PATOGENIA FIBREI MUSCULARE

AFECŢIUNILE FIBREI MUSCULARE

CLASIFICARE:
1.MIOPATII CONGENITALE
1.1. Distrofii musculare- Duchenne, Becker, Steinert
-genetice, cu distrugere progresivă a fibrei
musculare şi înlocuirea sa cu colagen şi ţesut gras
1.2. Miopatii congenitale- anomalii de dezvoltare a
fibrei musculare
1.3. Miopatii metabolice- boli ale mitocondriilor,
lipidoze, glicogenoze
1.4. Canalopatii- prin mutaţii ale genelor care
codifică proteine din componenţa canalelor ionice
ale sarcolemei- paraliziile diskaliemice, miotonia
congenitală Thomsen
2. MIOPATII DOBÂNDITE:

2.1. Miopatii toxice şi medicamentoase-ex.:alcool,

statine, corticoterapie

2.2. Miopatii inflamatorii- polimiozită,

dermatomiozită, sarcoidoză

2.3. Miopatii infecţioase: HIV, virus Ebstein Barr,

citomegalovirus

2.4. Miopatii endocrine- tiroidopatii

 DISTROFIILE MUSCULARE PROGRESIVE

Def: Sunt boli degenerative ale mușchilor determinate

genetic, caracterizate prin apariția atrofiilor musculare
primitive, cu evoluție progresivă și cu afectare
predominent proximală.

Etilogie: -defecte genetice care determină absența sau

alterarea calitativă a proteinei numită distrofină
-transmise recesiv sau dominant, cu genă
situată pe cromozomul Xp21
-defect genetic identificat prin markeri ADN-
cromozom-specifici
-70% din mutaţii- deleţii sau duplicări
 Distrofina-proteină citoscheletală, ce
intervine în stabilizarea membranei fibrei
musculare
- deficitul ei antrenează întreruperi
ale sarcolemei, ce permit intrarea excesivă de
ioni de Ca→determină contracţia prelungită, cu
necroza fibrei musculare.

-se presupun și tulburări ale metabolismului

creatinei sau modificari ale elementelor
structurale ale celulei musculare (membrană)
 Transmitere autosomal dominantă- oricare părinte
are gena bolii, şansa ca afecţiunea să apară la copil
este de 50%.
 Transmitere x-linked- femeile au doi cromozomi

X, din care unul afectat de boală

 Unele distrofii se transmit tuturor generaţiilor,

afectând sexul masculin şi cel feminin în egală

măsură
 Uneori distrofia poate sări o generaţie
 Există mutaţii de novo-1/3 din cazuri, în celula

ovulară
 Distrofina se găseşte în: muşchii scheletici,
miocard, creier (neuronii cortexului cerebral şi
cerebelos), retină, celule Schwann din nervul
periferic, fibre musculare netede ale plămânului,
organelor digestive, uter, tunica vaselor→ explică
apariţia tulburărilor respiratorii, gastrointestinale,
anomalii ale microcirculaţiei.
Factori favorizanți:

 infecții-gripa tip B, protozoare, parazitare

 traumatisme
 tulburări electrolitice (calciu, fosfor, Mg, potasiu)
 tulburări ale glandelor endocrine: tiroida,
suprarenale, paratiroide, hipofiza
 boli inflamatorii: colagenoze-LES,PR,
sclerodermia,conectivita mixtă), sarcoidoza,
 toxicele:alcool, opiacee, pentazocin, clofidrat
 tumori: primare sau secundare, miozita osifiantă,
calcinoza, ruptura musculară şi hematoame;
 Morfopatologie: necroza fibrelor musculare şi semne de
regenerare musculară
-inegalitate de diametru al fibrelor- atrofice şi hipertrofice
-hipertrofie a fibrelor musculare cu creșterea densității de
miofibrile, ceea ce, în timp, duce la atrofie a fibrei.
-nucleii fibrei musculare sunt așezați axial și se înmulțesc
-degenerescență hialină a fibrei musculare
-în stadiul final- depopulare masivă a fibrelor musculare
din parenchimul muscular, cu fibre musculare cu aspect
variat: atrofice, hipertrofice
-creșterea țesutului conjunctiv-colagen şi
gras interstițial, care explică apariția pseudohipertrofiilor.
 PATOGENIE:
 În distrofia musculară Duchenne-DMD şi

distrofia musculară Becker –DMB

(distrofinopatie) este absentă distrofina sau
numai porţiuni din aceasta (domeniul central,
gruparea amino, capătul –COOH:

- DMD: distrofina este total sau aproape total

absentă în muşchi

- DMB: cantitea de distrofină este normală, dar

greutatea sa moleculară este anormală, fiind o
distrofină semifuncţională, cu masă moleculară
mică.
 Există anomalii de dezvoltare a cortexului
cerebral:
- pahigirie
- heterotopii
- alterări ale arhitecturii corticale.
Clinic:
 Semne generale:
-caracter genetic
-debut –în general la vârste mici, cu evoluție progresivă:
-atrofii musculare predominent la centuri-
proximal, cu deficit motor, hipotonie musculară, bilateral,
simetric, cu generalizare secundară, deformări osoase şi
poziţii vicioase secundare
-uneori pseudohipertrofii musculare
-ROT diminuate sau abolite prin afectarea efectorului
-fără fasciculații musculare
-fără tulburări de sensibilitate.
 Pot fi asociate:
- hipotensiune arterială, discrinii: hipo/hipertiroidie,
insuficiență suprarenală, sindrom adiposo-genital, atrofie
testiculară
- tulburări psihice, debilitate mintală, crize comițiale
Paraclinic:

1.examen electromiografic EMG cu ac:

-distrugerea miofibrilelor şi a membranelor musculare

determină traseul miogen → hipoexcitabilitate electrică,
cu contracție lentă, scăderea accentuată a duratei
potențialelor de unitate motorie, cu amplitudine mică și
frecvență crescută

-predomină potențiale polifazice și există trasee de

interferență
 2.Biopsia musculară- distrofina musculară este
studiată prin test Western blot sau Elisa

 Absenţa distrofinei- DMD

 Distrofina alterata calitatiV-DMB

→fibre musculare atrofice, hipertrofice, ţesut

conjunctiv şi gras
3. serologic- cresc enzimele musculare- CPK, LDH,
TGO, crește creatinuria

4. pot exista modificări EKG

 Diagnostic prenatal- după 10 saptămâni de

gestaţie, se face analiza ADN-ului genomic din
celulele amniotice sau vilozităţile coriale sau se
efectuează biopsie musculară fetală ghidată
sonografic
DMP cu transmitere X-recesivă:

A. DMP malignă Duchenne

- cea mai frecventă formă de distrofie

-incidenţă:1/3500 nou –născuţi, transmisă la sexul
masculin de la mama purtatoare a cromoyomului x
afectat
-debut în copilărie, la 2-4 ani
-distrofia este prezentă la naştere

Clinic:

-dificultate la mers, la urcatul scărilor, la alergare, mers

pe vârfuri -datorită contracturii muşchiului
gastrocnemian, căderi frecvente

 -lordoză lombară, flexie de bazin şi abducţie, flexum

de genunchi şi flexie plantară
-mers legănat- de rață, ridicare cu dificultate
din decubit, prin cățărarea pe sine- manevra
Gowers

-în timp apar retracții tendinoase, mai ales la

tendonul lui Achile, ceea ce face ca mersul să
devină digitigrad

-atrofiile musculare sunt simetrice și

progresive, întâi la centura pelvină, apoi cea
scapulo-humerală, cu pseudohipertrofii în
musculatura moletului
 -afectare intelectuală: coeficient sub normal, cu
capacitatea verbală mai afectată decât performanţele
intelectuale ale pacientului (IQ=85)

-pierderea forţei musculare este progresivă, predominând

asupra muşchilor proximali ai membrelor şi flexorii
gâtului

-ROT- diminuate, apoi abolite, ultimul care dispare este

reflexul ahilian

-evoluția este rapidă, cu generalizarea amiotrofiilor, cu

deformări articulare, imobilizare la pat și deces prin
boli intercurente pulmonare
-afectare cardiacă-anomalii ale undelor Q,R,
tulburări de ritm şi conducere, prolaps de valvă
mitrală, cardiomiopatie- tardiv
-insuficienţă respiratorie de tip restrictiv, prin
deficit al musculaturii intercostale şi deformări
toracice
-disfuncţie digestivă- episoade de vărsături, dureri
abdominale cu tablou de pseudoobstrucţie
intestinală, diaree, malabsorbşie sau constipaţie
cronică
-dezvoltare intelectuală întârziată, atrofie
cerebrală, tulburări de comportament.
Evoluţie:
-poziţii vicioase, deformări articulare, retracţii
tendinoase, modificări ale coloanei vertebrale, ale
cutiei toracice
-autonomia mersului se pierde în jurul vârstei de 10
ani →imobilizare în scaun cu rotile, deces în jurul
vârstei de 20 ani prin insuficienţă respiratorie cu
infecţii pulmonare, afecţiuni intercurente, afectare
cardiacă.
B. DMP transmisă X-recesiv benignă BECKER

-la sexul masculin

-distrofina este redusă cantitativ sau normal cantitativ, dar
cu configuratie moleculara anormală

Debut: tardiv- 5-25 ani

Clinic- aceeași simptomatologie, dar mai benigna, cu

hipertrofie evidentă a moleților, picior scobit

Evoluție -mai îndelungată, poate permite desfășurarea

unor activități ușoare
c. Alte forme de distrofii
Distrofii cu transmitere autosomal recesivă sau
dominantă:

 Forma centurilor:
-transmitere autosomal-dominantă/autosomal
recesivă
-debut- 20-40 ani, cu afectarea musculaturii
centurilor pelvină, scapulo-humerală
-rar pseudohipertrofii musculare
-evoluţie îndelungată
-funcţie intelectuală normală
 Forma facio-scapulo-humerală (LANDDOUZY-DEJERINE)

-debut lent, progresiv, la 6-20 ani, cu prinderea

musculaturii feței:
-facies imobil, inexpresiv,
- lagoftalmie,
-buză de tapir,
-masticație și pronunțarea consoanelor
labiale- dificilă
-afectarea centurii scapulo-humerale- mușchi trapez,
pectorali, mare dințat, musculatură paravertebrală, cu
apariția deformărilor la torace- în pâlnie, talie de viespe,
scapule alatae
- picior balant: deficit în muşchii anteriori ai
gambei

-deficit de extensie/flexie a pumnului (mai

afectată extensia)

-efectul ‘Popeye’: braţul mai subţire decât

antebraţul

-lordoză şi instabilitate pelvică

-semnul Beevor: mişcarea în sus a ombilicului la flexia
gâtului (slăbirea muşchiului abdominal inferior)
-afectarea centurii pelvine- tardiv, cu tulburări majore de
statică și dinamică
-pseudohipertrofii
-imobilizare după 15-20 ani de evoluție
-functie mentală normală
-afectarea altor organe: HTA, cardiomegalie, tahicardie,
aritmie, surditate neurologică

Variante:
-picior balant bilateral
-afectarea muşchilor umărului şi braţelor, fără faţă
-debut precoce cu progresie rapidă, surditate
neurosenzoriala şi anomalii retiniene
 Distrofie forma distală:

-debut la copil, adolescent

-apar amiotrofii la nivel distal- musculatura mică a mâinii

și piciorului, în teritoriul extensorilor, cu prindere
precoce a musculaturii la membrele inferioare

-evoluție lentă, spre afectarea centurilor

-EMG și biopsie musculară de tip miogen

 Distrofie forma oculară:
-transmitere AD/AR
-atingere oculară, cu ptoză palpebrală și
fatigabilitate oculară bilaterală, până la
oftalmoplegie
-EMG și biopsie musculară de tip miogen
-evoluţie lent progresivă
-poate asocia retinită pigmentară, ataxie,
statură ponderală mică, oligofrenie,
surditate, atingere cardiacă.
Distrofie forma oculo-faringiană:
-prinde musculatura oculară (ca mai sus), plus musculatura
faringelui cu disfagie progresivă, schimbări ale vocii

-evoluția este de durată lungă, dar disfagia duce la scădere

ponderală, deshidratare, caşexie

-poate prinde musculatura trunchiului, a gâtului și

membrelor

-diagnostic: enzime musculare-CK+EMG+biopsie

musculară

-tratament : miotomie cricofaringee

 Diagnostic diferențial al DMP:

-amiotrofia spinală progresivă

-atrofii musculare neurogene: mielopatie, radiculo-nevrite

-polineuropatii și poliradiculonevrite, inclusiv degenerative

-miastenia

-polimiozita

-boala neuronului motor, srd. Aran Duchenne

 Tratament:

1.ATALUREN-TRANSLARNA- în DMP
Duchenne, cu mutaţie nonsens-
medicament orfan (folosit în boli rare)-
tablete de 125, 250, 1000 mg
- p.o., 3 doze/zi, 40 mg/kg/zi, stimulează

producerea de distrofină în celulele

musculare funcţionale, încetineşte progresia
bolii, ameliorează mersul
- -acceptat UE, inclusiv în România
 Aparitia unei mutaţii nonsens în ADN
determină apariţia unui codon stop prematur
la nivelul ARN mesager. Acest codon stop
prematur cauzează boala prin întreruperea
translaţiei înainte de generarea unei proteine
cu lungime completă.

 Ataluren permite citirea proteinelor

ribozomale ale ARN mesager care conţin un
astfel de codon stop prematur, conducând la
obţinerea unei proteine cu lungime completă.
  IANUARIE 2020

Golodirsen (Vyondys 53) – al doilea

medicament cu eficienta de 85% la pacientii
cu DMD.
- Mecanism de actiune- mascheaza mutatia de

la nivelul exonului 53, astfel permite codarea

distrofinei cu lungime mai scurta si partial
functionala.
- Administrare- perfuzie i.v.

Eteplirsen (Exondys 51) – actioneaza la nivelul

exonului 51.
- Administrare- perfuzie i.v.

Casimersen- in studiu pentru exonul 45.

2. sfat genetic

3. diagnostic prenatal

4. regim igieno-dietetic: evitarea obezităţii, înot,

evitarea odihnei prelungite la pat

5. tratament simptomatic pentru infecţii

pulmonare, decompensare cardiacă
6. ventilaţie asistată în timpul nopţii, ventilaţie
pozitivă noninvazivă şi traheostomă la nevoie

7. balneofizioterapie, kinetoterapie- creşterea forţei

musculare, întinderi pasive pentru prevenirea
contracturilor şi anchilozelor

8. chirurgical: fasciotomie, alungire de tendoane;

 DISTROFIA MIOTONICĂ STEINERT
Def: afecţiune caracterizată de asociarea unei amiotrofii cu
aspect particular cu un sindrom distrofic general şi având
caracter heredo-familial
Etiopatogenie:
-apare după adolescență
- transmitere autosomal-dominantă, gena responsabilă:
DMPK, localizată pe cromozomul 19→sechestrare
intranucleară de ARN mutant, cu tulburare a
metabolismului intracelular al ARN.
favorizată de infecții, traumatisme.
- există o alterare a procesului de transport membranar
care modifică excitabilitatea fibrei musculare, ceea ce
duce la decontractură lentă după o contracție musculară,
cu prezența fenomenului de încălzire
-prevalenţă: 5/100.000 de locuitori
-severitate variabilă, de la forme severe până la
forme asimptomatice sau forme congenitale cu
prognostic grav.
-gravitatea se intensifică de la o generaţie la alta
Clinic:
-debut la 30-40 ani:
-deficit de forţă musculară
-amiotrofii distale ale membrelor
-fenomen miotonic
-manifestări generale
-facies cu aspect caracteristic, adormit:
*sindrom amiotrofic la musculatura feței, cu
afectarea orbicularului și ridicătorului pleoapelor, afectarea
orbicularului buzelor, a maseterilor, temporalilor, SCM și
trapezului
*afectarea mușchilor velo-palatini, ai
faringelui, laringelui, cu voce nazonată, articulare greoaie,
tulburare de deglutiție
-gât de lebădă – prin atrofie de SCM, cu exagerarea
curburii gâtului
-picior balant, prin atrofie de muşchi tibial anterior
-dizartrie, voce nazonată şi monotonă, tulburări de
deglutiţie, atingerea vălului palatin
-sindromul miotonic: la mușchii limbii, maseteri, deltoid,
antebraț: contracție prelungită cu decontracție lentă
( evidențiat la percuție mecanică și la mișcări active, ex.
strângerea și deschiderea pumnului)
-insuficienta respiratorie, prin deficit în muşchii intercostali
-dilataţii esofagiene, megacolon- muşchi intestinali slăbiţi
-atrofie testiculară,ginecomastie,deficienţă ovariană
- rezistenţă la insulină
-evoluţie lentă cu implicare graduală a muşchilor proximali
ai membrelor şi ai trunchiului
Asociază un sindrom distrofic general:
-cataractă
-calviție
-tulburări distrofice viscerale și osoase
-tulburări psihice
-somnolență

Diagnostic:
-examenul clinic
-examenul electromiografic-EMG stabileşte diagnosticul-
aspect de salvă miotonică
-biopsie musculară: fibre musculare cu diametru inegal, cu
multiplicarea și axializarea nucleilor, dezorganizarea
miofibrilelor, modificări ale mitocondriilor
 Tratament: sfat genetic, kinetoterapie
 DISTROFIA MUSCULARĂ CONGENITALĂ
- formă de distrofie musculară prezentă de la naştere
-se caracterizează prin:
 hipotonie

 deficit motor proximal al membrelor

 contracturi articulare la nivelul cotului, şoldului,

genunchiului, gleznelor -prezente la naştere,

determină artrogripoză
-deces prin insuficienţă respiratorie precoce
-alte manifestări ale SNC: crize de epilepsie, retard de
dezvoltare verbal şi mental, microcefalie, dilataţie
ventriculară, displazie de nerv optic
 MIOPATII INFLAMATORII-MIOZITE
-afecţiuni caracterizate prin răspuns imunitar
anormal împotriva muşchiului striat:
dermatomiozita, polimiozita, miozita cu incluzii

DERMATOMIOZITA
Def: afectare musculară dobândită, din grupa
colagenozelor, care afectează, în afară de mușchi și
pielea, rinichiul, plămânul, tubul digestiv, inima;
-boală a vaselor endomisiale din muşchi (capilarelor) şi
din derm, mediată prin imunitate umorală şi complement
-predomină la femei, după 50 de ani
- se asociază frecvent cu diverse forme de cancer
Etiologia: presupune afectare autoimună, cu
apariția de autoanticorpi antimușchi,
antimiozină, antinucleari
Morfopatogenia: fragmentarea fibrelor musculare,
reacție conjunctivală intensă, edem al dermului,
fibre de colagen subțiate, fibra musculară cu
vacuole, nuclei atrofici, zone cu necroză de fibre
musculare alternând cu fenomene de regenerare,
incluzii tubulo-filamentare
 Clinic:

-manifestări cutanate: eriteme, erupții exematoase,

edem subcutanat faţă, gât, plăci eritematoase pe
zone de extensie a mâinilor
-semne musculare-deficit motor proximal, uneori şi
cervical, tulburări de deglutiţie, mialgii
-deficit în urcarea scărilor, la ridicarea din poziţie
şezând, cap balant
-dureri articulare
-semne viscerale: cardiace (cardiopatie, bloc atrio-
ventricular), ulcerații gastro-intestinale, adenopatii,
splenomegalie, artrite.
 Paraclinic: anticorpi antisintetază JO1, teste

inflamatorii, creşterea enzimelor musculare, EMG

tipic de miopatie
 Paraclinic:

-anticorpi antisintetază JO1

-teste inflamatorii
- creşterea enzimelor musculare
- EMG tipic de miopati

 De investigat asocierea unei neoplazii:

mamografie, radiogarfie pulmonară, echografie
pelvină, endoscopie digestivă, markeri tumorali.
 Polimiozita
-afectarea mecanismelor de inflamaţie şi a
mecanismelor celulare citotoxice, are numai
manifestări musculare
Clinic: afectare exclusiv musculară
-debut:
*acut, precedat de stare febrilă
* subacut/lent, prin scăderea forței
musculare la nivelul centurilor, dureri musculare-
mialgii și dureri articulare
-perioada de stare: atingere musculară, cu
diminuarea forței în centuri, dificultate la urcat
scări, la ridicarea în ortostatism, cap balant
-ROT normale
-mușchi edemațiați, duri, dureroși la palpare,
mialgii
-disfagie

Paraclinic:
-cresc enzimele musculare, VSH
-EMG anormal
-determinarea anticorpilor specifici

Tratament:
-corticoterapie
-imunosupresive
 MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIE:

-deficit motor distal

-atrofii musculare, predominent la membrele inferioare
-biopsia de muşchi arată o vacuolizare a fibrelor musculare
şi infiltrat inflamator
-in interiorul vacuolelor apar incluzii în microscopie
electronică
-mai frecventă la bărbaţi
-fără tratament
 MIOPATIA ALCOOLICĂ
-prin efect toxic al alcoolului și malnutriție
-forme de evoluție:
 acută: astenie rapid progresivă- ore-zile,
proximale, uneori asimetrice, mialgii manifeste,
rabdomioliză, mioglobinurie, creștere a CPK
 cronică: puțin dureroasă, astenie predominent
proximal, atrofie musculară, asociată cu polineuropatie
MIOPATIA HIV:
-tablou clinic ca în polimiozită
-diagnostic: biopsie musculară- necroze de fibre
musculare
-diferențiere de miopatia indusă de tratament (zidovudin)
-tratament: prednison
 MIOPATIILE DIN BOLILE TIROIDEI
-evoluţie acută sau cronică

HIPOTIROIDIA:
-deficit proximal, crampe musculare, mialgii
-semne pseudo-miotonice, asociate cu mixedem
-CPK crescută
-biopsia musculară- nespecifică

HIPERTIROIDIA:
-deficit muscular proximal, atrofie a centurii scapulare sau
miopatie tireotoxică generalizată
-atingerea musculaturii bulbare, respiratorie: tulburare de
deglutiție, disfonie
-miopatie oculară progresivă cu proptosis- oftalmopatia
Graves
-biopsia musculară- nespecifică
 AMIOTROFIA DIABETICĂ
-complicație musculară primitivă sau neuropatie a
trunchiurilor nervoase proximale și plex
lombosacrat
-infarct ischemic al mușchilor coapsei: debut
brutal cu durere musculară, edem muscular la
nivelul coapsei, cu masa musculară palpabilă
-diagnostic: IRM muscular
MIOPATII MITOCONDRIALE

-reprezintă afecţiuni determinate de acumulare de

mitocondrii anormale în fibrele musculare, care sunt
alterate (Ragged Red Fibres-‘fibre roşii zdrenţuite’)

-în ME fibrele musculare apar mărite, cu forme bizare,

deformate de cristale şi incluziuni cristaline;
 Sindromul de oftalmoplegie externă progresivă şi
al fibrelor zdrenţuite (OEP)
Clinic:
-oftalmoplegie asociată cu ptoză palpebrală fixă
-evoluţie progresivă

Sindromul KEARNS-SAYRE
-debut înainte de 20 ani, fără antecedente
heredocolaterale semnificative
Clinic: triada
-OEP
-bloc atrio-ventricular
-degenerescenţă pigmentară retiniană
 -asociaza: ataxie, surditate, talie mică, apariţia întârziată
a caracterelor sexuale secundare
-hipoparatiroidie,
-hipotiroidie
-neuropatie periferică

 Diagnostic:biopsie musculară
 Sindromul OEP familial autosomal dominant
-semne clinice limitate la muşchi, grade variabile
de OEP, cu deficit proximal a membrelor, rar cu
progresie până la invaliditate.

Epilepsia mioclonică şi ragged red fibres-SDR

MERRF
-transmitere maternă
-caracterizată prin : mioclonii, crize de epilepsie
generalizata, deteriorare cognitiva,
ataxie,surditate, fără OEP
Sindromul MELAS:
-miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză
lactică şi episoade pseudovasculare cerebrale –
stroke- MELAS