Miastenia gravis

Definiție: M.G. este o boală autoimună care se manifestă prin oboseală musculară variabilă pe parcursul zilei,
fatigabilitatea accentuându-se la efort și ameliorându-se la repaus. Miastenia a fost descrisa pentru prima data de către
Thomas Willis în 1972.

M.G.este caracterizată de sinteza de autoanticorpi îndreptați contra receptorului de acetilcolină, situat pe

membrana fibrei musculare striate, care participă la contracția musculară.

 Miastenia gravis este o maladie relativ rară-1/40.000 și poate debuta la orice vârstă, mai frecvent între 35-50
ani. Femeile sunt mai afectate decât bărbații, cu un raport de 6:4.

PATOGENIE

Mecanismul de apariție a contracției musculare: fibra musculară striată își primeste inervația prin intermediul
joncțiunii neuromusculare, alcătuită din membranapresinaptică (butonul terminal al axonului neuronului motor
periferic), membrana postsinaptică (membrana fibrei musculare) și fanta sinaptică. Pe membrana presinaptică există
veziculele cu acetilcolină, iar pe membrana postsinaptică- receptorii acetilcolinei (ACh). La propagarea unui impuls spre
membrana presinaptică, are loc eliberarea veziculelor de mediator în fanta presinaptică și acetilcolina difuzează spre
receptorii ACh, provocând deschiderea canalelor ionice și generarea potențialului de acțiune muscular.

După realizarea acțiunii sale, acetilcolina este hidrolizată de către acetilcolinesterază.

 M.G.: aparanticorpi anti-receptor de ACh→ reducerea numărului de receptori ACh cu alterarea acțiunii
acetilcolinei. Anticorpii anti AChR sunt prezenți în aproximativ 80-90% din cazurile de miastenie gravis.

 blocarea transmiterii la nivelul mai multor placi motorii → scăderea fortei de contractie a muschiului

 Ac blocheaza legarea Ach de AchR;

 IgG serice induc viteza de degradare a AChR; Ac determina distrugerea mediata de complement afaldurilor post-
sinaptice

 prima manifestare- înmuschii oculari si cranieni care prezinta cea mai continua activitate si cei mai putini AChR
per unitate motorie

 Ac anti-proteine ale AChR :>85% în miastenia generalizata, >60% în miastenia oculara

Principalele modificări in M.G.

placa motorie: reducere si simplificarea suprafetei membranare post-sinaptice si largirea spatiului sinaptic; *numarul si
dimensiunea veziculelor pre-sinaptice sunt normale -> cuante normale de Ach;

La nivelul jonctiunii neuro-musculare pe versantul postsinaptic-> proces activ de degenerare si reparare.

 Există și forme seronegative, fără anticorpi anti-AChR detectabili-20% din cazuri (miastenia gravis seronegativă).
La acești pacienți se depistează alte tipuri de anticorpi: anticorpii anti-MuSK (antitirozinkinază din fibra
musculară), antititin, antiRIR.

 Frecvent apare la femei un sindrom clinic particular: deficit predominant oculo-bulbar cu evolutie grava si crize
respiratorii;

- raspuns inadecvat la tratament anticolinesterazic

1
  Natura autoimuna a miasteniei este confirmată și prin asocierile frecvente dintre miastenie și alte boli
autoimune (tiroidita autoimună, lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă, vitiligo ș.a.)

Etiologia: necunoscută.

O serie de medicamente pot precipita si agrava miastenia gravis, acestea având contraindicații absolute şi
relative:

Antibioticele (aminoglicozidele, ciprofloxacina, eritromicina, ampicilina)

Beta-blocantele (propanolol)

Litiul

Procainamida

Verapamil

Quinidina

Clorochin

Anticolinergicele (trihexifenidil)

O serie de anestezice generale

Benzodiazepine

Substantele de contrast

TABLOU CLINIC

 Activitatea repetata/persistenta a unui grup de muschi epuizeaza forta contractila→ paralizie progresiva.
Repausul restabileste forta musculara.

 Principala manifestare a miasteniei gravis este slăbiciunea musculară-fatigabilitateala nivelul musculaturii

striate, ce poate afecta toate grupurile musculare- miastenia gravisgeneralizată sau sa existe o formă localizată
la nivelul musculaturii oculomotorii extrinseci: miastenie oculară. Musculatura bulbară este afectată în forme
severe de boală.

 Variabilitatea slăbiciunii musculare-caracteristica esențială a miasteniei: fatigabilitatea musculară în M.G. este

mai pronunțată seara și poate lipsi dimineața, la trezire.

Simptomul dominant- oboseala musculară, care se accentuează la cel mai mic efort, variabilă în cursul zilei- mai bine
dimineața, agravată seara, dispare sau se ameliorează la repaus sau după injectarea de miostin.

Debut- insidios, după forma de debut poate exista :

-o formă cefalică- oftalmoplegie inegală, parțială -diplopie, ptoză palpebrală, pareze diferite și disparate de
oculomotori, fără modificări pupilare

-voce disfonică, nazonată

-dificultate de masticație, căderea mandibulei în forme avansate

2
 -dipareză facială, cu facies obosit

-tulburare de deglutiție cu refluarea lichidelor pe nas

-forma spinală- fenomene miastenice la musculatura membrelor

-cap balant prin slăbirea musculaturii cefei

-la membre- fatigabilitatea se vede cu ocazia unor activități care impun mișcări repetate-
dificultate la mers, la schimbări de poziție, la cărarea unor greutăți, la urcarea scarilor

-Nu există modificări de ROT, de sensibilitate

FORME CLINICE:

1. Forma cu predominanță oculară

2. Forma generalizată

3. Forma bulbară

4. Forma neonatală- la copiii născuți din mame miastenice, prin anticorpi transmiși la făt, se remite

5. Forma congenitală

6. Forma juvenilă

7. Criza miastenică-necesită asistență respiratorie de urgență, trebuie diferențiată de criza colinergică- prin
supradozare de medicație anticolinesterazică

SEMNE OCULARE

Mentinerea privirii in sus cel putin 30 sec:

 induce/exagereaza ptoza palpebrala – demasca slabiciunea musculaturii oculare, de tip miastenic

 contractii la inchiderea pleoapelor sau in timpul miscarii oculare pe orizontala

 urmarirea unei tinte/ stimul optokinetic→ pareza progresiva a musculaturii implicate in miscare

 ptoza palpebrala unilaterala nedureroasa, fara oftalmoplegie sau anomalii pupilare- “ochi mirat”

Muschii implicati in expresia faciala, masticatie, deglutitie si vorbire sunt afectati in 80% din cazuri

Zambetul natural devine ranjit, mandibula atarna, alimentarea dificila(nu mai pot mesteca/ inghiti)

Vocea se pierde, devine nazonata dupa o conversatie sustinuta

Muschii trunchiului- erectorii spinali

Femeile- nu se mai pot machia, aranja coafura (slabiciunea musculaturii umarului), ruja

Senzatie de oboseala in pozitia cu capul ridicat

Deficitul de forţă musculara este generalizat: musculatura diafragmatica, abdominala, intercostala si chiar sfinctere
externe (m. striati) ai vezicii urinare, intestinului

Evolutie:
3
 Boala poate progresa în săptamâni sau luni, o formă oculară se poate transforma în formă generalizată: dacă M.G. se
prezintă inițial cu simptome oculare, slăbiciunea musculară progresează-după 2 ani- ulterior distal, implicând
musculatura facială, bulbară, tronculară și a membrelor inferioare. Mai rar, fatigabilitatea se poate limita la
musculatura oculară pentru perioade de luni sau ani de zile

 Cuantificarea deficitului miastenic se face prin calcularea scorului miastenic.

 Clasificarea M.G. în funcție de gravitate se face cuscala Osserman:

Clasa I: Deficitul oricarui muschi ocular +/- deficit de inchidere al ochilor

 Clasa II: deficit muscular usor- alti muschi decat cei oculari

 Poate asocia deficit muscular ocular de orice severitate

 IIa: afectarea predominanta a musculaturii membrelor si /sau axiala

 Implicare mai redusa a musculaturii orofaringine

 IIb: afectarea predominanta a musculaturii orofaringiene si/sau respiratorii

 Poate prezenta implicare mai redusa sau egala a musculaturii membrelor si/sau axiala

 Clasa III: deficit muscular moderat- alti muschi decat cei oculari

 Poate asocia deficit muscular ocular de orice severitate

IIIa: Afectare predominant a musculaturii membrelor si/sau axiala

 Implicare mai redusa a musculaturii orofaringine

 IIIb: afectarea predominant a musculaturii orofaringiene si/sau respiratorii

 Poate prezenta implicare mai redusa sau egala a musculaturii membrelor si/sau axiala

 Clasa IV : deficit muscular sever- alti muschi decat cei oculari

 Poate asocia deficit muscular ocular de orice severit

 IVa: Afectare predominant a musculaturii membrelor si/sau axiala

 Implicare mai redusa a musculaturii orofaringine

 IVb: afectarea predominant a musculaturii orofaringiene si/sau respiratorii

 Poate prezenta implicare mai redusa sau egala a musculaturii membrelor si/sau axiala

 Clasa V: intubare cu/fara ventilatie mecanica. Utilizare unei sonde nazogastrice fara intubatie-clasa IVb.

Risc în miastenie: afectarea musculaturii respiratorii, cu insuficiență respiratorie acută (poate fi letală): CRIZA
MIASTENICĂ, care poate fi precipitată de infecții intercurente, administrarea de medicamente contraindicate.

Evoluție:

-remisiile spontane în M.G.sunt rare.

-simptomatologia poate fi controlată

4
 terapeutic

-forma oculară se poate generaliza

Diagnostic

 Clinic: diplopie sau ptoza palpebrala specifica, variabila cu facies miastenic tipic: ptoza palpebrala asimetrica,
gura relativ imobila cu colturi cazute, zambet pare mai degraba ranjet, mandibula care cade si este sustinuta cu
mana; tulburare de deglutitie si vorbire.

 Simptomele pot fi confundate cu alte afectiuni (poliradiculonevrita, botulism, AVC, SLA), diagnosticul clinic
vizeaza activitatea musculara sustinuta, care determina deficit de forta musculara, ameliorat dupa o scurta
pauza.

PARACLINIC

1.IMUNOLOGIC- determinarea Ac anti AchR, anti Musk, anti RIR, anti- titin

 Depistarea anticorpilor în serul pacientilor cu miastenie gravis este o metodă de diagnostic valoroasă, dat fiind
prezența acestor anticorpi la 80-90% din pacienți.

 Anticorpii contra receptorului de acetilcolina (anti-AChR) - testul este pozitiv, in medie, la 74% din pacienți.
Anti-AChR sunt mai frecvent depistați la pacienții cu miastenie generalizată (80%) și doar la 50% din pacienții cu
forma oculară pură. Rezultatele fals pozitive pot fi obtinute în caz de sindrom Lambert-Eaton, timom fără
miastenie, cancer pulmonar cu celule mici.

 Anticorpii contra fibrei striate - sunt prezenți la 84% din pacienții cu timom, mai tineri de 40 de ani și mai rar la
pacienții fără timom.

 Anticorpii contra tirozin kinazei musculare - Aproximativ jumătate din pacienții seronegativi (fără anti-AChR)
sunt pozitivi pentru anti-MuSK. Acești pacienți pot reprezenta un grup distinct al miasteniei, demonstrând unele
particularități clinice. Pacienții cu anti-MuSK pozitivi tind a avea simptome bulbare mai severe, asociate cu
atrofie facială și a limbii. De asemenea, răspunsul terapeutic la tratamentul cu inhibitor de colinesterază este
nemulțumitor.

2.Examenul electrofiziologic

 Electromiografia -decelează defectul de transmitere la nivelul joncțiunii neuro-musculare :

-stimularea nervoasă repetitivă→ scaderea rapida a amplitudiniipotentialului de actiune al fibrei musculare- in timpul
unei serii de stimulari repetitive (3 stimuli/sec)- raspuns decremental/decrement

-frecvent- muschii proximali ai membrelor, urmati de muschii faciali si mai putin de muschii mainii

 Administrarea de Neostigmina sau Edrofoniu→ anularea decrementului-test de confirmare sensibil

 Electromiografia de fibra unica (EMG) -jitter

-mai sensibila- decelează defecte de transmitere neuromusculara: variabilitatea intervalului normal constant
dintre activitatea fibrelor motorii musculare conectate la aceeasi unitate motorie sau blocarea completa a descarcarilor

5
successive ale fibrelor musculare unice care apartin aceleasi unitati motorii; viteza de conducere nervoasa si latentele
motorii distal sunt normale

3. TESTUL CU NEOSTIGMINA/ EDROFONIU

-NEOSTIGMINA= agent anticolinesterazic: prelungeste si exagereaza efectele Ach la nivelul sinapsei si determina astfel
cresterea fortei musculare la pacientul cu miastenie

- estimarea fortei de contractie a unui muschi cranian (deobicei ridicatorul pleoapei sau un muschi extraocular) sau al
membrelor(dinamometrie) sau dupa determinareacapacitatii ventilatorii- se injecteaza i.m./s.c. 1,5 mg Neostigmina (se
poate adm si i.v. doza 0.5mg- efecte scurta durata).

→ 10-15 min –ameliorare obiectiva a simptomelor- maxima la 20 min- dureaza 1 ora

- alternativ- Edrofoniu 1 mg (0.1ml i.v.)- daca doza este tolerata si nu apare ameliorarea fortei musculare dupa 45 sec- se
mai injecteaza inca 4-9mg.

Durata actiunii: 60 min Neostigmina ,5 min Edrofoniu

- Neostigmina- antiacetilcolinesterazic, cu efecte muscarinice : hipersalivatie, transpiratii, bronhoree, borborisme,

crampe intestinale si uneori diaree. Pentru a le evita, se administreaza cu cateva minute inainte Atropina sulfat
subcutanat (0.8mg).

 Test la neostigmina pozitiv: ameliorare vizibila a contractilitatii musculare, disparitia diplopiei sau a ptozei
fatigabile, ameliorarea valorilor la dinamometrie si la masurarea capacitatii respiratorii

6
  Testul negativ NU exclude complet diagnosticul, dar este un argument puternic impotriva existentei MG.

 Anticolinesterazicele pot ameliora forța musculară și în caz de: scleroză laterală amiotrofică, polimiozită și unele
forme de polineuroneuropatii

4.Investigatiile imagistice

Tomografia computerizată a mediastinului este obligatorie pentru identificarea timomului. Persistența timusului (care
normal involuează) pare a fi implicată în mecanismul de declanșare a procesului autoimun.

Alte teste pentru diagnosticul diferential

Ameliorare deficit motor la rece

Evaluare a functiei tiroidiene.

IRM craniu si orbite – excludere leziuni compresive si inflamatorii

Diagnostic diferențial M.G.:

1.Scleroza laterala amiotrofica, forma bulbara

2.Sindromul miastenic Lambert-Eaton

3.Glioamele infiltrative de trunchi cerebral

4.Scleroza multiplă

5.Patologia tiroidiană- hipertiroidia

6.Dermatomiozita/polimiozita

7.Tromboza arterei bazilare

8.Sindromul Tolosa-Hunt

9.pacientul depresiv sau neurastenic

10.manifestari initiale ale botulismului

11.variantele oculo-faringo-brahiala si alte variante sdr. Guillan-Barre

Tratamentul M.G.

 1. Anticolinesterazicele

 2. Imunosupresoarele-corticosteroizii, schimbul plasmatic, imunoglobuline iv

 3. Timectomie electiva

1. Anticolinesterazicele

 Insuficiența de acetilcolină este combătută prin acțiunea pe acetilcolinesterază → pentru a o inhiba: medicație
anticolinesterazică.

- forma usoara, la pacientii in remisiune partiala dupa timectomie sau in forma cu localizare strict oculara-
anticolinesterazicele sunt singura forma de tratament

7
  Neostigmina (Prostigmin) - 7.5-45mg la fiecare 2-6 ore

 Piridostigmina (Mestinon, Kalimin)- 30–90mg la fiecare 6 ore - de preferat

2. Terapia imunomodulatoare / imunosupresive

-Pentru formele cu deficit motor generalizat moderat-sever cu raspuns inadecvat la medicatia

anticolinesterazica

- Doze mici Prednison (15-25 mg/zi) +/- Azatioprina cu cresterea progresiva a dozei pana la obtinerea raspunsului
clinic satisfacator sau pana la o doza maxima zilnica de 50-60 mg.

- Concomitent- medicatieanticholinesterazica- scaderea dozelor odata cu ameliorarea

La doze mari initiale de prednison se poate produce agravarea deficitului miastenic, de aceea corticoterapia se initiaza
obligatoriu in spital.

-Ameliorare simptomatologiei- dupa cateva saptamani, permite reducerea treptata a dozelor de prednison pe parcursul
catorva luni, pana la cea mai mica doza eficienta

-Tratament de lunga durata: antiacide, suplimente potasiu,profilaxie infectii cu oportunisti prin imunodepresia data de
corticoterapie

Azatioprina si alti agenti imunosupresori (Ciclosporina. Micofenolat. Ciclofosfamida) –la pacientii care nu tolereaza sau
nu raspund la Prednison

3. Schimbul plasmatic si imunoglobulinele intravenoase

 O alternativă la tratamentul medicamentos este plasmafereza, care acționează prin eliminarea anticorpilor și
complexelor imune din serul bolnavilor.

 Indicatii:

-miastenia severa refractara la tratament cu medicamente anticolinesterazice sau cu prednison sau in perioadele acute
de agravare (criza miastenica)

-perioada pre- și postoperatorie la pacienții cu miastenie gravis

- deficit motor la doze mari de corticoterapie

 schimburi de 2-3.5 litri fiecare / saptamana : plasma filtratata inlocuita cu ser fiziologic si albumina-2l –
indeparteaza 80% Ac circulanti

4. Timectomia

Tratamentul chirurgical al miasteniei se utilizează la pacienții cu timom sau hiperplazie a timusului.

Timectomia trebuie realizată la toți pacienții cu timom si cu miastenie generalizată. Remisiile induse de
timectomie sunt mai frecvente la pacienții tineri tratați chirurgical. Rata de remisie crește odată cu timpul,
atingând 40-60% la 7-10 ani după intervenție

AFECTIUNI TIMICE SI SISTEMICE ASOCIATE CU MIASTENIA

 >65% cazurile cu miastenie asociaza hiperplazie timica medulara limfo-foliculara non-neoplazica (frecvent
decada 3-4);

-histiocite inconjurate de Ly T helper, ly B, plasmocite- sintetizeaza IgG- procese autoimune umorale

8
 -raspunsul la timectomie este benefic

 10-15% asociaza tumori timice – 2 forme: cu celulehistiocitare şi cu celularitatepredominent limfocitara

 Tumorile si hipertrofiile timice pot ramane nedetectate pe Rx toracice- cautate CT

 Evolutia –particularitati: remisiuni subite si recaderi severe neasteptate dar si rezistenta la tratament

 MG – asociere alte afectiuni autoimune: tireotoxicoza cu paralizie periodica(5%), lupus eritematos, poliartrita
reumatoida, sdr. Sjogren, boala mixta de tesut conjunctiv, sindromul anticorpilor anticardiolipina.

SINDROMUL MIASTENIC-MIOPATIC LAMBERT-EATON

 Forma particulara de miastenie- frecvent la pacientii cu carcinom pulmonar cu celula mica (60%) B:F= 5:1

 Deficit motor simetric si fatigabilitate -musculatura trunchiului, a centurilor scapulo-humerala si pelviana si a

extremitatilor inferioare asociate cu senzatia de uscaciune a gurii, tulburari sfincteriene, dureri musculare si ROT
diminuate.

 Primele simptome: dificultate la ridicarea de pe scaun, la urcatul scarilor si la mers

 Accentuare deficit motor post-exercitiu fizic – afectare tip miastenic insa poate exista o crestere temporara a
fortei musculare in timpul primelor contractii musculare

 ROT diminuate

 Raspuns INADECVAT la Neostigmina sau Piridostigmina

 Teste electrodiagnostice nu evidentiaza anomalii ale nervilor periferici; stimulare unica a unui nerv→potential
de actiune muscular de amplitudine redusa (MG -normal), in timp ce stimularea cu frecvente rapide sau dupa o
contractie maximală (15 sec)→cresterea amplitudiniipotentialului de actiune: “miastenie inversa”

 FIZIOPATOLOGIE: defect de eliberare a acetilcolineipresinaptica; suprafata membranei post-sinaptice este

crescuta

 Mecanism: pierderea canalelor de calciu voltaj-dependente de la nivelul terminatiei nervoase motorii

presinaptice – Ac IgG impotriva componentei specifice a membranei presinaptice →scaderea eliberarii de Ach

Diagnostic: CT pulmonar, PET-CT

Tratament: 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP)- blocheaza canalele de K de la nivelul terminatiilor nervoase motorii distal,
prelungind depolarizarea, potenţând eliberarea veziculelor Ach

SINDROAME MIASTENICE CONGENITALE

 defecte mostenite ale componentelor presinaptice, sinaptice sau postsinaptice din jonctiunea neuromusculară:
deficit de Ach-esteraza la nivelul placii motorii, anomalii cinetice ale canalelor AChR sau deficit de AChR

 debut neonatal, deficit motor fluctuant, progresiv, ocazional hipotrofie musculara pronuntata, ptoza palpebrala
persistenta si status seronegativ AC anti-AChR si anti-MuSK
9
 aparitie familiala

 accentuarea ptozei palpebrale sau deficitul motor bulbar in timpul plansului

DEFICITUL MOTOR MIASTENIC INDUS DE ANTIBIOTICE SI ALTE MEDICAMENTE , PRECUM SI DE TOXINELE

NATURALE DIN MEDIU

 Stare miastenica acuta timp de cateva ore sau zile

 Recuperare COMPLETA

 Afectare muschi oculari, faciali si bulbari

 Medicamente:

 Antibioticele (aminoglicozidele, ciprofloxacina, eritromicina, ampicilina)

 Beta-blocantele (propanolol) ;Litiul ;Procainamida ;Verapamil;Quinidina;Clorochin;Anticolinergicele

(trihexifenidil);O serie de anestezice generale;Benzodiazepine;D-penicilamina;Insecticide OF si gazele
paralizante;Veninurile unor serpi, paianjeni sau capuse ; Clostridium botulinium

10