Sindroame poliglandulare autoimune

Dr. Diana PUN

Institutul Naional de Endocrinologie C.I.Parhon UMF Carol Davila, Bucureti

DEFINIIE

Heterogene din punct de vedere clinic, sindroamele poliglandulare autoimune se caracterizeaza prin asocieri autoimune, nu intotdeauna intre boli endocrine ci si non-endocrine. Importanta lor vine din beneficiul recunoasterii la timp, inainte de aparitia complicatiilor, a asocierilor morbide, daca se considera un asemenea diagnostic. Riscul crescut pentru patologia autoimuna il au si rudele pacientilor cu sindroame poliglandulare, unul din sapte membri ai familiei avand o boala autoimuna nediagnosticata

Sindroame poliglandulare autoimune Sindrom Sindrom autoimun I Sindrom autoimun II Componente principale poliglandular Hipoparatiroidism, corticosuprarenala cutaneo-mucoasa insuficienta candidoza

primara,

poliglandular Insuficienta corticosuprarenala primara, DZ I, boala autoimuna tiroidiana, boala celiaca, vitiligo, anemie pernicioasa

IPEX /XPID/XLAAD

Autoimunitate severa neonatal, malabsorbtie

generalizata,

DZ

Anomalii cromozomiale Tiroidita cronica, DZ I, altele (trisomia 21, Sindrom Turner) Insulinorezistenta tip B Boala Hirata Sindrom POEMS Timom Sindrom Kearns-Sayre Rubeola congenitala Hipoglicemie, Hiperglicemie, LES Hipoglicemie Plasmocitom, Endocrinopatie, monoclonala, Modificari ale pielii Gamapatie

Aplazie eritroblastica, miastenia gravis, boala Graves Oftalmoplegie, degenerare retiniana, tiroidita, hipoparatiroidism Tiroidita, DZ I, altele

Sindromul poliglandular autoimun tip I

Sindromul poliglandular autoimun tip I (SPA I) recunoaste o triada patologica ce include candidoza cutaneo-mucoasa, insuficienta cortico-suprarenala autoimuna si hipoparatiroidismul autoimun. Aparitia bolilor incepe in copilarie, cu completarea sindromului in perioade variabile de timp (ani, zeci de ani). Alte manifestari frecvente sunt: hepatita autoimuna, insuficienta tiroidiana primara, vitiligo, anemia megaloblastica, insuficienta gonadica primara, DZ I, malabsorbtie, diaree/constipatie prin distructia celulelor enterocromafine. Multi indivizi afectati au asplenism si un status de imunodeficienta care poate pune in pericol viata pacientului. Distrofia ectodermala este o alta componenta non-endocrina a sindromului, include unghii patate, keratopatie, hipoplazia smaltului dentar si nu este consecinta hipoparatiroidismului 2.

Genetica SPA I

Transmiterea bolii se face autozomal recesiv, prin mutatia genei AIRE (autoimmune regulator), de pe cromozomul 21, al carei rol probabil este acela de a face posibila expresia ectopica la nivelul timusului, a unor antigene periferice, cu inducerea tolerantei centrale.

SPA I- evaluare bianuala Examen clinic pentru candidoza cutaneo-mucoasa, hipoparatiroidism, insuficienta CSR sau tiroidiana Electroliti, calciu, fosfor, magneziu, fosfataza alcalina, HbA1c, ACTH, TSH, renina, HLG Autoanticorpi: 21-hidroxilaza, GAD-65, 17-hidroxilaza, CYP450scc, triptofan-hidroxilaza, H/K ATPaza si factor intrinsec, tiroidperoxidaza Ecografie splina

Include tratamentul bolilor constituente, inclusiv tratamentul agresiv al moniliazei, precum si imunizarea cu vaccinuri cu virusi inactivati si profilaxie antibiotica.

Tratamentul

Sindromul poliglandular autoimun tip II

Cel mai frecvent dintre sindroamele descrise, SPA II a inceput sa se contureze inca de la descrierea de catre Schmidt a doua cazuri de asociere tiroidita-boala Addison. Atunci cand este diagnosticata una dintre afectiunile enumerate mai jos, riscul de aparitie a celorlalte este mai mare decat in populatia generala

Sindromul poliglandular autoimun tip II

SPA II include urmatoarele componente, cu frecventa diferita: frecvente : boala Addison, boala autoimuna tiroidiana (tiroidita autoimuna, boala GravesBasedow, mixedem atrofic autoimun), DZ I, boala celiaca, vitiligo, anemie pernicioasa, dermatita herpetiforma cu frecventa intermediara : alopecie, miastenia gravis, hipogonadism, trombocitopenie idopatica, deficit de Ig A, boala Parkinson rare: hipofizita, serozita, sindrom stiff-man.

Susceptibilitatea genetica

Asocierea initiala a fost facuta cu alelele HLA(human leukocyte antigen), al caror rol pare a fi insa acela de a creste susceptibilitatea la autoimunitate pentru un anumit tip de tesut, de vreme ce aceleasi alele sunt protective pentru o boala si cresc riscul pentru alta. Este cazul alelei HLA- DQA1*0102, DQB1*0602, rara la pacientii cu DZ I dar asociata sclerozei multiple Riscul maxim este conferit de prezenta haplotipurilor DR3/DQ2 (DQA1*0501, DQB1*0201) si DR4/DQ8 (DQA1*0301, DQB1*0302), iar pentru boala Addison si DR5, DRB1*0404, precum si molecula MIC-A a clasei I atipice. Desi asocierea cu moleculele HLA clasa a II-a este mai puternica, initial boala a fost legata de HLAB8, ulterior descoperindu-se ca este in linkage dezechilibrat cu HLA-DR31.

Factori de mediu

Administrarea anumitor medicamente este uneori cauza declansarii autoimunitatii : penicilamina poate induce miastenie gravis, interferonul alfa se asociaza cu producerea de anticorpi antitiroidieni, antiinsulari si anti-21hidroxilaza, iar anticorpii monoclonali anti-CD52 folositi in tratmentul sclerozei multiple determina boala Graves in 1/3 din cazuri4.

Factori de mediu

Factorii infectiosi au fost implicati in patogenia mai multor boli autoimune; astfel, s-a facut legatura intre Yersinia enterocolitica si boala Basedow-Graves, precum si intre infectia cu virus coxsackie sau rubeolic si DZ tip I, de obicei incriminandu-se similitudinea moleculara. Mai probabila este insa crearea unui mediu inflamator precum si eliberarea antigenelor sechestrate secundara distructiei tisulare7

Mecanisme efectorii

Bolile autoimune au ca efector final fie anticorpii, fie limfocitele T prin citotoxicitate directa mediata de limfocitele T CD8+, sau indirecta prin stimularea de catre celulele T CD4+, prin intermediul citokinelor, a altor celule efectorii (macrofagele).

Screening

Pacientii cu SPA II ca si rudele acestora au un risc crescut de aparitie a bolilor componente ale sindromului. Pe langa avertizarea privind semne si simptome specifice ale bolilor se impune cercetarea periodica a anticorpilor si, in cazul prezentei acestora, a functiei glandei in cauza. Astfel, prezenta anticorpilor antiperoxidaza impune determinarea anuala a TSH pentru stabilirea diagnosticului de insuficienta tiroidiana, iar prezenta anticorpilor anti-21-hidroxilaza determinarea anuala cortizolului plasmatic bazal si dupa testul scurt la ACTH.

Tabel screening Investigarea nivelului de anticorpi la 3-5 ani TSH anual la cei cu anticorpi antiperoxidaza prezenti Cortizol plasmatic bazal 900 + test scurt la ACTH anual la cei cu anticorpi prezenti Biopsie intestinala la pacientii cu titru crescut de anticorpi anti-transglutaminaza + avertizarea privind semne si simptome specifice ale bolilor componente ale SPA II

Tratament

Tratamentul disponibil in momentul actual este doar cel al disfunctiei glandei afectate substitutie hormonala in insuficienta cortico-suprarenala, tiroidiana, gonadica, in DZ tip I, blocarea biosintezei excesive de hormoni tiroidieni in boala Basedow-Graves etc. In cazul deficitului mixt de hormoni tiroidieni si cortizol substitutia incepe cu linia glucocorticoida, altminteri fiind posibila inducerea unei crize adrenale prin cresterea metabolismului cortizolului.

Tratament

Exista un singur tratament etiologic perfect eficace: excluderea din dieta a gliadinei duce la vindecarea bolii celiace. In rest sunt in studiu mai multe terapii care vizeaza verigile patogenice autoimune, incepand cu imunosupresia nespecifica, eficace dar cu efecte secundare importante pana la vaccinarea imunologica (administrarea orala sau parenterala a antigenelor, cu eficacitate dovedita la animalele de laborator dar deocamdata nu si la om) sau utilizarea liganzilor peptidici modificati (cu inducerea anergiei sau stimularea celulelor T reglatorii) si a peptidelor de legare a alelelor HLA cu risc