SINDROAMELE MIASTENICE Miastenia gravis Miastenia gravis este o boal autoimun relativ rar care afecteaz receptorii nicotinici

postsinaptici de la nivelul plcilor neuromusculare. Din cauza produciei de anticorpi antireceptor, numrul de receptori diminueaz, n timp i acetilcolina eliberat n fanta sinaptic nu gsete receptori disponibili pe care s acioneze. Aceasta se traduce clinic prin deficit motor care se instaleaz progresiv odat cu activarea repetat a muchilor i prin recptarea forei musculare dup fepaus. Prevalenta n Europa i SUA este n jur de 20/100.000 dfe locuitori. Boala netratat avea o mortalitate de 50%, dae n prezent sperana de via a miaste- nicilor este apropiat de cea a populaiei generale. Afeciunea este moi frecvent la femei, raportul general femei/brbai fiind de 3/2. Debutul are dou vrfuri de frecven: unul n decada a treia, care afecteaz mai mult femeile i n care este frecvent persistena timusului cu hiperplazie", i un al doilea n decadele a asea i a aptea care afecteaz' mai mult brbaii i se asociaz cu tumorigenez timic (timoame). Fiziopatologie. Rolul autoanticorpilor. Autoanticorpii circulani de tip IgG altereaz funcia receptorilor de acetilcolina, grbesc turnoverul acestora i induc toxicitate mediat de complement ndreptat mpotriva sarcolemei. Acetia sunt detectai n 80-90% dintre pacienii cu miastenia gravis generalizat care nu au primit tratament imunosupresiv. Studii recente au artat c un procent important dintre pacienii seronegativi pentru anticorpii antire- ceptor de acetilcolin sintetizeaz alt tip de anticorpi, anti-kinaz muscular specific (anti-MuSK)1. MuSK este o protein transmem- branar asociat receptorilor de acetilcolin, cu roluri multiple n organizarea i meninerea sinapselor neuromusculare, printre care esenial este aglomerarea receptorilor la nivelul versantului post- sinaptic. Astfel dac MuSK nu se activeaz, numrul de receptori disponibili scade 2. n forma ocular a miasteniei gravis, numai 50% dintre pacieni sunt seropozitivi pentru anticorpii antireceptor de acetilcolin, n schimb sunt mai numeroi cei cu anticorpi anti- MuSK. Rolul timusului i al limfocitelor T. Dei autoanticorpii sunt : produi de ctre limfocitele B, i limfocitele T joac un rol h pato- genia bolii, n sngele periferic al pacienilor putnduse identifica ambele tipuri limfocitare sensibilizate la structura receptorilor de acetilcolin. Celulele T helper (CD4-+-) rspund la stimularea cu fragmente de receptor degradate enzimatic prin activare, declanarea, prezentrii antigenulu.i i proliferarea limfocitelor B prin intermediul citokinelor. La nivelul timusului se gsesc celule mioide (celule cu fenotip asemntor miocitelor), care exprim receptori de acetilcolin i care se presupune c declaneaz rSsunsul imun anormal. O alt teorie susine c acesta ar putea fi declanat de infecii cu virusuri ale cror antigene mimeaz structura receptorilor de acetilcolin, avnd loc o reacie imun ncruciat. La examinarea histopatologic, la 75% dintre pacieni se gsesc modificri ale timusului (fie hiperplazii, fie tumori). n figura 13 este schematizat placa motorie i sunt explicate modificrile care apar n acest nivel.n miastenia gravis. Manifestrile clinice constau n deficit motor fluctuant, declanat de efortul muscular i care dispare dupa repaus, cu distribuie variabil, afectnd musculatura extrinsec a globilor oculari,
1Hoch et al, 200.1. MuSK provine de la rhuscle specific kinase". Studiul iniial al lui Koch a raportat prezena anticorpilor anti-MuSK la 66% dintre pacient" fr anticorpi antl- receptor de acetilcolin, ns studiile urmtoare au gsit procente mai reduse, ntre 4-47%. 2 Aceast situaie fiziopatologic este un exemplu elocvent al unei afeciuni care poate fi produs prin interferena cu proteine diferite care particip la funcionarea aceleiai structuri (n acest caz sinapsa neuromuscular). i n cazul miopatiiilor i al altor boli care sunt dincolo de scopul acestui manual, situaia este similar.

musculatura bulbar i a extremitilor. De multe ori, primele semne sunt diplopia sau ptoza palpebral, care pot fi asimetrice. n 15% dintre cazuri deficitul motor rmne limitat la nivelul musculaturii extraoculare, ceea ce definete o form clinic aparte, miastenia ocular. n restul cazurilor, deficitul motor se extinde la centur extremiti, definind miastenia generalizat. Prin afectarea muchilor bulbari apare dizartria, cu voce na nat, tulburarea de deglutiie i disfonia. Aproape ntotdeauna ai tulburri de masticaie i mimic, adesea gura i ochii rmne ntredeschii. Afectarea muchilor inspiratori atrage dup s dificultatea de a tui i riscul aspiraiei lichidelor i alimentelor, timpul, n formele generalizate, ridicarea din scaun, ortosaiur i mersul devin dificile. Progresia deficitului motor n miastenie face cranio-caudal: ocular, facial, bulbar, trunchi i centuri, memt Se bnuiete c'aceast ordine destul de strict de afectari diferitelor grupe musculare se explic prin densitile diferite receptori nicotinici n diferite zone (densitate mai mic n mui oculomotori, faciali i masticatori i mai mare n muchii extremitii' Fatigabilitatea este un element clinic cheie n recunoatei afeciunii. Severitatea simptomelor este mai mare n partea a dc a zilei sau dup efortul fizic. La examenul neurologic aceasta poate fi pus n eviden cernd pacientului s efectueze anumite exerciii, cum ar fi s priveasc repetat n sus sau s efectueze ridicri de brae sau genuflexiuni. La examenul obiectiv, reflexele osteotendinoase sunt ntotdeauna normale i nu exist tulburri de sensibilitate. S-a constatat o asociere semnificativ dintre alte boli i miastenia gravis. Pe lng tumorile timusului, deja menionate, n aceast situaie mai sunt afeciunile tiroidei (gua. nodular, hiper- sau hipo- tiroidia), poliatrita reumatoid, pemfigusul, lupusul eritematos sis- temic, sindromul Sjogren, polimiozita i anemia Biermer. Evoluia clinic a bolii netratate este variabil, uneori cu agravare progresiv n cteva luni, alteori cu fluctuaii. Exacerbri ale simptomatologiei pot fi declanate de infecii, stres, cldur excesiv, menstr, sarcin, hipertiroidie, tulburri electrolitice i medicamente care interfer cu transmiterea neuromuscular (vezi tabelul 4). Tabelul 4. Medicamente care pot exacerba simptomatologia miastenic Clasa de Exemple medicamente Antihipertensive i Betablocantele, blocantele de canale da calciu, chinidina, antiaritmice procainamida Antibiotice Aminoglicozidele, macrolidele, penicilinele, tetraclclinele Antiepilepticele Barbituricele, fenitoina Psihoactive ntidepresivele triciclice ,haloperidolul,benzodiazepinele Altele Anestezia general cu relaxani musculari, magneziul, levotiroxina, ACTH, corticoizii (paradoxal, dozele mari la nceputul tratementului)

Criza miastenic i criza colinergicr .Agravarile survin mai frecvent n primul an de la debutul bolii i pot duce la aa-numitele crize miastenice, caracterizate prin insuficien respiratorie, anxietate extrem, sindrom confuzional, ptoz palpebral, midriaz, dizartrie, disfagie, paloare i tahicardie. Tratamentul acestora const n intubare orotraheal, asisten

ventilatorie, administrarea de anticolinesterazice, plasrnaferez i, eventual, administrarea de imunoglobuline intravenos. Unul dintre factorii de confuzie n tratamentul miasteniei este c lipsa medicai'ei, dar i excesul de medicaie pot determina tablouri clinice asemntoare. Astfel,
supradozajul medicaiei declaneaz criza colinergic, n care pacienii prezint insuficien respiratorie, uneori cu bronhospasm i wheezing, cianoz, anxietate, diaforez, agitaie, disfagie, dizartrie, mioz, bradicardie, hipersalivaie", incontinen urinar, fasciculaii musculare, tenesme, diaree. Diametrul pupilar i frecvena cardiac sunt semne care pot ajuta neurologul n estimarea statusului de stimulare colinergic, fcnd astfel diferena ntre tipurile de crize. Tratamentul crizei colinergice const n suport ventilator i simptomatic (administrarea de bronhodilatatoare anticolinergice, atropin) i reducerea dozei de inhibitor de acetilcolinesteraz. Clasificare. Aparinnd lui Osserman, clasificarea clasic mparte miastenia gravis n patru grupe, n funcie de severitatea simptomatologiei. Tabelul 5 prezint aceste grupe, mpreun cu definiia lor.

Tabelul 5. Clasificarea Osserman a miasteniei gravis n funcie de severitate Clasa Frecvena Descriere
Clasa 1 Clasa Ila Clasa llb 15% 30% 25% Miastenie care afecteaz strict musulatura ocular. Miastenie generalizat cu simptomatologie blnd, fr crize, responsiv la tratament. Miastenie generalizat cu simptomatologie de intensitate moderat, afectare sever a musculaturii bulbare i a membrelor, dar fr crize; rspunsul la tratament este suboptimal. Miastenie acut fulminant cu simptomatologie sever i progresie rapid, cu insuficiena respiratorie i rspuns slab la medicaie. Are inciden mare timornul. Mortalitatea este ridicat. Miastenie tardiv sever, cu simptomatologie similar cu a clasei III, care rezult ns din evoluia progresiv n cel puin doi ani de la clasa I sau II.

Clasa III

15%

Clasa IV

10%

In prezent, clasificarea cea mai folosit a afeciunii este cea a Fundaiei Americane pentru Miastenia Gravis (Myasthenia Gravis Foundation of America Classification), redat n tabelul 6. Tabelul 6. Clasificare Fundaiei Americane pentru Miastenia Gravis n funcie de severitate

Clasa
Clasa 1 Clasa II

Subclasa Descriere
lla Ilb Miastenie care afecteaz strict musulatura ocular Miastenie generalizat form blnd (cu sau fr afectare ocular, de orice severitate) Afecteaz predominant musculatura membrelor sau axial (sau ambele), se poate caracteriza printr-o afectare mai redus a musculaturii orofaringeale Afecteaz predominant musculatura oro- faringeal sau respiratorie (sau ambele), se poate caracteriza printr-o afectare mai redus a musculaturii membrelor sau axiale (sau a ambelor) Miastenie generalizat form moderat (cu sau fr afectare ocular, de orice severitate) Afecteaz predominant musculatura membrelor sau axial (sau ambele), se poate caracteriza printr-o afectare mai redus a musculaturii orofaringeale Afecteaz predominant musculatura oro- faringeal sau respiratorie (sau ambele), se poate caracteriza printr-o afectare mai redus a musculaturii membrelor sau axiale (sau a ambelor) Miastenie generalizat . form sever (cu sau fr afectare ocular, de orice severitate) Afecteaz predominant musculatura membrelor sau axial (sau ambele), se poate caracteriza printr-o afectare mal redus a musculaturii orofaringeale Afecteaz predominant musculatura oro- faringeal sau respiratorie (sau ambele), se poate caracteriza printr-o afectare mai redus a musculaturii membrelor sau axiale (sau a ambelor), inclusiv pacienii care necesit tuburi pentru a se alimenta, fr asisten ventilatorie Pacieni care necesit intubaie l asistare ventilatorie

Clasa III

lila lllb

Clasa iV

tVa IVb

Clasa V

Diagnosticul miasteniei gravis se bazeaz pe anamneza i examenul clinic descrise mai sus, ct i pe urmtoarele teste clinice, paraclinice i de laborator: , 1. Testul cu edrofoniu (Tensilon, fiole de 1 ml, 10 mg/ml), care este un inhibitor de scurt durat i cu aciune rapid al acetilcolinesterazei: rapid, dup administrarea intravenoas a unei fiole, n 1-5 minute, apare ameliorarea net a deficitului motor (remiterea ptozei palpebrale, normalizarea oculomotricitii, creterea forei la nivelul .membrelor) Testul pozitiv are sensibilitate diagnostic nalt, de aproxi mativ 90%. Trebuie administrat cu grij, treptat i n dozi mici, la cardiaci. Reaciile adverse care pot aprea sun muscarinice (bradicardie, sincop, mioz, grea, crampi abdominale, diaree) sau nicotinice (crampe i fascicula musculare). n caz de reacii adverse severe (asistol, sin cop) se poate administra atropin. Este de obicei primt. test n evaluarea unui pacient suspectat de miastenie. Poati da rezultate fals pozitive n sindromul Eaton-Lambert (ve; n continuare). Pentru c n Romnia nu se comercializeaz, edrofoniu, noi folosimn clinic un test similar cu neostigrnin (Miostin, fiole de 1 ml, 0,5 mg/ml). Aceasta se injecteaz. intramuscular (o fiol), ameliorarea simptomelor fiind evi dent n cazul testului pozitiv dup 1-1 Vi ore de la injectare 2. Dozarea titrului seric de anticorpi anti-receptori de acetilcc lin are, aa cum s-a menionat, sensibilitate de 80-90 pentru detectarea rriasteniei gravis generalizate. Dozare anticorpilor anti-Mu^SK a nceput s intre n practica diac nostic obinuit pentru pacienii seronegativi la prim determinare. 3. Electromiografia demonstreaz ca element patognomoni decrementa/ amplitudinii potenialului ele aciune musculc la stimulare repetitiva. Se stimuleaz senat cu o fre-

eni de 3 Hz, de obicei dup 5-6 stimulri apare scderea ampl tudinii, apoi cu meninerea unui platou. Dup administrare de edrofoniu, decrementul dispare. Sensibilitatea exs menului electric este de 80% pentru detectarea miasteni generalizate i de 30% pentru detectarea miasteniei oci lare. Examenul electromiografic de fibr muscular unic are o sensibilitate de peste 90% pentru ambele forme d miastenie. 4. Tomografia computerizat sau imageria prin rezonan magnetic mediastinal au rolul de a msura dimensiunii timusului i de a aprecia raporturile acestuia cu organel din jur, modificrile structurii timusului avnd impact asupr atitudinii terapeutice. 5. Probele ventilatorii, eventual nainte i dup administrare de edrofoniu, au rolul de a identifica un eventual deficit nivelul muchilor inspiratori. 6. Evaluarea funciei tiroidiene e bine s urmeze diagnosticului de miastenie, ntruct frecvena asocierii tiroidopatiei este de 10% i aceasta poate agrava sindromul miastenie. Miastenia gravis trebuie deosebit n cadrul diagnosticului diferenial de mai multe afeciuni, dintre care sindromul miasteni- form Eaton-Lambert, pareze izolate de nervi cranieni, varianta Miller-Fisher a poliradiculonevritei acute, tumori de fos posterioar sau, uneori, chiar scleroza multipl. Tratamentul miasteniei gravis este medicamentos i chirurgical. Tratamentul ncepe cu inhibitori de aceticolinesteraz per os, piridostigmin (Mestinon, comprimate de 60 mg), n doze de 120- 600 mg/zi, n 3-6 prize, sau neostigmin (Miostin, comprimate de 15 mg), n doze de 75300 mg/zi n 2-3 prize. Prin inhibiia acetilcoli- nesterazei, se reduce degradarea acetilcolinei i astfel se crete disponibilul de neurotransmitor la nivelul sinapselor, astfel c deficitul motor se amelioreaz i tolerana la efort crete. Dac rspunsul clinic nu este satisfctqr, se adug cortico- terapia, care trebuie nceput n doz mic, pentru a evita exacerbrile care apar la jumtate dintre pacieni dac se ncepe cu o doz mare. Doza iniial de prednison recomandat este de 10-20 mg/zi i se crete cu 10 mg pe sptmn, pn la ameliorarea semnificativ a simptomatologiei. n continuare, se poate tenta din nou reducerea lent a dozei sau un regim alternativ de administrare, pentru a evita complicaiile tr a t-a-m untului cortizonlc, care sunt redutabile pentru tratamentele de lung durat (hipertensiune arterial, surplus ponderal, osteoporoz, ulcer gastro-duodenal, hiperglicemie, imunosupresie, episoade psihotice). Marea majoritate a pacienilor beneficiaz de pe urma corticoterapiei: Ameliorarea simptomatologiei ncepe la 2-4 sptmni dup debutul tratamentului i este maxim dup aproximativ un an de tratament. Imunosupresoarele au gsit un loc n schema de tratament a miasteniei cu scopul de a scuti pacienii, pe ct este posibil, de tratamente cortizonice cu doze mari sau de lung durat. Dintre acestea, cele mai folosite sunt azatioprina (Imuran, tablete de 50 mg), n doz de 2,5 mg/kgc/zi i ciclosporina A (Sandimun, tablete de 25 i de 50 mg) n doz de 2,5 mg/kgc/zi, apoi cu reducere treptat. Inducerea efectului acestor medicamente dureaz mult, tratamentul trebuie suprapus iniial peste corticoterapie. Au reacii adverse importante, printre care apariia tumorilor maligne. Plasmafereza se efectueaz cu scopul de a nltura excesul de Qutn^ni-irnrni Hin rimiiatia nprifprir. Aceasta produce ameliorri rapide, dar tranzitorii ale simptomelor (de obicei 1-2 luni). Este indicat mai ales n criza miasienic i pentru pregtirea timec- tomiei. Imunoglobulinele administrate intravenos sunt eficace n miastenie printr-un mecanism care nu a fost demonstrat. Eficienta este similar cu aceea a plasmaferezei, avnd un pre mai mare,

dar i avantajul c echipamentul sofisticat nu este necesar n acest caz. Au aceleai indicaii ca i plasmafereza, iar doza este de 2 g/kg, repartizat n 5 zile (0,4 g/kgc/zi). Timectomia are o indicaie absolut n cazul timoamelor (10% dintre cazuri). Intervenia chirurgical poate fi recomandat i celorli pacieni cu form generalizat i cu vrsta de maximum 60 de ani, avnd n vedere c aproximativ 80% dintre acetia se amelioreaz postoperator. Metoda toracoscopic, mai puin inva- ziv, s-a dovedit la fel de eficient ca i chirurgia deschis, asigurnd o rat de remisiune complet, stabil, a simptomelor, de 60% la 6 ani postoperator88. Sindromul miastenie Eaton-Lambert Acest sindrom este tot o afeciune autoimun ns anticorpii specifici sunt direcionai mpotriva canalelor de calciu voltaj- dependente de la nivelul versantului presinaptic al plcii neuro- musculare. Pentru a se declana eVocitoza veziculelor sinaptice cu acetilcolin n f'arita sinoptic este nevoie de depolarizarea membranei presinaptice, care se produce prin activarea canalelor de calciu voltaj-dependente. Din aces motiv, n sindromul Eaton- Lambert cantitatea de aceticolin disponibil la nivelul plcii motorii diminueaz secundar alterrii funciei acestor canale. Acest sindrom este asociat unei boli maligne n 50% dintre cazuri (de cele mai multe ori cancer bronho-pulmonar, mai ales tipul cu celule mici). n unele cazuri, simptomatologia neurologic debuteaz naintea celei tumorale. Atunci cnd nu este asociat cancerului, se bnuiete c etiologia este primar autoimun. Manifestrile clinice cardinale sunt, ca i n miastenia gravis, fatigabilitatea i deficitul motor. Acesta este distribuit predominant la nivelul centurilor pelvine, ca n miopatii, dar poate afecta frecvent i musculatura ocular i bulbar, genernd ptoz palpebral, diplopie sau disfagie. Spre deosebire de miastenie, deficitul motor se amelioreaz n timpul exerciiului fizic, dar se agraveaz la scurt timp dup aceea. Alte simptome sunt: diminuarea reflexelor osteo- tendinoase, paresteziile, astenia fizic, depresia, uscarea gurii i .impotena la brbai. Diagnosticul este tranat de obicei de ctre electromiogram, care gsete o amplitudine diminuat a potenialului de aciune muscular, aceasta crescnd la stimularea electric repetitiv de frecven mare (se dubleaz cel puin). Acest fenomen este denumit increment sau facilitare i difereniaz sindromul Eaton-Lambe-t de miastenia gravis. Titrul anticorpilor anticanale de calciu este crescut la 90% dintre pacieni. Explorarea pulmonar atent a acestor bolnavi este obligatorie (CT pulmonar i bronhoscopie, chiar n cazurile n care radiografia pulmonar este normal). Diagnosticul diferenial trebuie fcut mai ales cu miastenia gravis, dar i cu polineuropatia inflamatorie cronic demielinizant (CIDP). i miopatiile inflamatorii. Tratamentul se face cu inhibitori de acetilcolinesteraz i 3,4- diaminopiridin, care crete eliberarea de acetilcolin. Cnd e cazul, terapia'cancerului (chimioterapia) poate ameliora simptomele. Imunosupresoarele, plasmafereza, imunoglobulinele intravenos i uneori chiar corticoterapia pot fi i ele utilizate, n funcie de starea pacientului.