MIASTENIA GRAVIS

Miastenia gravis
Definiție: M.G. este o boală autoimună care se manifestă prin
oboseală musculară variabilă pe parcursul zilei, fatigabilitatea
accentuându-se la efort și ameliorându-se la repaus. Miastenia
a fost descrisa pentru prima data de către Thomas Willis în
1972.

M.G.este caracterizată de sinteza de autoanticorpi îndreptați

contra receptorului de acetilcolină, situat pe membrana
fibrei musculare striate, care participă la contracția musculară.

Miastenia gravis este o maladie relativ rară -1/40.000 și poate

debuta la orice vârstă, mai frecvent între 35-50 ani. Femeile
sunt mai afectate decât bărbații, cu un raport de 6:4.
PATOGENIE:
Mecanismul de apariție a contracției musculare: fibra
musculară striată își primeste inervația prin intermediul
joncțiunii neuromusculare, alcătuită din membrana
presinaptică (butonul terminal al axonului neuronului
motor periferic), membrana postsinaptică (membrana
fibrei musculare) și fanta sinaptică. Pe membrana
presinaptică există veziculele cu acetilcolină, iar pe
membrana postsinaptică- receptorii acetilcolinei (ACh). La
propagarea unui impuls spre membrana presinaptică, are
loc eliberarea veziculelor de mediator în fanta presinaptică
și acetilcolina difuzează spre receptorii ACh, provocând
deschiderea canalelor ionice și generarea potențialului de
acțiune muscular.
După realizarea acțiunii sale, acetilcolina este hidrolizată
de către acetilcolinesterază.
M.G.: apar anticorpi anti-receptor de ACh→ reducerea
numărului de receptori ACh cu alterarea acțiunii acetilcolinei.
Anticorpii anti AChR sunt prezenți în aproximativ 80-90%
din cazurile de miastenie gravis.
blocarea transmiterii la nivelul mai multor placi motorii-
scaderea fortei de contractie a muschiului
Ac blocheaza legarea Ach de AchR; IgG serice induc viteza de
degradare a AChR; Ac det. distrugerea mediata de
complement a faldurilor post-sinaptice
prima manifestare- muschii oculari si cranieni care prezinta
cea mai continua activitate si cei mai putini AChR per unitate
motorie
Ac anti-proteine ale AChR : >85% miastenie generalizata,
>60% miastenie oculara
Principalele modificari- placa motorie: reducere si
simplificarea suprafetei membranare post-sinaptice si
largirea spatiului sinaptic; numarul si dimensiunea
veziculelor pre-sinaptice -normale-> cuante normale de
Ach; La nivelul jonctiunii neuro-musculare pe versantul
postsinaptic-> proces activ de degenerare si reparare.
Există și forme seronegative, fără anticorpi anti-AChR
detectabili (miastenia gravis seronegativă). La acești
pacienți se depistează alte tipuri de anticorpi: anticorpii
anti-MuSK (antitirozinkinază din fibra musculară),
antititin, antiRIR.
Frecvent apare la femei un sdr clinic particular: deficit
predominant oculo-bulbar cu evolutie grava si crize
respiratorii; raspuns inadecvat la tratament
Anticolinesterazic

Natura autoimuna a miasteniei este confirmată și prin

asocierile frecvente dintre miastenie și alte boli
autoimune (tiroidita autoimună, lupusul eritematos
sistemic, artrita reumatoidă, vitiligo ș.a.)
Etiologia: necunoscută.
O serie de medicamente pot precipita si agrava miastenia
gravis, acestea având contraindicații relative:
Antibioticele (aminoglicozidele, ciprofloxacina,
eritromicina, ampicilina)
Beta-blocantele (propanolol)
Litiul
Procainamida
Verapamil
Quinidina
Clorochin
Anticolinergicele (trihexifenidil)
O serie de anestezice generale
Benzodiazepine
Tabloul clinic:
Activitatea repetata/persistenta a unui grup de
muschi- epuizeaza forta contractila- paralizie
progresiva. Repausul restabileste forta musculara.
Principala manifestare a miasteniei gravis este
slăbiciunea musculară-fatigabilitatea la nivelul
musculaturii striate, ce poate afecta toate grupurile
musculare- miastenia gravis generalizată sau formă
localizată la nivelul musculaturii oculomotorii
extrinseci: miastenie oculară.Musculatura bulbară
este afectată în forme severe de boală.
Variabilitatea slăbiciunii musculare- caracteristica
esențială a miasteniei: fatigabilitatea musculară în
M.G. este mai pronunțată seara și poate lipsi
dimineața, la trezire.
Simptomul dominant- oboseala musculară, care se
accentuează la cel mai mic efort, variabilă în cursul zilei-
mai bine dimineața, agravată seara, dispare sau se
ameliorează la repaus sau după injectarea de miostin.
Debut- insidios, după forma de debut poate exista :
-o formă cefalică- oftalmoplegie inegală, parțială-diplopie,
ptoză palpebrală, pareze diferite și disparate de
oculomotori, fără modificări pupilare
-voce disfonică, nazonată
-dificultate de masticație, căderea mandibulei în
forme avansate
-dipareză facială, cu facies obosit
-tulburare de deglutiție cu refluarea lichidelor pe
nas
-forma spinală- fenomene miastenice la musculatura membrelor
-cap balant prin slăbirea musculaturii cefei
-la membre- fatigabilitatea se vede cu ocazia unor activități care
impun mișcări repetate- dificultate la mers, la schimbări de
poziție, la cărarea unor greutăți
-Nu există modificări de ROT, de sensibilitate

FORME CLINICE:
1. Forma cu predominanță oculară
2.Forma generalizată
3.Forma neonatală- la copiii născuți din mame miastenice, prin
anticorpi transmiși la făt, se remite
4.Forma congenitală
5.Forma juvenilă
6.Criza miastenică-necesită asistență respiratorie de urgență,
trebuie diferențiată de criza colinergică, prin supradozare de
medicație anticolinesterazică
 Semne oculare

mentinerea privirii in sus cel putin 30 sec:

- induce/exagereaza ptoza palpebrala – demasca
slabiciunea musc. oculara de tip miastenic
-contractii la inchiderea pleoapelor sau in timpul
miscarii oculare pe orizontala
-urmarirea unei tinte/ stimul optokinetic- pareza
progresiva musculaturii implicate in miscare
Ptoza palpebrala unilaterala nedureroasa fara
oftalmoplegie sau anomalii pupilare “ochi mirat”
 Muschii implicati in expresia faciala, masticatie, deglutitie si vorbire
80%
 Zambetul natural devine ranjit, mandibula atarna, alimentarea dificila(nu mai
pot mesteca/ inghiti)
 Vocea se pierde, nazonata dupa o conversatie sustinuta

Muschii trunchiului- erectorii spinali

 Femeile- nu se mai pot machia, aranja coafura (slabiciunea musculaturii
umarului), ruja
 Senzatie de oboseala in pozitia ridicare a capului

 Deficit fm generalizat: musculatura diafragmatica, abdominala,

intercostala si chiar sfinctere externe (m. striati) ai vezicii urinare,
intestinului
 Boala poate progresa în săptamâni sau luni, o formă oculară se poate
transforma în formă generalizată: dacă M.G. se prezintă inițial cu simptome
oculare, slăbiciunea musculară progresează-după 2 ani- ulterior distal,
implicând musculatura facială, bulbară, tronculară și a membrelor inferioare.
Mai rar, fatigabilitatea se poate limita la musculatura oculară pentru perioade
de luni sau ani de zile

Cuantificarea deficitului miastenic se face prin calcularea scorului miastenic.


Clasificarea M.G. în funcție de gravitate se face cu scala Osserman:

Clasa I: Deficitul oricarui muschi ocular +/- deficit de inchidere al ochilor

Clasa II: deficit muscular usor- alti muschi decat cei oculari
Poate asocia deficit muscular ocular de orice severitate
 IIa: afectarea predominanta a musculaturii membrelor si /sau axiala
 Implicare mai redusa a musc. Orofaringine
 IIb: afectarea predominanta a musc. Orofaringiene si/sau respiratorii
 Poate prezenta implicare mai redusa sau egala a musculaturii membrelor si/sau axiala

Clasa III: deficit muscular moderat - alti muschi decat cei oculari
 Poate asocia deficit muscular ocular de orice severit
IIIa: Afectare predominant a musculaturii membrelor si/sau axiala
 Implicare mai redusa a musc. Orofaringine
 IIIb: afectarea predominant a musc. Orofaringiene si/sau respiratorii
 Poate prezenta implicare mai redusa sau egala a musculaturii membrelor si/sau axiala

Clasa IV : deficit muscular sever- alti muschi decat cei oculari

 Poate asocia deficit muscular ocular de orice severit
 IVa: Afectare predominant a musculaturii membrelor si/sau axiala
 Implicare mai redusa a musc. Orofaringine
 IVb: afectarea predominant a musc. Orofaringiene si/sau respiratorii
 Poate prezenta implicare mai redusa sau egala a musculaturii membrelor si/sau axiala

Clasa V: intubare cu/fara ventilatie mecanica. Utilizare unei sonde nazogastrice fara intubatie-clasa IVb.
Risc în miastenie: afectarea musculaturii respiratorii,
cu insuficiență respiratorie acută (poate fi letală):
CRIZA MIASTENICĂ, care poate fi precipitată de
infecții intercurente, administrarea de medicamente
contraindicate.

Evoluție:
-remisiile spontane în M.G.sunt rare.
-simptomatologia poate fi controlată
terapeutic
-forma oculară se poate generaliza
 

Diagnostic

 Clinic: diplopie sau ptoza specifica, variabila cu facies miastenic tipic: ptoza
palpebrala asimetrica, gura relativ imobila cu colturi cazute, zambet pare mai
degraba ranjet, mandibula care cade si este sustinuta cu mana; tulburare de
deglutitie si vorbire.
 Simptome confundate cu boala cerebrovasculara DAR diagnostice sunt:
activitatea musculara sustinuta care determina deficit de forta musculara
ameliorat dupa o scurta pauza.
1.IMUNOLOGIC- determinarea Ac anti AchR, anti Musk, anti RIR, anti-
titin
 Depistarea anticorpilor în serul pacientilor cu miastenie gravis este o
metodă de diagnostic valoroasă, dat fiind prezența acestor anticorpi la
80-90% din pacienți.

 Anticorpii contra receptorului de acetilcolina (anti-AChR) - testul

este pozitiv la 74% din pacienți. Anti-AChR sunt mai frecvent depistați
la pacienții cu miastenie generalizată (80%) și doar la 50% din pacienții
cu forma oculară pură. Rezultatele fals pozitive pot fi obtinute în caz de
sindrom Lambert-Eaton, timom fără miastenie, cancer pulmonar cu
celule mici.

 Anticorpii contra fibrei striate - sunt prezenți la 84% din pacienții

cu timom mai tineri de 40 de ani și mai rar la pacienții fără timom.

 Anticorpii contra tirozin kinazei musculare - Aproximativ jumătate

din pacienții seronegativi (fără anti-AChR) sunt pozitivi pentru anti-
MuSK. Acești pacienți pot reprezenta un grup distinct al miasteniei,
demonstrând unele particularități clinice. Pacienții cu anti-MuSK
pozitivi tind a avea simptome bulbare mai severe, asociate cu atrofie
facială și a limbii. De asemenea, răspunsul terapeutic la tratamentul cu
inhibitor de colinesterază este nemulțumitor.
2.Examenul electrofiziologic

Electromiografia -decelează defectul de transmitere la

nivelul joncțiunii neuro-musculare :
stimularea nervoasă repetitivă . Scaderea rapida a
amplitudinii PA musculare- in timpul unei serii de
stimulari repetitive (3 stimuli/sec)- raspuns decremental
Frecvent- muschii proximali ai membrelor, urmati de
muschii faciali si mai putin de muschii mainii
Administrarea de Neostigmina sau Edrofoniu- anularea
raspunusului= Test de confirmare sensibil
Electromiografia de fibra unica (EMG)
 mai sensibila- defecte de transmitere neuromusc:
variabilitatea intervalului normal constant dintre
activitatea fibrelor motorii musculare conectate la
aceeasi unitate motorie sau blocarea completa a
descarcarilor successive ale fibrelor musculare
unice care apartin aceleasi unitati motorii; viteza
de conducere nervoasa si latentele motorii distal
sunt normale
 3. TESTUL CU NEOSTIGMINA/ EDROFONIU

 -NEOSTIGMINA= agent anticolinesterazic: prelungesc si exagereaza efectele Ach

la nivelul sinapsei si determina astfel cresterea fortei musculare la pacientul cu
miastenie
 - estimarea fortei de contractie a unui m. cranian (de obicei ridicatorul pleoapei sau
un m. extraocular) sau al membrelor(dinamometrie) sau dupa det CV- se
injecteaza im 1,5 mg Neostigmina (se poate adm si iv doza 0.5mg- efecte scurta
durata).
 - 10-15 min –ameliorare obiectiva a simptomelor- maxima la 20 min- dureaza 1 ora
 - alternativ- Edrofoniu 1 mg (0.1ml iv)- daca doza este tolerata si nu apare
ameliorarea fortei musculare dupa 45 sec- se mai injecteaza inca 4-9mg.
 - Durata actiunii: 60 min Neostigmina , 5 min Edrofoniu
- Neostigmina- efecte muscarinice :
hipersalivatie, transpiratii, bronhoree, borborisme,
crampe intestinale si uneori diaree. Pentru a le
evita- se adm cu cateva minute inainte Atropina
sulfat subcutanat (0.8mg).
 CRIZA MIASTENICA CRIZA COLINERGICA

-Secundară unui exces de

agenţi anticolinesterazici
 Precedată de agravarea stării
-Paralizie respiratorie brutală
preexistente cu ancombrare
 Tulburări respiratorii cu -Hipotensiune arterială
dispnee, ancombrare - Comă
 Cianoză - Fasciculaţii musculare
 Hipercapnie, hipoxemie - Greţuri
 Anxietate - Vărsături
-Diaree
 Hipersudoraţie
- Colici
 Hipertermie - Hipersalivaţie
 Contracturi şi tremurături - Sudoraţie
ale membrelor - Lăcrimare
 Exit -Paloare
-Mioză
-Bradicardie
Test pozitiv: ameliorare vizibila a contractilitatii
musculare, disparitia diplopiei sau a ptozei fatigabile.
Dinamometria, masurarea CV
-Testul negativ NU exclude complet diagnosticul, dar
argument puternic impotriva existentei MG.

aceste preparate pot ameliora forța musculară și în caz de:

scleroză laterală amiotrofică, polimiozită și unele forme de
polineuroneuropatii
4.Investigatiile imagistice
Tomografia computerizată a mediastinului este
obligatorie pentru identificarea timomului.
Persistența timusului (care normal involuează)
pare a fi implicată în mecanismul de declanșare a
procesului autoimun.
 ALTE TESTE:- Ameliorare deficit motor la rece .
Functie tiroidiana. IRM craniu si orbite – excludere
leziuni compresive si inflamatorii
Diagnostic diferențial M.G.:
Scleroza laterală amiotrofică (SLA)
Sindromul miastenic Lambert-Eaton
Glioamele de trunchi cerebral
Scleroza multiplă
Patologia tiroidiană- hipertiroidia
Dermatomiozita/polimiozita
Tromboza arterei bazilare
Sindromul Tolosa-Hunt
pacientul depresiv sau neurastenic
manifestari initiale ale botulismului
variantele oculo-faringo-brahiala si alte variante sdr. guillan-barre

Tratamentul M.G.
1. Anticolinesterazicele
 2. Imunosupresoarele-corticosteroizii, schimbul plasmatic,
imunoglobuline iv
 3. Timectomie electiva

1. Anticolinesterazicele
 Insuficiența de acetilcolină este combătută prin acțiunea pe
acetilcolinesterază; Pentru a o inhiba: medicație anticolinesterazică.
 - forma usoara, pacientii in remisiune partiala dupa timectomie sau
in forma cu localizare strict oculara- anticolinesterazicele singura
forma de tratament
 Neostigmina (Prostigmin) - 7.5-45mg la fiecare 2-6 ore
 Piridostigmina (Mestinon, Kalimin)- 30-90mg la fiecare 6 ore - de
preferat
 Exista preparate cu eliberare prelungita – la culcare: pac. deficit motor
in cursul noptii sau primele ore ale diminetii.
 Doza max. piridostigmina = 120mg la fiecare 3 ore
 2. Terapia imunomodulatoare =imunosupresive

- Deficit motor generalizat moderat-sever cu raspuns inadecvat la med

anticolinesterazica
- Doze mici Prednison (15-25 mg/zi) +/- Azatioprina cu cresterea progresiva
a dozei pana la obtinerea rasp clinic satisfacator sau pana la o doza max
zilnica de 50-60 mg. La inceput concomitent med. Anticholinesterazice-
scaderea dozelor odata cu ameliorarea
LA DOZE MAI MARI SAU LA CRESTERE MAI RAPIDA –
AGRAVARE DEFICIT MOTOR IN PRIMELE SAPTAMANI!
-Ameliorare simpt- cateva saptamani cu reducerea treptata a dozelor pe
parcursul catorva luni pana la cea mai mica doza eficienta
-Tratament lunga durata: antiacide, suplimente potasiu, bifosfonat,profilaxie
inf. Pneumocystis

Azatioprina si alti agenti imunosupresori (Ciclosporina. Micofenolat.

Ciclofosfamida)
Aditional CS pt pacientii care nu tolereaza sau nu raspund la Prednison
 3. Schimbul plasmatic si imunoglobulinele intravenoase

O alternativă la tratamentul medicamentos este

plasmafereza, care acționează prin eliminarea
anticorpilor și complexelor imune din serul bolnavilor.
 Indicatii:
-miastenia severa refractara la tratament cu
medicamente anticolinesterazice sau cu prednison sau in
perioadele acute de agravare (criza miastenica)
- perioada pre- și postoperatorie la pacienții cu
miastenie gravis
- limitare deficit motor la doze mari de CS
schimburi de 2-3.5 litri fiecare / saptamana : plasma
filtratata inlocuita cu ser fiziologic si albumina-2l –
indeparteaza 80% Ac circulanti
4. Timectomia
Tratamentul chirurgical al miasteniei se utilizează la
pacienții cu timom sau hiperplazie a timusului.
Timectomia trebuie realizată la toți pacienții cu
timom si cu miastenie generalizată. Remisiile induse
de timectomie sunt mai frecvente la pacienții tineri
tratați chirurgical. Rata de remisie crește odată cu
timpul, atingând 40-60% la 7-10 ani după intervenție
 AFECTIUNI TIMICE SI SISTEMICE ASOCIATE CU MIASTENIA

 >65% cazurile cu miastenie asociaza hiperplazie timica medulara limfo-

foliculara non-neoplazica (frecv. decada 3-4);
 histiocite inconjurate de Ly T helper, ly B, Plasmocite- sintetizeaza IgG- procese
autoimmune umorale
 Raspunsul la timectomie este benefic
 10-15% asociaza tumori timice – 2 forme: cel. Histiocitare, cel. Predominant
limfocitara
 Tumorile si hipertrofiile timice pot ramane nedetectate pe Rx toracice- cautate
CT
 Evolutia –particularitati: remisiuni subite si recaderi severe neasteptate dar si
rezistenta la tratament
 MG – asociere alte afectiuni autoimune: tireotoxicoza cu paralizie
periodica(5%), lupus eritematos, poliartrita reumatoida, sdr. Sjogren, boala
mixta de tesut conjunctiv, ac anticardiolipina.
ETIOLOGIE SI FIZIOPATOLOGIE
Ac blocheaza legarea Ach de AchR; IgG serice induc viteza de
degradare a AChR; Ac determina distrugerea mediata de
complement a faldurilor post-sinaptice
Reactia limfoida- pacientii timom: lyT si LyB din timusul miastenic-
foarte responsive la AchR;
Timusul –celule “mioide”(asem. Muschiului striat) care prezinta
AchR de suprafata. Nr. celulelor mioide din timusul mioid < nr. cel din
timusul normal;
 virus cu tropism pt. cel timice- modifica celulele- induce formare de
Ac; infectie virala- oncogenica- aparitie tumori timice
prima manifestare- muschii oculari si cranieni care prezinta cea mai
continua activitate si cei mai putini AChR per unitate motorie
Ac anti-proteine ale AChR : >85% miastenie generalizata, >60%
miastenie oculara
 
 SINDROMUL MIASTENIC-MIOPATIC AL LUI LAMBERT-EATON

Forma particulara de miastenie- frecvent la pacientii cu

carcinom pulmonar cu celula mica (60%) B:F= 5:1
Deficit motor simetric si fatigabilitate -musculatura
trunchiului, a centurilor scapulo-humerala si pelviana si a
extremitatilor inferioare asociate cu senzatia de uscaciune a
gurii, tulburari sfincteriene, dureri musculare si ROT
diminuate.
Primele simptome: dificultate la ridicarea de pe scaun, la
urcatul scarilor si la mers
Accentuare deficit motor post-exercitiu fizic – afectare tip
miastenic insa POATE exista o crestere temporara a fortei
musuculare in timpul primelor contractii musculare
ROT diminuate
Raspuns INADECVAT la Neostigmina sau Piridostigmina
Teste electrodiagnostice nu evidentiaza anomalii ale
nervilor periferici; stimulare unica a unui nerv- PA
muscular de amplitudine redusa (MG normal); in timp ce
stimularea cu frecvente rapide sau dupa o contractie
maximal (15 sec)- crestere PA “miastenie inversa”
Defect de eliberare Ach presinaptica; suprafata membrane
post-sinaptice este crescuta
Mecanism: pierderea canalelor de calicu voltaj-
dependente de la nivelul terminatiei nervoase motorii
presinaptice – Ac IgG impotriva component specific al mb
presinaptice –scadere eliberare Ach
CT pulmonar. PET-CT
Tratament: 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP)-
blocheaza canalele de K de la nivelul terminatiilor
nervoase motorii distal- prelungind depolarizarea,
potenand eliberarea veziculelor Ach
 SINDROAME MIASTENICE CONGENITALE

-defecte mostenite ale componentelor presinaptice, sinaptice

sau postsinaptice de jonctiuni neuromusculare: deficit de
Ach-esteraza la nivelul placii motorii, anomalii cinetice ale
canalelor AChR sau deifict de AChR
- debut neonatal, deficit motor fluctuant, progresiv,
ocazional hipotrofie musculara pronuntata, ptoza palpebrala
persistenta si status seronegativ AC anti-AChR si anti-MuSK
- aparitie familiala
- accentuarea ptozei palpebrale sau deficitul motor bulbar in
timpul plansului
 DEFICITUL MOTOR MIASTENIC INDUS DE ANTIBIOTICE SI ALTE
MEDICAMENTE , PRECUM SI DE TOXINELE NATURALE DIN MEDIU
 Stare miastenica acuta timp de cateva ore sau zile
 Recuperare COMPLETA
 Afectare muschi oculari, faciali si bulbari
 Medicamente: Antibioticele (aminoglicozidele, ciprofloxacina, eritromicina,
ampicilina)
 Beta-blocantele (propanolol)
 Litiul
 Procainamida
 Verapamil
 Quinidina
 Clorochin
 Anticolinergicele (trihexifenidil)
 O serie de anestezice generale
 Benzodiazepine
 D-penicilamina
 Insecticide OF si gazele paralizante
 Veninurile unor serpi, paianjeni sau capuse ;
 Clostridium botulinium
VA MULTUMESC!