei fatului. - Inhibitorii enzimei de conversie nu se utilizeaza : apar anomalii renale, anurie. - Diureticele - se pot folosi doar tiazidele doar in primele 2 trimestre de sarcina, altfel apare trombocitopenie neonatala. - Heparina face parte din categoria B. Anticoagulantele cumarinice produc hemoragii grave la fat, sau la nastere poate produce hiperplazie nazala, tasarea piramidei nazale.

Cursul nu a fost predat de Fulga si este mai bine sa cititi anticonceptionalele si din carte! Medicatia uterina am completat-o , dar pentru hormoni nu mai am timp. FARMACOLOGIE CURS 27 Chimioterapicele antibacteriene Chimioterapicele bacteriene sunt de 2 tipuri :

de origine natural de sintez (propriu-zise) Mai exist o categorie de substane antibacteriene, antiseptice i dezinfectante, care distrug microbii, dar nu au selectivitate ; nu se pot folosi sistemic. Antisepticele distrug microbii de pe suprafeele vii, iar dezinfectantele de pe suprafeele obiectelor. Exist mai multe grupe chimice cu mai muli reprezentani : Beta lactamine : Peniciline i Cefalosporine. Aminoglicozide Tetracicline Macrolide Polipeptide Sulfamide Din punct de vedere al aciunii asupra microbilor, se mpart n : Bactericide cele care distrug microbii Bacteriostatice mpiedic multiplicarea (de ex. Eritromicina, Tetraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide, Trimetroprim). Bactericidele sunt de 2 feluri : de tip degenerativ omoar microbii dac acetia se afl n faza de multiplicare (de ex. Penicilinele i Cefalosporinele). Nu se asociaz bactericide de tip degenerativ cu bacteriostatice. de tip absolut omoar microbii indiferent de faza n care se afl (de ex. Aminoglicozide). Acestea se pot asocia cu bacteriostaticele. Exist chimioterapice care au fie efect bacteriostatic, fie efect bactericid, n funcie de doz : la doze mici au efect bacteriostatic, iar la doze mari au efect bactericid. Tolerana microbian Reprezint raportul ntre concentraia minim bactericid i concentraia minim bacteriostatic. Tolerana depinde de tipul de antibiotic. Concentraia minim inhibitorie (CMI)= concentraia cea mai mic de medicament care inhib creterea microorganismelor. Concentraia minim bactericid (CMB) = concentraia cea mai mic de medicament care omoar microorganismele. Tolerana depinde i de microbi : de ex. Stafilococul auriu poate fi tolerant fa de Penicilina G. Fa de Eritromicin, microbii au o toleran intermediar ; aceasta poate fi folosit i la doze bacteriostatice i la doze bactericide. Mecanismele metabolice specifice bacteriene au rol vital pentru bacterie i sunt diferite de mecanismele specific umane. Mecanisme de aciune ale antibioticelor i chimioterapicelor Inhibarea sintezei peretelui bacterian. Bacteriile au la exterior un perete celular cu rol n meninerea osmolaritii bacteriene. Exist chimioterapice care mpiedic formarea acestui perete (Peniciline i Cefalosporine). Datorit inhibrii sintezei peretelui i mediului hiperton din celula bacterian, se produce un influx masiv de ap pn cnd bacteria se sparge. Deci, antibioticele de tip bactericid degenerativ, nu pot aciona dect n faza de multiplicare a bacteriei. Specificitatea de aciune a acestor chimioterapice este absolut, pentru nu pot aciona asupra celulelor organismului, i deci sunt puin toxice pentru organism. Inhibarea funciei membranei celulare bacteriene. Prin acest mecanism acioneaz antibioticele polienice (Amfoterina B, Nistatina) i polipeptidice ; acestea ptrund n membrana celular i realizeaz nite perforaii prin care celula bacterian pierde componente importante. Aceste antibiotice sunt bactericide de tip absolut. Specificitatea de aciune este mic pentru c acioneaz predominant asupra membranelor care au o anumit compoziie fosfolipidic sunt toxice pentru organism. Inhibarea sintezei proteice. Inhibarea sintezei proteice se realizeaz prin aciunea asupra subunitilor ribozomiale 30S i 50S. Unele antibiotice se fixeaz reversibil de cromozomii bacterieni i inhib activitatea acestor ribozomi ; pentru c nu mai este posibil sinteza proteic bacterian, bacteria nu se mai poate multiplica. Deci, efectul acestor antibiotice este bacteriostatic.

Exemple : Tetraciclinele, Cloramfenicol, Macrolide, Lincomicina, Klindamicina. Alte medicamente se fixeaz ireversibil de ribizomi (mai ales de subunitatea 30S), scot din funciune ribozomii respectivi i microbii mor. Efectul este bactericid. Exemple : Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicinam, Neomicina). Aciunea este cu att mai intens cu ct metabolismul bacterian este mai intens. n cea ce privete specificitatea de aciune, exist o zon la nivelul cromozomului bacterian cu o anumit conformaie steric care permite fixarea chimioterapicului de cromozom. Inhibarea sintezei acizilor nucleici. A. Exist o enzim numit Giraz care face ca genomul s ocupe un spaiu minim n bacterie. Exist chimioterapice ce inhib giraza, de ex. Chinolonele (acid nalidixic, Ciprofloxacina, Ofloxacina). Materialul genetic se deruleaz n citoplasm, transducia i metabolismul proteic sunt tulburate, sinteza proteic este alterat. La doze mici efectul este bacteriostatic, iar la doze mari bactericid. Specificitatea de aciune este legat de faptul c celulele organismului nu posed giraz. B. Exist chimioterapice care acioneaz specific asupra enzimelor legate de activitatea acidului nucleic, de ex. Rifampicina inhib ARN polimeraza ADN-dependent nu se mai formeaz ARN mesager pe modelul ADN-ului cromozomial i nu se mai sintetizeaz proteinele bacteriene. Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c ARN polimeraza ADN-dependent este diferit de cea uman. C.Sulfamidele au structur chimic asemntoare cu aminoacidul paraanimobenzoic care este folosit de microbi pentru a-i sintetiza acid folic. Prin administrarea acestor medicamente nu se mai sintetizeaz acid folic, ci un analog care este inactiv metabolic, i nu mai este posibil sinteza acizilor nucleici. Efectul este bacteriostatic. Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu-i sintetizeaz acid folic.

Un antibiotic nu acioneaz asupra tuturor microbilor ci asupra anumitor specii microbiene (speciile asupra crora nu acioneaz se numesc rezistente). Din punct de vedere didactic, rezistena microbian este de 2 tipuri : Natural exist specii microbiene care nu sunt i nu vor fi sensibile la anumite chimioterapice. De ex. Chlamidiile, Riketsiile, Mycoplasmele nu au perete bacterian i deci Penicilinele i Cefalosporinele nu vor aciona asupra lor ; Sulfamidele nu acioneaz asupra bacteriilor care nu-i sintetizeaz acid folic. Dobndit este rezultatul unor modificri genetice i a unor procese de selecie. Anumite specii microbiene erau sensibile la un anume chimioterapic, dar n timp s-au dezvoltat tulpini rezistente ; se poate ntmpla ca numrul tulpinilor devenite rezistente s fie aa de mare, nct ntreaga specie a devenit rezistent. De ex. Stafilococul auriu este rezistent la Penicilina G. Totalitatea speciilor sensibile la un anumit antibiotic alctuiesc spectrul de aciune al antibioticului. n funcie de numrul de specii sensibile exist 2 categorii de antibiotice : antibiotice cu spectru ngust active pe un numr limitat de specii microbiene. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Macrolide, Aminoglicozide. Antibiotice cu spectru larg active pe un numr foarte mare de specii. De ex. Tertraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide. Datorit apariiei rezistenei dobndite, spectrul se ngusteaz progresiv n timp. Uneori, n cursul unui tratament, prin mutaiile rapide pe care le sufer bacteriile, apar mutani care sunt rezisteni la antibioticul respectiv. Exist 2 modaliti de apariie a rezistenei dobndite : brusc - prezena medicamentului este un mecanism de selecie care nltur germenii sensibili i favorizeaz dezvoltarea celor rezisteni. Persoana n cauz poate s se vindece, dar dac transmite boala unei alte persoane acesta nu va mai putea fi tratat cu antibioticul respectiv. Acest fenomen poart numele de single step. De ex. Streptomicina, Rifampicina, Eritromicina. lent (multiple step) pe parcursul unui tratament care a fost prost condus (s-au dat doze mici, sau tratamentul a fost de scurt durat, sau administrarea dozelor s-a fcut la intervale mari) pot apare microbi tolerani la chimioterapicul respectiv ; dac un alt bolnav este tratat tot incorect apar mutani care au toleran i mai mare la medicamentul respectiv, i tot aa pn apar tulpini rezistente. Aceast cale de apariie a rezistenei poate fi evitat prin practicarea de tratamente corecte. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Cloramfenicol, Sulfamide. n funcie de locul unde este situat gena care codific rezistena, avem : rezisten cromozomial gena se afl la nivelul cromozomului bacterian. rezisten extracromozomial la nivelul plasmidelor. Rezistena cromozomial se poate transmite numai de la o generaie la alta i nu este foarte penetrant la nivel populaional. Se poate dezvolta la un bolnav, dar numrul bolnavilor infectai cu germeni rezisteni nu este mare. De ex. Chinolonele dezvolt rezisten cromozomial.

Rezistena plasmidic se poate transmite ntre bacterii care aparin unor tulpini diferite i uneori i la bacterii din specii diferite anumite specii pot deveni rezistente la chimioterapice cu care nu au venit niciodat n contact primind rezistena de la alte tulpini. Se pot dezvolta specii polirezistente o specie microbian este rezistent la mai multe clase de chimioterapice nenrudite ntre ele. Materialul genetic i plasmidele se pot transmite prin mai multe mecanisme : Conjugarea 2 bacterii se apropie una de alta, i una emite un pil sexual ; se transmite o plasmid care poate conine 2 gene : una care codific rezistena la un anumit chimioterapic (factorul R) i una care codific pilul sexual (factorul de transfer al rezistenei =RTF). Dac cealalt bacterie primete ambele gene, devine rezistent la antibioticul respectiv. Transducia trecerea unui factor RTF prin intermediul unui bacteriofag de la o bacterie la alta. De ex. Penicilinele. Transformarea bacteriile nglobeaz material genetic liber n mediul nconjurtor (de ex. de la bacterii moarte) i bacteria devine rezistent. Acest lucru se ntmpl n cazul infeciilor plurimicrobiene i se poate transmite rezistena la specii diferite. Transpoziia este schimbul de fragmente de ADN ntre plasmide sau ntre o plasmid i o parte a cromozomului. Mecanisme prin care microorganismele pot deveni rezistente : uneori genele microbiene codific enzime care distrug antibioticele. De ex. majoritatea Penicilinelor pot fi distruse de penicilaz, Cefalosporinele de cefalosporinaz. unele chimioterapice sunt foarte polare i nu pot ptrunde dect prin pori apoi (aminoglicozidele) s-au dezvoltat microbi la care numrul acestor pori a sczut foarte mult, adaptare care scade permeabilitatea i transportul membranar pentru chimioterapicul respectiv. anumite chimioterapice se leag de o anumit structur care presupune o anumit conformaie steric s-au dezvoltat tulpini cu conformaie steric modificat. De ex. la Tetraciclin, Cloramfenicol. dezvoltarea unei ci metabolice alternative care scurtcircuiteaz reacia inhibat de chimioterapic (de ex. bacteriile rezistente la sulfamide utilizeaz direct acid folic). FARMACOCINETIC Absorbia - unele antibiotice sunt distruse de aciditatea sucului gastric (de ex. majoritatea Penicilinelor), de aceea, sunt administrate numai injectabil. Alte antibiotice nu sunt distruse n tubul digestiv, dar avnd molecula foarte polar, nu se absorb (ex. Gentamicina, Kanamicina). Aminoglicozidele administrate pe cale oral, realizeaz n tubul digestiv concentraii foarte mari i nu au efecte sistemice. Alte chimioterapice se absorb bine, dar absorbia poate fi influenat de diveri factori. Tetraciclinele formeaz cu ionii metalelor grele chelai inactive i neabsorbabili, de aceea nu se administreaz concomitent cu lapte, iaurt sau medicamente antiacide. Distribuia se face n mai multe structuri i esuturi: Aminoglicozidele nu strbat bariera hematoencefalic i deci nu sunt eficace n tratamentul meningitelor, dei majoritatea microbilor care produc meningita sunt foarte sensibili la ele. alte chimioterapice se concentreaz preferenial n anumite structuri : Ampicilina realizeaz n bil concentraii de 200 de ori mai mari ca n snge, fiind foarte util n tratamentul infeciilor biliare. Cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici, fiind util n tratamentul febrei tifoide (n acest caz este mai activ ca Ampicilina care este bactericid). Aminoglicozidele se concentreaz n urin i n urechea intern (sunt oto i renotoxice) sunt foarte active n infeciile urinare. Eliminarea se face urinar i prin metabolizare hepatic. Aminoglicozidele se elimin pe cale urinar deci trebuie pruden n insuficiena renal (fie se evit, fie se administreaz doze mici i la intervale mai mari de timp). Penicilinele se elimin pe cale urinar ; sunt att de puin toxice, nct nu exist nici un risc. Tetraciclinele, Cloramfenicolul se elimin prin metabolizare hepatic, deci trebuie pruden n insuficien hepatic. Excepie : Doxiciclina (o tetraciclin) se elimin prin retrodifuzie la nivelul colonului. Reacii adverse sunt de 3 tipuri: Toxice depind de doz i sunt cu att mai intense cu ct dozele au fost mai mari. Exist organe int pentru fiecare chimioterapic. Aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi i perechea VIII de nervi cranieni. Tetraciclinele sunt toxice pentru ficat. Cloramfenicolul este toxic pentru snge i poate produce aplazie medular.

Etanbutolul poate produce nevrit optic retrobulbar. Reacii alergice Penicilinele i Sulfamidele. Cea mai sensibilizant cale este cea cutaneo-mucoas, i prin urmare nu se recomand administrarea lor pe aceast cale. Manifestrile sunt variate : urticarie, febr medicamentoas, astm bronic, pn la oc anafilactic. Reacii biologice sunt o particularitate a chimioterapicelor antibacteriene. Orice administrare a unui chimioterapic realizeaz o intervenie brutal n ecologia organismului. Dac se administreaz chimioterapice cu spectru larg pe cale oral este posibil s se distrug flora saprofit a tubului digestiv i se creeaz posibilitatea repopulrii colonului cu ali microbi. Pentru c repopularea se realizeaz n cursul tratamentului chimioterapic, se face cu microbi rezisteni. Pot aprea diaree, micoze ale tubului digestiv, etc. Unele specii saprofite produc vitamine (B i K). Tratamente foarte lungi cu chimioterapice cu spectru larg pot s produc fenomene de hipovitaminoz. Dac se administreaz doze mari de chimioterapice bactericide n tratamentul unor boli produse de microbi care secret endotoxine, prin distrucia masiv a microbilor, apar cantiti crescute de endotoxine n snge cu agravarea spectaculoas a bolii reacia Herxheimer n sifilis, febr tifoid, tuse convulsiv etc. n asemenea situaii nu se oprete tratamentul (este o dovad a eficacitii tratamentului) ; este bine, ns s evitm acest lucru pentru c starea pacientului poate evolua pn la oc. Se ncepe tratamentul cu doze mai mici care se cresc ulterior. n tratamentele cu chimioterapice imunitatea poate fi deprimat dac se administreaz un tratament ntr-o boal suficient de precoce, microbii sunt omori att de repede, nct contactul organismului cu microbii este att de scurt nct nu se mai dezvolt imunitate (de ex. fenomen descris la scarlatin). Alte reacii adverse biologice se refer la dezvoltarea germenilor rezisteni i apariia suprainfeciilor n cazul infeciilor multimicrobiene prin nlturarea componentei sensibile la chimioterapic.