DATE ACTUALE PRIVIND NEUTROPENIILE COPILULUI Dr.

Ingrith Miron

1. Definiie 2. Clasificare 3. 4. 5. 6. Tablou clinic Etiologie Ex. paraclinice Agranulocitoza congenital 1. Definiie

6.1. boala Kostman 6.2. Neutropenia ciclic genetic sau sporadic 7. Atitudini terapeutice 8. Neutropenii neonatale(NN) 9. Neutropenii autoimune

Neutropenia este definit printr-un numr de polinucleare neutrofile (PN) circulante sub 1500/mmc, la copilul de vrst peste 1 an i de sub 1000/mmc la sugarul ntre 2 12 luni. La nou nscut n primele 3 zile de via, numrul de polimorfonucleare are valori medii de 40005000/mmc, valori care se reduc pn la vrsta de 2 luni. Neutropeniile moderate ncadreaz valori ntre 500-1500/mmc, iar neutropeniile severe valori sub 500/mmc. Relaia neutropenie infecie se coreleaz cu durata i gradul neutropeniei, ndeosebi n neutropeniile centrale i care asociaz deficite imunitare, stri n care riscul infecios este ridicat. Evoluie relativ satisfctoare au neutropeniile periferice non sau autoimune. La rasa neagr, datorit reducerii polului de rezerv i a unui proces de marginaie sporit, neutropenia poate avea valori mai mici 200 600/mmc. 2. Clasificare Neutropeniile se ncadreaz din punct de vedere al duratei n: neutropenii de durat limitat, zise ocazionale neutropenii cronice (durat peste 3 luni), fie ele permanente, ciclice sau intermitente O alt modalitate de ncadrare a neutropeniilor este: neutropenii constituionale izolate sau asociate unei patologii genetice complexe neutropenii dobandite Un alt element de ncadrare este originea neutropeniilor: o o central periferic

In baza acestor date definitoriii i a datelor obinute la examenul clinic putem fi n faa a trei situaii: 1. Neutropenii semnalate ntr-un context clinico-hematologic sever ntalnit: n hemopatii maligne, aplazii medulare, sindrom de activare macrofagic i a unui deficit imunitar. 2. Neutropenii semnalate prin hemoleucograme efectuate pentru un context infecios, care cere a fi clarificat natura toxic. In aceste situaii neutropenia este tranzitorie rar cu evoluie spre cronicizare,n aceast categorie sunt incluse i neutropenii permanente, ndeosebi cele auto-imune. Boala Kostman (agranulocitoza congenital) datorit evoluiei sale severe merit a fi n atenie. 3. Situaia neutropeniei ca un epifenomen ,semnalat n boli metabolice, endocrine, hipersplenism, carene nutriionale. n aceste boli originea sa poate fi constituional sau pasager. 3. Tabloul clinic Anamneza trebuie s cerceteze date referitoare la infeciile copilului: frecvena, localizarea, severitatea , pe care le-a suferit copilul. Se vor cuta i elemente de patologie constituional n familie, eventuale complicaii de patologie autoimun pre i postnatale, ca i transfuziile primite sau droguri cu toxicitate hematologic. Examenul clinic va cuta n cursul unei neutropenii cronice prezena elementelor de infecie, semnalate mai ales n sfera ORL, cutanate, ganglinare, pulmonare, digestive i determinarea etiologiei; bacteriane virale, fungice i parazitare. Sindromul dismorfic, deficitul statural, discromii dentare i de fanere, tulburri neurologice, sunt stri evocatoare de boli constituionale boala Fanconi. Eventualitatea unei hemopatii maligne este sugerat de hepatosplenomegalie, adenopatii, erupii purpurice tegumentare, febr. La adolescent contextul astenie, artralgii, suferinele viscerale orienteaz diagnosticul spre sindromul lupic. Pot fi evideniate suferine endocrine i metabolice n neutropenii. 4. Etiologia neutropeniilor relevate de aspecte clinice

1. 2.

Etiologie infecioas i neutropenie moderat Infecii recidivante la copilul mic Infecii trenante, astenie, artralgii, purpur, hepatisplenoadenomegalii

-Cauze infecioase mai des virale, uneori toxice -Neutropenii autoimune -Hemopatii maligne, limfohistiocitoz i sindrom de activare macrofagic -Sindrom mielodisplazic -Aplazii medulare -Aplazii medulare constituionale

3.

4.

Dismorfii, ntrziere n cretere, infecii,

retard psiho-motor

-Deficite imunitare -Mielodisplazii -Sindromul Schwachman -Boli metabolice -Boala Kostman

Infecii recidivante, unele severe

-Deficite imunitare -Lupus eritematos diseminat

6.

Erupii cutanate, artralgii, suferine viscerale (renale, cardiopulmonare,neurologice) Carene nutriionale

7. 8. 9.

-Marasm, anorexie mental, carene de folai, vit.B12, Cu -Diverse splenomegalii -Hipotiroidie -Izo i alo imunizare

Hipersplenism Endocrine Neutropenii neonatale

-Infecii -Suferin a gravidei -Patologia autoimun matern

10.

5. Examenele paraclinice Definesc etiologia n majoritatea neutropeniilor.

EXAMENE 1.

PARAMETRII CERCETAI

DIAGNOSTIC -Boala Chediak (PN cu granule gigante) -Mielokatexis (PN hipersegmentate) -Neutropenii familiale (autosomale sau recesive) moderate sau

-Neutropenie pasager Hemograme repetate la cronic, ciclic bolnav i dup caz, la prini -Morfologia polinuclearului neutrofil

asimptomatice -Afectarea altor linii -Monocitoze -Limfocitoze -Elemente blastice -Bi sau pancitopenie -Macrocitoze -Mielograma sau biopsia -Celularitate medular, -Morfologia PN -Examen citogenetic -Maturaia PN -ADN viral, culturi -Celule anormale -Parvovirus B 19 2. -Hemopatii maligne -Mielodisplazii -Monosomia 7 -Viroze -Metastaze: neuroblastom, sarcom Ewing, rabdomiosarcoame, etc

-Virus Epstein Bar, citomegal, hepatitei virale, HIV -Aplazii medulare: -Progenitori eritroizi -CFU-GM 1.Boala Fanconi

2.Diskeratoza congenita 3.Boala Schwachman 4.Boala Blackfan-Diamond

Cariotip constituional 3. Instabilitate cromosomic Test cariolizin Bilanul infecios 4. -Prelevate din focare, Serologia antigenic -ADN viral -Neutropenii de origine viral, bacterian, parazitar,micotic -Infecii secundare n neutropenii -Cercetarea anticorpilor anti PN -Test de transformare limfoblastic n prezena toxicului implicat -Boala Fanconi

-Citostatice 5. Originea toxic sau medicamentoas (rar semnalat) -Radioterapie -Unele antibiotice i sulfamide

-Antivirale -Carbamazepine -Sruri de aur -Antiinflamatorii -Cuprenil -Fenotiazine -Trombopenii Stri de activare macrofagic 6. -Trigliceridemie -Hipofibrinemie -Hiponatremie -Funcia B i T Cercetarea unui deficit imunitar -Funcii granulocitare -Grupare HLA -Sindrom Wiskott-Aldrich -Disginezia reticular - Ataxie-Teleangiectazia -Boala Griscelli 7. -Boala Chiediak-Higashi -Granulomatoza septic -Sindrom limfoproliferativ cu mutaia genei FAS -Auto-allo anticorpi anti PN -Neuropenii autoimune Bilan autoimun -Anticorpi anti nucleari -Anticorpi anti ADN, SM -Anticorpi antiplachetari -Neutropenii alloimune ale noului nscut -Lupus eritematos diseminat -Bi/tricitopenii autoimune -Boala Fanconi 9. Radiografii de schelet + -Degete,vertebre,oase malformaii viscerale iliace, condrodisplazii, rinichi,cerebrale, etc. -Osteopetroza -Boala Schwachman -Limfohistiocitoza familial -Sindroame secundare

8.

-Deficite imune -Explorare exopancreatic Bilan nutriional -Electroforeza proteinelor 10. -Deficiena Cu, folai, Vit.B12 -Glicogeneza Ib Bilan metabolic 11. -Boala Gocher -Aminoacidopatii 12. Bilan endocrin Alte teste o o Studii de genetic molecular pentru a evidenia alterri ale genelor implicate n granulopoiez Testul la prednisolon (1mg/kg intravenos) folosit pentru explorarea compatimentului de rezerv medular este util n neutropeniile patologice ale rasei negre i n unele neutropenii constituionale (mielokathexis) n care, exist defecte de chimiotactism i avort intramedular. Hipotiroidie -Boala Biermer congenital -Carene nutriionale -Boala Schwachman

6. Agranulocitoza congenital 6.1. Boala Kostman Exprimare clinico-biologic la vrst mic cu risc infecios sever. Sunt descrise forme autosomal recesive, dominante sau sporadice. Medulograma prezint blocaj al granulopoiezei n stadiul promielocitar sau melocitar. Rspuns favorabil la terapia n GCSF. Disgranulopoieza primitiv - se evideniaz prin anomalii la microscopia electronic; degenerescen a granulelor primare, absena granulelor secundare, autofagie. 6.2. Neutropenia ciclic genetic sau sporadic Se caracterizeaz prin stri ciclice neutropenice la 21 zile interval, monocitoz i infecii cutaneo-mucoase sau de sfer ORL. Pentru diagnostic se fac sptmanal hemoleucograme timp de 6 8 sptmni. La nivel medular se constat blocaje, la nivele variabile ale precursorilor PN, tulburri de maturaie i de difereniere. 7. Atitudini terapeutice Se are n vedere etiologia i severitatea neutropeniei.

n formele moderate (500 1500/mmc) se recomand antibioterapie pe cale oral, n formele febrile spitalizarea bolnavului, cu instituirea antibioterapiei parenterale i administrare de G-CSF n doz medie de 5 gama/kg/zi. Profilaxia n formele cronice severe se face cu Biseptol uneori asociat cu metronidazol i G-CSF. Vaccinarea BCG este contraindicat n formele severe. Nu se vor efectua injecii intramusculare. Evitarea contaminrilor n colectiviti. 8. Neutropenii neonatale (NN) Neutropeniile neonatale sunt rar semnalate 1 la 2500 nateri i au n general o evoluie benign. Tabloul clinic Dup natere, apar infecii cutanate, infecii respiratorii sau omfalit. Rar, infecia este sever de aspect septicemic sau de enterit ulcero-necrozant. Flora bacterian implicat este gram pozitiv (stafilococ, streptococ). Alteori, neutropeniile neonatale evolueaz asimptomatic i este descoperit la efectuarea unei hemoleucograme. Evoluia neutropeniei poate dura i peste 90 de zile, asimptomatic cu excepia primelor dou sptmani n care sunt posibile infeciile semnalate. Familia trebuie avizat privind posibiltatea apariiei neutropeniei i la naterile urmtoare. Explorrile hematologice i studiul serologic relev: o o neutropenie sub 500/mmc, o relativ monocitoz medulograma de aspect normal n contrast cu deficitul n polinucleare neutrofile din sangele periferic

Explorarea serologic efectuat sistematic prezint: cercetarea autoanticorpilor fixai pe polinuclearul mamei prin test direct cu antiglobulin cercetarea allo anticorpilor antineutrofili n serul matern i patern fenotiparea polinuclearelor la prini n sistemele NA1, NA2, NB1, 9a, i 5b antigenele cele mai implicate. Recent au fost descrise n neutropeniile neonatale noi aloantigene: LAN, SAR i SH localizate pe Fcy RIIIb diferite de aloantigenele NA sau NB. Microgranuloaglutinarea i imunofluorescena prin anticorpi monoclonali specifici imobilizrii antigenelor PN (MAIGA), permit identificarea glicoproteinei cible.

Aloanticorpii sunt de natur IgG1 sau IgG3. Au fost descrise n unele cazuri de neutropenii neonatale i fenomene de aloimunizare anti-HLA stri n care, este prezent i leucopenia.

Fiziopatologic fenomenul are loc prin transferul transplacentar n cursul sarcinii a aloanticorpilor materni dirijai contra antigenelor specifice sau nespecifice ale polinuclearului ftului. Distrucia polinuclearului sensibilizat de anticorpi se face prin intermediul sistemului reticulo-endotelial. Terapia Intervenia terapeutic este util n infeciile aprute n primele sptmni de via. Se folosesc antibiotice active pentru flora gram pozitiv. Factorii de cretere granulocitari (G-CSF) pot fi folosii n cazurile severe de neutropenii neonatale, cu efect benefic pentru stimularea granulopoezei medulare i prin imobilizarea polinuclearelor marginale. 9. Neutropenii autoimune (NAI) Definiie Neutropeniile autoimune se definesc prin prezena unei neutropenii cronice la valori de 0 500/mmc, prin distrucia polinuclearului neutrofil matur i atestate de prezena n ser sau la suprafaa polinuclearului a anticorpilor antigranulocitari. Clinica De obicei NAI, este semnalat la copilul mic (sub 24 luni) prin apariia infeciilor episodice localizate la urechea medie, ci respiratorii superioare i bronhopulmonare , mai rar gingival sau renal. La copilul mare, poate fi nsoit de boli multisistemice: o o o lupus eritematos diseminat artrita cronic juvenil hepatite cronice active

Investigaii paraclinice Plonucleare neutrofile sunt la valori de 200 500/mmc, nsoite adesea de monocitoz, polinuclearele sporesc numeric ntre 500 1500/mmc n timp Mielograma poate evidenia n unele cazuri tulburri de maturaie, opriri n stadiul de mielocite (metamielocite); se poate observa hematofagocitoza polinuclearelor i chiar a trombocitelor i eritroblatilor. Profilil serologic prezint: autoanticorpi antipolinuclear la examenul de imunofluorescen direct sau indirect, autoanticorpi de tip IgG. Prin metode de aglutinare n ser Cercetarea granulotoxicitii Cercetarea etiologiei virale este adesea negativ Imunelectroforeza prezint deficit parial a subclaselor IgG2, IgG4 sau IgGA Prezena autoanticorpilor pentru antigenul PN Fc IIIb i mai rar, contra adeziunii leucocitare CD11b/CD18.

Fiziopatologia i clasificarea neutropeniilor autoimune 1. Congenitale: o o o 1. Dobndite: o o defecte de multiplicare a celulelor sue inhibiia celulelor sue anomalii ale celulelor sue anomalii de maturitate granulocitar (disgranulopoez) anomalii de ieire a polimorfonuclearului din mduva osoas

hiperdistrucii a neutrofilelor n snge sau la nivel medular

S-a raportat o asociere ntre anticorpii anti NA1 i fenotipul HLA-DR2. Terapie Infeciile asociate neutropeniei severe, beneficiaz de terapia cu antibiotice, imunoglobuline intravenoase i numai n neutropeniile severe se administeaz factori de cretere granulocitari pe durat de timp 3 5 zile. Durata neutropeniei poate fi variabil 5 40 luni,dar adesea asimptomatic. Se are n vedere, utilitatea terapiei cu G-CSF n puseele infecioase precum i n situaii de intervenii chirurgicale. V.I.P.