MIASTENIA GRAVIS

MIOTONII
DISTROFII MUSCULARE PROGRESIVE
MIASTENIA GRAVIS

• Definitie.
Afectiune cu etiologie autoimuna, caracterizata de deficit motor
produs de afectarea transmisiei neuromusculare a impulsului
nervos la nivelul versantului postsinaptic, deficitul fiind variabil in
timp, agravat sau declansat de efort si reversat de repaus sau
medicatie antiacetilcolinesterazica.
 MIASTENIA GRAVIS
- etiopatogenie -
Ipoteze
• Infectie virala timica, ce afecteaza celulele mioide timice, modifica receptorii colinergici spre
nonself. In acelasi timp, posibil transfer de oncogene ce induce timom.
• Limfocitele T si B timice, la persoane cu predispozitie spre reactivitate autoimuna, reactioneaza
prin inductia de anticorpi anti receptor de acetilcolina sau anti-tirozin-kinaza musculara
MuSK, sau mai recent descrisi atc anti LRP4 MG.
• Antagonism competitiv la nivelul placii motorii, versant postsinaptic, intre anticorpii anti
receptor acetilcolina si receptori; receptorii colinergici sunt blocati; de asemenea densitatea de
receptori scade prin modificarea arhitecturii membranei postsinaptice, care devine simplificata,
deplicaturata, cu micsorarea suprafetei membranare.
• Blocarea transmisiei neuromusculare, cand receptorii ce pot fi stimulati scad sub un prag
critic, cu aparitia deficitului motor miastenic; mai frecvent la debut la nivelul muschilor cu mai
putini receptori / unitate motorie si activitate continua = muschii inervati de motoneuronii nervilor
cranieni motori – oculomotorii, deglutitia, fonatia, masticatia fiind specific afectate, apoi muschii
cu inervatie spinala.
MIASTENIA GRAVIS
- etiopatogenie -

Nils E. Gilhus - N Engl J Med 2016;375:2570-81.

 MIASTENIA GRAVIS
- aspecte clinice -

•Forma clinica oculara – debut prin diplopie, ptoza palpebrala, inconstante, variabile in
diferite momente ale zilei, sau in zile diferite, pot alterna ca directie a privirii sau ochi afectat.
Se amelioreaza la repaus si se agraveaza la mentinerea privirii fixate (de obicei in sus, pentru
ptoza). Strabisme variate, adesea bilaterale, limitari bizare ale miscarilor oculare ce nu
respecta un “teritoriu” de nervi cranieni oculomotori, fiind prinsi muschi diferiti ce tin de nervi
diferiti. Nu afecteaza muschii intrinseci pupilari!! Expunerea la soare puternic agraveaza
ptoza, in timp ce aplicatii locale reci (`ice pack test`) o pot ameliora pentru scurt timp. Proba
cu miostin poate fi uneori negativa in formele oculare (situatie ce nu exclude diagnosticul),
dar corticoterapia poate sa fie utila. Asocierea diparezei faciale si dificultate in strangerea
pleoapelor cu ptoza palpebrala ar fi destul de caracteristica pentru miastenie.
•Afectarea muschilor cu inervatie din nculeii motori ai nervilor cranieni- asocieri
variabile de dificultate la masticatie, de la fatigabilitate la “caderea” mandibulei; dificultate
progresiva a deglutitiei pana la a se ineca cu solide/lichide, refluarea lichidelor pe nas, bolul
alimentar este impins cu mana spre orofaringe. Vocea devine nazonata, sau chiar stinsa pe
masura ce pacientul vorbeste. Limba este hipotona, uneori discret valurita, dar fara
fasciculatii, fara contractie miotonica la percutie. Zambetul este cu aspect “transversal”,
neputand ridica coltul gurii. Semnul “genelor” prezent prin pareza orbicularului ochiului.
 MIASTENIA GRAVIS
- forma oculara aspecte clinice -

Toyka, K. V. (2006). Ptosis in myasthenia gravis: Extended fatigue and recovery bedside test. Neurology, 67(8), 1524–1524.
 MIASTENIA GRAVIS
- aspecte clinice -
•Forma clinica “spinala”
Afectarea muschilor cu inervatie spinala; pacientii prezinta fatigabilitate
generala, mers dificil, caderea capului, dificultate in mentinerea bratelor
ridicate (ex pieptanat, intins rufe, etc), urca greu scarile, nu fac decat 4-5
genuflexiuni apoi nu se mai pot ridica din ghemuit. In final sunt afectati si
muschii respiratori cu dispnee. Simptomele apar la efort si se amelioraza la
repaus si medicatia antiacetilcolinesterazica. NU au modificari de reflexe OT,
tulburari de sensibilitate, reflexe patologice sau amiotrofii, fasciculatii.
Raport femei / barbati 3:1; Formele cu debut precoce, sub 40 ani au
adesea HLA A1 B8 sau DRB…; DQB1…; DQA1…; dar si hipertrofie timica,
raspund bine la timectomie si imunosupresoare. Forma tardiva dupa 60-70
ani nu se asociaza cu hiperplazie timica sau timom, nu au agregare HLA, au
anticorpi anti RAch. Raspund mai bine la corticoterapie.
Desi este un film istoric din 1935 (link mai jos), puteti vedea acolo toate aspectele miasteniei gravis – ptoza palpebrala, strabisme si limitarea excursiei globilor oculari,
scaderea fortei de prehensiune si chiar pentru ridicarea bratelor, imposibilitatea mersului, voce stinsa, deglutitia dificila, aspecte ameliorate spectaculos dupa
administrarea de medicatie antiacetilcolinesterazica (prostigmina).

https://www.youtube.com/watch?v=uRoRsmvkhTI
Nils E. Gilhus - N Engl J Med 2016;375:2570-81.
 MIASTENIA GRAVIS
- diagnostic paraclinic -

•Electromiografia
- de stimulodetectie, 3 - 30 Hz, evidentiaza decrementul miastenic (A), in cazul sindromului
miastenic paraneoplazic Eaton-Lambert evidentiaza paradoxal un increment miastenic (B).
- de fibra unica, arata largirea diferentiata a latentelor sinaptice in cadrul aceleiasi unitati
motorii, fenomen cunoscut ca largire de jitter.
•Dozarea anticorpilor anti AChR sau MuSK sau LRP4. Nu are sensibilitate 100%, dar
este utila cand rezultatul este pozitiv, mai ales la cazurile cu aspecte clinice neclare.

Jitter normal miastenia gravis

 MIASTENIA GRAVIS
- diagnostic paraclinic -
•Testul la miostin (neostigmina) / Tensilon (edrofoniu) = inhibitori de acetilcolinesteraze – stimularea
receptorilor muscarinici, dar si nicotinici, prin cresterea concentratiei sinaptice de acetilcolina.
•Tensilon 1mg iv → 3-5mg →3-5mg iv, la 45 secunde, precedat de 0,8mg atropina.
•Miostin 1,5mg im, precedat de 0,8mg atropina → evaluare la 10,15,20 minute
•Se compara forta pentru diferite teritorii musculare anterior afectate. Se poate administra initial placebo.
In formele oculare poate fi (fals) negativ. Dupa perioada de timp mentionata o ameliorare evidenta a
deficitului motor arata un test pozitiv.
•Tomografia computerizata / RMN de mediastin – diagnosticul timomului sau timusului restant.
 MIASTENIA GRAVIS
- diagnostic diferential -
▪ Asocierea cu oftalmopareza tireotoxica si miopatia din tireotoxicoza.
▪ Neurastenia cu acuze de fatigabilitate.
▪ Miozite,
▪ SLA,
▪ pareze de nervi IX, X, XI, cu disfonie / disfagie.
▪ Scleroza multipla (diplopie, dizartrie, tetrapareza), cu ameliorari la corticoterapie, dar in miastenie nu apar nistagmus,
tulb sensibilitate sau sindrom piramidal, nu are variabilitate a deficitului in decursul aceleiasi zile.
▪ miopatii oculare,
▪ botulism (oftalmoplegie cu midriaza si posibile tulb sfincteriene !!).
▪ Sindroame miastenice medicamentoase (aminoglicozide, penicilamina).
▪ Sindromul miastenic paraneoplazic Eaton Lambert: apare mai ales la barbati (5:1), in cancer pulmonar cu celule mici,
dar si prostata, colon, rect sau la femei cu cancer de san. Deficitul muscular este mai ales la nivel spinal (centura
pelvina ) cu dificultate in ridicarea de pe scaun, urcat scari, etc, apoi urca la brate, foarte rar ocular sau faringian. ROT
pot fi diminuate (asociere polineuropatie paraneoplazica), prezinta frecvent si disfunctie vegetativa. Testul la miostin
este negativ. Paradoxal are o crestere de forta la primele cateva miscari. EMG – increment miastenic. Mecanismul
este autoimun, prin anticorpi IgG anti receptor de canale de calciu voltaj dependente.
Tratament = depistarea si indepartarera tumorii, ameliorarea transmisiei neuromusculare cu guanidina hidroclorica sau
3-4 diaminopiridina, reducerea agresiunii autoimune cu Prednison, imunosupresoare, plasmafereza, eventual
imunoglobuline iv.
▪ Poliradiculonevrita tip Fisher cu afectare nervi cranieni bulbari / oculomotori (tetrapareza cu disfonie, disfagie,
strabisme,) dar ROT abolite, deficit simetric, posibile tulburari sensibilitate distale, ataxie.
 MIASTENIA GRAVIS
- tratament -

•MEDICATIA ANTICOLINESTERAZICA
•- neostigmina (Miostin) flac sol 0,5mg/ml; cp 15mg = 0,5mgiv = 1,5mg im, debutul
efectului fiind la 1h (po), imediat (iv), 30 min (im). Efect maxim la 1,5 ore la
adminstrare po. Dozele necesare variaza de la 7,5 la 45 mg la 3-6 ore.
•- pyridostigmina (Mestinon) dg 60mg, debut la 40min, varful de efect la o ora. Uzual
se administreaza 1 dg la 4-6 ore, doza maxima !! 120mg la 3 ore.
•Formele usoare de boala, cele ameliorate dupa timectomie si unele forme de
miastenie oculara pot fi tratate doar cu medicatie anticolinesterazica.
•CORTICOSTEROIZII
•Prednisonul – este cel mai folosit, la pacientii care nu raspund doar la AChE.
•Se incepe cu max 15-20mg /zi, se creste lent in 1-2 luni la 50-60mg/zi, apoi se face
platou 1-2 luni, urmand scaderea lenta a dozelor (5mg/sapt) la cea mai mica doza
eficace, administrata in doze alternante (1-1/2 doza sau chiar 1/0).
•Prednisolonul oral este o alternativa cu eficienta cel putin similara.
 MIASTENIA GRAVIS
- tratament -
•IMUNOSUPRESOARELE
•Azathioprina – singura sau asociata cu cortizonice, doza initiala test este de
50mgx2/zi, daca este tolerata se administreaza 2-3mg/kg/zi cu control frecvent al
functiilor hepatice si hemogramei. Intra f lent in actiune (dupa 6 luni –1 an).
•Rituximab – anticorp monoclonal, se leaga de receptorii CD20 pe limfocitele B,
tinde sa devina a doua alegere in cazul cazurilor ce nu raspund la Azathioprina si
cortizon, mai ales in cele cu atc anti MuSK.
•Mycophenolate mofetil – actioneaza mai rapid, efect advers = diareea. Eficient in
forme usoare-medii de severitate. Supraveghere renala, hepatica, hemograma.
•Ciclofosfamida si ciclosporina, - doar in cazurile refractare la alte regimuri.
•IMUNOGLOBULINELE DE UZ IV. SI PLASMAFEREZA
•plasmafereza 125ml/kg/saptamana sau aprox 3-3,5 litri /sedinta poate produce o
ameliorare notabila rapida, dar cu durata de 4-6 saptamani, fiind utila in criza
miastenica, inainte si dupa timectomie, la initierea imunosupresiei. Necesita
supraveghere a albuminemiei si ionogramei.
•imunoglobulinele de uz iv 0,4g/kg/zi 5 zile. Eficacitate oarecum similara cu
plasmafereza.
 MIASTENIA GRAVIS
- tratament -

• Timectomia
• - este recomandata ptr toti pacientii cu miastenie si varsta intre pubertate si
55 ani, iar in cazuri selectate si dupa. Beneficiul operator este lent, apare
dupa 4-6 luni, la 35% din pacienti este f evident, la alti 50% discret, restul
nul.
• - abordul (clasic) – transtoracic, suprasternal, sau mai recent - endoscopic.
• - postoperator necesarul de medicatie AChE scade la 75%.
• - inainte si dupa operatie se face plasmafereza, fiind operati doar pacientii
cu boala echilibrata si preferabil cat mai devreme de la primele semne de
debut, exceptie fiind forme benigne de miastenie oculara care au debutat de
min 2 ani si nu s-au agravat (care nu se mai opereaza).
• Timomul este obligatoriu operat, fiind invaziv local, dar rar poate sa si
metastazeze.
 MIASTENIA GRAVIS
- complicatii -
•CRIZA MIASTENICA
- definita de instalarea acuta a unei tulburari de ventilatie, deglutitie, fonatie care pune in
pericol viata pacientului. Poate aparea subit la orice miastenic, dar frecvent este
declansata de infectii respiratorii, medicatie inadecvata, stress major.
- terapia imediata in unitati de terapie intensiva cu ventilatie asistata, pacientul fiind intubat
si ventilat (in medie 2 saptamani, dar ¼ ating si 4-5 saptamani). Mortalitate pana la 10%
prin infectii bronhopulmonare, sau complicatii ale terapiei antibiotice necesare acestora
(Clostridium difficile), infarct miocardic, embolii pulmonare.
- se intrerupe temporar medicatia anti-colinesterazica (”drug holiday”) pentru a permite
resensibilizarea receptorilorde acetilcolina
- se introduc eventual doze mari de cortico-terapie
- cel mai important se fac sedinte de plasmafereza 5-7 zile (5 cure cu schimb de 3-5 litri
plasma), sau / si imunoglobuline IV 2gr/kg fractionat in 2-5 zile.
- terapia complicatiilor si a factorilor provocatori
- cand ameliorarea ventilatorie e certa (testare periodica) se reincepe adm Miostin iv sau
im, apoi per oral, 60mg Mestinon si 15mg Miostin po fiind echivalenti cu 0,5-1mg Miostin
iv sau 1-2mg im.
- se reevalueaza schema de terapie pe termen lung
 MIASTENIA GRAVIS
- complicatii -
• CRIZA COLINERGICA
– seamana clinic cu cea miastenica (dispnee, tulb deglutitie, fonatie) dar este datorata
inexcitabilitatii postsinaptice prin depolarizare excesiva prin exces de medicatie
anticolinesterazica. Tabloul clinic anterior este asociat cu elemente specifice (dar
inconstante) ca mioza, lacrimare, hipersalivatie, secretii bronhice in exces, bradicardie,
crampe abdominale cu eventuala diaree, fasciculatii, tenesme vezicale.
- daca tabloul clinic nu poate fi diferentiat de criza miastenica se poate incerca cu precautie
o proba la miostin – initial 0,5mg im cu repetare dupa 15-20 minute, daca tabloul clinic nu
se schimba. Ameliorarea = criza miastenica, agravarea = criza colinergica.
- terapia = ventilatie asistata, intreruperea medicatiei anticolinesterazice, si administrare de
atropina pana la remisia simptomelor de exces colinergic. Se reia apoi medicatia
anticolinesterazica cu precautie si reevaluare a dozelor.
Nils E. Gilhus - N Engl J Med 2016;375:2570-81.
 Distrofiile musculare progresive
Grup de maladii ereditare, caracterizate de afectarea unor gene cu expresie in sinteza unor
proteine, glicoproteine,etc, indispensabile functiei celulei musculare care degenereaza.
Aspectele fenotipice sunt foarte variate, dar au unele caractere comune.

Ropper AH, Samuels MA, Klein JP - Adams and Victor’s Principles of Neurology, Tenth edition, 2014 by McGraw-Hill, p1427
 Distrofiile musculare progresive
- caractere clinice generale -
- deficitul motor este produs de afectarea a diferite grupe musculare caracteristice fenotipului afectiunii,
de exemplu afectarea muschii centurilor, sau fenotip facio-scapulo-peroneal, atrofie quadriceps, etc.
- nu exista fasciculatii, tulburari de sensibilitate, ROT sunt mult timp conservate, dar diminua odata cu
atrofiile muschilor efectori, reflexele idiomusculare diminua inaintea ROT.
- muschii afectati sunt progresiv atrofici, sufera retractii tendinoase, mai rar si temporar unii muschi sunt
chiar hipertrofici, retractiile tendinoase si contracturile duc la pozitii vicioase, cu lordoza, scolioza, etc.
- alergatul si ridicarea din ghemuit sunt dificile, ultima se face prin manevra Gowers (se impinge cu
bratele pe coapse ), mersul este si el afectat ulterior.
- traseul EMG are aspect miogen, cu fibrilatii, activitate insertionala crescuta, PUM este de durata si
amplitudine mica, se atinge rapid interferenta.
- enzimele de citoliza musculara (mai ales CPK ) sunt mult crescute.
- miocardul poate fi de asemena atins, pe langa muschii respiratori, acestea fiind cauzele de deces in
formele grave, cu imobilizare la pat si insuficienta cardio-respiratorie, nu rareori agravata de infectii.
Terapie – actual terapie fizica pentru mentinerea posturii si functiei muschilor ventilatori.
Corticoterapia are efecte modeste.
 eteplirsen (Exondys 51) aprobat FDA, fara end-point clinic clar (doar pe baza dovezii cresterii usoare a concentratiei distrofinei),
test randomizat 12 pacienti: 8 au primit 2 doze diferite de eteplirsen si 4 placebo pentru 24 saptamani. Pret 300.000 dolari/an!!.
Doar 14% din formele de distrofie musculara Duchenne au compatibilitate genica pentru raspuns la aceasta terapie
(nu si restul miopatiilor sau alte forme de Duchenne)
 Canalopatii cu afectare musculara
si distrofiile miotonice

Grup de afectiuni genetice produse de afectarea canalelor ionice membranare. In neurologie mai multe
afectiuni se produc prin acest mecanism: unele ataxii paroxistice, migena familiala hemiplegica,
convulsiile familiale neonatale benigne. In patologia neuromusculara se inscriu aici:
- miotonia congenita Becker si miotonia Thomsen (canalul de clor voltaj dependent)
- paralizia periodica hiperpotasemica si paramiotonia congenita (canale de sodiu)
- paralizia periodica hipokaliemica (canalele de calciu)

Distrofiile miotonice tip I si II (Steinert) sunt de asemenea genetice, autosomal dominante, afectand o
gena DMPK (distrofic miotonin protein kinaza) care are expresie multiorgan, nu doar la nivel muscular.
Nu sunt afectiuni f rare, au risc anestezic, risc de aritmii fatale sau bloc AV sever, de insuficienta
ventilatorie nocturna fiind astfel imperios necesar a fi recunoscute si tratate.
 Distrofiile miotonice - aspecte clinice -
• Debut la pubertate sau adultul tanar prin atrofii ale muschilor mici ai mainii si extensorii antebratului,
urmat de ptoza palpebrala partiala, atrofie masseter si a muschilor mimicii cu facies tipic. Se alatura
la acest facies si calvitia frontala si “gatul de lebada” prin atrofia sternocleidomastoidian. Urmeaza
atrofia muschilor pretibiali cu picior “cazut”, faringieni si larinigieni (partiala) cu disfonie, disfagie.
• Afectarea unor organe interne : esofag (disfagie), colon (constipatie, megacolon), uter (risc de
pierdere sarcini), cristalin (cataracta precoce), atrofie testiculara, afectare miocardica cu bloc de
conducere ce poate necesita pacemaker, diabet. Rar intelectul este usor afectat.
• Progreseaza lent in 15-20 ani spre afectare musculara proximala cu mers dificil pana la imobilizare la
pat. Decesul apare mai precoce fata de medie prin infectii bronhopulmonare, insuficienta cardiaca,
blocuri AV. Are risc anestezic major.
• Fenomenul miotonic la contractie (contractie prelungita care se evidentiaza prin imposibilitatea
relaxarii musculare la strangerea rapida a mainii sau chiar a mimicii fetei) sau contractie
idiomusculara prelungita la percutie. Are fenomen de “warm-up” = ameliorare la contractii repetate.
• Paraclinic – teste genetice, EMG – traseu miogen cu salva miotonica caracteristica, EKG; histologie
musculara.
• Tratament : - fenomenul miotonic cu Mexiletin (daca nu exista contraindiatii cardiace) , fenitoin,
carbamazepina; suport respirator nocturn, pacemaker ptr blocuri severe, terapie fizica.