DERIVATI AI ACIDULUI PROPIONIC (IBUPROFEN, FENOPROFEN, FLURBIPROFEN, KETOPROFEN, NAPROXEN, OXAPROZIN) Se consider c aceti derivai sunt, dintre AINS,

printre cei mai activi ageni analgezici; aceasta se datoreaz n parte i faptului c, la fel ca diclofenacul, acetia blocheaz nu doar ciclooxigenaza ci i lipooxienaza, ceea ce conduce la inhibarea sintezei de leucotriene, mediatori importani ai durerii (mai ales LTB4). Administrai pe cale intern, se absorb rapid i complet, excepie fcnd fenoprofenul, care se absoarbe n proporie de 85%. Prezena alimentelor reduce viteza de absorbie, fr a avea ns efecte considerabile asupra cantitilor absorbite. Doar n cazul fenoprofenului, sunt diminuate nivelele sanguine maxim atinse. Nu s-a semnalat vreo influen asupra ratei de absorbie n cazul administrrii concomitente de antacide. Naproxenul administrat sub form de sare sodic sau concomitent cu bicarbonatul de sodiu este absorbit n proporie mai mare, n timp ce oxidul de magneziu i hidroxidul de aluminiu diminu procesul de absorbie a acestui drog. Pentru majoritatea acestor produi, nivelele sanguine maxime sunt atinse dup 1h - pentru Ketoprofen, Ibuprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen i 4h -pentru Naproxen i Oxaprozin, de la administrarea per os. n cazul ibuprofenului i naproxenului, este valabil i eficient administrarea intrarectal, dei viteza de absorbie este evident mai redus. Flurbiprofenul, aflat n studiu pentru tratamentul leziunilor esutului moale, se administreaz, n acest scop, sub form de patch. Metabolizarea acestor medicamente are loc la nivel hepatic, n cea mai mare parte printr-un proces de hidroxilare (ce are loc la nivel microsomal) sau glucuronoconjugare. n plasm se regsesc, n concentraii mari (99%), sub form legat de albumine. Se acumuleaz n cantiti crescute n sinovial, n timp ce nivelele plasmatice diminu. Experienele efectuate pe animale de laborator arat c ibuprofenul i metaboliii traverseaz cu uurin bariera fetoplacentar. Timpii de njumtire ai compuilor din aceast clas de AINS sunt foarte variabili, cuprini ntre cca 2h (n cazul ibuprofenului, fenoprofenului, ketoprofenului), 6h pentru flurbiprofen, 12-14h n cazul naproxenului, i 40-50h pentru oxaprozin. Evident, aceste valori cresc la vrstnici i pacienii cu funcia renal alterat. Excreia este n principal renal, n cea mai mare parte sub form de compui conjugai cu acidul glucuronic. Oxaprozinul se elimin pe cale renal n proporie mai redus (55%), 3 5% fiind eliminat prin fecale. Ketoprofenul se elimin i pe cale biliar, n proporie de 25 %. Naproxenul se elimin n cantiti reduse i n laptele matern. Derivaii acidului propionic sunt izomeri optici sau enantiomeri, formnd amestecuri racemice. Aceast proprietate, datorat existenei n molecula compuilor propionici, a unui atom de carbon asimetric n poziia alfa a gruprii carboxilice, o ntlnim i la alte grupe de AINS, precum derivaii pirazolonici (Bumadizone) sau indolici (Etodolac, Sulindac). Cu excepia naproxenului, ceilali reprezentani propionici se comercializeaz sub forma compuilor racemici. S-a sugerat c aceasta poate explica, pn la un punct, variaiile interindividuale ale rspunsurilor benefice i adverse la AINS: activitatea antinociceptiv a enantiomerului R, posibilul rol al acestui enantiomer n inducerea toxicitii gastro-intestinale a amestecurilor racemice, existena metaboliilor cu potenial imunogenic (n cazul amestecurilor racemice), capacitatea pe care o au aceste amestecuri de a afecta cinetica altor droguri. n ceea ce privete absorbia, s-a demonstrat c timpul necesar atingerii concentraiei plasmatice maxime este similar pentru cei doi izomeri, n cazul ibuprofenului, fenoprofenului i ketoprofenului, att la sntoi, ct i la pacieni artritici, indiferent de vrst. Cmax ns este

identic numai pentru ketoprofen i flurbiprofen, la pacieni artritici, dup administrarea de doze multiple, i este mai mare pentru forma S, n cazul ibuprofenului, fenoprofenului i idoprofenului; de asemenea, este mai mare pentru forma R, n cazul unic al ketoprofenului administrat ntr-o singur doz, la artritici, indiferent de vrsta pacientului. La nivelul situsurilor de cuplare pe proteinele plasmatice, exist o concuren ntre cei doi enantiomeri ai fiecruia dintre derivaii propionici. De exemplu, n cazul ibuprofenului, fracia S(+) circul ntr-o proporie mai mare sub form liber dect forma R(-). Metabolizarea acestor compui propionici se face prin oxidare i glucuronoconjugare. Acidul glucuronic are el nsui o structur chiralic, motiv pentru care derivaii conjugai vor fi diastereoizomeri. Excreia conjugailor glucuronici este dependent att de structur ct i de specie, produii excretai fiind sub form de amestecuri racemice n care izomerii se regsesc n proporii foarte variabile de la un drog la altul. n majoritatea cazurilor, unul singur dintre cei doi enantiomeri este n cantitate mai mare. O situaie oarecum particular o prezint ibuprofenul, a crui cale major de metabolizare este prin oxidare, ce induce formarea unui nou centru chiralic. Produii de metabolism sunt excretai n principal la nivel renal i parial, la nivel biliar. Diferenele ce apar n eliminarea celor doi izomeri nu pot fi puse exclusiv pe seama unui metabolism stereoselectiv, datorit unei posibile inversiuni chiralice care poate surveni pe parcursul metabolizrii. n majoritatea cazurilor, cele dou fenomene, metabolismul stereoselectiv i inversiunea chiralic, sunt combinate. IBUPROFEN CALE DE ADMINISTRARE. DOZE: P.O 200-800 mg, n 3-4 prize zilnice. Doz maxim: 3200mg/zi. Intrarectal: 1-2 supozitoare a 500mg/zi. UnguenT INDICAII TERAPEUTICE: ndeprtarea senmnelor i simptomelor din: poliartrita reumatoid, osteoartroz, ;acnee juvenil (n asociere cu tetraciclin) EFECTE ADVERSE: relativ bine tolerat SNC (ocazional) cefalee, nervozitate ameeli, tinitus ambliopie toxic depresie, insomnie meningit aseptic DIGESTIV grea, vom epigastralgii diaree/constipa ie meteorism anorexie CUTANA RENAL T rash nefrit prurit interstiial dermatit sindrom nefrotic insuf. renal ac. retenie hidric VARIA creteri tensionale tulburri hematologice (leucopenie, agranulocitoz, anemie aplazic, sindrom Stevens - Johnson)

OBSERVAII: Aciune antiinflamatorie minim. Se administreaz n pediatrie (sub form de suspensie), pentru efectul su antipiretic Administrare n timpul meselor sau cu lapte, pentru a reduce fenomenele de iritaie gastric (mai reduse comparativ cu salicilaii).

Evaluarea materiilor fecale i lichidului de vrstur (test guaiac). Evaluarea statusului mental (depresie, anxietate, meningit acut aseptic prin mecanism de hipersensibilizare). Evaluarea funciei auditive i vizuale. Control dermatologic (rash? dermatita? alergii?). Monitorizarea T.A. (mai ales cnd pacientul urmeaz terapie antihipertensiv, deoarece Ibuprofenul reduce eficacitatea antihipertensivelor). Verificarea periodic a nivelelor plasmatice. Nu se asociaz cu aspirin (reduce efectul antiinflamator). Examene hematologice la intervale regulate (anemie aplazic? agranulocitoz? leucopenie? sindrom Stevens-Johnson?). Nu interfer cu terapia anticoagulant.