Erori innascute de metabolism

Definitia si importanta problemei

Termenul de erori innascute de metabolism a fost introdus de Garrod in 1908. Sub aceasta denumire este reunita o patologie foarte diversa, consecutiva unor abateri de la desfasurarea normala a diferitelor procese metabolice ale numeroaselor substante din organism (aminoacizi, hidrocarbonati, lipide, pigmenti, saruri minerale, vitamine). Erorile innascute de metabolism sunt rare ca entitati individuale, dar impreuna realizeaza un grup variat de afectiuni recunoscute pana in prezent intr-un numar de peste 700 de boli si sindroame. Aceste afectiuni au origine genetica, cu mod de transmitere in general autosomal-recesiv si, intr-un numar redus de cazuri, recesiv X-linkat. Bolile metabolice ereditare sunt enzimopatii; ele sunt produse fie printr-un deficit al enzimelor catalizatoare, fie prin cel al enzimelor care asigura transportul substantelor biologice. Enzimele pot juca
rol de: catalizator->acumulare de produsi intermediari (boli de stocare), transportor, reabsorbtie si filtrare tubulara renala, absorbtie intestinala.

Deficitul enzimatic duce la acumularea in exces a unor precursori/ metaboliti toxici pentru organism sau la insuficienta producerii unor substante necesare in metabolismul normal. Defectele de transport enzimatic afecteaza absorbtia intestinala a diferitelor componente ale dietei, filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara renala si prin aceasta altereaza dispozitia diferitilor constituenti biologici la nivelul macro- si microorganismului (celular). Diagnosticul erorilor innascute de metabolism este important din urmatoarele motive: - Unele (fenilcetonuria, galactozemia) beneficiaza de tratament specific si deci copiii cu aceste afectiuni au sanse crescute de supravietuire; - Diagnosticul tardiv antreneaza sechele neurologice ireversibile; - Pentru parinti si rude, diagnosticul este necesar in aplicarea sfatului genetic; - Nasterea unui copil bolnav poate fi prevenita prin contraceptie. Astazi, screening-ul neonatal este universal acceptat pentru fenilcetonurile si hipotiroidism.In unele tari este perfectionat screening-ul pentru galactozemie, homocistinurie, boala urinilor cu miros de sirop de artar.In prezent, se discuta programe de screening pentru fibroza chistica si distrofia musculara progresiva Duchenne.In tarile dezvoltate din punct de vedere economic este posibil diagnosticul prenatal in aproximativ 100 de boli metabolice genetice prin demonstrarea defectului enzimatic primar in tesutul fetal, ca si prin evidentierea acumularii metabolitilor sau produsilor de stocaj macromoleculari in lichidul amniotic sau in celulele fetale (exemplu: fenilcetonuria, galactozemia, boli de stocaj lizozomiale etc). Tehnologiile avansate de studiu precoce al ADN-ului fetal (saptamana a 10-a) tind sa inlocuiasca diagnosticul prenatal al erorilor innascute de metabolism prin amniocenteza.

Prezentare clinica De regula, copilul purtator al unei erori innascute de metabolism este nascut la termen, cu greutate normala si se prezinta bine in primele zile de viata. Aceasta perioada asimptomatica precoce se datoreaza urmatorilor factori: - Fatul creste rapid, iar aminoacizii sunt folositi predominant pentru sinteza proteica; caile de degradare ale aminoacizilor si ciclul ureei joaca un rol putin important in viata inatrauterina; - Placenta hemodializeaza fatul, oprind metabolitii toxici care s-ar putea acumula in sange; - Fatul nu este inca in contact cu substantele din dieta care ar putea fi toxice (exemplu: fructoza, in

intoleranta ereditara la fructoza; lactoza, in intoleranta ereditara la lactoza). Exista doi factori care conduc la instalarea semnelor clinice dupa o perioada initiala de bine: - Distrugerea masiva de proteine care caracterizeaza primele zile de viata, producand o mare cantitate de aminoacizi; un blocaj in calea de degradare a acestora poate deveni manifest in acest moment; - inceperea alimentatiei, care expune copilul la diferiti constituenti ce pot fi toxici (lactoza, galactoza, fructoza etc). Cand suspectam o boala metabolica ? Anamneza are un rol decisiv.Intrebarile adresate mamei/familiei unui copil suspectat de o eroare innascuta de metabolism trebuie sa se refere la: 1. Exista istoric familial de boala metabolica, copil nascut mort sau eunsanguinitate ? 2. A existat un interval liber intre momentul nasterii si aparitia primelor semne de boala ? 3. Ce tip de alimentatie a primit initial copilul? Aparitia unei diarei cronice cu debut de la nastere la un copil alimentat natural aduce suspiciunea unei intolerante ereditare la lactoza; aparitia mai tardiva a simptomatologiei la un copil la care s-a trecut de la alimentatia naturala la cea artificiala sau mixta (exemplu: introducerea zaharului in alimentatie) sau dupa administrarea unor medicamente ce contin zahar, fac probabila intoleranta ereditara la fructoza sau zaharoza; 4. S-a produs vreo modificare in alimentatie, in ceea ce priveste continutul in proteine, grasimi sau hidrocarbonate? 5. A intervenit ceva care ar putea precipita declansarea unei boli metabolice: infectie, post prelungit, interventie chirurgicala (toate reprezentand stresuri calorice) ? 6. A beneficiat copilul de aportul PO sau IV de glucoza, cu reaparitia simptomatologiei dupa reluarea meselor lactate?Imbunatatirea conditiei clinice a unui copil dupa administrarea de solutii glucozate PO sau IV, cu recurenta simptomelor la reintroducerea laptelui integral in alimentatie sugereaza posibilitatea unei eredopatii metabolice. O data suspectata o eroare innascuta de metabolism sau in cazul in care copilul este grav bolnav, se impune (acolo unde exista) transferul acestuia intr-un centru medical specializat in diagnosticul si urmarirea bolilor metabolice.

Clasificare:
1. tulburari in metabolismul aminoacizilor -fenilalanina->fenilcetonurie -tirozina->tirozinemie,albinism,alcaptonurie -aminoacizi cu lant ramificat->boala urinilor cu miros de sirop de artar -aminoacizi din ciclul ureic->hiperamoniemii genetice 2. tulburari in metabolismul hidratilor de C -galactoza->galactozemie -glicogen->glicogenoze (glicogenoza I->von GierkE) -fructoza->fructozuria ereditara,intoleranta la fructoza -lactoza->intoleranta ereditara la lactoza

3. tulburari in metabolismul lipoproteinelor -hiperlipoproteinemii genetice->tip I a,b;tip II a,b;tip III;tip IV;tip V 4. tulburari in metabolismul acizilor organici -acidoze metabolice genetice -acidemii organice 5. boli lizozomale = deficit de enzime lizozomale (hidrolaze acide) -mucopolizaharidoze->boala Hurler,boala Hunter -lipidoze->boala Gaucher,boala Tay-Sachs -mucolipidoze -glicogenoza tip II->boala Pompe 6. boli peroxizomale->deficit de enzime peroxizomale 7. boli genetice ale metabolismului purinelor si pirimidinelor 8. porfirii->anomalii genetice in sinteza hem-ului 9. boli genetice ale metabolismului Fe -atransferinemia -hemocromatoza primara 10. boli genetice ale metabolismului Cu -boala Wilson -boala Menkes

Semne clinice si tulburari biochimice sugestive pentru o boala metabolica: 1. Varsaturi persistente sau intermitente, in special in asociere cu schimbarile de alimentatie. 2. Falimentul cresterii. 3. Anomalii neurologice: deprimarea senzoriului, convulsii, anomalii ale tonusului muscular, absenta sau pierderea rapida a reflexelor arhaice. 4. Anomalii functionale hepatice, inclusiv insuficienta hepatica acuta. 5. Acidoza (metabolica). 6. Miros anormal al sudorii si urinii (exemplu: de picioare transpirate in acidemia izolerica sau miros de sirop de artar in leucinoza etc.). 7. Hipoglicemie. 8. Neutropenie si/sau trombocitopenie (exemplu: in acidemia propionica si metilmalonica). 9. Deshidratare hiponatremica, cu sau fara ambiguitati genitale. 10. Semne mai putin obisnuite: diaree, hipotermie, par anormal, cardiomegalie si insuficienta cardiaca, cataracta. Testele de laborator ce trebuie efectuate cand se suspecteaza o boala metabolica:

Urina: - pH, cetone, cetoacizi; - substante reducatoare nonglucoza, folosind clinistix si clinitest; reactia cu perclorura ferica folosind phenistix; - electroforeza/cromotografia aminoacizilor. Sange: - hemograma; - glicemia, proteinemia, electroforeza proteinelor, uree, creatinina, acid uric, transaminaze, bilirubinemie, ionograma; - amoniemie; - aminoacizi plasmatici; - lactat si piruvat (daca acidoza e prezenta). Erori innascute de metabolism la nou-nascut: Fenilcetonuria (oligofrenia fenilpiruvica, boala Folling) este o tulburare metabolica ereditara a fenilalaninei determinata de absenta sau de lipsa de activitate a fenilalaninhidroxilazei, enzima care transforma fenilalanina in tirozina. Boala se transmite autosomal-recesiv si are o incidenta de 1/10.000 de nasteri vii. Clinic, copilul este normal la nastere, uneori si in primele saptamani sau luni de viata, dar tratamentul instituit cat mai precoce dupa nastere este absolut necesar pentru prevenirea retardului mental. O data manifesta, boala se caracaterizeaza prin: - retard mental (IQ < 50%) progresiv; - tulburari neurologice: rigiditate, hipertonie, convulsii; - falimentul cresterii; - par blond, depigmentat, ochi albastri-deschis; - piele uscata, aspra, cu tendinta la eczema; - varsaturi persistente/recurente; - urini si sudoare cu miros caracteristic (de soarece). Diagnosticul pozitiv se sileste prin testul Guthrie (test de inhibitie bacteriana). Acesta se practica ca testscreening pentru depistarea nou-nascutilor cu nivel crescut de fenilalanina serica. Se recolteaza cateva picaturi de sange capilar care se absorb pe o hartie de filtru.Intr-un mediu de cultura in care se afla Bacillus subtilis si o substanta inhibitoare a dezvoltarii sale, se pune rondela de hartie de filtru impregnata cu sangele nou-nascutului; daca B. subtilis se dezvolta, inseamna ca nou-nascutul respectiv are o concentratie serica crescuta de fenilalanina; cresterea microbiana este direct proportionala cu concentratia fenilalaninei din picatura de sange. Pentru evitarea rezultatelor fals-negative, recoltarea sangelui se face dupa virsta de 3 zile la nounascutul la termen si pana la 14 zile la prematur (la nastere nivelul seric al fenilalaninei este normal si creste lent in urmatoarele zile); este de preferat ca recoltarea sa se faca dupa administrarea unei mese lactate (care contine si proteine). Daca testul Guthrie este pozitiv, se vor face determinarile cantitative ale fenilalaninei si ale tirozinei plasmatice pentru confirmarea diagnosticului. Criteriile clasice de diagnostic ale fenilcetonuriei sunt:

- nivel seric crescut de fenilalanina >20 mg/dL (normal = 1 mg/dL); - nivel plasmatic normal sau scazut de lirozina (normal = 1 mg/dL); - prezenta in urina a metabolitilor fenilalaninei (acidul fenilpiruvic si O-hidroxifenilacetic); se face reactia cu perclorura ferica (testul Folling); testul nu are valoare de precocitate (devine pozitiv dupa 14 zile) si nu are specificitate absoluta pentru fenilcetonurie (este pozitiv si in alte aminoacidopatii: alcaptonurie, leucinoza, tirozinoza). Tratamentul fenilcetonuriei consta in instituirea unui regim dietetic restrictiv in fenilalanina; eficacitatea sa depinde de precocitatea aplicarii restrictiei dietetice (din primele saptamani de viata). Durata tratamentului era estimata pana la virsta de 6-l0 ani, dar studii recente arata necesitatea continuarii dietei restrictive timp indelungat, pentru mentinerea potentialului intelectual la un nivel cat mai apropiat de normal. Exemple de preparate de lapte cu continut scazut in fenilalanina: Minafen, Aponti. Femeile cu fenilcetonurie au un risc crescut de a da nastere unor copii cu retard mental, microcefalie si malformatii cardiace. Controlul nivelului seric al fenilalaninei inainte de conceptie si in timpul sarcinii, precum si silirea unui regim alimentar sarac in fenilalanina par sa previna aparitia bolii la nou-nascuti. Galactozemia este o enzimopatie ereditara cu transmitere autosomal-recesiva ce apare cu o incidenta de 1/60.000 de nasteri vii; este determinata de deficitul in galactoza-l-fosfat-uridil-transferaza, enzima care transforma in mod normal galactoza-l -fosfatul in glucoza-l -fosfat. Deficitul enzimatic conduce la acumularea de galactoza-l-fosfat cu producerea de leziuni la nivelul celulelor parenchimatoase din ficat, rinichi si creier. Semnele clinice apar la cateva zile de la inceperea alimentatiei lactate: anorexie, varsaturi, icter, acidoza, hepatomegalie, insuficienta hepatica acuta, cataracta, falimentul cresterii, retard mental; poate mima tabloul clinic al unei septicemii neonatale. Biologic, se caracterizeaza prin hipoglicemie, hipergalactozemie cu galactozurie (clinitest pozitiv, clinistix negativ), acidoza hipercloremica si aminoacidurie (prin disfunctie tubulara renala), hiperbilirubinemie directa. Diagnosticul este confirmat rapid printr-un test care demonstreaza absenta enzimei in eritrocite (Galactoscreen). Tratamentul consta in eliminarea din dieta a galactozei. Instituirea precoce a dietei fara galactoza previne retardul mental, iar semnele bolii regreseaza (icterul dispare, cataracta regreseaza, dispar proteinuria, aminoaciduria, galactozuria). Dieta fara galactoza trebuie mentinuta toata viata. De asemenea, femeile care au dat nastere unui copil cu galactozemie trebuie sa urmeze tratament dietetic fara galactoza in cursul unor sarcini ulterioare, deoarece galactoza traverseaza bariera fetoplacentara si prin aceasta agraveaza efectele intrauterine ale bolii. Intoleranta ereditara la fructoza este o eredopatie metabolica rara, cu transmitere autosomal-recesiva, determinata de deficitul in fructoza-l-fosfat aldolaza, enzima care catalizeaza conversia fructoza-lfosfatului la D-gliceraldehida si dihidroxi-acetona-fosfat. Deficitul enzimatic conduce la acumularea intracelulara (predominant in ficat, dar si in intestin, rinichi) de fructoza-l-fosfat. Simptomatologia se caracterizeaza prin: varsaturi recurente, icter, hepatomegalie, insuficienta hepatica acuta, falimentul cresterii. Biologic, acesti copii au hipoglicemie, acidoza, fructozurie si aminoacidurie. Fructozuria este pusa in evidenta cu ajutorul testului pentru decelarea substantelor reducatoare in urina (clinitest pozitiv); confirmarea diagnosticului se face prin evidentierea absentei enzimei in celula hepatica (biopsie hepatica/histochimie). Tratamentul consta in dieta fara fructoza, toata viata. Acest regim permite copiilor o dezvoltare somatica si neuropsihica normala, cu revenirea la normal a functiei hepatice.

Defectele din ciclul ureei (hiperamoniemiile) Sunt entitati rare. Au fost descrise defecte enzimatice congenitale pentru fiecare etapa din sinteza ureei. Toate defectele din ciclul ureei se transmit autosomal-recesiv cu exceptia deficitului de ormitintranscarbamilaza care se transmite recesiv X-linkat. Tabloul clinic la nou-nascut se caracterizeaza prin: varsaturi, convulsii, hipotonie, tahipnee, coma. La sugar, se adauga falimentul cresterii si retardul mental. Biologic, diagnosticul se bazeaza, pe evidentierea unor nivele serice crescute de amoniac si pe identificarea in urina a diversilor metaboliti in exces, rezultati prin blocajul enzimatic. Tratamentul consta in principal in reducerea aportului proteic din dieta. Acidozele organice sunt un grup de afectiuni foarte rare, cu transmitere autosomal-recesiva, care produc acidoza. Ele cuprind: boala urinilor cu miros de sirop de artar, acidemia izolerica, acidemia propionica, acidemia metilmalonica, deficitul in acetil-CoA dehidrogenaza, acidozele lactice. Diagnosticul prezumtiv se sileste pe evidentierea in urina a metabolitilor acizi (aminoacizi si acizi organici). Diagnosticul de certitudine se face prin confirmarea deficitului enzimatic pe culturi de fibroblasti. Convulsiile piridoxino-dependente reprezinta o conditie responsabila de producerea convulsiilor intraile la nou-nascut,de obicei, cu debut in primele ore de viata. Modul de transmitere este autosomal-recesiv. Diagnosticul se bazeaza pe raspunsul favorabil la piridoxina. Diagnosticul precoce si tratamentul cu piridoxina toata viata previn retardul mental. Erori innascute de metabolism la sugar si copil: Ele rezulta fie din variantele cu gravitate moderata ale erorilor innascute de metabolism cu debut neonatal, fie debuteaza mai tardiv, de exemplu: bolile determinate de deficitele unor enzime lizozomiale (mucopolizaharidozele, gangliozidozele GM 1si GM3, fucozidozele, manozidozele) si bolile neurodegenerative. Manifestari clinice .Exemple: 1. Simptome episodice (dureaza ore, zile) Varsaturi - Intoleranta ereditara la fructoza - Defecte in ciclul ureei Alterarea starii de constienta - Defecte in ciclul ureei Ataxie - Defecte in ciclul ureei - Boala urinilor cu miros de sirop de artar - Acidoza lactica Acidoza - Acidoze organice Sindrom Reye-like - Deficitul in carnitina - Aciduria dicarboxilica 2. Simptome cronice Falimentul cresterii ; acidoza - Galactozemie - Acidoze organice - Boala Wolman Retard mental - Acidemia arginin-succinica - Galactozemia - Variante usoare ale acidozelor lactice - Boala Menkes - Homocistinuria Insuficienta cardiaca - Glicogenoza tip II - Deficitul sistemic in carnitina Hipotonie - Glicogenoza tip II - Deficitul sistemic in carnitina - Sindromul Lesch-Nyhan Trasaturi grotesti, hepatosplenomegalie, anomalii osteoarticulare, anomalii corneene -

Mucopolizaharidoze; sindromul Hunter, Hurler, Sari Filippo - Lipidoze: Gangliozidoza GM, GM3 Boala Niemann-Pick Boala Gaucher - Boli de stocaje ale glicoproteinelor: fucozidoza, manozidoza .. Diagnosticul prezumtiv al acestor afectiuni se bazeaza in principal pe: - examinarea sangelui periferic si medular (incluzii specifice); - eliminarea in urina a mucopolizaharidelor acide (testul cu albastru de toluidina); - radiografii de schelet. Confirmarea diagnosticului se face prin evidentierea deficitului enzimatic in diferite organe si tesuturi (ficat, maduva osoasa, ganglioni). Principii generale de tratament: 1. Componenta majora a tratamentului este cea suporti vasi consta in combaterea semnelor amenintatoare pentru viata: - corectarea acidozei, a hipoglicemiei, a hipocalcemiei; - corectarea hipotensiunii arteriale; - anticonvulsivante, respiratie asistata; - vitamina K (in caz de sangerare); - antibiotice (in caz de infectie). 2. Suprimarea alimentatiei orale si administrarea de solutii de glucoza IV; prin aceasta se suprima acele componente din dieta care nu pot fi metabolizate (exemplu: galactoza in galactozemie, proteinele in caz de defecte ale ciclului ureei). 3. Masuri de detoxifiere- metabolitii toxici sunt eliminati prin: -exsanguinotransfuzie (insuficienta hepatica acuta); - dializa peritoneala (hiperamoniemie). 4. Tendinte noi in tratamentul erorilor innascute de metabolism: -Transplantul hepatic - in deficitul de oc-l-antitripsina, tipurile I-a, l-bis si IV de glicogenoze, tirozinemia, boala Wilson, hemofilia A, protoporfiria etc; - Transplantul medular - in bolile de stocaj lizozomiale (mucopolizaharidoze, lipidoze, unele gangliozidoze); - Terapia prin gene somatice. Progresele recente in genetica moleculara ofera o alternativa complet noua de abordare a tratamentului defectelor metabolice: terapia prin gene somatice, in care o copie normala a genei deficitare este introdusa in celulele somatice pentru a inlocui functia celei deficiente. Modele experimentale au fost initiate in tratamentul unor afectiuni metabolice ca: aminoacidopatii, acidemiile organice, defectele din ciclul ureei, mucopolizaharidoze, bolile Tay-Sach, Lesch-Nyhan, Gaucher, boli de stocaj ale glicogenului, galactozemie.

BOLI ALE METABOLISMULUI LIPIDIC LA COPIL

BOALA GANGLIOZIDOZA 1 -generalizat-tip 1 -iuvenil-tip 2 GANGLIOZIDIZA 2 -Tay-Sachs-tip 1 -Sandhoff-tip 2 -form juvenil-tip 3 B.KRABBE LEUCODISTRFIA B.NIEMANN-PICKA B.GAUCHER MUCOLIPIDOZ 2 MUCOLIPIDOZ 4 B.WOLMAN B.FABRI B.FARBER B.REFSUM DEFECT ENZIMATIC Betagalactozidaze Idem DGPRENATAL Realizat Idem Idem Idem Posibil Realizat Idem Idem Idem Idem Idem Realizat Posibil Realizat Idem Idem Posibil

Hexozaminidaz A Idem A B Idem A-partial Galactocerebrozid beta Arilsulfataza A Sfingomielinaza Beta-glucozidaza Deficit hidrolaza Gangliozidsialidaza Lipaza acid Alfa-galactozidaza A Ceramidaza Acid fitaniohidraza

DUP-DUNCAN-METABOLIC DISEASE IN CHILDREN

GLICOGENOZELE:
Tipul
1GIERKE 2POMPE 3FORBES 4-HERS

Localizare
Ficat-rinichi hepatomegalie Inima, muschi cardiomegalie caracteristic Ficat, muchi Ficat

Glicemia a jeun
scade --

Dup glucagon
plat --

Blocada enzimatic
Glucoze-6fosfataze Lizozomalis alfaglicozidaza Amilo-1-6glucozidaze Fosforilaze

scade scade

Normal sau plat plat

DUP KERPEL FRONIUS.

Boala lui FORBES si HERS sunt exceptional de rare.-

GLICOGENOZE LA COPIL -SISTEMATIZARE Denumirea

VAN CREVELD-VON GIERKE POMPE FORBES

Organul de depunere
Ficatul-rinichi generalizat Ficatul, cordul, muschi Ficatul, alte organe muchi ficatul

Structura glicogenului
normal normal Ramuri exterioare absente Ramuri anormal de lungi normal normal

Defect enzimatic
Glucoza 6 fosfataz Alfa-glicozidaze Amilo 1,6 glicozidaze Amilo-1,4 1,6 transglicozidaze Insuficiena miofosforilazei Insuficienhepatofosforilazei

Frecvena
37 %

10 % 26 %

ANDERSEN MC ARDLE HERS

1% 1% 25 %

MUCOPOLIZAHARIDOZE:
BOALA B.Hurler B.Scheie B.Hurler-Scheie B.Hunter B Sanfilippino A B.Sanfilippino B B.Sanfilippino C B.Sanfilippino D B. Morquio B.MaroteauxLamy Deficit de betaglucuronidaze Deficit de glucozamin-6sulfat-sulfataz DEFICIT ENZIMATIC Alfa-L-iduronidaze Idem Idem Iduronilsulfataze Heparinsulfamidaze N-acetil-transferaze 6-fosfat sulfataze Sulfat fosfataz Sulfat-sulfataze Arilsulfataze B Beta-glucoronidaze Glucozamin-6-sulfatsulfataze DG-PRENATAL Realizat Posibil Idem Realizat Idem Posibil Idem Idem Idem Realizat Posibil Posibil

DUP DUNCAN-METABOLIC DISEASE

SEMIOLOGIA BOLILOR METABOLICE:

-Miros

anormal al urinii i a copilulu

--sirop

arar

-Leucinoza -Malabsorbia metioninei -Tirozinoza

-dulceag

--oarece -picioare

-Fenilcetonurie -Acidemia izovalerica

transpirate ANOMALII ALE PRULUI-

-alb -blond -buclat -friabil

-Albinism-Oushouse disease -Fenilcetonurie -Kinky hair disease -Homocistinuria -Aciduria arginin succinin

-uscat,frmicios -rar,fin disease

-Argininemia -Hiperlizinemia-Osthouse

-ANOMALII ALE TEGUMENTELOR-

-eczem -rash

-Fenilcetonurie -Boala Hartnup,triptofanurie congenital Galactozemia -Oasthouse disease

fotosenzibil

-uscate,aspre -edeme

transitorii

-ANOMALII OCULARE-

-cataract -ectopie -inel

-Galactozemia-Sindrom LOWE-Homocistinuria -Boala Wilson -Hipofosfatazia, aciduria orotic ereditar

a cristalinului

Kayser-Fleischer albastre congenitale

-sclere

-teleangiectazii teleangiectazie

-Sindromul ataxie

DUP DUNCAN-METABOLIC DISEASE OF CHILDREN Erori ereditare ale metabolismului aminoacizilor:

genotip->boli monogenice,transmise A-r -nu exista fenotip caracteristic -manifestari comune->handicap neuropsihic -manifestari specifice->putine -in albinism->decolorarea irisului,tulburari de vedere,decolorarea parului Fenilcetonuria = deficit enzimatic de fenilalanin-hidroxilaza (FAH) -gena FAH->cromosomul 12q;exista 100 mutatii la nivelul cromosomului 12 -incidenta->1 : 10.000 nou-nascuti (EuropA) -patogeneza: -deficit FAH->acumulare de fenilalanina -acumulare de metaboliti (acid fenilpiruvic,fenilacetic,ortodihidroxifenilacetiC)->se elimina urinar ca cetone -fenilalnina in exces afecteaza tirozinhidroxilaza->afectarea metabolismului melaninei -clinic: -nou-nascutul este normal -tabloul clinic se instaleaza dupa primul trimestru de viata

-triada: -retard neuro-psihic (IQ = 40) + spasticitate -retard somatic -hipopigmentare + miros de soarece al urinii + dermatita descuamativa -dg.pozitiv: -fenilalanina plasmatica > 20 mg/dl -eliminare urinara de acid fenilpiruvic + acid fenilacetic -este importanta stabilirea dg.pozitiv de la nastere->screening dupa Z3 de la nastere>test Guthrie (inhibitia cresterii bacilului subtiliS) -tratament->dietetic: -obiective-> fenilalaninei din alimentatie la nivelele necesare pt.dezvoltarea organismului (60-90 mg/kg la sugari;20 mg/kg dupa 1 aN)->fenilalanina plasmatica = 2-10 mg/dl -dieta: -fara fenilalanina->restrictie vegetariana,hipoproteica -precoce->in prima luna,cel tarziu primul trimestru -durata indefinita 1. sugar -lapte fara fenilalanina->Lofenalac,Minaphen,Phenex + cantitati mici de lapte->daca fenilalanina <10>alimente fara sau cu putina fenilalanina: -mere,lamai,morcovi,amidon,orez,zahar,ulei vegetal -prognostic: -bun->cu tratament -mamele cu fenilcetonurie tratata->embriopatie fenilpiruvica (microcefalie,retard mintaL) -profilaxie primara: -sfat genetic in familiile cu genitori heterozigoti (risc de 1 / 4)

Alkaptonuria (boala urinii negre)

Alkaptonuria sau boala urinii negre este o boala genetica rara ereditara al metabolismului fenilalaninei si tirozinei. Este o conditie autosomal recesiva datorata unui defect in dioxigenaza homogentisat-o enzima care participa la degradarea tirozinei. Ca rezultat un produs tirozinic toxic denumit acid homogentisic sau alcapton se acumuleaza in singe si este excretat de urina in cantitati mari. Acumularea excesiva determina distrugerea cartilajelor-ocronoza conducind laosteoartrita si a valvelor cardiace, precipitind in litiaza renala. Tratamentul cu nitisinona care inhiba productia acidului homogentisic este in studiu. Este o boala mai frecventa in Slovacia si Republica Dominicana. Este frecvent asimptomatica, dar sclera ocular poate fi pigmentata iar pielea inchisa la culoare in zonele expuse la soare si in jurul glandelor sudoripare, transpiratia este colorata maro. Urina este maro

daca este colectata si lasata expusa la aer. Litiaza renala si formarea de pietre in prostate sunt frecvente si apar la un sfert din cazuri. Simptomele principale ale alcaptonuriei se datoreaza acumularii de acid homogentisic in tesuturi. Conduce la distrugerea articulatiilor, mai ales ale coloanei spinale cu dureri de spate la virste tinere. Sunt necesare operatii de reinlocuire a articulatiilor pentru coapsa si umar. Boala cardiaca valvulara, calcificarea si regurgitarea valvelor aortic si mitrale poate apare iar in cazurile severe si progressive inlocuirea valvulara este necesara. Boala arteriala coronariana este accelerata de alcaptonurie. O caracteristica distinctiva a bolii este ca ceara din ureche expusa la aer devine rosie sau neagra in functie de dieta. Nu s-a demonstrat eficacitatea nici unui trtament in reducerea complicatiilor alcaptonuriei. Tratamentele recomandate cuprind restrictii alimentare de fenilamina si tirozina si doze mari de vitamina C. restrictiile alimentare sunt eficiente la copii dar nu si la adulti. Insecticidul nitisinona inhiba enzima care genereaza acidul homogentisic. Efectul sau advers este iritarea corneei si determina tirodinemie ereditara tip III. In Slovacia boala apare 1 la 19.000 de persoane. Boala urinei cu miros de sirop de artar (in engleza: Maple syrup urine disease sau MSUD) Copiii cu MSUD sint lipsiti de enzima necesara metabolizarii a trei aminoacizi esentiali pentru cresterea normala a organismului.( leucina si valina.) Daca acesti aminoacizi nu sint procesati, ei se acumuleaza in organism si determina un miros particular al urinei, de sirop de artar sau de zahar caramelizat. Acesti copii au de regula apetitul diminuat si sint iritabili. Foarte rara, leucinoza se traduce prin tulburari neurologice (miscari anormale ale corpului si globilor oculari, alterarea constientei putand merge pana la coma) si o intarziere mintala. Tratamentul este un regim foarte special, excluzand sau limitand definitiv alimentele care contin acizii aminati in cauza (produse animale). Cand tratamentul este intreprins precoce, rezultatele sunt relativ satisfacatoare. Sinonim: leucinoza. Daca nu sint depistati si tratati din timp, MSUD poate cauza retard mental, labilitate fizica si chiar deces. O dieta atent controlata, care inlatura nutrientii cu o componenta proteica ridicata, ce contin cei trei aminoacizi, poate preveni aceste probleme. Ca si in cazul celor cu PKU, copiilor cu MSUD li se administreaza o formula nutritiva care suplineste nutrientii inlaturati prin dieta restrictiva.. Incidenta: 1:180,000 in SUA, 1:250,000 in Austria Tirozinemia (in engleza: Tyrosinemia) Copiii cu acesta boala nu pot metaboliza aminoacidul tirozina. Acumularea acestuia in organism duce la retard usor, dificultati in invatarea vorbirii, probleme hepatice, mergind chiar pina la deces prin insuficienta hepatica. O dieta speciala si, uneori, un transplant de ficat sint necesare pentru tratarea bolii. Diagnosticul si tratamentul precoce par sa impiedice pe termen lung instalarea problemelor; totusi, acest lucru este inca in studiu. Unii copii prezinta forme usoare si autolimitate de tirozinemie. Analit masurat: profilul aminoacizilor prin Tandem Mass Spectrometry. Incidenta: 1:250,000 in Germania (sursa: AAPublications), 1:100,000 in SUA conform eMedicine.

Albinismul este o maladie metabolica ereditara, provocata de o gena autoosomala-recesiva; maladia apare in marea majoritate a cazurilor la descendentii indivizilor heterozigoti, aparent sanatosi. Gena mutanta sintetizeaza enzima tirozinaza care metabolizeaza tirozina in melanina. Boala se caracterizeaza prin absenta melaninei din piele, par, ochi - boala este asociata cu tulburari de vedere si sensibilitate la lumina. Tirozinoza est o maladie genetica a metabolismului proteic, foarte rara, cauzata de deficienta enzimei p-hidroxipiruvat-oxidaza, care induce acumularea tirozinei in sange si eliminarea ei masiva prin urina. Boala nu este foarte grava, fiind caracterizata numai printr-o slabiciune musculara.

Cretinismul sporadic cu gusa este o maladie ereditara care se datoreste absentei unei enzime ce intervine in transformarea tirozinei in tiroxina sau triiodotironina. Acest blocaj al hormogenezei tiroidei conduce la hipertrofia glandulara (aparitia gusei) si la intarziere mintala.

Erori innascute in metabolismul hidratilor de C (glicogenoze: = anomalii ale concentratiei sau ale structurii glicogenului -exista 12 tipuri de glicogenoze->O,I-XI -glicogenoza I->boala von Gierke -glicogenoza II->boala Pompe -se produce o stocare de polimeri ai glucozei: 1. in ficat->boala von Gierke -nou-nascut: -polipnee -cianoza -diaree -varsaturi -convulsii -sugar,copil: -hepatomegalie->ciroza -extremitati subtiri -facies de papusa + / - eruptii cutanate xantomatoase,hemoragice -biologic:

-hipoglicemie + cetoza -acidoza metabolica->acid lactic,acid piruvic -hipercolesterolemie -hipertrigliceridemie -administrarea de glucagon nu nivelul glicemiei 2. in miocard->glicogenoza Pompe -cardiomegalie->insuficienta cardiaca cronica,ireductibila -sincope->deces

-biologic: -nu hipoglicemie,cetoza,acidoza metabolica,hipercolesterolemie -administrarea de glucagon nivelul glicemiei 3. in musculatura scheletica -hipotonie -crampe musculare,tumefactii + / - mioglobinurie dupa efort -biologic->nu hipoglicemie,cetoza 4. absenta glicogenului hepatic->glicogenoza 0 -crize de hipoglicemie -acidocetoza -retard psihic

-biologic: -glicemia se mentine prelungit postprandial -administrarea de glucagon nu nivelul glicemiei

Maladii genetice ale metabolismului glucidic

In organismul uman glucidele se pot gasi ca zaharuri simple (glucoza, fructoza, galactoza etc.) in sange sau in lichidul extracelular, si ca zaharuri complexe (de exemplu glicogenul, care este un lant poliglucozidic) in celule, tesuturi sau organe. Astazi se cunosc numeroase maladii genetice metabolice care pot genera aparitia unor blocaje functionale ale metabolismului glucidic in procesele de sinteza a glicogenului din diferite glucide simple sau in procesele de hidroliza ale lui, urmate de eliberare de energie. 1. Galactosemia este o maladie genetica autosomala-recesiva, caracterizata prin incapacitatea de a metaboliza monozaharidul galactoza. Boala este provocata de absenta unei enzime, galactozoo-1 fosfat-uridil-transferaza, astfel ca monozaharidul galactozo-1 fosfatul nu este metabolizat, el se acumuleaza in organism avand efecte toxice; apar tulburari gastrointestinale, deshidratare, retard mintal. 2. Fructosuria este o maladie genetica foarte rara (1/130.000), provocata de o gena autosomala-recesiva. Boala se manifesta prin acumularea fructozei in sange, respectiv in urina, deoarece enzima hepatica - fructokinaza - este ineficienta in transformarea fructozei in fructozo1 fosfat. Homocistinuria si hipermetioninemia Este o tulburare a metabolismului aminoacizilor de tip autosomal recesiv, determinata in primul rind de un deficit in activitatea enzimei cistationin-beta-sintetaza, care determina acumularea in singe a aminoacidului metionina. Diagnosticul si tratamentul precoce pot preveni retardul mental, convulsiile, intirzierile in dezvoltarea motorie, fragilitatea oaselor si coagularile intravenoase si intraarteriale. Analit masurat: profilul aminoacizilor prin Tandem Mass Spectrometry. Grupul acidemiilor organice (GA-1, PA, MMA, IVA, 3-MCC, MAD, HMG) Acidemiile organice (AO) reprezinta o clasa de tulburari metabolice ereditare ce duc la acumularea acizilor organici in lichidele biologice (singe si urina). Aceasta produce tulburari ale echilibrului acido-bazic si determina modificari ale cailor metabolice intermediare. Simptomele clinice ale AO pot include varsaturi, acidoza metabolica, cetoza, deshidratare, coma, hiperamoniemie, acidoza lactica, hipoglicemie, intirziere in dezvoltare, hipotonie, sepsis, tulburari hematologice. Analit masurat: profilul acilcarnitinei prin Tandem Mass Spectrometry. Incidenta in Germania este de 1:14,700 conform AAPublications Tulburari in oxidarea acizilor grasi (MCAD, VLCAD, LCHAD, CPT1, CPT2, CAT) FOD reprezinta o clasa de erori metabolice innascute in cadrul carora exista un defect enzimatic in calea metabolica a acizilor grasi (utilizarea acizilor grasi din dieta si a celor din depozit). Simptomele clinice ale tulburarilor FOD includ hipotonia, letargia, varsaturile; hipoglicemia poate duce la coma, encefalopatie, insuficienta hepatica sau moarte.

Analit masurat: profilul acilcarnitinei prin Tandem Mass Spectrometry. Incidenta in Germania este de 1:10,400 conform AAPublications Acidemia argininosuccinica (ASA) Tulburare autosomal recesiva a ciclului ureei, determinata in primul rind de deficiente in activitatea enzimei liaza acidului argininosuccinic, aceasta boala duce la acumularea in singe a acidului argininosuccinic, a citrulinei si amoniacului. Simptomele clinice include lipsa de apetit, varsaturi, incapacitate de atentie, convulsii si coma. NOTA: Screening-ul nou nascutului nu poate diferentia intre ASA si citrulinemie.

Deficitul de biotinidaza:Este o boala ereditara de metabolism, cu transmitere autosomal-recesiva , si au

fost descrise pana la 62 de mutatii ale genei biotinidazei. Se poate manifesta din prima saptamana de viata pana la varsta de 10 ani, cei mai multi copii avand primele simptome intre 3 si 6 luni varsta.Cele mai afectate sunt sistemul nervos central si pielea. Clinic, acesti copii prezinta: 1. sindrom neurologic: convulsii mioclonice, hipotonie,intarziere in dezvoltare, deficite senzoriale auditive, letargie, ataxie , chiar coma, 2.afectare cutanata :dermatita seboreica sau atopica, alopecie partiala sau incompleta, conjunctivita 3.alte simptome:tulburari respiratorii, hepato-splenomegalie. Datele de laborator evidentiaza: #acidoza lactica #acidurie organica #hiperamoniemie (cresterea amoniacului din sange) medie.

Exista cazuri cu deficit partial de biotinidaza, care au numai manifestari cutanate , fara sindrom neurologic, desi in literatura sunt amintite cazuri ale unor copii cu deficit sever de biotinidaza, care au prezentat in copilarie sau in adolescenta hemipareze si afectarea campului vizual (scotoame).Studiile au precizat ca dupa tratament tulburarile oculare s-au remis, dar problemele neurologice au persistat o lunga perioada de timp.Exista rapoarte in literatura de specialitate despre adulti cu deficit sever de biotinidaza si care n-au avut niciodata simptome, fiind diagnosticati deoarece copiii lor au avut rezultate pozitive la screeningul neonatal.Formele cu deficit sever de biotinidaza au simptome precoce, chiar din prima saptamana de viata.

Din punct de vedere fiziopatologic, biotina este cofactor in activitatea celor 4 carboxilaze iar biotinidaza este o enzima care ajuta la reciclarea biotinei endogene, deficitul sau ducand la dependenta de biotina, care trece bariera hematoencefalica, rezultand scaderea activitatii piruvat-carboxilazei din creier si acumularea de acid lactic intracerebral, fapt care se afla la originea sindromului neurologic.

Beneficiile screeningului neonatal in deficitul de biotinidaza

Acestea rezulta din prevalenta crescuta, din evolutia potential severa, chiar dramatica, in lipsa diagnosticului, si din existenta tratamentului ieftin, si eficace. Din nefericire, o data unele simptome instalate, unele nu mai sunt reversibile cu terapia specifica, mai ales in cazul sindromului neurologic, si in special la cei cu deficite auditive neuro-senzoriale, prezente la peste 75%din copiii cu deficit sever de biotinidaza, si care sunt , de obicei, ireversibile.

Screeningul deficientei de biotinidaza -se realizeaza prin evaluarea semicantitativa colorimetrica a activitatii biotinidazei prin metoda picaturii de sange pe hartie de filtru.Desi majoritatea pacientilor ( 80% ) au acidurie organica in momentul cand devin simptomatici, pana la 20 % din pacienti nu o prezinta, de aceea spectrometria de masa in tandem nu se foloseste pentru screening. Follow-up si diagnosticul de certitudine- se realizeaza prin masurarea cantitativa a activitatii enzimatice intr-o proba de ser proaspat, iar activitatea enzimatica reziduala arata daca pacientul are deficit de biotinidaza sever (activitate 10% ) sau partiala (activitate 10-30 %).

Managementul bolii-suplimentarea cu biotina , in doze variind de la 5-20 mg/zi, in formele cu deficit sever de biotinidaza, pana la 1-5 mg/zi, in formele cu deficit partial de biotinidaza.Nu se cunosc efecte adverse ale acestor doze.O data terapia instituita , fenomenele cutanate se remit , respectiv convulsiile si ataxia. Unele simptome se remit mai greu sau sunt ireversibile , precum deficitul auditiv si atrofia optica.Copiii cu intarziere in dezvoltarea neuromotorie au dobandit noi achizitii de dezvoltarea sau le-au recastigat pe unele din cele pierdute, pe parcursul tratamentului. De mentionat ca exista pacienti cu deficit sever de biotinidaza care nu au prezentat niciodata vreun simptom si care nu au urmat tratament.La altii cu deficit partial de biotinidaza s-a observat ca boli usoare,precum gastroenteritele , pot duce la dezvoltarea simptomelor tipice si care raspund la tratamentul cu biotinidaza.

Impactul psihologic de a afla , in urma scrreningului neonatal, ca ai un copil cu o potentiala afectiune genetica si anxietatea parentala pot fi puse in balanta cu aspectele pozitive, printre care simplitatea tratamentului, lipsa costurilor mari, la un copil cu un deficit partial de biotinidaza, care ar putea avea la un moment dat simptome.

Boala Wilson la copii

Boala Wilson este o afectiune ereditara, determinata de tulburarile survenite in metabolismul cuprului. Manifestarile clinice sunt foarte variate si constau pntr-o asociere de afectari hepatice si neuropsihiatrice. Testele umorale referitoare la metabolismul cuprului sunt modificate (cupremia; cupruria; ceruloplasmina). Inelele Kaiser-Fleischer, desi specifice bolii Wilson, nu sunt prezente la copii in mod constant. Este necesara efectuarea screeningului familial pentru identificarea pacientilor inruditi intr-un stadiu incipient al bolii. Tratamentul utilizeaza chelatori (penicilamina si saruri de zinc) si este cu atat mai eficient, cu cat este introdus mai precoce.

Boala Wilson (BW) reprezinta o boala ereditara, progresiva, cu prognostic grav, determinata de tulburari ale metabolismului cuprului, in sensul diminuarii excretiei hepatice de cupru, provocata de deficitul de ceruloplasmina, si are ca rezultat acumularea toxica de metal in ficat, creier, cornee si alte organe. Maladia are o prevalenta relativ constanta in populatia generala 1:30 000.

PATOGENEZA Boala are transmitere autosomal recesiva, gena anormala fiind situata pe bratul lung al cromozomului 13 (q14-21); aceasta gena ATP7B codifica o proteina transportoare a cuprului, care functioneaza ca o pompa, folosind ca sursa de energie ATP. S-au descoperit circa 80 de mutatii la nivelul acestei gene. Mutatiile masive care produc o distructie completa a genei, conduc la forme severe de boala, cu aparitia precoce a simptomatologiei, la varsta de 2-3 ani. Semnificativ este faptul ca la bolnavii din cadrul aceleiasi familii exista aceleassi mutatii. Boala apare in cazul homozigotilor (cca 1% din populatie), heterozigotii putand prezenta valori scazute ale ceruloplasminei serice, dar nu dezvolta boala si nu necesita tratament. Legatura apropiata dintre locusul genei specifice bolii Wilson si alti indicatori cunoscuti pe acest cromozom (13) face posibila identificarea starii de purtator, permitand diagnosticul prenatal(2) si in functie de complexitatea mutatiilor descoperite, putandu-se stabili momentul optim pentru initierea tratamentului si eventual terapia genica. Defectul metabolic in boala Wilson consta in imposibilitatea mentinerii unei balante apropiate de zero a cuprului in organism. Excesul de cupru, care in cantitati mici este esential pentru viata, se acumuleaza din cauza lizozomilor hepatici, care blocheaza mecanismul de excretie al cuprului in bila, clivat catabolic de ceruloplasmina. Aceasta poate cauza deficienta ceruloplasminei, in vitro constatandu-se faptul ca excesul de cupru inhiba formarea ceruloplasminei din apoceruloplasmina si cupru. Capacitatea hepatocitelor de a stoca cupru este depasita si astfel acesta este eliberat in sange, aparand depozitarea extrahepatica. Fiziologic, tot cuprul din tesuturi si plasma este element protetic, intrand in constitutia proteinelor cu cupru: citocromoxidaza, tirozinaza, superoxid dismutaza, ceruloplasmina. In boala Wilson, exista mai mult cupru decat poate fi legat de proteinele specifice, el fiind la fel de toxic ca si fier sau zinc nelegat de proteine. Consecintele patologice ale acumularii de cupru apar initial in ficat, precoce. La microscopul electronic se observa incarcarea grasa si depozite de glicogen, largirea celulelor Kupfer si balonizarea hepatocitelor, ca si anomalii mitocondriale (vacuole mari, care contin material granular)(3). Anatomopatologic, nu exista leziuni patognomonice, dar existenta steatozei si a corpilor Mallory, a nucleilor glicogenati si clusterelor de hepatocite eozinofile ridica suspiciunea diagnostica. Depozitele de cupru (Rhodamina pozitive) sau cupru-proteina (orceina pozitiva sau albastru Victoria pozitive) sunt frecvent irelevante. Diagnostice sunt modificarile ultrastructurale, care constau in pleomorfism mitocondrial, cupru largirea spatiilor intercrista. Decesul se poate produce din cauza depunerilor de cupru de la nivelul SNC, provocand necroza neuronilor cupru cavitatie, eventual precedata de aparita celulelor Opalschi si Altzheimer tip II (nespecifice BW). In rinichi, depunerile de cupru produc putine modificari structurale si nu altereaza in general functia renala.

Nou-nascutii au niveluri scazute de ceruloplasmina in plasma si concentratii hepatice crescute de cupru. Fiziologic, in timpul primului an de viata aceste valori tind sa se normalizeze, in timp ce la bolnavii cu BW concentratia de cupru hepatic ramane ridicata. Manifestarile clinice ale excesului de cupru sunt totusi rare, inaintea varstei de 5-6 ani, iar circa jumatate dintre pacienti raman asimptomatici pana la adolescenta.

Tablou clinic: Manifestarile la debut pot fi hepatice (mai frecvente in copilarie), neurologice (debut mai frecvent dupa 20 ani) si mai rar ambele. Manifestarile clinice ale BW sunt foarte variate, dar au tendinta de a respecta un pattern familial. In principiu, cu cat bolnavul este mai tanar la debut, cu atat exista o frecventa mai mare pentru afectarea hepatica, care poate fi: hepatomegalie insotita sau nu de splenomegalie; hepatita acuta, hepatita fulminanta, hepatita cronica agresiva sau ciroza. Hepatita acuta este frecvent autolimitata, manifestandu-se in principal prin prezenta sindromului hepatopriv. Hepatita fulminanta se caracterizeaza prin icter progresiv, ascita, hipoalbuminemie si cresterea enzimelor hepatice in plasma. Ea poate fi insotita de anemie hemolitica, rezultata in urma eliberarii cuprului din hepatocitele necrozate. Anemia hemolitica este frecvent autolimitata, specifice fiind prezenta sferocitelor si testul Coombs negativ, dar asocierea ei cu hepatita acuta fulminanta conduce la un prognostic infaust. Boala parenchimului hepatic poate persista dupa hepatita acuta sau se poate dezvolta insidios, fara o boala acuta anterioara, intr-un tablou clinic si histologic care nu poate fi distins de hepatita agresiva cronica si este acompaniat de ciroza (4) (cu HTP, ascita, edeme, sangerari din varice esofagiene). La cca 40% din pacienti, debutul poate fi prin manifestari extrahepatice. Tulburarile neurologice si psihiatrice sunt primele care apar, in cadrul debutului tardiv al bolii (dupa adolescenta) si sunt intotdeauna acompaniate de inelele Kaiser-Fleischer (IKF). Acest depozit auriu de cupru in membrana Descemet a corneei nu afecteaza vederea. Rar, IKF pot fi acompaniate de cataracta (in floarea soarelui). Absenta IKF (la examenul cu lampa cu fanta) la un pacient cu manifestari neurologice sau psihiatrice exclude diagnosticul de BW. Primele manifestari neurologice sunt tulburarile de motricitate, frecvent de tip extrapiramidal, iar in evolutie sunt notate tremur intentional, spasticitate, coree, disfagie si dizartrie. Modificarile senzoriale sunt absente. Tulburarile psihiatrice sunt foarte frecvente si se manifesta prin paranoia, deliruri si comportamente de tip schizoid, care nu pot fi distinse de schizofrenie, psihoze maniaco depresive; aceste tulburari, cand apar la copii, nu devin manifeste decat la pubertate. La cca 10% din pacienti, debutul clinic nu se manifesta nici prin tulburari hepatice, nici prin afectare SNC; boala se poate manifesta, in aceste cazuri, prin afectare neuroendocrinologica, si anume: ginecomastie, pubertate intarziata, amenoree primara sau secundara. Afectarea renala se manifesta prin hematurie, proteinurie, sindromul Fanconi si acidoza tubulara renala, dar apar mai frecvent la pacientii netratati si nu produc boala clinica manifesta renala. Alte conditii asociate BW pot cuprinde pancreatita, cardiomiopatie, osteoporoza sau osteomalacia.

DIAGNOSTIC Aparitia BW poate fi evocata in prezenta manifestarilor neurologice mentionate anterior, cu evolutie progresiva, asociate sau nu cu hepatita acuta sau cronica agresiva, cresteri persistente si inexplicabile ale AST, cu anemie hemolitica, cu ciroza criptogenica sau la orice pacient care are antecedente familiale de BW.

Diagnosticul este confirmat de o scadere a concentratiei serice de ceruloplasmina sub 20 mg/dl si inele Kaiser Fleischer, sau o concentratie serica de ceruloplasmina sub 20 mg/dl + o concentratie de cupru (la biopsia hepatica) peste de 250 mg/ gram de greutate uscata. Majoritatea pacientilor simptomatici au o crestere a excretiei urinare de cupru (mai mare de 100 mg/zi) si prezinta anomalii specifice la biopsia ficatului. La circa 5% din pacienti poate exista o concentratie serica de ceruloplasmina peste 20 mg/dl, asociata cu nivelul crescut al cuprului hepatic in alte boli hepatice, in special in ciroza biliara primitiva. In aceste cazuri, se poate face un test diagnostic, administrandu-se oral 1 g de D-penicilamina la pacientii cu BW, excretia de cupru fiind de 1 200 2 000 mg/zi. Se mai evalueaza hemoleucograma cu frotiu (pentru trombocitopenie si eventual identificarea sferocitelor), teste de coagulare privind functia hepatica (PT si APTT), teste hepatice (cresterea bilirubinei indirecte) si mai ales cresterea bilirubinei totale in insuficienta hepatica fulminanta. O mentiune speciala trebuie facuta pentru acesti bolnavi, la care se inregistreaza o scadere marcata a fosfatazei alcaline si cresterea bilirubinei totale, astfel incat raportul fosfataza alcalina/bilirubina totala este mai mic de 2 (caracteristic BW, spre deosebire de orice alta cauza de insuficienta hepatica fulminanta, in care acest raport e mai mare de 4) (5, 6). Acesti bolnavi au intotdeauna evolutie foarte grava si necesita de urgenta transplant hepatic.

TRATAMENT Tratamentul consta in indepartarea si detoxifierea depozitelor de cupru si trebuie instituit odata cu diagnosticarea pacientului, chiar daca este asimptomatic. Importanta pentru acesti bolnavi este dieta, care trebuie mentinuta pe tot parcursul vietii si care limiteaza aportul de cupru la sub 1 mg/zi. Alimente care trebuie excluse: organe, fructele de mare, nucile, ciocolata; este necesara demineralizarea apei. Tratamentul medicamentos consta in principal din chelatori de cupru, care leaga cuprul si cresc excretia lui. Penicilamina (6) se administreaza oral, intr-o doza initiala de 1 g/zi la adulti si 0,75 g/zi la copii, sub 10 ani, cu 30 min inainte de mese si inainte de culcare. Deoarece are efect antipiridoxinic, se asociaza vitamina B6 25 mg/zi. Eficacitatea terapiei se instaleaza, ca si in cazul oricarei terapii pentru BW, dupa cateva saptamani sau luni. Dupa ce terapia cu penicilamina se dovedeste eficienta, pacientul trebuie monitorizat 1-3 luni prin evaluare neurologica si examinare oftalmologica cu lampa cu fanta, disparitia inelelor Kaiser - Fleischer si ameliorarea manifestarilor neuropsihiatrice fiind cei mai buni indicatori ai eficacitatii tratamentului. Determinarile seriate pentru trasaminaza serica, albumina si bilirubina, ca si fosfataza alcalina, sunt utile pentru urmarirea functiei hepatice. Gradul de recuperare este direct proportional cu gradul afectarii; dupa tratamentul pe perioade lungi, nivelul cuprului urinar ar trebui sa fie sub 1 mg/zi, iar cuprul liber din ser, la un pacient tratat adecvat, este sub 13 mg/dl. La remiterea completa a simptomatologiei, la pacientii cu boala reziduala minima si la care nu exista disfunctie hepatica, doza de penicilamina se poate reduce la 2/3 din doza uzuala, dar nu se intrerupe. Initial, excretia urinara de cupru creste de peste 5 ori, fata de nivelul anterior. Monitorizarea hemoleucogramei este necesara, ca si analiza urinei si a temperaturii corpului, in prima luna de terapie, cand poate sa apara o sensibilitate la penicilamina, manifestata prin eruptie, febra, leucopenie, trombocitopenie, limfadenopatie sau proteinurie, necesitand intreruperea tratamentului. Intreruperea brusca a tratamentului poate precipita instalarea insuficientei hepatice fulminante; la unii pacienti, cu simptome neurologice, initierea tratamentului cu penicilamina poate provoca o exacerbare temporara a simptomatologiei, inainte de ameliorare. Se poate incerca reintroducerea penicilaminei in doze mici, crescute gradat,

eventual asociate cu 20 mg prednison/zi, in primele 2 saptamani, dar - atunci cand penicilamina este reinstituita dupa intreruperea terapiei - reactiile de sensibilitate pot sa reapara. Dintre efectele adverse pe termen indelungat ale penicilaminei trebuie mentionate granulocitopenia, trombocitopenia, sindromul nefrotic, sindromul Good Pasture, lupusul eritematos sistemic, artralgia severa si, cel mai important, miastenia gravis (reversibila). Desi intoleranta ireversibila la penicilamina este rar intalnita, toxicitatea poate conduce la intreruperea administrarii medicamentului si inlocuirea lui cu alte mijloace terapeutice. Trientina este medicamentul care poate inlocui penicilamina (7); se administreaza in general 0,5 - 2 g/zi in 2-4 prize, inainte de masa. Singurul efect advers cunoscut este anemia sideroblastica. BAL (dimercaprol) se administreaza la bolnavii la care penicilamina sau trientina nu au avut rezultate semnificative (sau au prezentat reactii adverse importante). La pacientii cu cupru seric sub 20 mg/dl, tratamentul cu BAL poate avea rezultate spectaculoase asupra afectarii neurologice. Se administreaza 300 mg intramuscular, de 5 ori pe saptamana, timp de 4 saptamani, cu o pauza de cca 2 saptamani intre cure. Pentru rezultate bune au fost necesare cca 6 cure. Sarurile de Zn (8) (sulfat, acetat, gluconat) se administreaza in doze mari (100-150 mg Zn elemental/zi), in cazul intolerantei sau reactiilor adverse la toate celelalte mijloace terapeutice. Actualmente, se considera ca schema medicamentoasa cea mai eficienta de tratament la copii cu BW cu afectare hepatica severa consta in asocierea penicilaminei cu saruri de zinc (cu mentiunea ca nu se administreaza concomitent, penicilamina putand chela zincul). Transplantul hepatic ramane singura metoda salvatoare in cazul asocierii hepatitei fulminante cu anemia hemolitica cu test Coombs negativ, ca si in cazul pacientilor cu intoleranta la penicilamina sau in cazul celor care intrerup brusc tratamentul. Transplantul hepatic este o alternativa viabila si in cazul cirozei hepatice decompensate sau in cazul progresiunii afectarii neurologice sub tratament. EVOLUTIE SI PROGNOSTIC Pacientii cu BW netratata mor, din cauza complicatiilor hepatice, neurologice, renale, hematologice. Pentru bolnavii tratati, evolutia depinde de manifestarile clinice de la debutul bolii, de momentul initierii terapiei si mai ales de complianta bolnavului la tratament. In general, evolutia este satisfacatoare la bolnavii depistati la timp si la care s-a initiat precoce tratament dietetic si cu penicilamina. Pentru bolnavii asimptomatici, dar la care se confirma diagnosticul, obligatoriu se initiaza tratamentul profilactic (9), confirmandu-se prin trialuri clinice faptul ca terapia continua cu D-penicilamina poate preveni pe durata intregii vieti aparitia manifestarilor bolii. La membrii familiilor pacientilor cu varsta de peste 3 ani, se practica obligatoriu examen fizic, oftalmologic si monitorizarea functiei hepatice, ca si dozarea ceruloplasminei serice, iar daca e posibil si analiza genetica (daca este posibil) pentru determinarea homozigotilor care vor dezvolta boala in vederea initierii cat mai precoce a tratamentului.

Mucopolizaharidoza
Mucopolizaharidozele sunt un grup de boli ale stocarii lizozomale, fiecare produsa de o deficienta mostenita a unei enzime implicate in degradarea glicozaminoglicanilor. Aceste boli suntautosomal recesive, cu exceptia mucopolizaharidozei tip II care este X-linkata. Pacientii cu sindrom Hurler mor la virsta de 5-10 ani, speranta de viata pentru cei cu sindrom Scheie poate fi normala, pot traii pina in decada a sasea de viata si pot avea copii sanatosi. Pentru pacientii

cu sindrom Hunter sau Sanfilippo decesul apare la pubertate, in forma clasica a sindromului Maroquio supravietuirea lunga este rara, decesul intervine la 20-40 de ani. La pacientii cu forma severa a sindromului Maroteaux decesul apare in copilarie. Complicatiile includ distrugerea valvelor cardiace prin ingrosare din ateroscleroza, retard mental sever, hernii ombilicale si inghinale, surditate, deces prematur,constipatie alternind cu diaree. In mucopolizaharidoza tip II se adauga obstructia respiratorie cu apnee in somn, pierderea progresiva a capacitatii de ambulatie, redoarea articulara cu contracturi articulare. Tipul III al bolii cuprinde cecitate, convulsii, retard mental, boala neurologica progresiva facidnpacientii dependenti de carucior. Tratamentul specific sau vindecarea sunt limitate pentru mucopolizaharidoze. Acesta se limiteaza la ingrijire si modalitati experimentale de tratament. Laronidaza este o varianta a enzimei produsa prin tehnologie de recombinare a AND-ului indicata pentru a trata sindromul Hurler si Scheie. Terapia cu laronidaza amelioreaza capacitatea de ambulatie si functia pulmonara. Idursulfaza este o forma purificata a enzimei umane. Este folosita pentru a inlocui nivelul insuficient de enzima lizozomala in mucopolizaharidoza tip II. Redoarea articulara poate fi ameliorata prin gimnastica specifica. Transplantul de maduva osoasa prezinta unele beneficii in terapia acestor pacienti. Aceste boli prezinta efecte semnificative asupra cresterii si dezvoltarii sistemului musculoscheletic, incluzind redoarea articulatiilor sau hiperlaxitate, deformare si pierderea progresiva a functiei. Surditatea este prezenta la 70% dintre pacientii cu mucopolizaharidoza. Sunt implicate multiple sisteme si organe. Tipul si extinderea afectarii organelor sunt variabile in functie de subsetul bolii. Cei mai multi pacienti au durata de viata scurta, iar unii decedeaza in copilarie.

Diagnostic:
Screening prenatal: biopsia corionicaviloasa este un test efectuat in saptamina a noua de sarcina si a devenit popular pentru diagnosticul de mucopolizaharidoza.Amniocenteza masoara activitatea enzimei in celulele amniotice cultivate. Este efectuata in saptamina 15-16 de gestatie. Diagnostic postnatal: se practica urinoanaliza pentru detectarea excretiei in urina excesiva a glucozaminoglicanilor. Testele serice sunt utile deoarece enzimele lizozomale pot fi cuantificate in ser, leucocite sau celule cultivate. Mucopolizaharidoza tip I Hurley: -deficitul enzimatic al alfa-L-iduronidaza -glicozaminoglicanii urinari: dermatan sulfat si heparan sulfat. Mucopolizaharidoza tip II: -deficit al iduronat sulfatazei -urinar prezenta heparan si dermatan sulfat. Mucopolizaharidoza tip III: -deficit al enzimei heparan N-sulfataza sau N-acetilglucozaminidaza sau acetil coenzima A -urinar prezenta heparan sulfat. Mucopolizaharidaza tip IV: -deficit al enzimei N-acetilgalactozamina-6 sulfataza sau B-galactozidaza -urinar prezenta de keratan sulfat. Mucopolizaharidoza tip VI: -deficit de enzima N-acetilgalactozamina-4-sulfataza -urinar prezenta de dermatan sulfat. Mucopolizaharidoza tip VII:

-deficit de enzima B-glucuronidaza -urinar prezenta de dermatan si heparan sulfat. Radiografia arata multiostozic multiplex, adica o constelatie de anomalii scheletice din conditiile mucopolizaharidozice. Este clasica in sindrom Hurler si cuprinde: -craniu mare cu calvarie groasa, inchiderea prematura a suturilor, orbite superficiale -spatiere anormala a dintilor cu chisturi dentigerouse -clavicule scurte, graose si neregulate -falange trapezoide, scurte si largi -coaste in forma de visla -hipoplazia anterioara a vertebrelor lombare cu cifoza -pelvis mic, neformat cu capuri femurale mici si coxa valga -diafize mari ale oaselor lungi ci metafize neregulate. Rezonanta magnetica este principala tehinica imagistica pentru detectarea anomaliilor cerebrale. Prezenta alterarilor materiei albe este semnificativ corelata cu retardul mental. Alte alterari cerebrale sunt perivasculare, subarahnoidiene si largirea spatiului ventricular cu anomalii ale corpului calos, ganglionilor bazali si articulatiei atlantoaxiale. Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: hidrocefalus, rahitism, sifilis, boala Niemann-Pick, hipotireozis, displazie epifizeala, osteogenesis imperfecta, osteopatia nefrogenica.

Simptome:
Mucopolizaharidoza de tip I-sindrom Hurler: Copii nascuti cu sindrom Hurler par sanatosi la nastere, diagnosticul este pus la 6-24 de luni. Apar hernii inghinale si ombilicale la nastere. La examen fizic acesti pacienti prezinta umbre corneene, hepatosplenomegalie, deformari scheletice, anomalii faciale, limba mare, frunte proeminenta, redoare articulara si statura scunda.Prezinta de asemeni obstructia respiratorie superioara, infectii recurente ale urechii, respiratie zgomotoasa si debacluri nazale frecvente. Alte elemente includ : hirsutism, surditate, hidrocefalus si retard mental. Decesul intervine de obicei la 10 ani virsta. Mucopolizaharidoza tip I-sindrom Scheie: Este o forma intermediara a sindromului Hurler cu elemente patologice mai usoare. Debutul este la 3-8 ani virsta. acesti pacienti au inteligenta normala si micrognatie-aviind o fata caracteristica. Umbrele corneene, redoarea articulara si boala cardiacase dezvolta timpuriu. Pacientul supravietuieste pina in decada a treia de viata. Mucopolizaharidoza tip II-sindrom Hunter: Exista forme moderate ale bolii cu aceiasi deficienta enzimatica. Aceasta forma este caracterizata de leziuni ivorii ale pielii pe spate, brate si inghinal. Extinderea leziunilor pielii nu se coreleaza cu severitatea bolii. In forma severa debutul are loc la virsta de 2-4 ani, cu afectare somatica si neurologica progresiva. Sunt prezenteanomaliile faciale, deformarile scheletice si redoarea articulara. Acesti pacienti prezinta degenerare retiniana cu cornee clara si hidrocefalus, retard mental si comportament agresiv. Decesul intervine la virsta de 10-15 ani. Forma mai moderata prezinta caractere similare cu cea severa dar cu o rata de progresie mai mica. Pacientii au inteligenta normala, nu au hidrocefalie, surditatea si redoarea articulara sunt comune. Supravietuiesc pina in decada a sasea de viata. Mucopilizaharidoza tip III-sindrom Sanfilippo: Aceasta forma este cea mai frecventa a bolii. Exista patru subtipuri in functie de deficienta de enzima lizozomala-tip A, B, C, D. subtipurile nu sunt diferentiabile clinic. Debutul bolii apare la copii de 3-6 ani, cu afectare severa a sistemului nervos central si afectare somatica moderata. Prezinta hiperactivitate, deteriorare mentala, dezvoltare intirziata, hirsutism, par anormal,

hepatosplenomegalie moderata, hidrocefalie. Ocazional se observa redoarea articulara. La virsta de 10 ani pacientii sunt profund retardati cu comportament social anormal: agresiune destructiva si hiperactivitate necontrolabila. Supravietuiesc pina in decada a treia de viata. Mucopolizaharidoza tip IV-sindrom Morquio: Deficienta a doua enzime diferite conduc la o forma severa si una moderata a bolii.Afectarea ostopedica este principala caracteristica pentru acesti pacienti, cu prezervarea inteligentei si grade variate de deformare scheletica. Displazia spondiloepifizeala este marca acestei boli. Examenul fizic include: genu valgum, statura scunda, curbura spinala, hipoplazia odontoida si laxitate ligamentara. Instabilitatea atlantoaxiala este frecventa si conduce la mielopatie severa, paralizie si deces. Pacientii cu forma severa nu depasesc decada a treia de viata. Pacientii cu forma moderata au o progresie lenta a displaziei scheletice si o durata normala a vietii. Mucopolizaharidoza de tip VI-sindrom Maroteaux-Lamy: Debutul apare la copii de 1-3 ani. Se identifica simptome moderate si severe, toate ale aceiasi enzimopatii. Caracteristicele sunt similare cu sindromul Hurler, incluzind umbrele corneene, anomaliile faciale, redoarea articulara, deformarile scheletice si boala cardiaca valvulara. Inteligenta este normala, acesti pacienti pot supravietui pina in decada a treia de viata. Cei mai multi mor prin cardiopatie. Mucopolizaharidoza de tip VII-sindrom Sly: Este o conditie rara si forme severa alaturi de moderate. Forma severa poate fi detectata inca din perioada neonatala asociata cu hidrops fetal si hepatosplenomegalie, decesul survenind in primele citeva luni de viata. Pacientii cu forma moderata supravietuiesc pina in adolescenta. Femotipul este similar cu sindromul Hurler. Examenul fizic cuprinde:umbre cormneene, anomalii ale fetei, macrocefalie, stern proeminent, hipoplazie pelvica, hernii si hepatosplenomegalie.

Boala Gaucher
Boala Gaucher este o afectiune genetica foarte rara caracterizata prin deficitul unei enzime implicate in metabolizarea glucocerebrozidelor. Ca urmare, acestea se acumuleaza la nivelul lizozomilor macrofagelor (celule apartinand sistemului imun), impiedicand functionarea normala si determinand cresterea volumului acestora. Macrofagele continand glucocerebrozide nedigerate se numesc celule Gaucher si reprezinta marca bolii. Incidenta bolii in Romania este de 1/100 000 in populatia generala si recunoaste opredominanta etnica (la evreii Ashkenazi). Pentru ca boala sa fie manifesta, copilul primeste gena mutanta de la ambii parinti, care pot fi fie heterozigoti (purtatori ai genei-obligatoriu ambii !) fie unul homozigot (bolnav) si unul heterozigot (purtator). Afectarea macrofagelor determina o serie de semne si simptome ce duc la suspiciunea clinica de boala Gaucher: marirea aparent inexplicabila a splinei (splenomegalie), a ficatului (hepatomegalie), tendinta la hemoragii, dureri articulare si osoase, fracturi spontane. Analizele de laborator confirma diagnosticul clinic prin detectarea celulelor Gaucher la nivelul maduvei osoase si a pancitopeniei (scaderea globala a elementelor figurate sangvine), diagnosticul de certitudine necesitand evidentierea deficitului de -glucocerebrozidaza prin teste enzimatice si a defectului genetic prin analiza moleculara a ADN-ului. De cele mai multe ori diagnosticul se pune dupa nastere, varsta in momentuldiagnosticului fiind extrem de variabila, din perioada copilariei si pana la 90 ani. Diagnosticul prenatal se poate pune prin amniocenteza (este o metoda moderna de diagnostic prin

care se scoate o cantitate de lichid din sacul amniotic pentru a fi folosit la teste genetice in timpul sracinii). Tratamentul etiologic (vizeaza cauza) al bolii este de lunga durata, avand la bazasubstitutia enzimatica. In momentul de fata cel mai eficient medicament esteCerezyme. Simultan se efectueaza si tratament simptomatic: tratament ortopedic chirurgical, analgezice, transfuzii, transplant de maduva.

Porfiria varietaga
Porfiria variegata cunoscuta si drept porfiria mixta hepatica sau porfiria genetica sud africana este o afectiune mostenita a metabolismului hemului prin mutatii ale genei care codeaza enzima protoporfinogen oxidaza. Manifestarile clinice ale bolii pot cuprindefotosensibilitate cutanata, simptome sistemice prin disfunctie neurologica sau ambele. Boala este determinata de nivelele scazute ale enzimei responsabile de unul dintre pasii productiei hemului. Hemul este o molecula vitala pentru toate organele corpului. Este componenta a hemoglobinei, molecula care poarta oxigenul in singe. Numerosi bolnavi sunt asimptomatici. Cind devin simptomatici pot manifesta atacuri similare cu cele ale porfiriei acute intermitente, distructie cutanata. Atacurile debuteaza in copilarie si determina durere abdominala, varsaturi, diaree, constipatie. In timpul atacului bolnavul acuza slabiciunea membrelor, anxietate, halucinatii, convulsii. Aceste semne si simptome sunt declansate de factori nongenetici precumanumite medicamente, diete, hormoni si stress. Unele persoane cu porfirie variegata prezinta piele sensibila la soare. Zonele expuse dezvolta veziculizare severa, cicatrizare, modificari ale pigmentarii si cresterea parului. Pielea expusa este fragila. Fotosensibilitatea cutanata poate determina dificultate in efectuarea muncii manuale si limita numeroase activitati zilnice. Tulburarile neuroviscerale variaza de la simptome relativ usoare care se remit spontan pina la crize profunde care pot fi fatale sau incapacitante pentru luni sau ani de zile. Atacurile usoare de porfirie variegata se pot rezolva in citeva zile cu tratament conservator. Cele care progreseaza la varsaturi sau semne de neuropatie raspund laadministrarea de analog de hem pentru 4 zile. Atacurile profunde care trec nerecunoscute sau tratate inadecvat pot progresa la debilitate pentru termen lung sau deces. Se recomanda infuzia intravenoasa de glucoza. Infuzia intravenoasa de analogi ai hemului inhiba sinteza de acid aminolevulinic hepatica. Atacurile usoare, cele la care durerea poate fi controlata cu acetaminofen, aspirina sau codeina si la care nu se instaleaza varsaturile, se pot remite in 1-2 zile cu terapie conservativa. Orice medicament porfinogenic trebuie eliminat. Se recomanda aport adecvat de fluide si carbohidrati. Pacientii trebuie sa evite administrarea de medicamente fara indicatia medicului. Trebuie sa evite dietele cu restrictie de carbohidrati si sa-si limiteze consumul de alcool si fumatul, fluctuatiile hormonilor steroizi, infectiile si alti stressori. Patogenie si cauze

Mostenita autosomal dominant porfiria variegata este caracterizata biochimic prinacumularea de porfirine, protoporfirine si coproporfirine fotosensibilizante. In plus,nivele anormal de mari de precursori ai porfirinelor: porfobilinogen si acid amino-levulinic sunt descoperite in cursul atacurilor simptomatic sistemic. Aceste episoade sunt cauzate de disfunctia sistemului nervos central, autonomic si periferic, care par a fi efectele alterarii sintezei hemului in neuroni.

Porfiria variegata este transmisa la 50% dintre urmasii unui parinte care poarta gena mutanta. La majoritatea purtatorilor ramine silentioasa clinic, dar aceste persoane sunt la risc de a deveni simptomatice daca sunt expuse la factori de mediu, de obicei medicamente care induc exprimarea fenotipica. Mostenirea a doua mutante ale genei determina o reducere profunda a activitatii reziduale a enzimei la 25% sau mai putin, cu manifestari mai severe inca din copilarie. Semne si simptome

Porfiria variegata se prezinta de obicei dupa pubertate. Cazurile tardive din coliparie sunt descrise in prezenta a doua mutante ale genei oxidazei protoporfinogenului la acelasi individ. Un istoric familial de porfirie variegata poate sau nu fi prezent. Studiile de penetranta clinica ale bolii au descoperit ca aproximativ 60% dintre toti indivizii care prezinta doar o mutatie a genei implicate ramin purtatori silentiosi. Printre cei 40% care manifesta boala, fotosensibilitatea singura este principala problema fata de tulburarile neurologice, in timp ce doar o mica minoritate-4% experimenteaza ambele tipuri de simptome. Un atac porfirinic este descris tipic ca discomfort abdominal care progreseaza de la citeva ore pina la durere severa care se extinde in spate si coapse. Greata si varsaturile, constipatia, hipertensiunea, tahicardia, anxietatea si agitatia sunt raportate. Durerea si slabiciunea dezvoltata in brate si picioare indica un atac accelerat care poate progresa la cvadripareza flacida. Paralizia nervilor centrali,detresa respiratorie, confuzia si comportamentul bizar, convulsiile si coma se dezvolta inainte ca pacientul sa se prezinte la medic. Atacurile de porfirie variegata pot fiasociate cu ingestia unor medicamente, fluctuatii hormonale din sarcina, menstruatie, infectii. Manifestarile cutanate: Leziunile fotocutanate sunt cele mai comune semne ale porfiriei variegate.Fragilitatea mecanica, veziculizarea, milia, brazdarea pielii si cicatricile apar la pielea expusa la soare. Hipertricoza, depigmentarea, modificarile sclerodermale si textura brazdata a pielii sunt prezente. Copii cu porfiria variegata homozigota experimenteaza fotosensibilitate de severitate mutilanta. Semnele sistemice apar mai rar decit in porfiria acuta intermitenta. Durerea in porfiria variegata poate fi extrem de severa, varsaturile incontrolabile pot conduce la deshidratare. Functia neurologica deteriorata produce multiple sechele.Slabiciunea membrelor initiala progreseaza la cvadripareza areflexiva. Detresa respiratorie poate deveni profunda. Frecventa cardiaca si presiunea sanguina pot creste pina la nivele critice. In timpul acestor crize pacientul excreta urina portocalie sau rosie iar functia intestinala este tulburata. Convulsiile tonico-clonice si coma pot interveni. Confuzia, dezorientarea, agitatia, mania, depresia si comportamentul schizofrenic au fost raportate. Simptomele psihiatrice sunt raportate la 80% dintre pacienti. Encafalopatia metabolica apare in crizele porfiriei variegate si poate contribui la unele dintre aceste fenomene precum convulsiile si coma. Hipervolemia si hiponatremia sunt observate in atacurile severe si implica excretie inadecvata de saruri renale, hormon antidiuretic sau infuzie inadecvata de fluide.Hipomagnezemia poate fi de asemeni prezenta.

Deoarece porfiria variegata poate manifesta variabil doar simptome neuroviscerale, doar fotosensibilitate sau ambele, alte diagnostice care trebuie considerate cuprind porfiriile care impart un tip sau ambele tipuri de simptome si afectiunile buloase nonporfirinice care apar la pielea expusa la soare. Evolutia bolii: Fotosensibilitatea cutanata poate determina dificultate in efectuarea muncii manuale si limita numeroase activitati zilnice. Tulburarile neuroviscerale variaza de la simptome relativ usoare care se remit spontan pina la crize profunde care pot fi fatale sau incapacitante pentru luni sau ani de zile. Paraliziile care apar in timpul atacurilor acute care nu se remit adecvat dupa tratament pot persista pentru perioade lungi sau ameliora in citeva luni. Pot fi necesare programe de reabilitare. Studii de laborator: -in timpul fazei active a bolii nivelurile urinare de porfirine sunt anormal de ridicate, cu fractia coproporfinogenului mai crescuta decit a uroporfirinei -acidul aminolevulinic urinar si nivelul de porfobilinogen sunt ridicate in timpul atacurilor dar se normalizeaza intre atacuri -excretia fecala totala de porfirine este ridicata, cu excretia de protoporfirina mai mare decit cea de coproporfirina -nivelul de porfirina eritrocitara este normal la pacientii heterozigoti -zinc protoporfirina este ridicata la homozigoti -nivelul plasmatic de porfirine este intotdeauna ridicat la pacientii simptomatici, fluorescenta detectata prin spectrofluorometrie este unica si diagnostica pentru acest tip de porfirie -anomaliile porfirinelor din urina, fecale si plasma se normalizeaza intre atacuri sau ramin ridicate la nivele variabile -cresterea nivelului de porfirina biliara este cel mai sensibil test biochimic intre atacuri -evaluarea oxidazei protoporfinogenului este dificila -analiza mutatiilor genei este importanta pentru a identifica purtatorii. Examen histologic: bulele sunt subepidermice cu infiltrat inflamator limfocitic slab. Vasele de singe sunt groase, hialinizate. Imunoglobulinele si depozitele de complement perivasculare si din jonctiunile dermoepidermice sunt prezente. Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: fotosensibilitatea indusa de medicamente, epidermoliza buloasa, porfiria eritropoietica, coproporfiria ereditara, porfiria acuta intermitenta, lupus eritematos bulos, porfiria cutanata tarda, pseudoporfiria.

Tratamentul atacurilor porfirinice acute este complex. Se recomanda infuzia intravenoasa de

glucoza. Aceasta reduce activitatea acidului aminolevulinic la nivel hepatic si sinteza de hem. Infuzia intravenoasa de analogi ai hemului inhiba sinteza de acid aminolevulinic hepatica. Femeile care experimenteaza atacuri ciclicr in saptamina anterioara menstruatiei beneficiaza de supresia ovulatiei prin terapie cu anatagonisti ai liberinei hormonului luteinizant. Se va controladezechilibrul hidroelectrolitic, mai ales hiponatremia si hipomagnezemia.Convulsiile sunt controlate cu gabapentin, lorazepam, sulfat de magneziu. Tahicardia si hipertensiunea severe sunt controlate cupropranolol, durerea cu morfina sau meperidina iar greata si varsaturile cufenotiazine. Atacurile usoare, cele la care durerea poate fi controlata cu acetaminofen, aspirina sau codeina si la care nu se instaleaza varsaturile, se pot remite in 1-2 zile cu terapie conservativa. Orice medicament porfinogenic trebuie eliminat. Se recomanda aport adecavt de fluide si carbohidrati. Profilaxia bolii: Pacientii cu diagnostic confirmat de porfirie variegata trebuie sa poarte asupra lor o sursa de glucoza pentru a fi consumata in cazul unui atac. Trebuie sa intrerupa medicatia posibil declansatoare. Supravegherea porfirinelor urinare si a porfobilinogenului trebuie sa fie prompta, iar conditia pacientului monitorizata atent. Chiar daca rezultatele confirma un atac porfirinic, daca simptomele nu

se agraveaza fluidele si glucoza pot fi administrate oral. Daca varsaturile nu se instaleaza terapia conservativa poate fi continuata la domiciliul pacientului. Pacientii trebuie sa evite administrarea de medicamente fara indicatia medicului. Trebuie sa evite dietele cu restrictie de carbohidrati si sa-si limiteze consumul de alcool si fumatul. Desi fluctuatiile hormonilor steroizi, infectiile si alti stressori pot fi mai putin problematici in porfiria variegata fata de porfiria acuta intermitenta, asocierea cu atacurile porfirinice trebuie considerate. Se va evita expunerea la soare pentru pacientii cu probleme fotocutanate. Cremele protectoare care contin agenti fizici blocanti ai ultravioletelor (oxid de titan, oxid de zinc) sau cremele si gelurile cu dihidroxiacetona ajuta, dar rar aduc ameliorarea simptomelor. Aplicarea filmelor plastice care exclud unele dintre razele ultraviolete pe geamurile masinilor este de ajutor. Evitarea traumei locale asupra pielii expuse la soare reduce aparitia veziculelor. Prognostic: Atacurile usoare de porfirie variegata se pot rezolva in citeva zile cu tratament conservator. Cele care progreseaza la varsaturi sau semne de neuropatie raspund la administrarea de analog de hem pentru 4 zile. Atacurile profunde care trec nerecunoscute sau tratate inadecvat pot progresa la debilitate pentru termen lung sau deces.

Porfiria cutanata tardiva - este o afectiune genetica care se datoreaz unei deficiene de enzima ferochelazelor. Activitate redus a acestei enzime provoac o acumulare de protoporfirina chimica n piele; lucrul acesta duce la photosensitivity adic pielea este deteriorata de lumin. Un nivel ridicat de protoporfirina poate provoca rareori boli hepatice. Porfiria cutanata tardiva - Cauze si Simptome Primele simptome apar de obicei in copilarie i se prezinta ca o senzaie de arsur disconfort sau durere la nivelul pielii dup expunerea la soare. Acesta apare cel mai adesea pe partea de sus a minilor i a picioarelor , fea i urechi. n majoritatea cazurilor schimbarile vizibile la nivelul pielii sunt uoare . Pielea afectat poate deveni rou i umflata cu bici . Mai trziu, ea forma de cicatricilor si cruste , uneori, pielea ngroat, n special pe obraji, nas i ncheietur degetelor de la mini . Persoanele cu porfiria cutanata tardiva - induse de boli de ficat au de obicei uoare modificri ale testelor hepatice . Aproximativ 10 % dezvolta boli hepatice mai severe , care prezint o stare general de ru , durere sub coastele din dreapta , icter i photosensitivity n cretere. Porfiria cutanata tardiva - Tratamentul photosensibilitatea pe tot parcursul vieii este o problem major pentru porfiria cutanata tardiva necomplicata de boli hepatice. Pacienii trebuie s i protejeze pielea : Evitai expunerea la lumina soarelui inutila i folositi imbrcminte de protecie i plrii cu boruri largi . Alte surse puternice de lumina poate provoca , de asemenea, simptome, inclusiv lumini fluorescente i cu halogen . Protejati pielea de expunerea la lmpile de operare n timpul unei proceduri chirurgicale. Produsele de protecie solar pot fi de ajutor , n special n formule care conin oxid de zinc sau dioxid de titan , care reflect lumina vizibil. Oral beta - caroten ( un precursor alimentar de vitamina A gsit n mod natural n roii i morcovi) este gandit pentru a ajuta la reducerea photosensibilitati la unele persoane. Doza pentru copii este de 30 pn la 150 mg pe zi ( 1 - 5 capsule de 30 mg) i pentru aduli este de 30 la 300 mg ( 1 - 10 capsule de 30 mg).

Cisteina 500 mg de dou ori pe zi reduce photosensibilitatea Colestyramine reduce photosensitivity i coninutul protoporfirina hepatic.

Pacienii care au, de asemenea boal hepatic necesit tratament medical de specialitate i, eventual transplant de ficat . O alt condiie mai grava , porfiria eritropoietic congenitala , este acum curabile prin transfuzii de celule stem , deschiznd speran pentru viitor, dar nu exist nc un tratament disponibil pentru porfiria cutanata tardiva .

Screeningul metabolic neonatal:

Screeningul s-a definit ca fiind aplicarea sistematica a unui test sau a unei proceduri la persoane care ar avea anumiti factori de risc si care ar putea avea de beneficiat in urma acestor investigatii. Orice nou-nascut are un risc potential pentru o varianta de boala innascuta de metabolism care ar putea avea un tratament.Un nou-nascut pre-simptomatic este un candidat pentru screeningul acestor boli. 1.La ce categorie de copii se face screeningul pentru bolile metabolice innascute? In tarile dezvoltate (Anglia, SUA) se face screeningul de rutina la toti nou-nascutii pentru PKU (fenilcetonurie), hipotiroidism congenital, si mai recent pentru fibroza chistica (mucoviscidoza ), hemoglobinopatii , si chiar pentru deficitul de dehidrogenaza a acizilor grasi cu lant mediu (cea mai frecventa anomalie de oxidare a acizilor grasi). Copiii afectati sunt normali la momentul nasterii, dar simptomele apar dupa o perioada de latenta variabila ( de la cateva ore pana la cativa ani) iar decompensarile pot fi catastrofale, cu fenomene de encefalopatie, cu edem cerebral sau cu disfunctie masiva hepatica sau cardiaca respectiv cu fenomene de deteriorare progresiva cerebrala sau multisistemica. Exista si nou-nascuti la care starea clinica este sever afectata ,iar la acestia tratamentul nu aduce mari beneficii, desi depistarea bolii este un beneficiu pentru aprecierea riscului genetic la viitorii copii ai familiei. In restul cazurilor, diagnosticul precoce si tratamentul pot preveni encefalopatia si ameliora prognosticul pe termen lung. Cel mai bun exemplu il constituie fenilcetonuria, dar mai putin galactozemia, la care prognosticul dezvoltarii neurocomportamentale pare sa nu se amelioreze prin screening neo-natal.

2.De ce trebuie facut screeningul neonatal? Screeningul trebuie facut pentru a identifica copiii cu afectiuni metabolice tratabile si la care un tratament instituit inainte de aparitia simptomelor poate imbunatati prognosticul si calitatea vietii. 3.Ce factori care pot influenta rezultatele unui test screening? Medicul pediatru va interpreta rezultatele testului de screening tinand cont ca acestea pot fi influentate de -timingul recoltarii probei (recoltarea mai devreme de 24-48 ore creste numarul de rezultate fals-pozitive) - alimentatie, - prematuritate, - transfuzii, - nutritia parenterala totala 4.Ce urmeaza daca testul de screening iese pozitiv/anormal?

Medicul pediatru trebuie sa va explice ca exista si rezultate fals-pozitive, drept pentru care testul trebuie repetat, dar si ca rezultatul poate fi cu adevarat pozitiv, iar din acest punct trebuie sa va explice importanta si avantajele descoperirii precoce a unor boli innascute de metabolism, care ramase nediagnosticate ar avea prognostic fatal asupra evolutiei copilului. Pediatrul va fi cel care va urmari copilul , va pregati urmatoarele teste de laborator si va trimite ulterior familia la o consultatie la specialistul in boli de metabolism.

5.Care sunt cele 3 boli de metabolism care pot fi rapid fatale pentru copil, daca nu sunt diagnosticate la nastere? Boala urinilor cu miros de sirop de artar, hiperplazia congenitala de suprarenala, si galactozemia.

Bibliografie 1.Newborn Screening Fact Sheets, Celia I. Kaye and and the Committee on Genetics, Paediatrics, 2006;118;934-963 (American Academy of Paediatrics) 2.Wolf B, Spencer R, Gleason T. Hearing loss is a common feature of symptomatic children with profound biotinidase deficiency. J Pediatr. 2002;140:242246

3 IUNIE 2009, DR. HIASTRU GENOVEVA 1.Introduction to the Newborn Screening Fact Sheets -Celia I. Kaye and Committee on Genetics Pediatrics 2006;118;1304-1312 1. Bow[cenzurat] AM si colab. - Eight closely linked loci place the Wilson Disease locus within 13q14-q21. Am J Hum Genet 43:664, 1998. 2. Cossu P si colab. - Prenatal diagnosis of Wilsons disease by analysis of DNA polymorphism. N Engl J Med 327:57, 1992. 3. Sternlieb I - Evolution of the hepatic lesion in Wilsons disease (hepatolenticular degeneration), in Progress in Liver Diseases, H Popper et al (eds). New York, Grune & Stratton, 1992, vol.IV, pp 511-526 4. Sternlieb I, Scheinberg JH - Chronic hepatitis as a first manifestation of Wilsons disease. Ann Intern Med 76:59, 1972. 5. Berman DH, Leventhal RI, Gavalier JS si colab. - Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroenterology 1991; 100:1129. 6. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I - Prognosis of Wilsonian chronic active hepatitis. Gastroenterology 1991; 100:762. 7. Scheinberg IH, Sternlieb I - Penicillamine may dextoxify cooper in Wilsons disease. Lancet 2:95, 1997. 8. Scheinberg IH, Jaffe ME, Sterlieb I - The use of trientine in preventing the effects of interrupting penicillamine therapy in Wilsons disease. N Engl J Med 1987; 317:209. 9. Hill GH, Brewer GJ, Prasad AS si colab. - Treatment of Wilson s disease with zinc.I. Oral zinc therapy regimnes. Hepatology 1997; 7:522.

10. Sternlieb I, Scheinberg JH - Prevention of Wilsons disease in asymptomatic patients. N Engl J Med 278:352, 1968.