Miastenia Gravis

Diagnostic
Conf. univ. dr. Aurora Constantinescu
Clinica Neurologie, Spital Recuperare - Iasi

Definitie

Miastenia Gravis / MG

afectiune a placii neuro - musculare

cu determinism autoimun

caracterul esential = bloc neuro-muscular

cu traducere EMG prin diminuarea amplitudinii

potentialului de placa, cu refacere sub actiune anticolinesterazica

Placa neuro-musculara

versant pre-sinaptic reprezentat prin arborizatiile terminale ale unui axon motor fanta sinaptica versant post-sinaptic reprezentat de o zona diferentiata a sarcolemei fibrei musculare, cu repliuri regulate realizand fante sinaptice secundare, pe care sunt dispusi receptorii de Ach (Ach-R)

Evenimente pre-sinaptice ale transmiterii neuro-musculare

potentialul de actiune ajunge la arborizatiile terminale ale axonului motor deschidere canale de Ca2+ voltaj dependente permitand influxul Ca2+
TRIGGER

eliberare Ach din veziculele terminale axonale in FANTA SINAPTICA

Ce este zona activa ?

Aria specializata a membranei terminatiei nervoase cu prezenta canalelor de Ca2+ voltaj dependente activate de depolarizarea axonului motor cu eliberarea de Ach in fanta sinaptica

Evenimente la nivelul fantei sinaptice in timpul transmiterii neuro-musculare

Ach Ach-R de pe anumite fibre musculare Acetilcolinesteraza hidrolizeaza Ach

acid acetic colina recaptata de terminatia nervoasa presinaptica si folosita pentru sinteza unei noi molecule de Ach

Evenimente post-sinaptice ale transmiterii neuro-musculare

legarea a 2 molecule de Ach de fiecare receptor Ach(Ach-R)

deschiderea unui canal Ach-R

iesirea Na+

potential end-plate miniatural la nivelul membranei post-sinaptice

tuturor potentialelor end-plate pt. fiecare fibra musculara cu nr. Ach-R activati simultan

Evenimente post-sinaptice ale transmiterii neuro-musculare

cand un nr. suficient de Ach-R sunt activati simultan

un potential de actiune

propagare de-a lungul membranei sarcoplasmatice catre sistemul tubular T

eliberarea Ca2+ din reticolul sarcoplasmatic

contractura musculara

Receptorul acetil colinic muscular

Jonciunea neuromuscular proteine asociate

MG = afectiune cu mecanism autoimun

Prezenta Ac impotriva Ach-R cauzeaza MG
ARGUMENTE
1. 2. 3. 4. 5. 6.

90 % din pacientii cu MG au Ac circulanti impotriva receptorului nicotinic de Ach Inlaturarea Ac prin plasmafereza imbunatateste clinic MG Titruri scazute dupa terapie se coreleaza cu ameliorarea simptomelor Titrul Ac-Ach se coreleaza cu severitatea bolii Prezenta titrurilor inalte in MG cu debut precoce si la pacientii cu timom Raspunsul favorabil la imunoterapie pledeaza pt. patogenia autoimuna a MG

Tipuri HLA asociate cu MG

Persoane tinere caucaziene:

HLA-A1, B8, DR5, DR3

Persoane varstnice caucaziene:

HLA-A3, D7, DRW2

Aceste tipuri HLA difera pt. afroamericani, japonezi,...

Marca clinica a bolii MG

Slabiciune musculara cu evolutie
fluctuanta in cursul zilei agravata de efort

ameliorata de repaus

Diagnosticul pozitiv al MG
se bazeaza pe:
1.

Teste farmacologice cu ameliorarea deficitului (slabiciune) musculara la adm. de inhibitori de colinesteraza Examen electrofiziologic cu stimulare repetitiva a unui nerv determina diminuarea temporara a amplitudinii contractiei musculare (EMG pe fibra unica demonstreaza instabilitatea conducerii neuro-musculare) Evaluarea titrului de Ac anti Ach-R

2.

3.

Caracteristici epidemiologice

Incidenta 1 caz la 20.000 persoane Frecventa inainte de 40 ani F/B = 3/2

dupa 40 de ani F/B = 1/1

forma neonatala

Debut la orice varsta

forma juvenila forma adultului

Incidenta familiala 5-6 % din cazuri

Evolutie perfect controlabila a MG cu terapie

imunologica chirurgicala

Simptome
A. Fenomenul miastenic
fluctuanta legata de efort variabila de la o zi la alta

Slabiciune musculara

Cand fatigabilitatea musculara afecteaza musculatura respiratorie generand o ventilatie inadecvata, apare criza miastenica Factori favorizanti : infectii, toxici, traumatici, endocrini, emotii, caldura, postpramdoral

ATENTIE !

Oboseala permanenta DD cu anemii, neoplazii, etc

Simptome
B. Distributia slabiciunii musculare
Musculatura oculo-palpebrala (debut in 40 % din cazuri)

in 50-60 % in aceste cazuri sunt prezenti Ac anti Ach-R ptoza palpebrala (eventual asimetrica) scadere forta de ocluzie m. orbicular pleoape paralizii oculomotorii fluctuante, nesistematizate cu diplopii inconstante tulburari de fonatie si de degluitie musculatura faciala facies trist, stergere pliuri de expresivitate (facies miastenic)

Musculatura faringo-laringiana

Musculatura axiala dificultate in mentinerea pozitiei corpului

Musculatura membrelor predomina prinderea proximala

Musculatura abdominala, m. intercostali, diafragmul tulburari repiratorii Afectarea musculaturii membrelor si axiala intotdeauna insoteste pe cea faciala 85-90 % din cazurile cu MG forma generalizata au prezenti Ac circulanti anti Ach-R

ATENTIE !

Examenul clinic neurologic - normal

fara modificari de forta, de coordonare, de sensibilitate (doar parestezii difuze si uneori dureri)

ROT normale, fara reflexe patologice fara faciculatii musculare

fara atrofii musculare

Teste de efort in prezenta afirmatiei

de slabiciune musculara orienteaza diagnosticul

numarat, vorbit indelung inchis-deschis ochii cu ocluzie fortata grimase repetate inchis deschis pumn genuflexiuni repetate

Testul la inhibitori de colinesteraza

este usor de apreciat la MG forma generalizata greu de apreciat la MG forma pur oculara

Forme clinice ale MG

Miastenia neonatala

Mamele miastenice (simptomatice sau in faza de remisie completa) pot naste copii cu MG forma neonatala in 12 % din cazuri Semnele clinice ale MG neonatale sunt prezente in primele 48 de ore de la nastere (tipa stins, se agita fara vlaga, exceptional cu tulburari respiratorii) Fenomenele dispar complet in 2-3 saptamani

Ac anti Ach-R sunt prezenti atat la nou-nascut cat si la mama

Simptomele nou-nascutului se amelioreaza concomitent cu scaderea titrului Ac anti Ach-R Monitorizare respiratorie si alimentara atenta a nou-nascutului

Forme clinice ale MG

Miastenia congenitala
Posibil asociata cu artrogripoza Mamele sunt asimptomatice si fara Ac anti Ach-R circulanti

forma oculara
Debut la copil la 4 ani

forma generalizata (cu afectarea extensori ai bratului)

Ac anti Ach-R absenti

EMG prezenta blocului miastenic

Se avizeaza parintii asupra factorilor agravanti

care pot induce criza miastenica

Medicatia anticolinesterazica eficienta

Forme clinice ale MG

Forma juvenila si a adultului

cea mai frecventa

aspect clinic focal / generalizat

Miastenia indusa medicamentos

antibiotice (aminoglicozide, oxitetracicline, lincomicina, eritromicina, ampicilina)

medicatie cardiaca (chinidina, procainamida, blocanti beta-adrenergici)

fenitoina diazepam Delta-penicilamina (tratam. in DHL, artrita reumatoida)

Mecanism : generare de blocuri pre- si post- sinaptice !

Evolutia MG
prelungita si fluctuanta, in pusee evolutive si remisiuni doua tipuri de crize respiratorii

Criza prin agravarea blocului miastenic miastenica dispnee, ancombrare bronsica

cianoza, hipercapnie, hipoxemie hipersudoratie, hipertermie, anxietate contracturi musculare, tremor

Daca nu se intervine coplaps si exitus in 2/3 din cazuri

Criza prin excesul de medicatie anticolinesterazica colinergica paralizie repiratorie brutala

hipotensiune arteriala fasciculatii musculare hipersalivatie, sudoratie, lacrimare, bradicardie

mioza, paloare
colici abdominale, greata, varsaturi, diaree

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

A. Sindroame miastenice
Sindromul Eaton Lambert bloc neuromuscular pre-sinaptic prin insuficienta eliberare de Ach

Mecanism Ac contra canalelor de Ca2+ presinaptice voltaj dependente

Afectiuni in cancerul bronsic cu celule mici in neoplasm rinichi, vezica, stomac limfosarcom

Clinic slabiciune musculara pred. membr. inferioare, proximal dar si atingere cefalica (ptoza, diplopie, disfonie si tulb. de deglutitie) EMG bloc neuromuscular individualizat prin scaderea amplitudinii potentialului de actiune a muschiului dar care isi creste amplitudinea dupa stimulare repetitiva a nervului motor

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

A. Sindroame miastenice
Sindroame mistenice iatrogene prin substante susceptibile de a genera un bloc neuro-muscular anestezice antibiotice (aminozide) Delta-penicilamina Sindroame miastenice in intoxicatii botulinice, gaze de lupta etc.
Botulism midriaza areactiva, convergenta oculara abolita

succesiune rapida a afectarii bulare, trunchi, membre Intoxicatia cu organofosforate (insecticide) poate induce o criza colinergica si putem confunda cu MG

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

B. Alte boli neurologice

Lipseste fenomenul clinic miastenic Testele farmacologice sunt negative

EMG transeaza diagnosticul

SLA forma bulbara

disfonie, tulburare de deglutitie

forma centurilor deficit motor de centura

Sindroame bulbare de diverse cauze prin tulburari de fonatie

si de deglutitie
Miopatii forme oculare (miopatia nemalinica)

forme oculo-faringiene forma centurilor

SM cu manifestari oculare in pusee Neurastenie, depresie sau isterie

Diagnostic diferential in MG
cu orice afectiune insotita de slabiciune musculara

C. Coexistenta MG cu alte boli autoimune

TIREOTOXICOZA 5 % din cazuri

(Combinatie clinica de miopatie tiroidiana si miastenie)

LES ARTRITA REUMATOIDA SINDROM SJOGREN

BOALA MIXTA A TESUTULUI CONJUNCTIV

SDR. Ac. ANTICARDIOLIPINA POLIMIOZITA

Clasificarea Osserman
Grupa I. MG pur oculara
MG pur oculara 20 % din cazuri este cu evolutie benigna rezistenta la anicolinesterazice 2/3 din cazuri evolutie catre generalizare

Grupa II. MG forma generalizata

> 50 % din cazuri II.a. cu atingere m. faringieni si prognostic rezervat II.b. fara atingere m. faringieni, prognostic bun

si sensibila la anticolinesterazice Grupa III. MG forma agresiva

cu frecvente crize miastenice raspuns mediocru la anticolinesterazice prognostic rezervat

Grupa IV. MG secundar agravata

primii ani au fost ca grupa I sau II si ulterior ca grupa III

Myasthenia Gravis / American Clinical Classification

Class I: Any eye muscle weakness, possible ptosis, no other evidence of muscle weakness elsewhere Class II: Eye muscle weakness of any severity, mild weakness of other muscles Class IIa: Predominantly limb or axial muscles Class IIb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles Class III: Eye muscle weakness of any severity Moderate weakness of other muscles Class IIIa: Predominantly limb or axial muscles Class IIIb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles Class IV: Eye muscle weakness of any severity, severe weakness of other muscles Class IVa: Predominantly limb or axial muscles Class IVb: Predominantly bulbar and/or respiratory muscles (Can also include feeding tube without intubation)

Class V: Intubation needed to maintain airway

Caz clinic 1

Ion C., 73 ani

debut cu evolutie de 3 saptamini, intial evolutie fluctuanta agravata de efort, ulterior evolutie progresiva conturind o forma secundar progresiva severa cu afectare bulbara si respiratorie tablou clinic forma bulbara cu disfagie initial pt. solide ulterior si pt. lichide, complicata in cateva zile cu deficit motor generalizat, predominand la centuri si fenomene de insuficienta respiratorie investigatii : EMG bloc neuromuscular ; stimularea repetitiva a pus in evidenta decrement semnificativ al amplitudinii potentialului muscular in cuplul nerv facial muschi nazal Rx simpla mediastin si CT mediastin negative conduita terapeutica in sectia ATI din cauza crizelor miastenice frecvente intubatie orotraheala si ventilatie mecanica de necesitate lipsa de raspuns la anticolinesterazice plasmafereza de urgenta

Caz clinic 1

Ion C., 73 ani

PLASMAFEREZA 2 sedinte la interval de 24 ore cu extragere a 500 ml plasma la fiecare sedinta Dupa efectuarea primei sedinte, pacientul si-a reluat respiratia spontana, respirand prin sonda de intubatie.

Dupa a doua sedinta, pacientul si-a reluat definitiv respiratia, s-a putut deplasa, a fost detubat si ulterior, fiind stabil respirator a fost transferat in Clinica Neurologica.
S-a continuat tratamentul pentru compensare volemica DISCUTII plasmafereza cu volume medii este o metoda utila, salvatoare in criza miastenica

Caz clinic 2

Stefania I., 14 ani

debut relativ brusc prin afectare oculara si faringiana extinsa ulterior la nivelul proximal al membrelor evolutie cu o criza miastenica dupa o sedere prelungita in picioare si in frig, coincizand cu o perioada fiziologica internare de urgenta in Clinica Neurologie-Recuperare tablou clinic sugestiv pentru fenomenul miastenic cu prezenta crizei miastenice investigatii : EMG bloc neuromuscular cu evidentierea fenomenului decremential, cu diminuare progresiva a amplitudinii PE culese intr-un muschi dupa stimularea repetitiva a nervului

TEST la PROSTIGMINA pozitiv, cu ameliorarea sdr. miastenic in 15 20 min dupa inj. i.m. A 1,5 mg PROSTIGMINA asociat cu 0,25 mg ATROPINA
Ac. anti Ach-R nu s-au dozat

BILANT IMUNOLOGIC complet pt. diagnostic diferential

Rx simpla mediastin si CT mediastin indica prezenta de rest timic

Caz clinic 2

Stefania I., 14 ani

tratament corticoterapie 20 mg PREDNISON cu cresterea progresiva a dozelor corticoterapie anticolinesterazice MIOSTIN in 4 prize / zi indicatii pt. terapie chirurgicala TIMECTOMIE (pacient tanar cu forma recenta de boala cu prezenta hiperplaziei timice) evolutie corticoterapie continuata inca 1 an dupa operatie impreuna cu MIOSTIN, cu renuntarea treptata la ambele medicatii la 22 de ani a plecat in Spania, s-a casatorit a nascut 2 copii prin cezariana care sunt sanatosi in prezent pacienta este fara semne clinice de mistenie

Investigatii paraclinice
Electromiografia

Electromiografia de stimulodetectie Electromiografia pe fibra unica Anticorpii antireceptori de acetilcolina Anticorpii antireceptori Musk Anticorpi antitiroidieni Anticorpi anti titina si anti ryanodina

Explorari imunologice

Testul la tensilon (edrofoniu) Testul la neostigmin Computertomografia mediastinului anterior Scintigrafie mediastinala Teste functionale pulmonare Testul ghetei Biopsia musculara

Electromiografia
Principala metoda de screening a miasteniei, costuri putine sensibilitate medie.

Diagnosticul de miastenie este sustinut de prezenta reactiei miastenice.

Reactia miastenica: stimularea repetitiva a unui muschi cu o frecventa de 3-10 impulsuri / sec determina o diminuare a amplitudinii potentialului de actiune (decrement) mai mare de 10 % masurabila la al V-lea potential (reactie pozitiva), urmata de o perioada de platou sau

increment la contractie maximala, spre deosebire de alte afectiuni cu reactie miastenica la care decrementul continua (miotonie, neuropatie, scleroza laterala amiotrofica). Dupa repetarea stimularii apare o perioada de epuizare (postetanica) cu accentuarea progresiva a decrementului daca se continua stimularea la interval de 1 minut. Reactia miastenica este prezenta la 75- 95 % dintre pacientii cu miastenie generalizata si nu apare deobicei in miastenia oculara. Specificitatea nu este mare caci reactia miastenica poate fi intilnita si in miozite, sd. Eaton Lambert, bolile neuronului motor periferic.

Electromiografia pe fibra unica

SFEMG normal
creste fiabilitatea diagnosticului la 95 %.

SFEMG - miastenie

Testul masoara variabilitatea in timpul de transmisie sinaptica (jitter)

comparativ intre 2 fibre inervate de acceasi axon.

In miastenie exista o mare variabilitate in latentele potentialelor motorii

ale fibrelor musculare apartinind aceleasi unitati motorii

pot apare blocaje ale potentialelor motorii daca transmisia impulsului

cade.

Anticorpii antireceptori de acetilcolina

Sunt prezenti la 50% dintre pacientii cu miastenie oculara si la 80-90 % dintre pacientii cu forma generalizata, reflectind severitatea bolii la pacientii netratati.

Testarea acestor anticorpi trebuie sa fie secventiala si economic ierarhizata incepind cu decelarea titrului:

1. anticorpilor care se leaga de receptori (AchR-binding antibody), 2. ulterior a anticorpilor modulatori ai receptorilor (AchRmodulating antibody) ce sporesc specificitatea 3. determinarea anticorpilor blocanti ai receptorilor nu modifica sensibilitatea testului.

Anticorpii antireceptori Musk

Pacientii la care nu se deceleaza anticorpi anti AchR

(seronegativi) pot prezenta (50 %) anticorpi anti receptorii tirozin kinazei specific musculara (antiMusk

Receptorii sunt necesari pentru formarea jonctiunilor neuromusculare (acesti anticorpi inhiba semnalizarea normala a Musk indusa de ligandul derivat din nerv - agrin).

La cei cu timom se pot decela anticorpi indreptati impotriva unor proteine musculare: titina si ryanodina, fara a se putea preciza modul patogenic de actiune al acestor anticorpi si fara a corela titrul lor cu intensitatea bolii. Receptorii de Ach sunt agregati si ancorati de membrane de catre o proteina descoperita recent Rapsin si al carei studiu poate determina noi sperante terapeutice. Uneori pot fi decelati anticorpi antimuschi sau antitiroidieni fara a se putea stabili o corelatie intre clinica si acesti anticorpi

Computertomografia mediastinului anterior

Obligatorie in algoritmul de diagnostic. 75 % dintre pacienti au anomalii timice : 15 % au timom, majoritatea au hiperplazie limfofoliculara.

Testul la tensilon (edrofoniu)

Anticolinesterazic cu durata scurta de actiune nu se utilizeaza la pacientii cu tulburari respiratorii. Se recomanda efectuarea cu martor placebo si premedicatie cu atropina 0,4 mg (se administreaza pentru a combate efectele

muscarinice exagerate: hipersalivatie, transpiratie excesiva, lacrimare, diaree, crampe abdominale, incontinenta sfincteriana, bradicardie, hipotensiune, mioza). Practic: se va administra edrofoniu 10 mg (0,2mg / kg la copil) incepindu-se cu administrarea a 1-2 mg in perfuzie si urmarirea eventualele efecte secundare. Daca nu apar, se injecteaza restul dozei in 30 secunde. Rezultatele se vor obtine in 2 20 minute.
Sensibilitatea testului variaza intre 70 95 %, dar specificitatea nu este mare, reactii pozitive putind fi intilnite in: sindroame miastenice, scleroza multipla, scleroza laterala amiotrofica, botulism, sd. Lambert

Eaton.

(Sosinsky M, Kaufmann P, 2007).

Testul la neostigmin
Miostin 0,04 mg/kg im are efect maxim la 1-2 ore si se mentine 3-4 ore. Necesita premedicatie cu atropina.

Teste functionale pulmonare

Capacitatea vitala, VEMS si gazometria pot oferi date despre impactul bolii asupra muschilor respiratori.

Testul ghetei
Cind ptoza este semnificativa, aplicarea unui pachet de gheata pentru 2 minute va determina o ameliorare a ptozei miastenice.

Biopsia musculara
Se efectueaza in mod exceptional pentru diagnosticul diferential al unei miopatii cu simptomatologie miastenica. Tehnica imunofluorescentei releva depozite de anticorpi tip Ig G la nivelul placii motorii (anticorpi dirijati catre anticorpii patogeni anti AchR).

TRATAMENT MEDICAMENTOS
Considerente generale Scopul terapiei miasteniei gravis consta in primul rind in ameliorarea deficitului muscular, cresterea duratei independentei de spital si uneori, vindecarea.
Datorita potentialului agravant al bolii pacientul va fi spitalizat inca din momentul diagnosticarii pina la initierea terapiei anticolinesterazice si

stabilizarea simptomatologiei.
Tratamentul medicamentos si chirurgical este aplicabil la toti pacientii dar, se pare, ca cele 2 virfuri de frecventa: la 30 de ani si ulterior la 70 ani raspund diferit la medicatie. Cei tineri beneficiaza de timectomie si anticolinesterazice cu raspunsuri variabile la corticoterapie, in timp ce grupul al doilea beneficiaza de corticoterapie cu rezultate mai mici la anticolinesterazice sau timectomie (Samuels MA, 2001).

ANTICOLINESTERAZICELE

Mecanism autoimun = aparitia de autoanticorpi indreptati impotriva receptorilor de Ach si a receptorilor de tirozinkinaza (anti Musk), anticorpi care interfera cu functionalitatea jonctiunii neuromusculare producind simptomatologia caracteristica,

Demersul terapeutic, in absenta cunoasterii primului movens si deci a terapiei etiologice, se focalizeaza in 2 directii patogenice:

1. tentativa de mentinere la nivelul fantei sinaptice a unui titru suficient de acetilcolina pentru ameliorarea sau disparitia simptomatologiei clinice se realizeaza prin interferarea lantului metabolic de degradare a acesteia, respectiv prin blocarea acetil colinesterazei, enzima care degradeaza Ach in colina si grupari acetil componente ale turnover-lui sinaptic.

2. - scaderea reactiei imunologice patologice prin medicatie imunomodulatoare.

Medicatia anticolinesterazica reprezinta inca medicatia de prima intentie, utilizata si in testele diagnostice, dar efectul, uneori partial, se poate epuiza dupa un timp variabil de la individ la individ, datorita scaderii numarului de receptori. Nu este la fel de eficienta in miastenia oculara. Efecte secundare datorita actiunii asupra sinapselor parasimpatice vegetative (postganglionare in functie de cantitatea de medicament administrat si de sensibilitatea (farmacogenetica?) individuala: greturi, colici abdominale, fasciculatii musculare cu cresterea blocadei musculare (nicotinice), Pot fi evitate prin administrarea postprandiala si in doze mai mici, repetate, a drogului. Atropina in doza de 0,4 0,8 mg per os poate fi utila uneori, dar nu in administrarea cronica. Dozele orale trebuiesc individualizate pentru ca exista o variabilitate clinica atit in raspunsul terapeutic cit si in tolerabilitatea medicatiei datorita intensitatii bolii si particularitatilor pacientilor. Exista opinii (Sosinski MD, 2007) care sustin administrarea in formele usoare si medii a anticolinesterazicelor fara imunosupresive.

Piridostigmin bromid (Mestinon) dg 60 mg Efectul debuteaza la 30-60 min, atinge maximum la 2 h si dureaza aproximativ 6 ore. Dozare in functie de simptomatologie fara a depasi 120 mg la 4 - 6h. Forma injectabila se va administra 2 mg iv/im la 2 3 h. Copii: 7 mg/kg/zi in doze divizate per os :0,5-1,5mg/kg la 3-4h. Forma cu eliberare prelungita de 180 mg (Mestinon Timespan) Precautii de administrare in caz de: astm bronsic, infarct miocardic bradicardie, hipotensiune arteriala, epilepsie, boala Parkinson, afectiuni cauzate de vagotonie.
Abemoniu clorid (Mytelase) 10 mg per os la 6-8h, maximum 200 mg/zi. Efecte adverse: vertij, anxietate, mioza si cele muscarinice. La copii : 0,3 mg/kg la 6-8 ore. Neostigmin bromid (Miostin) Se administreaza per os 15 mg la 3-4 h, pina la o doza de 150 mg/zi. Parenteral 0,5 2,5 mg iv/im/sc la 1-3 h fara a depasi in mod uzual 10 mg/zi. La copii: 2 mg/kg/zi in doze divizate la 3-4 h per os si 0,01-0,04 mg/kg la 2-4 h sc/iv/im.

AGENTI IMUOMODULATORI Prednisonul

Se recomanda independent de rezultatul terapeutic anticolinesterazicelor sau a timectomiei, in toate formele.

al

Dupa o perioada initiala de tratament se produce o inrautatire a simptomelor urmata in 2-4 saptamini de o ameliorare ce se poate mentine 1-2 ani (remisie in 30%, ameliorare marcata in 40 % - 80 %). Nu exista scheme de tratament sau consensuri. Se administreaza`preoperator si postoperator in caz ca nu se produce remisie clinica. Se discuta pulsterapia pentru cazurile refractare.

Exista 2 moduri de administrare a corticoterapiei: doze mari de la inceput sau doze mici progresiv crescinde. Modul de administrare in doze mari initiale: 60 - 100 mg /zi cu agravarea simptomatologie in a V-a zi, jugulata prin plasmafereza sau anticolinesterazice si efect benefic la 12 zile. Doza se mentine aprox. 2 saptamini dupa care se reduce la 5-15 mg/zi pentru mai multe luni.

 Tratamentul cu doze mici progresiv crescinde incepe cu 25 mg la 2 zile, cu cresterea ulterioara saptaminala cu cite 12,5 mg pina la

50 mg /zi sau 100mg la 2 zile. Efectul benefic poate sa apara dupa 6-7 saptamini dar oricum terapia trebuie administrata macar 3 luni (Samuels, 1999). Recaderea este indicatie de reluare a dozei initiale maxime.
Se mai poate administra si 5 mg / zi crescind cu 5 mg la 4-7 zile pina la beneficiul clinic sau pina la 1mg/kg/zi. Dupa obtinerea dozei eficace se mentine cam 2 luni si apoi se incearca scaderea cu 5 mg/luna.

Azatioprina
Inhiba raspunsul imun dependent de limfocitele T. Se combina cu corticosteroizii in marea majoritate a cazurilor si se adauga dupa plasmafereza pentru a mentine efectul benefic al acesteaia. Sunt necesare 3-12 luni pentru a obtine efecte benefice, dupa care terapia se va mentine 1-2 ani. Se incepe cu 1mg/kg/zi titrind pina la 3 mg/kg/zi per os. La copii 1-2 mg/kg/zi per os. Necesita monitorizarea hemoleucogramei si a functiei hepatice. Se pare ca 50 % dintre pacienti beneficiaza de acest tratament. 20 % dintre pacienti dezvolta o reactie idiosincrazica din prima saptamina:

febra, rash, simptome gastrointestinale ce necesita intreruperea tratamentului imediat.

Ciclosporina A
Imunosupresor de linia a II-a, are efecte secundare mai importante decit azatioprina (HTA, renale), dar efectul pozitiv se obtine in 1-2 luni. Se administreaza 4-5 mg/kg/zi in 2 doze, monitorizind titrul seric la 150 200 ng/l.

Micofenolat mofetil
Derivat al acidului micofenolic, actioneaza prin inhibarea selectiva a activitatii limfocitelor, datorita blocarii sintezei nucleotidei de guanozin, de care sunt dependente atit limfocitele B cit si cele T spre deosebire de restul celulelor organismului ce pot folosi cai alternative. Reprezinta o alternativa la corticoterapie.
Se administreaza 1g x 2 / zi timp de 12 luni. Utilizarea sa de data recenta nu a permis inca acumularea de date

statistice importante privind eficienta si siguranta, dar studii preliminare () arata o ameliorare la 75 % dintre pacienti la 1-2 luni de la inceputul terapiei.
Asocierea sa cu prednisonul nu a relevat efecte benefice suplimentare

dupa 36 de saptamini (Sanders DB et al, 2008).

Necesita monitorizare hematologica datorita efectului inhibitor asupra maduvei hematopoietice.

Imunglobulinele
Reprezinta o alternativa la schimburile plasmatice

utilizate cu succes in mai multe boli neurolgice cu patogenie autoimuna

nu se cunoaste inca modul de actiune al acestora Se administreaza in cazurile grave, efectul aparind in citeva zile dar durind putin in majoritatea cazurilor Doza de administrare; 0,4 g/kg/zi timp de 3-5 zile Efecte secundare: anemie hemolitica, artralgii, crampe, mialgii, voma, febra, cefalee, anxietate, tuse, hipertensiune arteriala, anafilaxie, meningita aseptica, infarct miocardic, stroke.

SCHIMBURI PLASMATICE

Se recomanda la pacientii cu forme grave generalizate care nu raspund la restul medicatiei Ameliorare tranzitorie (zile -luni) dar salutara, variabila ca durata de la pacient la pacient. Eficienta maxima se poate obtine prin combinarea corticosteroizilor,

plasmaferezei si a imunosupresivelor.
Nu exista protocoale terapeutice recomandate. Se practica 5 sedinte zilnice in zile alternative timp de 10 zile uneori este necesar repetarea tehnicii pentru mai multe saptamini.

Tratamentul crizei miastenice

CRIZA COLINERGICA
Medicatia anticolinesterazica poate sa ocupe aceeasi receptori ca si Ach si astfel un exces de drog (automedicatie) poate determina o reducere a neurotransmisiei. Pacientii evoca simptome de supradozare colinergica si trebuiesc tratati cu atropina.

CRIZA MIASTENICA

Anticolinesterazicele pot avea un efect curara like cu o scadere usoara a transmisiei neuromusculare ce poate determina la pacientii miastenici o deteriorare a situatiei clinice.

 Pacientul va fi obligatoriu si in timpul cel mai scurt internat in

serviciul de terapie intensiva.

Se va practica intubatie orotraheala cu respiratie asistata dupa care se poate proceda la diagnosticul tipului de criza.

Se opreste sau se discontinua medicatia anticolinesterazica.

Testul cu edrofoniu poate fi facut daca pacientul nu are apnee si daca survine o imbunatatire neechivoca se poate creste doza de anticolinesterazice. Daca nu este prea clara imbunatatirea la test se va opri orice medicatie anticolinesterazica pentru 72 h (desensibilizarea receptorilor).

Testul se va repeta dar se va porni medicatia pe termen lung. Principalul tratament al crizei miastenice este plasmafereza sau Ig iv
Corticoterapia poate agrava sau prelungi criza prin cresterea intensitatii deficitului motor si prin cresterea riscului de infectie.

MEDICATIE INTERZISA
Medicamentele sedative si cele care au actiune blocanta a jonctiunii sunt contraindicate: 1. Barbiturice 2. Benzodiazapine 3. Fenotiazine 4. Morfina 5. Lidocaina 6. Propranololul 7. Chinina 8. Chinidina 9. Procainamida 10. Antibiotice aminoglicozidice 11. Polimixina 12. Colistina 13. Blocantii canalelor de calciu 14. Substante de contrast iodate

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Timectomia
Practica de rutina in tratamentul bolii (1939), la orice virsta (in absenta contraindicatiilor). Eficienta sa pare a creste daca este efectuata in primii 2 ani de evolutie a bolii. In absenta unui timom 85 % - 90% dintre pacienti obtin ameliorarea simptomatologiei (Shady A, 2007, Samuel 1999), iar 35 % dintre acestia devin liberi de medicatie. Nieto et al, au constatat o rata a remisiei de 42% la pacientii cu

hiperplazie timica comparativ cu 18 % la cei cu timom. Prognosticul variaza si dupa experienta si performantele centrului chirurgical In miastenia oculara timectomia se temporizeaza 2 ani pentru a oferi suficient timp remisiunii spontane sau generalizarii bolii.
Nu exista inca un consens privind oportunitatea timectomiei la copii prepuberi sau la pacientii peste 55 ani. Rapoartele actuale opiniaza pentru interventie la cei peste 55 ani

 In cazurile severe se poate practica plasmafereza sau Ig iv

preoperator pentru stabilizarea pacientului.
30 % dintre pacientii cu timom au miastenie si doar 10 % dintre cei cu miastenie au timom. Mortalitatea este mai mare si timectomia poate sa nu aduca o ameliorare a simptomatologiei. Daca timomul nu poate fi exclus complet se practica radioterapie. Postoperativ poate apare o inrautatire a simptomatologiei, imbunatatirea putind sa apara dupa luni sau ani. Cel mai frecvent insa dupa timectomie apare o imbunatatire la 12 24 h, situatie in care se dau doar doze mici de anticolinesterazice pentru

a reduce secretiile.
Medicatia din parenterala se va administra oral si se vor creste dozele rapid in 36 48 h luindu-se in considerare faptul ca dozele antecedente timectomiei pot fi prea mari acum.

Tratamentul chirurgical oftalmologic

Oftalmologul trebuie sa urmareasca evolutia ptozei si a

diplopiei. Datorita variatiei simptomatologiei este dificil de luat o decizie in situatiile clinice invalidante, chirurgia fiind formal contraindicata. Se poate practica:
1. tehnici de sprijin al pleoapelor; 2. reducerea diplopiei cu prisme Fresnel (daca nu este mare si foarte variabila caz in care se aplica pe lentila o aplica opaca in fata ochiului afectat); 3. chirurgia strabismului (doar la cei cu evolutie stabila a bolii); 4. ptoza: avansarea ridicatorului pleoapei, tarsomiectomie, interventie pe muschiul frontal.

CAZ CLINIC

 V. E. 63 ani, urban
MI dispnee intensa cu respiratie asistata - tulburari de deglutitie - tulburari de fonatie - intensa astenie Anamneza aprilie 2009 usoara ptoza palpebrala OD cu caracter ondulatoriu, matinal ! - usoara astenie, variabila - solicita investigatii - EMG = decrement 15 % CT mediastin negativ - proba la miostin = discutabila - Dg - miastenie oculara posibila - decizie terapeutica: Prednison 20 mg/zi cu descrestere ulterioara dupa monitorizare clinica + Miostin 15 mg x 3/zi

 La domiciliu:

- datorita evolutiei favorabile medicul de familie intrerupe corticoterapia dupa 1 luna August 2009 - control neurologic - evolutie favorabila a ptozei - se accentueaza asupra necesitatii reluarii corticoterapiei; Noioembrie 2009 - pacienta nu a reluat tratamentul recomandat - instaleaza progresiv in 4-5 zile disfonie, disfagie + DISPNEE - se adreseaza cu DISPNEE EXTREMA unui serviciu de endocrinologie care o indruma catre ORL pentru TRAHEOSTOMIE !!!!! Serviciul ORL doctor orientat - corticoerapie (dexametazona) + contact dr. neurologie Concluzie transfer serviciu ATI Neurologie

 3 XII 2009 Clinica a I-a Neurologie

- tulburari moderate de deglutitie - rare tulburari respiratorii de repaus (! Corticoterapie) - fatigabilitate generala - disfonie modereata. Atitudine terapeutica: - Solu Medrol 500 mg/zi piv - Miostin 15 mg x 3/ zi sc Dupa 2 zile accentuarea dispneei sub corticoterapie = transfer ATI pentru v- oxigenoterapie + recomandare de PLASMAFEREZA 4 7 dec. 4 sedinte plasmafereza = rezultete incerte = ameliorare a dispneei dar tot cu necesar de Oxigen !! 8- 11 dec - apare stare confuzionala episodica + halucinatii + confabulatii REEVALUARE TERAPEUTICA (persista dispneea sub plasmafer. + corticoter.): - Rx. Pulmonar = opacitate imprecis delimitata, triunghiulara paracardiac stg = pneumonie acuta nosocom. - rec. antibioterapie + miofilin 5 7 f / zi !!! Sd. Confuzional = CT cranio cerebral = NORMAL: = modificari functionale ??

 11 dec. = agravarea tulburarilor respiratorii = IOT + STOP Miostin + trombocite = 114 000/mm + leucocitoza = 25 800 /mm
12 dec. Trombocite = 63 000/mm + Hb = 8,4 g/.. + INR = 2,7 !!! ??? = reactie datorata plasmaferezei (mecanica, biochimica, imunolog.?) 14 dec. respiratie asistata IOT tromb. = 47 000/mm + L = 23 000/mm + INR = 1,16 Agitatie psihomotorie, halucinatii episodice, cu contentie mecanica a celor 4 membre = autoextragere a cateterului venos central = anularea

plasmaferezei nr V
== decizie de Imunglobuline IV : (Ig G = 95 mg/dl N = 700-1600 mg/dl) 15 dec. 2009 20 dec . Dec 2009 IMUNGLOBULINE iv 0,4 g / kgc/5 zile Rezultat clinic: - ameliorare marcata a simptomelor clinice dupa a II-a zi cu suprimarea IOT

 16 24 dec - trombocitele revin treptat la 136 000/mm

- disparitia leucocitozei - afectare hepatica regresiva (TGP=153; TGO=171) - respiratie spontana eficienta (discreta dispnee) - disparitia episoadelor confuzional halucinatorii Pacienta revine in Clinica, dar !!! Deficit motor proximal, bilateral, care se amelioreaza lent. Transfer serviciu recuperare = Medrol 16 mg/zi + mestinon 60 mg x3/zi Probleme nerezolvate - deficit motor ? Miopatic ? Miastenic? - sd confuzional halucinator encefalitic ? (CT repetate normale, PL normala) encefalopat. hipoxica? - trombocitopenia ? Complicatie a plasmaferezei?