Categoria Glomerulopatia cu modificări minime
Definiţie, nil disease - nefroza lipoidică este o suferinţă glomerulară care
epidemiologie evoluează aproape intotdeauna cu sindrom nefrotic precoce, sensibil,
de regulă, la tratamentul cortizonic şi care se caracterizează prin
fuziunea prelungirilor podocitelor observabilă doar la microscopia
electronică.
Etiologie Formele primare sunt cele mai frecvente, mai ales la copii.
Formele secundare apar mai ales la adulţi:
- in cadrul unor alergii - atopii; după vaccinări;
- postmedicamentoase: după antiinflamatoare nesteroidiene
(impreună cu nefrită interstiţială), betalactamine, rifampicină,
interferon, săruri de litiu, sulfasalazină, pamidronat;
- legate de infecţii: sifilis, tuberculoză, hepatită C;
- paraneoplazice: boli limfoproliferative (limfoame Hodgkin şi non-
Hogkin, leucemii), tumori solide (prostată, pancreas, colon, plăman);
- afecţiuni autoimune (tiroidită, ciroza biliară primitivă etc.)
Morfopatologie La microscopia optică nu apar modificări (cel mult minimă proliferare
mezangială).
Imunofluorescenţa este negativă pentru imunoglobuline sau
complement.
La microscopia electronică podocitele apar tumefiate şi aplatizate,
avand prelungirile (pedicelele) fuzionate.
Celulele tubulare prezintă incluziuni lipidice, nu există atrofie tubulară
sau fibroză interstiţială.
Glomeruloscleroză focală şi segmentală
este caracterizată prin zone de scleroză limitate la un
număr redus de glomeruli şi care afectează doar
anumite anse capilare.
Denumirea se referă mai curand la o modificare
histologică decat la o boală propriuzisă: sub această
titulatură sunt reunite afecţiuni diferite din punct de
vedere etiopatogenetic.
Glomeruloscleroză segmentală şi focală constituie
substratul morfologic la aproximativ 15% dintre
sindroamele nefrotice ale copiilor şi la peste 20% ale
adultului. Rasa neagră are o susceptibilitate crescută
pentru această afecţiune.
Numeroase afecţiuni pot evolua cu scleroză
glomerulară focală: hipertensiunea arterială, refluxul
vezicoureteral, obezitatea extremă, nefrita de iradiere,
unele infecţii virale - de ex. HIV sau parvovirusuri,
anemia falciformă, unele anomalii asociate cu
reducerea masei renale - de ex. agenezia renală
unilaterală.
Diverse alte tipuri de glomerulopatii se pot vindeca
lăsand in urmă leziuni de glomeruloscleroză focală.
Formele la care nu se pot evidenţia factori cauzali sunt
etichetate ca primare (idiopatice).
La microscopia optică se vizualizează
glomeruloscleroză in unele anse capilare ale unor
glomeruli, fiind afectaţi iniţial şi prevalent glomerulii
juxtamedulari. O biopsie cu suficienţi glomeruli este
necesară pentru diagnosticul leziunilor focale.
in fazele avansate scleroza se extinde la intregul
glomerul, apar leziuni tubulointerstiţiale de atrofie –
fibroză.
La imunofluorescenţă lipsesc depuneri imune, cel mult
unele nespecifice de IgM şi C3 in zonele de scleroză.
Microscopia electronică arată fuziunea prelungirilor
podocitare (pedicelelor) in majoritatea glomerulilor.
Mai multe variante de glomeruloscleroză focală au
fost definite
• varianta clasică, cu scleroză segmentală şi focală;
• forma cu hipercelularitate (proliferare endocapilară)
focală;
• leziunea varfului glomerular (“tip lesion”):
degenerescenţa, proliferarea şi apoi scleroza celulelor
podocitare adiacente originii tubului proximal;
• colapsul glomerular: “strangerea” ghemului
glomerular, care s-ar datora insuficienţei celulelor
podocitare, cu rol in menţinerea arhitecturii ghemului
vascular.
Glomeruopatia membranoasă
Diagnosticul de glomerulopatie membranoasă implică
prezenţa depozitelor subepiteliale şi ingroşarea
membranei bazale glomerulare.
Sinonime: glomerulopatia epi-, peri sau
extramembranoasă.
Utilizarea termenului de “glomerulonefrită” nu este
recomandată, avand in vedere absenţa infiltratului
leucocitar şi a proliferării celulare.
Glomerulopatia membranoasă este o cauză frecventă de
sindrom nefrotic la adulţi (20-40%) şi mai rară la copii (5-
10%). Incidenţa maximă este intre 30-50 de ani.
Prevalenţa bolii este de două ori mai mare la bărbaţi
decat la femei.
Majoritatea glomerulopatiilor membranoase sunt primare
(70%);
formele secundare (30%) se pot intalni in :
- infecţii, cu virusul hepatitic B sau C, malarie, sifilis,
schistosomiază;
- boli de sistem: lupus eritematos sistemic, poliartrită
reumatoidă, sindrom Sjogren, sarcoidoză;
- tumori: cancer de prostată, pulmonar, de colon, mamar,
melanom, leucemii;
- administrări de medicamente: după D-penicilamină,
săruri de aur şi de mercur, antiinflamatoare
nesteroidiene.
La microscopia optică, modificarea caracteristică este
ingroşarea difuză a membranei bazale glomerulare, cu
depuneri subepiteliale şi excrescenţe (“spikes”) ale
membranei, care tinde să inglobeze depunerile.
In glomerulopatia membranoasă idiopatică, primară,
depunerile sunt exclusiv subepiteliale; in formele
secundare se adaugă frecvent depuneri subendoteliale şi
mezangiale.
La imunofluorescenţă se evidenţiază depuneri granulare
de imunoglobuline, mai ales IgG, şi de C3.
La microscopia electronică apar iniţial depuneri
electronodense pe partea externă a membranei bazale
glomerulare; aceasta se ingroaşă prin apoziţie de matrice
extracelulară.
Membrana emite ulterior prelungiri care se insinuează
intre depuneri şi le include progresiv, membrana luand
astfel un aspect neregulat, cu dublu contur. Depunerile
subepiteliale afectează şi podocitele, care suferă un
proces de fuziune a pedicelelor.
Glomerulonefrita membranoproliferativă
este o formă heterogenă de suferinţă glomerulară,
caracterizată, la microscopia optică, prin hipercelularitate
mezangială, proliferare endocapilară, ingroşarea pereţilor
capilarelor glomerulare datorită depunerilor de complexe imune
şi/sau complement şi dedublarea membranei bazale
glomerulare.
Termeni sinonimi sunt glomerulonefrită mezangiocapilară sau
lobulară.
Glomerulonefrita membranoproliferativă este mai frecventă la
pacienţi intre 7 şi 30 de ani. Prevalenţa este mai mare in ţările in
curs de dezvoltare decat in cele industrializate,
unde este in scădere in ultimele decenii
Cele mai multe dintre glomerulonefritele membranoproliferative
sunt secundare in cadrul unor:
- infecţii: cu virusurile hepatitice B sau C, in endocardită, abcese
viscerale, şunt ventriculoatrial infectat, HIV, malarie,
mononucleoză infecţioasă;
- boli autoimune: lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă,
sindrom Sjogren;
- gamapatii monoclonale: mielom, macroglobulinemie
Waldenstrom, boala lanţurilor uşoare sau grele de
imunoglobuline, gamapatii monoclonale cu semnificaţie
necunoscută.
Leziuni glomerulare asemănătoare pot fi intalnite in ciroză,
purpura trombotico-trombocitopenică, sindromul
hemoliticouremic, nefrita de iradiere sau in sindromul
antifosfolipidic.
Din punctul de vedere al localizării depunerilor (apreciată cel mai
bine electronomicroscopic), glomerulonefritele
membranoproliferative sunt clasificate in 3 categorii,
care nu se suprapun cu cele patogenetice:
tipurile I - cu depuneri mezangiale şi subendoteliale,
II - boala depunerilor dense
şi III - cu depuneri mezangiale şi subepiteliale.
in tipul I la microscopia optică se observă:
- depuneri subendoteliale şi in mezangiu, insoţite de proliferarea
celulelor mezangiale şi expansiunea matricei, infiltrare
endocapilară cu monocite; celularitatea crescută
duce adesea la aspectul ’’compartimentat”, ’’lobular”, al
glomerulilor;
- ingroşarea şi dedublarea pereţilor capilarelor glomerulare, prin
depunerile subendoteliale (care deplasează celulele endoteliale)
şi infiltrarea macrofagelor din mezangiu;
membrana bazală este ingroşată şi dedublată prin secreţia unei
neomembrane.
La imunofluorescenţă se pot evidenţia depuneri granulare de
imunoglobuline (mai ales IgG, dar şi IgM şi IgA) şi fracţiuni de
complement (C3).
Microscopia electronică vizualizează depuneri electronodense
localizate subendotelial şi in mezangiu, precum şi modificările
membranei bazale glomerulare.
in formele secundare natura depunerilor poate da informaţii
etiologice. in lupus sunt patognomonice structurile
tubuloreticulare din celulele endoteliale; in crioglobulinemie
- depunerile amorfe sau granulare electronodense cu aspect de
amprentă digitală.
Tipul II (“dense deposit disease”) se caracterizează prin depuneri
electronodense cu aspect de panglică in membrana bazală
glomerulară, ingroşată neregulat.
La imunofluorescenţă se evidenţiază C3 (fără imunoglobuline) in

Manifestări Glomerulopatia cu modificări minime se exprimă clinic prin sindrom
clinice, nefrotic (proteinurie masivă, hipoalbuminemie şi hipoproteinemie
Examinări de globală, hiperlipemie, lipidurie, edeme).
laborator
Debutul este de obicei brusc şi are loc adeseori după o infecţie
respiratoriesuperioară sau sistemică. Elementele nefritice
(hipertensiune arterială, hematurie, insuficienţă renală) sunt rare, dar
pot apărea, izolat, la 10-25% dintre pacienţi.
La copii cu sindrom nefrotic, biopsia renală nu este neapărat necesară,
avand in vedere prevalenţa mare a nefropatiei cu modificări minime şi
răspunsul, de obicei favorabil,
la corticoterapie. Evaluarea bioptică se impune doar dacă răspunsul la
corticoizi nu este satisfăcător. Adulţii cu sindrom nefrotic, la care
substratul morfopatologie potenţial este mai variat, sunt de regulă
biopsiaţi inainte de inceperea terapiei patogenetice
Tratament Glomerulopatia cu modificări minime este cea mai corticosensibilă
glomerulopatie cauzatoare de sindrom nefrotic. La copii, răspunsul la
tratamentul cortizonic este de altfel un test diagnostic pentru această
afecţiune. Terapia iniţială poate fi făcută după următoarele scheme:
• la copii: prednison sau prednisolon 60 mg/m2/zi (maximum 60
mg/zi), timp de 4-6 săptămani, cu scăderea ulterioară a dozelor pe o
perioadă de incă 2-5 luni; • la adulţi: prednison 1-1,5 mg/kg/zi
(maximum 80 mg/zi) timp de 2-4 luni, cu scădere progresivă şi
intrerupere după incă 4-6 luni. in raport cu răspunsul la corticoterapie
şi evoluţia ulterioară, glomerulopatia cu modificări minime poate fi :
• corticosensibilă, cu reducerea semnificativă/dispariţia proteinuriei
(cca 80-90%); • corticorezistentă (primară) (cca 10-20%).
Pacienţii cu formă corticosensibilă pot evolua in continuare:
• fără recăderi (20%); • cu recăderi (60-70%).
Recăderile se pot produce:
• rar, de cel mult trei ori pe an (“steroid responsive”);
in această situaţie, recăderea se tratează cu prednison, conform
schemei iniţiale;
• la scurt timp după intreruperea corticoterapiei (“steroid
dependent”) sau
• frecvent, de peste trei ori pe an (“frequently relapsing”); un număr
mic dintre pacienţii cu recăderi nu mai răspund la corticoterapie
(corticorezistenţă secundară).
La pacienţii corticodependenţi, la cei cu recăderi frecvente sau cu
corticorezistenţă secundară, precum şi la cei care nu tolerează
corticoterapia se recomandă introducerea
ciclofosfamidei, administrată oral, in doză de 2 mg/kg/zi, timp de 8-12
săptămani. De regulă, după terminarea curei, recăderile nu mai apar
sau sunt mult mai rare şi maicorticosensibile. La pacienţii care doresc
să işi păstreze fertilitatea sau la cei la care boala revine după
citotoxice, recomandarea este de ciclosporină (3-5 mg/kg/zi) sau
tacrolimus, timp de 1-2 ani.
De asemenea, se mai poate apela la micofenolat mofetil sau
rituximab. Tratamentul nespecific al sindromului nefrotic este
intotdeauna necesar.
Principalele manifestări includ proteinuria (constantă),
hipertensiunea arterială (30-50%), hematuria
microscopică (25-75%), iar in stadiile mai avansate
insuficienţa renală.
Biopsia renală este esenţială pentru diagnostic.
in formele primare de glomeruloscleroză focală şi
segmentală, proteinuria este de regulă masivă şi
debutul sindromului nefrotic este acut sau subacut, cu
hipoalbuminemie
şi edeme semnificative. in formele secundare
proteinuria este frecvent moderată, subnefrotică,
hipoalbuminemia şi edemele sunt atenuate.
Terapia imunosupresoare este recomandat doar in
formele primare cu sindrom nefrotic. Se incepe cu
prednison sau prednisolon, iniţial 1 mg/kg/zi
(maximum 80 mg/zi),
sau 2 mg/kg/in zile alternative (maximum 120 mg/2
zile), timp de 1-4 luni, cu reducerea ulterioară a
dozelor pe o perioadă de 6 luni; in cazul remisiunii,
reducerea dozelor poate fi incepută mai repede.
Ciclosporina (3-5 mg/kg/zi) poate fi folosită la pacienţii
care nu tolerează corticoterapia sau in caz de
corticorezistenţă. Tratamentul este de lungă durată şi
trebuie continuat incă cel puţin 12 luni după intrarea
in remisiune (completă sau parţială), pentru a preveni
recăderile. Afecţiunea poate fi considerată refractară
la ciclosporină doar după cel puţin 4 luni de tratament.
Micofenolatul mofetil şi doze crescute de
dexametazonă
intră in discuţie in formele renitente sau la pacienţii
care nu tolerează ciclosporina
lungul membranei bazale glomerulare şi in mezangiu.
în tipul III, aspectul la microscopia optică este asemănător cu cel
din tipul I, cu deosebirea că depunerile sunt atat subendoteliale
cat şi subepiteliale, fiind constituite in principal de C3, nu şi de
imunoglobuline.
in glomerulopatia membranoasă, cauzele potenţiale Simptomatologia renală poate fi precedată de infecţii respiratorii
trebuie căutate de rutină (infecţii, medicamente, boli superioare şi constă dintr-o combinaţie de elemente nefrotice
reumatismale). La 20% dintre pacienţii peste 55-60 de ani (proteinurie, uneori foarte amplă, cu hipoalbuminemie,
afecţiunea este paraneoplazică, un screening tumoral hiperlipemie, edeme) şi nefritice (hematurie, uneori chiar
fiind justificat la această categorie de varstă. Manifestările macroscopică, hipertensiune arterială).
renale pot să preceadă cu luni sau chiar ani afecţiunea Insuficienţa renală survine de regulă după mai mulţi ani de
sistemică. evoluţie, dar poate fi precipitată de transformarea histologică a
in formele idiopatice complementul seric este normal, dar glomerulonefritei, prin formarea de semilune.
poate fi scăzut in nefropatia din lupusul eritematos
sistemic şi in hepatita B. in forma primară, idiopatică, 70- Bolile generale care pot evolua cu glomerulonefrită
80% dintre pacienţi prezintă un test pozitiv pentru membranoproliferativă secundară (infecţii, boli autoimune,
anticorpii anti-PLA2R. gamopatii monoclonale) trebuie căutate şi tratate sistematic.
Manifestarea principală este proteinuria, de multe ori Glomerulonefrita membranoproliferativă de tip II se insoţeşte de
masivă, cu sindrom nefrotic. regulă de lipodistrofie segmentară.
Hematuria microscopică este inconstantă. Complicaţiile
tromboembolice sunt mai frecvente decat in alte Hipocomplementemia persistentă apare la 50-70% dintre
sindroame nefrotice (tromboze ale venelor profunde ale pacienţi:
membrelor şi venelor renale, embolii pulmonare). - in tipul I scad fracţiunile C3 şi C4 (are loc activarea ambelor căi
Insuficienţa renală apare la 20-30% dintre pacienţi şi se ale complementului);
instalează in general lent. Hipertensiune arterială se - in tipul II şi III scade fracţiunea C3, nu şi C4 (este activată numai
intalneşte mai rar la debut (10-30%), dar este frecventă la calea alternă).
cei cu deficit funcţional renal.
in formele secundare, combaterea cauzelor poate duce la Nu există un consens actual in privinţa tratamentului
dispariţia modificărilor renale. glomerulonefritei membranoproliferative idiopatice.
in formele primare, in care evoluţia spontană este Pacienţii cu proteinurie subnefrotică şi funcţie renală normală
favorabilă la un procent important de pacienţi, utilitatea ar trebui să primească doar tratament cu inhibitori ai sistemului
medicaţiei patogenetice trebuie pusă in balanţă cu renină-angiotensină şi să fie monitorizaţi regulat. La cei cu
efectele secundare. Atitudinea recomandată depinde de sindrom nefrotic şi funcţie renală normală sau marginal alterată
severitatea suferinţei glomerulare, respectiv de gradul de ar trebui adăugat prednison, pe o perioadă iniţială de 3-4 luni; in
risc. Acesta poate fi apreciat luand in considerare caz de răspuns terapeutic, administrarea poate fi prelungită, cu
amploarea proteinuriei şi funcţia renală (creatinina serică scăderea progresivă a dozelor.
- rata de filtrare glomerulară) respectiv stabilitatea Pacienţii refractari la corticoterapie sau cei care se prezintă cu
acesteia: creatinina crescută pot beneficia de o combinaţie de
• la pacienţii cu risc scăzut (funcţie renală persistent bună ciclofosfamidă orală (sau micofenolat mofetil) cu prednison.
şi proteinurie subnefrotică) Ciclosporina sau rituximab-ul au fost de asemenea incercate.
se indică tratament nespecific cu inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei II sau sartani, normalizarea
tensiunii arteriale (sub 130/80) şi evaluare periodică;
• in condiţii de risc crescut (proteinurie masivă, funcţie
renală uşor sau moderat alterată sau in curs de
deteriorare, hipertensiune arterială) se recomandă
ciclofosfamida (mai rar clorambucil) in asociere cu
prednison sau prednisolon, pe o perioadă de 6 luni;
alternativ sau in cazul in care proteinuria nu este
influenţată se indică inlocuirea ciclofosfamidei
cu ciclosporină sau tacrolimus;
Rituximab-ul, anticorp monoclonal anti-CD20
a fost de asemenea propus pentru tratamentul formelor
refractare;
• la pacienţii cu creatininemia persistent crescută peste
3,5 mg/dl şi rinichi micşoraţi de volum, tratamentul
imunosupresor nu este recomandat, riscurile depăşind
beneficiile.
Profilaxia complicaţiilor tromboembolice trebuie făcută
de rutină in sindromul nefrotic din glomerulopatia
membranoasă dacă albuminemia scade sub aproximativ
2,5 g/dl şi nu există risc hemoragie important.