10/22/2012

Metabolismul integrat
Caile metabolice majore. Punctele cheie de jonctiune. Destinul metabolic al biomoleculelor Biochimia organelor
- Creier - Muchi scheletic - Muchi cardiac - Rinichi - Ficat

Reglarea hormonala a metabolismului Interelaiile metabolice n diferite stri

- postprandial - interprandiala de post - de nfometare

Stri metabolice anormale

- Obezitate - Diabet

Cile metabolice majore

10/22/2012

Ficatul reprezint centrul metabolic (este singurul organ n care se desfoar toate cile metabolice majore) Punctele cheie de jonciune sunt: - glucozo-6-fosfatul - piruvatul - acetil-CoA

Glucoza

Glucozo-6-fosfat

Glucozo-1-fosfat

Fructozo-6-fosfat

6-Fosfogluconat

Glicogen

Piruvat

Ribozo-5-fosfat

Ficatul = tampon al glucozei

10/22/2012

Glucozo-6-fosfat Piruvat Oxaloacetat

Lactat

Alanina

HMG-CoA

Acetil-CoA

Acizi grai

Colesterol

Corpi cetonici

CO2

Destinul metabolic al biomoleculelor

Fiecare clasa de biomolecule are un destin alternativ n funcie de starea metabolic a organismului Destinul glucozei
Intracelular se transform n glucozo-6-fosfat (Glc-6-P) Numai ficatul (rinichiul) posed glucozo-6-fosfataza Glc-6P poate fi - oxidat pentru a produce ATP i echivaleni reductori - oxidat pentru a genera NADPH i ribozo-5-fosfat - depozitat (cnd este n exces) sub form de glicogen - convertit n acetil-CoA i apoi n acizi grai

10/22/2012

Destinul metabolic al biomoleculelor

Destinul acizilor grai
Intracelular (citoplasm) sunt activai (=> acil-CoA) Acil-CoA poate fi - oxidat la acetil-CoA i echivaleni reductori - convertit n corpi cetonici (combustibili extrahepatici) - transformat n acizi mono- i polinesaturai - depozitat (excesul) sub forma de TG n esutul adipos Sunt precursori ai - eicosanoidelor - colesterolului i derivailor lui (acizi biliari, hormoni steroizi)

Destinul metabolic al biomoleculelor

Destinul amino acizilor
Sub form de aminoacil-ARNt sunt utilizai pentru sinteza enzimelor, transportorilor i a altor proteine utile Sunt precursori ai - hormonilor peptidici (ex. insulin, glucagon) - catecolaminelor - neuromediatorilor - hemului - bazelor azotate din nucleotide Pot fi catabolizai la acetil-CoA, piruvat sau intermediari ai ciclului Krebs pentru a fi oxidai complet (=> CO2 + H2O)

10/22/2012

Creierul
Consum preferenial glucoz (120g/zi) pentru obinerea energiei necesare: 70% pentru meninerea potenialului de membran i 30% pentru sinteza neuromediatorilor i a receptorilor. La o glicemie < 2,2mM ( KM GLUT3) devine disfuncional => coma urmat de deces Consumul de glucoz i O2 este constant indiferent de starea organismului Nu depoziteaz glucoz sau lipide n lipsa glucozei poate utiliza corpi cetonici (acizii grai nu pot depi bariera hemato-encefalic)

Muchiul scheletic
Se deosebete de creier prin faptul c: necesarul de combustibil depinde de intensitatea activitii:

- n repaus consum acizii grai ca i combustibil, respectiv

50% din O2 - n timpul contraciei consum glucoz ca surs de energie, respectiv > 90% din O2; n absena glucozei pot consuma corpi cetonici

poate depozita glicogen (75% din total) care poate fi hidrolizat

cnd glucoza nu este disponibil
Energia necesar pentru un sprint de 100m provine din ATP, fosfocreatin i glicoliza anaerob; dup 10sec de efort intens => [lactat] pH => inhibiia PFK1 => [ATP]; Energia necesar pentru susinerea unui efort de durat (maraton) provine din fosforilarea oxidativ (mai lent dect glicoliza) => ritmul de alergare trebuie s fie mai lent pentru a rezista! Maratonitii antrenai au depozite mari de glicogen i consum cantiti egale de acizi grai (corpi cetonici) i glucoz => este necesar cooperarea ficatului, muchiului i a tesutului adipos!

10/22/2012

Muschiul scheletic n timpul maratonului

Muchiul cardiac
Spre deosebire de muchiul scheletic, muchiul cardiac - este mai bogat n mitocondrii (50% din volumul celular) - funcioneaz numai n condiii aerobe (blocarea oxigenrii => infarct miocardic) - nu depoziteaz glicogen - prefer acizi grai ca surs de energie - poate utiliza corpi cetonici i lactat n condiii de stres

10/22/2012

esutul adipos
Depoziteaz trigliceride (50-70% din rezerva energetic a corpului) Trigliceridele sunt continuu sintetizate i degradate Cnd glicemia este sczut, glucagonul activeaz lipaza hormon sensibil => hidroliza TG depozitate glicerolul este exportat ctre ficat acizii grai sunt eliberai n circulaie Cnd glicemia este mare, insulina faciliteaz preluarea glucozei din snge i resinteza TG din acizi grai care provin mai ales din TG exportate de ficat sub form de VLDL (lipoprotein lipaza este activat de insulin)

Rinichiul
Sarcina major a rinichiului este producerea urinei, vehicul al reziduurilor hidrosolubile Compoziia final a urinei este realizat dup cteva cicluri de filtrare i reabsorbie (pentru a preveni pierderea substanelor utile) Energia necesar pentru aceast funcie este produs prin catabolizarea glucozei i a acizilor grai n timpul inaniiei sintetizez glucoz prin gluconeogenez

10/22/2012

Ficatul
Este centrul metabolismului Menine nivelul glicemiei i regleaz concentraia metaboliilor din snge Cnd glicemia este mare sintetizeaz glicogen, acizi grai i TG (pe care le export sub form de VLDL) Interprandial sintetizeaz glucoz i corpi cetonici (pentru muchiul scheletic i cardiac) Sintetizeaz colesterol i acizi biliari Absoarbe majoritatea amino acizilor exogeni din snge pentru a sintetiza proteine Prefer acizii grai i -ceto acizii ca surs de energie Catabolizeaz amino acizi numai cnd sunt n exces

Ficatul = TAMPON AL GLUCOZEI

Prin:
Glicogenogeneza Glicogenoliza Gluconeogeneza Glicoliza anaeroba si aeroba Transformarea glucozei in produsi neglucidici (AG, AA)

Controlat de hormoni i aciunea sistemului nervos:

Hipoglicemiani
Parasimpatic Insulina

Hiperglicemiani
Simpatic Hormonii hipofizari Hormonii CSR Hormoniii tiroidieni Glucagon

Cnd glicemia este crescut:

Glucoza glicogen (la persoanele cu afectare hepatic glicemia postprandial crete de 2-3 ori mai mult dect la normali)

Cnd glicemia este sczut:

Glicogen glucoza AA, glicerol glucoza

10/22/2012

Reglarea hormonala a metabolismului

Adrenalina Produs de medulo-suprarenal Este un derivat al tirozinei Pregtete organele periferice pentru a face fa la stres Glucagon Secretat de celulele ale pancreasului Este un hormon peptidic Are efect hiperglicemiant Insulina Secretat de celulele ale pancreasului Este un hormon peptidic Are efect hipoglicemiant Cortizol Semnalizeaza stresul (anxietate, frica, durere, infectie, hipoglicemie cronica) de lunga durata Actioneaza asupra muschiului, ficatului si tesutului adipos Altereaza metabolismul prin modificarea expresiei genelor enzimelor reglatoare =>
stimularea lipolizei (in tesutul adipos) proteoliza si exportul amino acizillor (in muschi ) gluconeogeneza ( concentratia piruvat carboxilazei in ficat)

Reglarea glicemiei

10/22/2012

Insulina
esuturi int: muchi (M), esut adipos (A), ficat (F) Enzime int
(+) Transportorul glucozei GLUT 4 (+) Glucokinaza (+) Glicogen sintetaza (-) Glicogen fosforilaza (+) PFK2 (+) Complexul PDH

Efecte metabolice
(+) Preluarea glucozei (M, A) (+) Preluarea glucozei (F) (+) Glicogenosinteza (F, M) (-) Glicogenoliza (F, M) (+) Glicoliza (F, M) (-) Gluconeogeneza (F) (+) Producerea acetil-CoA (F, M)

Insulina
Enzime activate prin defosforilare
Glicogen sintetaza Piruvat kinaza Piruvat dehidrogenaza Acetil-CoA carboxilaza HMG-CoA reductaza Glut 4 Glucokinaza Piruvat kinaza & Fosfofructo kinaza1 (PFK1) Lipoprotein lipaza

Gene induse

10

10/22/2012

Glucagon
esuturi int: ficat (F), esut adipos (A) Enzime int
(+) Glicogen fosforilaza (-) Glicogen sintetaza (+) F2,6 bis-fosfataza

Efecte metabolice
(+) Glicogenoliza (F) (-) Glicogenosinteza (F) (+) Gluconeogeneza (F) (-) Glicoliza (F) (-) Glicoliza (F)

(-) Piruvat kinaza

11

10/22/2012

Glucagon
Enzime activate prin fosforilare
Glicogen fosforilaza Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII) Glucozo-6-fosfataza

Gene induse
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza & Piruvat carboxilaza Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII) Glucozo-6-fosfataza

12

10/22/2012

Adrenalina
esuturi int: muchi (M), esut adipos (A), ficat (F)

Enzime int
(+) Glicogen fosforilaza (-) Glicogen sintetaza (+) PFK2 (-) PFK2

Efecte metabolice

(+) Glicogenoliza (F, M) (-) Glicogenosinteza (F, M) (+) Glicoliza (M) (-) Glicoliza (F) (+) Gluconeogeneza (F) (+) Lipaza hormon sensibil (+) Lipoliza (A) (+) Secreia glucagonului (-) Secreia de insulinei

Adrenalina
Enzime activate prin fosforilare
Lipaza hormon sensibila Glicogen fosforilaza

Cortizolul
Enzime activate prin fosforilare
Lipaza hormon sensibila Glicogen fosforilaza

Gene induse
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza

13

10/22/2012

In conditii de stres

Relaiile metabolice dintre esuturi

14

10/22/2012

Adaptarea metabolic
Modificarea raportului insulin / glucagon Post prandial
Glicemia 6mM. Ficatul i muchiul sintetizeaz glicogen. Ficatul utilizeaz amino acizi i acizi grai esutul adipos depoziteaz trigliceride.

Dup 6-12h
Glicemia 4,5mM. Ficatul produce glucoz din amino acizii eliberai din muchi (prin proteoliz) i glicerolul eliberat din esutul adipos (prin lipoliz). Acizii grai sunt utilizai de ficat i muschi.

Dup 3 zile de nfometare

Ficatul produce corpi cetonici (ciclul Krebs este ncetinit); descrete viteza proteolizei musculare.

Nivelul seric al hormonilor i substratelor n diferite faze

Hormon sau Substrat Insulin (U/mL) Glucagon (pg/mL) Insulin/Glucagon (U/pg) Glucoz (mM) Acizi grai (mM) Acetoacetat (mM) -Hidroxibutirat (mM) Lactat (mM) Piruvat (mM) Postprandial 40 80 0,50 6,10 0,14 0,04 0,03 2,50 0,25 Dup 12 ore 15 100 0,15 4,80 0,60 0,05 0,10 0,70 0,06 Dup post 3 zile 8 150 0,05 3,80 1,20 0,40 1,40 0,70 0,04 nfometare 5 sptmni 6 120 0,05 3,60 1,40 1,30 6,00 0,60 0,03

Alanin (mM)
ATP (mM)

0,80
313

0,30
290

0,30
380

0,10
537

15

10/22/2012

n general, n metabolismul glucidic: fosforilare = hiperglicemie defosforilare = hipoglicemie

O enzim nu este niciodat TOTAL INACTIV, ci doar FOARTE PUIN ACTIV !

Cele 5 faze ale homeostaziei glucozei

16

10/22/2012

Metabolismul Postprandial
Starea hrnit (fed-state)

Care este semnalul care determin schimbarea de direcie n metabolism, la 12h dup alimentaie ?

Raportul INSULIN/GLUCAGON !

17

10/22/2012

Metabolismul interprandial
Starea de post (fasting state)

Metabolismul n inaniie
Starea nfometat (Starvation state)

18

10/22/2012

Ciclul Cori

Ciclul glucoz - alanin

19

10/22/2012

Obezitate - Definiie
Obezitatea = disfuncie a sistemelor reglatoare ale organismului caracterizat prin acumularea n organism a unui exces de TG

Obezitate -Evaluare
1. Indicele de mas (BMI) = masa (kg) / nlime2 (m2)

20

10/22/2012

Obezitate -Evaluare
2. Diferenele anatomice & biochimice n depozitele adipoase
Exist o corelaie ntre localizarea zonei de esut adipos i riscul asociat unei boli. Grsimea asociat organelor viscerale poteneaz riscul pentru hipertensiune, rezisten la insulin, diabet, dislipidemie, boli cardiovasculare. Celulele adipoase abdominale sunt mai mari i au un metabolism mai intens, fiind totodata mai sensibile la aciunea hormonilor. Brbaii acumuleaz mai mult grsime abdominal => slbesc mai uor. Grsimea visceral ajunge direct n sistemul port hepatic => crete riscul rezistenei la insulin.

Obezitate -Evaluare
3. Numrul de celule adipoase

-expansiunea celulelor adipoase este limitat - la atingerea unei valori limit se iniiaza formarea de noi adipocite care nu mai dispar - pacienii care au fost obezi ntmpina probleme n meninerea masei corporale => PREVENIA obezitii este de preferat!

21

10/22/2012

Obezitate - Cauze
1. Mecanisme genetice Au rol major, fiind extinse dincolo de dorina fiecaruia de a avea un corp atletic. Nu pot fi rezumate la simpla motenire Mendeliana, deoarece presupun interactiuni ntre multiple gene i mediu. 2. Contribuii comportamentale i de mediu Epidemia obezitii nu poate fi explicata prin factori genetici. Populaia japonez care a migrat n SUA a suferit o cretere medie a indicelui de masa corporal cu 4 unitati (20 > 24)!

1980 330 cal. 2009 600 cal.

Obezitate - Cauze
2. Contribuii comportamentale i de mediu continuare Stil de via sedentar

22

10/22/2012

Reglarea apetitului Ghrelina & Leptina

AgRP= agouti-related peptide NPY = neuropeptide Y

Nucleul arcuat al hipotalamusului este inta principal a: ghrelinei = semnal periferic orexigenic secretat de stomac, leptinei = semnal periferic anorexigenic secretat de esutul adipos. Ghrelina stimuleaz, iar leptina reprim eliberarea neuropeptidei Y care regleaz apetitul i greutatea corporal.

Reglarea apetitului Ghrelina & Leptina

Obezitate

Caexie

Exces de peptide anorexigenice Leptina

Exces de peptide orexigenice Ghrelina

23

10/22/2012

Ghrelina Leptina
Produs de esutul adipos Suprim apetitul Reducerea esutului adipos reducerea nivelului leptinei => creterea apetitului Secretat de peretele stomacului, semanlizeaz foamea cnd se apropie momentul de luat masa. Reducerea greutii corporale creterea nivelului ghrelinei

Insulina
Secretat de pancreas, postprandial Suprima apetitul actionand la nivelul creierului

Hormonul PYY
Secretat de intestinul subire, postprandial Contracareaz efectul ghrelinei

A slbi o provocare?

A. Activitate fizic B. Restricie caloric - folosita solitar pe termen lung nu d rezultate C. Tratament farmacologic - sibutramina inhibitor al apetitului - orlistat inhibitor al lipazelor gastrice D. Tratament chirurgical are randamentul cel mai bun pe termen lung dar prezint riscul unor complicaii

24

10/22/2012

Tulburrile metabolismului glucidic Hipoglicemia

Hipoglicemia = scdere a glucozei sanguine sub 40 mg/100ml. Tipuri (cauze):
hipoglicemia indus de insulin i de antidiabeticele orale

hipoglicemia reactiv (secreie excesiv i trectoare de insulina). hipoglicemia a jeun - insuficien a mecanismelor de mobilizare a glucozei din rezerve sau o deficien a proceselor de gluconeogenez. hipoglicemia indus de alcool - la persoane cu rezerve hepatice de glicogen epuizate i cu gluconeogeneza blocat de alcool. insulinom (adenom al celulelor ) - tumor insulino-secretant, cu caracter benign.

Tulburrile metabolismului glucidic Hiperglicemia

Hiperglicemia = creteri ale nivelului glicemiei a jeun la valori de peste 120 mg/100ml Cauza hiperglicemiei = deficitul de insulin Relativ - n urma descrcrilor de catecolamine i glucocorticoizi (stri emoionale, stress chirurgical, stri de oc) Absolut diabetul zaharat scderea ptrunderii glucozei n celule; scderea utilizrii glucozei de ctre diferitele esuturi; creterea produciei de glucoz (gluconeogeneza) de ctre ficat i n mai mic msur de ctre rinichi; depleia de proteine n esuturi. mobilizarea lipidelor din zonele de depozitare;

25

10/22/2012

Diabetul zaharat
Este o afeciune cronic care implic starea de nutriie a ntregului organism Ca urmare a deficitului cantitativ sau calitativ de insulin se perturb metabolismul tuturor principiilor alimentare: glucide, lipide, proteine Poate fi:
insulino-dependent (tip 1, juvenil), cauzat de distrugerea autoimun a celulelor din insulele Langerhans; insulino-independent (tip 2) asociat adultului obez, cauzat de rezistena la insulin autoimun latent al adultului tnr (tip 1.5 sau LADA) gestaional secundar, asociat altor boli

Metabolismul n timpul diabetului

Glicoliza Gluconeogeneza Proteoliza Lipoliza Cetogeneza pH-ul sangelui => Cetoacidoz

26

10/22/2012

Interrelaiile metabolice n diabetul insulino-dependent

Incapacitatea tesuturilor insulino-dependente de a prelua glucoza si gluconeogeneza (hepatica) accelerata => hiperglicemie Intensificarea lipolizei (in tesutul adipos) si oxidarea AG in ficat => cetoacidoza Reducerea nivelului lipoproteinlipazei (sinteza insulin-dependenta) => hiperchilomicronemie

Interrelaiile metabolice n diabetul insulino-independent

Insulina nu este absenta, problema majora =rezistenta la insulina! Nu exista suficienta insulina pentru a contracara rezistenta la insulina datorata obezitatii! => Preluare redusa a glucozei de tesuturile periferice, in special muschi Nu apare cetoacidoza (pentru adipocite exista suficienta insulina pentru a preveni lipoliza) Sinteza hepatica de novo a AG => Hipertrigliceridemia (VLDL) fara hiperchilomicronemie

27