BOLI MITOCONDRIALE

Se manifestă prin deteriorarea funcţiilor sistemului nervos şi ale celui muscular, a

căror activitate este dependentă de energia rezultată prin fosforilare oxidativă
(OXPHOS).
GENOMUL MITOCONDRIAL
-Celulele umane conţin între 500 şi 2000 mitocondrii;
-Fiecare mitocondrie comnţine 2 – 10 molecule de ADN;
-Molecula de ADN este dublu catenară, circulară şi este formată din peste 16500 de
pb ( eritrocitele nu au mitocondrii iar trombocitele şi ovulele au o singură moleculă de
ADN);
Particularităţile ADN-mt sunt:
-ereditate meternă
-22 de gene = ARN –t
-2 gene = ARN -r
-13 gene = polipeptide
Nu posedă mecanisme eficiente de reparare a erorilor de replicare, de aceea, acestea
se acumulează în genom sub formă de mutaţii. Nu formează comlexe cu Histonele de
aceea, este mai vurnelabil la acţiunea factorilor mutageni (radicalii liberi de oxigen)
→ în ADN- mt mutaţiile se produc cu o frecvenţă de 10 – 20 ori mai mare decât în
ADN –nuclear.

HETEROPLASMIE – coexistenţa în aceeaşi celulă a mitocondrilor cu ADN –mutant

şi a celor cu ADN- normal
→ Segregare replicativă = procesul prin care se realizează în succesiunea generaţiilor
trecerea de la heteroplasmie la homoplasmie.

FUNCŢIILE MITOCONDRIILOR
-Centrala energetică celulară (sistemul OXPHOS);
-Construcţia şi funcţionarea moleculei de ADN;
-Controlul biosintezei pirimidinelor;
-Sinteza hemului;
-Detoxifierea amoniacului în ciclul ureei;
-Metabolizarea colesterolului şi sinteza sexosteroizilor;
-Metabolizarea neurotransmiţătorilor;
-Producerea şi detoxificarea radicalilor liberi;
-Oxidarea grăsimilor, proteinelor şi zaharurilor;
-Iniţierea apoptozei.

MUTAŢIILE ADN –mt

-Mutaţii punctiforme prin substituţii, deleţii şi inserţii.
-Duplicaţii şi rearanjări de sute sau mii de nucleotide
-Mutaţii spontane – erori de replicare
-Mutaţii induse – mediu intern şi extern

1
Mutaţiile heteroplasmice
→ efectul fenotipic apare atunci când eficienţa fosforilării oxidative scade sub un
nivel = prag energetic ( acesta variază de la un ţesut la altul – SNC, muşchi scheletici,
inimă, rinichi, glande endocrine, ficat).
→ depleţia mitocondrială = reducerea drastică (până la 98 % ) a cantităţii de
ADN – mt, de obicei într-un singur organ, căruia îi deteriorează profund capacitatea
funcţională (muşchi, rinichi, ficat, creier).
→ se transmite autosomal recesiv.

MANIFESTĂRILE CLINICE ALE BOLILOR MITOCONDRIALE

Caracterul necoerent al asocierii semnelor şi simptomelor
Debut precoce şi evoluţie progresivă, rapidă
Afectarea concomitentă a cel puţin 3 organe
Modificări recurente ( ameliorări, agravări)
Combinaţii de trăsături atipice

Instalarea bolii se face atunci când proporţia de ADN –mt mutant atinge 85 %

Debut:-în orice moment ontogenetic

-spectrul de manifestări foarte larg

Diversitatea simptomelor bolilor mitocondriale

Organ Perioada Copilărie Adolescenţă, vârstă
neonatală (1 lună – 2 ani) adultă
(0 – 1 lună)

SNC - hipotonie - retard pihomotor - mioclonie

- -acidoză - ataxie cerebeloasă - ataxie cerebeloasă
lactică - mioclonie - spasticitate
- -comă pseudoaccidente vasculare - retard psihomotor
acido cerebrale - leucodistrofie
cetozică - encefalomiopatie - atrofie corticală
necrozantă subacută - neuropatie
periferică

2
Musculatură - miopatie- -miopatie - miopatie
striată atrofie musculară atrofie musculară progresivă-
- slăbiciune slăbiciune
musculară musculară-
- - hipotonie- mialgie mialgie- intoleranţă
- - intoleranţă la la efort-
efort- mioglobinurii mioglobinurii
recurente recurente

Ficat - insuficienţă - hepatomegalie- disfuncţie

hepatică hepatocelulară

Inimă - cardiomiopatie - cardiomiopatie - cardiomiopatie

hipertrofică hipertrofică concentrică
hipertrofică sau
dilatativă- bloc
cardiac
Rinichi - tubulopatie - tubulopatie proximală
proximală (sindrom Toni – Debre-
(sindrom Toni – Fanconi)
Debre-Fanconi)

3
Aparat digestiv -vomă, diaree
- Atrofia
Vilozităţilor
intestinale
- insuficienţă
pancreatică
exocrină

Sistem endocrin - Hipostatură - diabet

- - hipoglicemie - hipoparatiroidie
hiperaldosteronism

Sistem - anemie sideroblastică-

hematopoietic neutropenie, trombopenie

Analizatorul - surditate neurosenzorială - surditate

auditiv neurosenzorială

Analizatorul - atrofie optică- - atrofie optică

vizual oftalmoplegie externă Leber-
progresivă- retinită oftalmoplegie
pigmentară - ptoză externă progresivă-
palpebrală- cataractă retinită pigmentară
- ptoză palpebrală-
cataractă

Piele -pigmentaţie anormală a

regiunilor expuse la soare
- păr uscat şi friabil
- - tricotiodistrofie

4
SINDROAME CLINICE

Boli mitocondriale mai frecvent întâlnite

Există 5 categorii majore de afecţiuni:

Boală Trăsături clinice Trăsături adiţionale

Oftalmoplegia externă - Oftalmoplegia - miopatie proximală

cronică progresivă externă moderată
(CPEO) - - ptoză bilaterală

Sindromul Kearns - Sayre- debut prin oftalmoplegie -surditate bilaterală

externă progresivă - Miopatie
înaintea vârstei de 20 ani- - - disfagie
retinită pigmentară- - - diabet zaharat
ataxie cerebeloasă- bocuri - -
cardiace hipoparatiroidism
- - demenţă

MELAS - ictusuri cerebrale - diabet zaharat

înaintea vârstei de 40 ani- - - cardiomiopatie
convulsii şi/sau demenţă- (iniţial
fibre musculare roşii în hipertrofică,
lambouri şi /sau acidoză ulterior dilatativă)
lactică - - surditate
bilaterală
- - retinopatie
pigmentară
- - ataxie
cerebeloasă
Epilepsie mioclonică cu - Mioclonii -demenţă
fibre musculare roşii în - - convulsii - atrofie optică
lambouri (MERF) - - ataxie - - surditate
cerebeloasă bilaterală
- - miopatie - - neuropatie
periferică
- - spasticitate
- - lipoame multiple

5
Neuropatia optică -pierderea bilaterală a -distonie
ereditară Leber (LHON) vederii - sindroame de preexitare
- nevrită retrobulbară cardiacă
nedureroasă
- raportul bărbaţi: femei –
4:1
- vârsta medie de debut –
23 ani

Neuropatie, ataxie şi - neuropatie -calcificări ale

retinită pigmentară periferică cu ganglionilor bazali
(NARP) debut în adolescenţă sau - electroretinogramă
la anormală
adult - neuropatie
- ataxie neurosenzorială
- retinopatie
pigmentară

Sindromul Leigh -encefalopatie subacută, -calcificări în ganglionii

semne ale afectării bazali- istoricul matern de
cerebelului şi ale afecţiuni neurtologice sau
trunchiului cerebral de sindrom Leigh

Miopatia infantilă şi - hipotonie în primul an - forma fatală poate fi

acidoza lactică (forme de viaţă asociată cu
letale şi neletale) - dificultăţi în alimentaţie cardiomiopatie şi/sau
şi respiraţie sindrom TDF

Sindromul Pearson - anemie sideroblastică- - defecte tubulare renale

pancitopenie- insuficienţă
pancreatică exocrină

Tratamentul bolilor mitocondriale

→ duce la ameliorarea temporară a simptomatologiei clinice:
-agenţi antioxidanţi ( ascorbat, alfa-tocoferol, metadionă, glutation, seleniu)
-cofactori ai enzimelor lanţului respirator (riboflavine)
-vitaminele complexului B (B1,B2,B6,B12)
-L- carnitina

6
 -Coenzima Q10
→ terapia genică
Înlocuirea genelor mitocondriale mutante cu gene normale inserate în genomul
nuclear (prin vectori) => polipeptid sintetizat în citoplasmă cuplat cu o „ secvenţă de
sortare” care îl introduce în mitocondria defectivă
Introducerea în mitocondrii a unei proteine cuplate cu ADN-mt ataşate de
„ secvenţa de sortare” (0,3 – 3 kb)
Eliminarea ADN-mt mutant prin blocarea replicării acestuia cu oligonucleotide
antisens.

Mutaţiile ADN-mt şi senescenţa

→ capacitatea generării ATP prin fosforilare oxidativă scade cu înaintarea în vârstă,

proces normal în cazul senescenţei dar şi datorită acumulărilor de alterări mutaţionale
ale ADN- mt.
→ apar deleţii de ADN –mt la indivizii vârstnici: SNC (5 kb), muşchi scheletici (8
kb), miocard (3,6 kb) sub acţiunea speciilor reactive de oxigen ( radicali liberi)

Mutaţiile ADN-mt şi bolile degenerative

Boala Parkinson (deficiente in neuronii dopaminergici din regiunea nigrostriat si din
muschii scheletici)
Scleroza bilaterala amiotrofica(degenerarea motoneuronilor somatici din trunchiul
cerebral si maduva spinarii)
Boala Alzheimer
Cardiomiopatia dilatativă
Diabetul zaharat insulino independent

Mutaţiile ADN –mt şi tumorigeneza

-speciile reactive de oxigen au rol în iniţierea şi promovarea cancerului, în

reducerea producţiei de ATP mitocondrial
-apar aberaţii mitocondriale în majoritatea tumorilor maligne:
-cancer de vezică urinară, cancer de sân, colon, rinichi, ficat, plămân,
stomac, cap şi gât, limfoame, leucemii

BOLI MULTIFACTORIALE
→ determinate de interacţiunea complexă dintre factorii genetici şi factori de mediu.
→ Boli comune = interesează mai mult de 5 % din populaţie
→ Heritabiltatea = exprimă proporţia factorilor genetici în etiologia bolii.
- factorii genetici realizează predispoziţia genetică care se transformă în boală
numai în prezenţa anumitor factori de mediu.
→ Tehnicili de analiză moleculară a polimorfismelor genetice combinate cu strategii
de epidemiologie genetică va permite în viitor identificarea variantelor alelice
implicate în inducerea bolilor multifactoriale.

7
 → Polimorfism genic – când o variantă alelică a unei gene depăşeşte o frecvenţă
populaţională de 1 %.
Ex. - Polimorfismele mononucleotidice (SNPs)
anumite alele se corelează cu risc crescut pentru o boală.
Bolile multifactoriale A) boli comune ale adultului
B) malformaţii congenitale

A.Boli commune ale adultului

1. Boala coronariană
- prin leziuni aterosclerotice la nivelul arterelor coronare;
- factori de mediu: - alimentaţie cu grăsimi, fumat, alcool, sedentarism
- HTA, diabet zaharta, hiperlipemie
- predispoziţia genetică: - rudele de gradul I al bolnavilor au un risc de 5 -7 ori mai
mare să facă boala coronariană (riscul creşte şi mai mult
pentru femei bolnave)
- sunt implicate genele care codifică:
a. polipeptide implicate în transportul şi metabolismul lipidelor (APOE, varianta
B2/B2 a CETP)
b. sistemul renină angiotensină: alela D a ACE
c. sistemul de coagulare şi fibrinoliză

- alela E4 a genei APOE şi alela D9N a genei pentru lipoproteinlipază

augmentează efectul fumului de ţigară asupra endoteliului vascular; la fel pentru
activitatea fizică.
- genotipurile E2/E3 pentru APOE şi B2/B2 pentru CETP nu răspund la modificarea
dietei (reducerea grăsimilor).

individualizarea tratamentelor !!!

- polimorfismul MFHR (metilen-tetrahidrofolat-reductază) asociată cu ingestia redusă

de acid folic creşte nivelul sangvin al homocisteinei care are un risc crescut pentru
boala coronariană.
- aceste polimorfisme influenţează şi tratamentul:
Statinele au efecte: - mai bune la genotipurile APOE şi CETP
- defavorabile la alela E4 pentru APOE şi B1 pentru CETP
Beta blocantele sunt mai utile la genotipuri DD ale ACE decât la genotipurile 1/I sau
I/D
2. Hipertensiune arterială esenţială
- există şi forme monogenice (mai rare)
- heritabilitate 30 – 60 % ; rudele de gradul I a bolnavilor au risc de 3 – 4 ori mai
mare să facă boala
- intervin mai multe gene polimorfice, fiecare cu o contribuţie de 2 – 5% la
variaţia genetică
- efectul unor hipotensoare noi ( inhibitori de ACE, blocanţi de receptori AP)
poate fi influenţat de polimorfismul genelor.

8
 3. Diabetul zaharat
- tip I: - boală autoimună
- asociere cu alele HLA II (DR3, DR4,DQ)
- heritabilitate 35 – 50%
- tip II: - heritabilitate peste 90 %
- modificările receptorilor la insulină (rezistenţa la insulină), în muşchi, adipocite
şi celulele beta ale pancreasului.
gena NIDDM1 – cr 2q, cr 15 (mexicani)
gena NIDDM2 – cr 2 (în Europa)
gena NIDDM3 – cr 20 (în Europa)
gena MODY – debut la tânăr (transmiterea autosomal dominantă)
diabet mitocondrial

4.Astmul bronşic

heritabilitate 30 – 70 %
atopia (IgE crescute), cel mai frecvent factor predispozant
gene de pe cromozomul 5q 6p, 11q, 12q, 14q, 16p

5.Boli neurodegenerative (pierderea progresivă a neuronilor)

a) Boala Parkinson – transmitere autosomal - dominantă

(sinucleină)
- recesivă (parkină)
- sistem extrapiramidal
b) Boala Alzheimer – gena presenilinei 1 de pe cromozomul 14
- gena presenilinei 2 de pe cromozomul 1
- gena APP de pe cromozomul 21
- transmitere autozomal dominantă
6. Psihoze:

a) Schizofrenia – heritabilitate de 17 %
- polimorfismul receptorului dopaminergic 3 şi
receptorului serotoninergic tip 2 A;

b) Psihoza afectivă bipolară:

- heritabilitate 70 %
- gene de pe cromozomul 11 p şi Xp (transmitere autozomal dominantă)

7. Cancerul: - de sân
- colorectal
- de prostată

(vezi oncogenetica)

8. Obezitatea:

9
 - exces ponderal peste 20 % în raport cu valorile normale (vârstă, sex)
- heritabilitate 60 -80 %
Factori :- exogeni (supraalimentaţie, sedentarism)
- endogeni (tulburări metabolice, endocrine)
- genetici - gena pentru leptină (hormon secretat de adipocite care se fixează pe
receptori hipotalamici şi reglează apetitul, da senzatia de satietate)
- gena PCSK1 ( prohormon convertază), transmitere autozomal dominantă
- gena pentru grelină (ligant al receptorului pentru STH) creşte
susceptibilitatea pentru obezitate în copilărie
- genele de pe cromozomul 10 p şi 20 q care intereacţionează între ei
- gena GAD 2 (2003), controlează sinteza neurotransmiţătorului GABA care
acţionează cu neuropeptidul Y în nucleul paraventricular al hipotalamusului stimulând
apetitul.
- există variante alelice care produc o cantitate crescută de GABA

9. Alcoolismul:
Tip I (2/3 din cazuri)
-debut peste 25 ani
-profil psihologic introvertit
-heritabilitate de 21%
Tip II (1/3 din cazuri)
-debut sub 25 ani
-heritabilitate de 60 -80 %
-indivizi agresivi
=> factorul de mediu obligator pe susceptibilitatea genetică

10