BOLILE MONOGENICE

Bolile monogenice:
- sunt afecţiuni produse de mutaţii ale unei singure gene;
- OMIM cuprinde circa 14000 de fenotipuri şi gene, dintre care aproximativ
10000 de intrări corespund unor boli monogenice;
- majoritatea bolilor monogenice devin manifeste clinic în perioada neonatală sau
în copilărie.
- frecvenţa globală a bolilor monogenice la copii este de circa 2 – 3 %, iar
ponderea lor printre cauzele de spitalizare este de circa 6 – 8 %.

Se pot deosebi 4 categorii de efecte ale mutaţiilor asupra fucţiilor proteinelor codificate:
- mutaţii cu pierderea funcţiei
- mutaţii cu câştig de funcţie
- mutaţii cu dobândirea unei funcţii noi
- mutaţii care conduc la expresia anormală temporală sau spaţială.

Mutaţii cu pierderea funcţiei

- deleţii sau inserţii – ce produc schimbarea cadrului de lectură (frameshift);
- mutaţii nonsens – care determină sinteza unei proteine trunchiate;
- mutaţii cu sens greşit (missens) – ce substituie un aminoacid esenţial pentru
activitatea proteinei;
- mutaţii cu pierderea funcţiei - tind să se asocieze, în general, cu o transmitere
recesivă.
Există însă unele mutaţii genice, relativ puţine la număr, pentru care o reducere cu 50
% a nivelului de activitate determină apariţia unui fenotip anormal – haploinsuficienţă
ex: gena pentru elastină
Mutaţiile asociate cu un fenomen de haploinsuficienţă tind să se transmită dominant
şi prezintă un grad crescut de expresivitate variabilă.
Statusul de heterozigoţi compuşi;
Statusul de heterozigoţi cu recesivitate graduală:

Mutaţii care afectează gena pentru hipoxantin – guanin-fosforibozil-transferaza

(HPRT)
sunt:
- Mutaţii care permit o menţinere a nivelului activităţii enzimatice la peste 60 %, nu
determină nici o simptomatologie clinică;
- Mutaţii ce reduc nivelul nivelul activităţii enzimatice la 1.6 – 8 % determină gută;
- Reducerea la 1,4 -1,6 % asociază coreoatetoza;
- Reducerea sub 1,4 % determină manifestări clinice de sindrom Lesch-Nyhan
clasic.
 Mutaţiile pot altera fenotipul clinic nu numai prin reducerea sau pierderea funcţiei,
dar şi prin accentuarea funcţiei unor proteine.
Mutaţiile care cresc nivelul de expresie – transmiterea este dominantă; duplicaţia
unor gene, precum gena DAX –de pe cr X duce la inversiune sexuala sau duplicaţia
genei pentru mielina periferică – produce boala Charcot-Marie-Tooth
Trisomii cromozomice -duc la amplificare genică.
Tratamentul acestora diferă în mod esenţial de cel al bolilor produse prin mutaţii cu
pierderea funcţiei.

Mutaţii cu dobândirea unei funcţii noi

Modificarea unui singur aminoacid din structura unei proteine poate determina
dobândirea unei calităţi noi, făra ca funcţia proteinei să fie în mod obligatoriu
modificată.
- alela Pittsburg a alfa 1- antitripsinei
- siclemia
Mutaţii asociate cu expresia heterocronică sau ectopică
Expresia multor gene este astfel controlată încâ să aibă loc într-un moment bine
determinat al dezvoltării ontogenetice şi în anumite ţesuturi;

Determină expreseia anormală din punct de vedere temporal sau spaţial a unor gene:
persistenta HbF

BOLI MOLECULARE
Bolile monogenice pentru care sunt descifrate mecanismele moleculare şi biochimice
sunt denumite şi boli moleculare.

1. Boli enzimatice (erori înnăscute de metabolism)

- 350 de boli enzimatice
- majoritatea bolilor enzimatice sunt determinate de mutaţii cu pierderea funcţiei –
sunt transmise recesiv, autozomal sau legat de X

- deficienţa enzimatică produce un “bloc metabolic”

acumularea (stocarea) substratului moleculă mică
uşor difuzabilă

o macromoleculă
- devierea căii metabolice şi sinteza unor produşi toxici;
- deficitul unui produs de reacţie (final sau intermediar) sau o combinaţie “ deficit
şi acumulare”;
- lipsa controlului prin feedback datorită absenţei produsului final.

Toate căile metabolice pot fi afectate prin deficienţe enzimatice.

*GALACTOZEMIA
Definiţie: boală autozomal recesivă determinată de mutaţii ale genei care codifică
galactozo - 1- fosfat – uridil – transferaza.
-Afectează 1:48000 de nou –născuţi.
-Un nivel enzimatic de circa 10 % afectează capacitatea de conversie a
galactozei în glucoză.
Patogenie:
- Acumularea galactozo-1-fosfatului (toxic pentru ficat, creier, rinichi) şi galactiolului (se
depune în cristalin).
- Screeningul neonatal – măsurarea activităţii plasmatice a galactozo-1-fosfat-uridil-
transferazei într-o picătură uscată de sânge.

*FENILCETONURIA
Definiţie: boală autozomal recesivă a metabolismului fenilalaninei, determinată de
mutaţii ale genei PAH, care codifică fenilalanin hidroxilaza, transformă fenilalanina
în tirozină.
- incidenţa este de 1 : 15000
Manifestări clinice:
- apare după primul trimestru de viaţă
- asociata cu păr blond şi ochi albaştri
- tulburări neurologice
- retard somatic şi retard mintal
- miros particular al urinei “de şoarece” sau “de hambar”
- s-au evidentiat peste 400 de mutaţii, cei mai mulţi indivizi afectati sunt
heterozigoţi compuşi.
O treime din copiii cu hiperfenilalaninemie prezintă defecte ale unor enzime
implicate în metabolismul tetrahidrobiopterinei (BH4)!!! La tratament !!!
Diagnosticul pozitiv:
- fenilalanina plasmatică mai mare de 20 mg/dl.
- testul Guthrie (bazat pe inhibiţia creşterii coloniilor de Bacillus subtilis de către
fenilalanina din sânge)= metoda de screening neonatal

BOLILE LIZOZOMALE
-Bolile lizozomale sunt cauzate de deficitul unor enzime (hidrolaze) sau a altor
proteine lizozomale funcţionale, care determină acumularea substratului
nemetabolizat în lizozomi, la nivelul sistemului nervos central, al viscerelor sau
miocardului.

-Frecvenţa este de 1 : 5000 – 1 : 10000

A. Sfingolipidozele:
- acumularea sfingolipidelor neutre şi a gangliozidelor, predominant la nivelul
substanţei albe (leucodistrofiile) sau al substanţei cenuşii (gangliozidozele) din SNC –
determină suferinţă neurologică.
Boala Gaucher – prin deficit de β-glucozidază;
Boala Fabry - prin deficit de alfa – galactozidază
Boala Tay –Sachs - prin deficit de β – hexozaminidaza
Boala Niemann-Pick –prin deficit de sfingomielinază

*Boala Gaucher
-Incidenţa este de 1 : 50000

-Sunt 3 tipuri de boală Gaucher:

- tipul I (forma cronică, adultă,non-neuronopatic)
- tipul II (infantil,neuronopatic acut)
- tipul III (juvenil, neuronopatic subacut)

B. Mucopolizaharidozele
-Cauzate de acumularea intralizozomală în exces a mucopolizaharidelor acide.
- tipul I (sindromul Hurler)
- tipul II (sindromul Hunter)
- tipul III (sindromul Sanfilippo)
- tipul IV (sindromul Morquio)
Simptomele şi semnele întâlnite în MZP pot fi cauzate de:
- acumularea tisulară de glicozaminoglicani;
- trăsături infiltrate ale feţei;
- tegumente îngroşate;
- opacifierea corneei;
- hepato – spleno- cardiomegalie
- retard mental si in crestere
Bolile peroxizomale
*Peroxizomii sunt organite subcelulare delimitate de o membrană lipidică trilaminară,
prezenţi în toate celulele, dar abundenţi în ficat şi rinichi.
- matricea lor contine peste 40 de enzime implicate în reacţiile de oxidare a
acizilor graşi şi biosinteza colesterolului.

Sindromul Zellweger – boală letală transmisă autozomal recesiv

(dismorfie cr-faciala, disfunctie neurologica grava,retard psihomotor,
convulsii,hepatosplenomegalie,chisturi renale)

Adrenoleucodistrofia – mutaţia unei gene localizate pe cr. X (Xq28) – determină sinteza

unei proteine peroxizimale –ALDP(metabolismul ac. grasi saturati cu lant foarte lung).
- tulburări de comportament, convulsii şi insuficienţă corticosuprarenală, apoi
pierderea vederii, vorbirii si dementa(prin demielinizare)

Boli produse prin anomalii ale proteinelor de transport

*Fibroza chistică – transmitere autozomal recesivă, prevalenţa sa fiind estimată
aproximativ la 1 :2500;
Incidenţa purtătorilor sănătoşi (Na) : 1/25.
Boli prin anomalii ale proteinelor structurale
*Distrofia musculară Duchenne
- incidenţa este de 1 : 3300 de nou născuţi de sex masculin.
- hipotrofie (distrofie) musculară, manifestată predominant prin:
- hipotonie musculară;
- retard mintal moderat.
*Osteogeneza imperfectă
- mutaţii ale colagenului tip I ce determină predispoziţie la deformaţii scheletice şi
fracturi osoase în urma unor traumatism minime.

*Sindromul Ehlers – Danlos

- boli genetice ale ţesutului conjunctiv, caracterizate prin:
- hipermobilitate articulară,
- extensibilitate tegumentară
- fragilitate tisulară.

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate în comunicarea intercelulară şi

controlul dezvoltării
*Hipercolesterolemia familială:
- determinată de mutaţii ale receptorului membranar pentru LDL.
-Forma homozigotă de boală este rară;
- incidenţa este de 1 : 1000000
-Forma heterozigotă reprezintă una dintre cele mai frecvente boli monogenice;
- incidenţa este de cel puţi 1 la 500.
*Neurofibromatozele
- predispoziţia pentru dezvoltarea unor tumori benigne şi maligne, cu origine în
celule ale sistemului nervos.

Boala polichistică renală autozomal dominantă

- boală multisitemică ereditară, produsă de mutaţii dominante ale unor gene
autozomale;
- manifestată de obicei la adult;
- caracterizată prin chisturi renale multiple, bilaterale;
- anomalii extrarenale, îndeosebi hepatice şi cardio-vasculare.

Boli ale proteinelor implicate în controlul homeostaziei extracelulare

*Hemofilia A:
- Este o tulburare a coagulării transmisă legat de X, determinată de o deficienţă a
factorului VIII plasmatic al coagulării.

Boli genetice produse prin mutaţii dinamice

(expansiunea repetiţiilor trinucleotidice)
-Mutaţiile complete ce produc boala sunt rezultatul unei modificări (de regulă, o
creştere peste un anumit prag) a numărului repetiţiilor faţă de numărul iniţial;
-Mecanismul de producere al mutaţiilor dinamice, prin “glisare” sau “derapare”
replicativă.
*Boala Huntington:
- Boala ( sau coreea ) Huntington este o boală:
- neurologică degenerativă,
- progresivă
- caracterizată printr-un sindrom extrapiramidal.

*Distrofia miotonică:
- este o afecţiune neuromusculară transmisă autozomal dominant;
- incidenţa este de 1 : 8000 de nou – născuţi;
- caracterizată prin penetranţă incompletă şi expresivitate variabilă.