Medicul englez A.

Garrod a studiat, la începutul secolului nostru, o maladie cunoscută sub

denumirea de alcaptonurie, caracterizată prin excreția în urină a unei cantități mari de acid
homogentisic, fapt care determină ca urina să se coloreze negru după expunerea la aer. El a ajuns
la concluzia că prezența acidului homogentisic se datorează unui blocaj metabolic cauzat de
absența sau ineficiența unei enzime. Deoarece maladia este prezentă în 60% dintre cazuri în
urma căsătoriilor consangvine între veri primari, A. Garrod a emis ipoteza că este vorba despre
factori ereditari mendelieni recesivi. Pe baza acestor cercetări și a altora similare, el a publicat o
carte celebră, Inborn errors of metabolism (1909), și a devenit, astfel, pionierul cercetărilor
privind maladiile genetice de metabolism, determinate de modificări în căile metabolice de
sinteză a enzimelor, proteinelor, aminoacizilor, acizilor nucleici, zaharurilor, lipidelor etc.
Maladiile genetice de metabolism sunt de două tipuri: autosomale : când genele afectate
se găsesc pe autozomi; în acest caz, maladia prezintă o frecvență egală la ambele sexe;
heterosomale : când genele afectate se găsesc pe heterozomi, în special pe cromozomul X; astfel
de maladii prezintă frecvență diferită la cele două sexe.

Enzimopatii genetice

Numărul exact de enzime din organismul uman nu este cunoscut. Se aproximează, însă,
ca fiind în jur de 10 000, din care numai circa 200, adică 2%, sunt cunoscute ca prezentând
defecte și, deci, determinând apariția de enzimopatii.
Marea majoritate a enzimopatiilor se moștenesc ca recesive, autozomale și unele
heterozomale (X-linkage). În general, s-a constatat că heterozigoții, deși prezintă o activitate
enzimatică redusă la jumătate, sunt fenotipic normali sau aproape normali. Aceasta demonstrează
marea capacitate de adaptare metabolică a organismului uman.

Maladii genetice de Efecte Enzimele implicate

metabolism
Acatalasemia cangrenă catalaza ce descompune
hidrogen-peroxidul
Alcaptonuria înnegrirea urinei homogenizat-oxidaza care
transformă acidul
homogentisic în acid
maleilacetoacetic
Cretinismul tiroidă nefuncțională deiodinaza ce catalizează
eliminarea iodinei din
moleculele de iodotirozină
Galactozemia ficat mărit și galactoză în galactozo-1-fosfat uridil
urină și sânge transferaza ce transformă
galactoza în glucoză
Acumularea glicogenului ficat mărit prin acumularea glucozo-6-fosfataza ce
glicogenului transformă glicogenul în
glucoză
Methemoglobinemia procent mărit de hemoglobină diaforaza ce reduce
oxidată methemoglobina în
hemoglobină normală
Fenilcetonuria întârziere mintală și eliminare fenilalanin-hidroxilaza ce
de fenilalanină transformă fenilalanina în
tirozină

Maladii genetice de metabolism

Mutații ale genelor ce intervin în sinteza unor proteine determină o seamă de maladii
metabolice ereditare. Printre acestea pot fi citate cele în care este afectată sinteza unor receptori
celulari, care intervin în metabolismul colesterolului și determină hipercolesterolemia familială,
care constă în incapacitatea celulelor receptoare de a se cupla cu hormonul testosteron și
determină schimbarea completă a fenotipului mascul înspre cel femel în cazul feminizării
testiculare etc.

Distrofia miotonică

Distrofia miotonică este o maladie genetică neuromusculară cu transmitere ereditară

autosomal dominantă. Este corelată și cu alte manifestări, cum sunt cele de tip cardiac, cataractă,
diabet, atrofie tubulară testiculară etc. și se datorează unei mutații provocate de expansiunea unei
singure secvențe repetate de trinucleotide în regiunea noninformațională a genei unei
proteinkinaze, notate DMPK.

Hemoglobinopatiile

Un alt tip de maladii metabolice ereditare sunt cele provocate de mutații ale genelor ce
intervin în sinteza proteinelor de transport, cum sunt hemoglobinele. Afectarea sintezei
hemoglobinelor are ca rezultat apariția unui mare număr de hemoglobinopatii. În prezent, sunt
cunoscute peste 300 de hemoglobinopatii provocate de mutații ale genelor ce determină sinteza
diverselor tipuri de globine umane. Este vorba, mai ales, de mutații punctiforme, care duc la
substituția unui singur aminoacid în lanțul polipeptidic al diverselor globine.

Celulele anormale în formă de seceră

Prezența HbS este cauzată de substituția valinei de către acidul glutamic în poziția a
șasea a catenei β a hemoglobinei. Persoanele afectate nu prezintă HbA. Prezența acestei
hemoglobine anormale distorsionează membrana globulelor roții, care capătă o formă de seceră
și sunt distruse prematur. De asemenea, HbS mărește vâscozitatea sângelui și împiedică
circulația normală.
Persoanele heterozigote cu o genă normală (Hb βA) și una anormală (Hb βS ) au numai 25
până la 40% HbS și sunt aparent normale, având o durată medie de viață normală. Numai dacă
trăiesc la peste 3 000 m altitudine, persoanele respective sunt afectate și formează celule în formă
de seceră.
În cazul anemiei falciforme (stickle-cell anemia), hemoglobina anormală (HbS) nu
îndeplinește, în mod normal, funcția sa de transport a oxigenului. Această hemoglobină conține
globina β, în care acidul glutamic este înlocuit de valină în poziția a șasea. Deci, HbS este
α2β2Val,6.
Bethalassemiile sunt maladii ale sângelui răspândite în regiunile tropicale și subtropicale
și își datorează persistența faptului că persoanele afectate sunt avantajate selectiv față de malarie.
Unele thalassemii mai puternice necesită transfuzii sangvine și duc la moarte în adolescență sau
chiar mai devreme. Heterozigoții sunt persoane care nu necesită, de obicei, tratament medical și
nu pot fi identificați decât prin analiza la microscop a hematiilor.
Apariția HbS se pare că s-a produs în 3 regiuni din Africa (Senegal, Benin și Bantum), de
unde a fost răspândită prin avantajul selectiv față de malarie. Și în regiunea mediteraneană,
thalassemia este de origine africană.

Genetica maladiei Alzheimer (demența senilă)

Această maladie este o demență senilă, adică o pierdere a facultăților intelectuale, cu o

frecvență de 5% după 65 de ani și 15-20% după 85 de ani. Maladia este provocață de o mutație a
unei gene de pe cromozomul 14, aceasta constituind cauza majorității formelor familiale ale
maladiei. Gena respectivă determină sinteza unei proteine cu acțiune directă asupra neuronilor
sau determină indirect depozitarea proteinei β-amiloid, care se observă la bolnavi, adică
afectează reglajul genetic al expresiei genei APP. Maladia se manifestă prin pierdeea progresivă
a memoriei, dezorientare în timp și spațiu, precum și dificultăți în vorbire.
În 1987, s-au efectuat cercetări, care au dus la concluzia că este vorba de o genă de pe
cromozomul 21, care determină acumularea în creierul persoanelor bolnave a proteinei β-
amiloid, sintetizată pornind de la un precursor denumit APP (Amyloid Precursor Protein),
prezent la suprafața neuronilor.
Pentru a explica apariția maladiei Alzheimer, s-au formulat mai multe ipoteze. Una dintre
ele susține că ar fi vorba de o boală autoimună, ceea ce înseamnă producerea de anticorpi dirijați
contra anumitor structuri ale creierului. O alta susține că este vorba de toxicitatea pentru creier a
unor metale cum sunt plumbul, aluminiul și mercurul. În sfârșit, cea mai plauzibilă ipoteză este
că maladia este de origine genetică, de tip autosomal dominant.

Maladii genetice de metabolism ce afectează sinteza aminoacizilor

Fenilcetonuria sau oligofrenia fenil piruvică este o maladie metabolică umană cu o

frecvență de 1/25 000 de nou-născuți. Boala este ușor detectabilă, deoarece prezența acidului
fenil piruvic în urina bolnavilor poate fi evidențiată cu FeCl3, care dă o colorație verde
caracteristică. Cauza acestei maladii este blocarea transformării fenilalaninei în tirozină, datorată
enzimei hepatice fenilalanin-hidroxilaza. Din această cauză, în organism, se acumulează acid
fenil piruvic, care, prin analogia sa structurală cu fenil-alanina, se substituie acesteia în procesele
metabolice și le dereglează, în primul rând fiind afectat sistemul nervos (idioți fenil piruvici).
Gena mutantă ce determină blocajul sintezei enzimei fenilalanin-hidroxilaza este o genă
autosomală recesivă, responsabilă de o distribuție egală la ambele sexe a maladiei.
Alcaptonuria este o maladie metabolică ereditară, provocată de o mutație a genei
implicate în transformarea acidului homogentizic (alcapton) în acid fumaric și acid acetoacetic.
Enzima care catalizează această reacție este homogentizat-oxidaza din ficat și rinichi, iar gena
care determină sinteza sa este recesivă plasată pe autosomi.
Din cauza absenței enzimei respective la bolnavii de alcaptonurie, acidul homogentizic
nu este degradat, se acumulează în organism și este eliminat direct în urină. Fiind un agent
puternic reductor, alcaptonul se oxidează ușor și determină o colorație închisă a urinei.
Albinismul este o maladie metabolică provocată de o genă autosomală recesivă, implicată
în sinteza enzimei tirozinaza, care catalizează formarea DOPA kinonei din 3,4-dehidroxifenil-
alanina (DOPA), ce provine din tirozină. Blocarea formării DOPA kinonei determină
imposibilitatea sintezei indol 5,6 kinonei, care, prin copolimerizare cu o proteina, formează
granulele de melanină. Absența acestui pigment din piele, păr și ochi este asociată cu defecte de
vedere, sensibilitate la lumină etc. Fiind determinată de o genă autosomală recesivă, maladia
apare în majoritatea cazurilor la descendenții indivizilor heterozigoți aparent sănătoși.
Tirozinoza este o maladie metabolică foarte rară, cauzată de deficiența enzimei p-
hidroxipiruvat-oxidaza, care catalizează transformarea acidului p-hidroxifenilpiruvic în acid 2,5-
dihidrozifenilpiruvic. Ca urmare, are loc o eliminare excesivă de acid p-hidroxifenilpiruvic și
tirozină în urină.
Cretinismul sporadic cu gușă este o maladie metabolică ereditară, provocată de absența
unei enzime ce catalizează transformarea tirozinei în tiroxină. În acest fel, are loc un blocaj al
hormonogenezei tiroidiene. Unele cercetări par să arate că blocajul poate avea loc și la alte
niveluri ale hormonogenezei tiroidiene.
Iată, deci, că numai în metabolismul fenilalaninei și tirozinei pot interveni 5 blocaje
diferite datorate unor enzime ineficiente ce determină apariția a 5 maladii metabolice ereditare.

Maladii cromozomale umane

Studiile de genetică au evidențiat că anomaliile structurale și numerice care afectează atât

autozomii, cât și heterozomii sunt corelate cu maladii grave.
Poliploidia, important tip de variație a numărului de cromozomi, este puțin frecventă la
animale, iar la om, în stare pură, este letală. În schimb, aneuploidia (variație numerică care
afectează numai anumite perechi de cromozomi), autozomală sau heterozomală, este destul de
frecventă și este consecința nondisjuncției cromozomilor omologi sau a cromatidelor surori în
timpul diviziunii celulare sau a rămânerii în urmă a unor cromozomi în timpul deplasării la polii
celulei. Analiza statistică a condus la concluzia că vârsta înaintată a mamei constituie unul din
factorii inductori ai non-disjuncției.
Dintre aberațiile numerice ale autozomilor, cele mai cunoscute din punct de vedere clinic
și citogenetic sunt următoarele aneuploidii autozomale: trisomia 21 (sindromul Down,
mongolismul), trisomia 18 (sindromul Edward), trisomia 13 (sindromul Patau), trisomia 22
(sindromul Cat-eye), etc.
Trisomia 21 (sindromul Down, mongolismul, 2n=47)
Este considerată cea mai frecventă anomalie autozomală umană. Incidența la nou-născuți
are valori destul de ridicate (1/457 în Israel, 1/785 în Japonia). Frecvența crește rapid dacă
mamele nasc după 45 de ani (1/50). Majoritatea copiilor afectați de sindromul Down mor la scurt
timp după naștere sau în primii ani de viață. Cauza apariției acestei maladii grave este non-
disjuncția cromozomilor din perechea 21, în cursul meiozei.
Indivizii afectați de această maladie au o talie și cap mic, facies tipic (nas scurt cu nările
lungi și rădăcina aplatizată), cu urechi pătrate, înapoierea mintală constantă și profundă, vorbit
rudimentar, scrisul aproape imposibil.
Sindromul Down nu poate fi vindecat. Profilaxia genetica este singura cale posibilă.
Trisomia 18 (sindromul Edward, 2n=47)
Incidența este de numai 1/4 000 nașteri. Boala se întâlnește la toate rasele umane și este
mai frecventă la fete decât la băieți (4/1). Factorul esențial care favorizează non-disjuncția
cromozomilor este vârsta mamei. Marea majoritate mor în primul an de viață (un singur individ a
atins vârsta de 15 ani).
Trisomia 13 (sindromul Patau, 2n=47)
Incidența este de 1/5 000 – 1/7 500, iar majoritatea copiilor afectați mor în primul an de
viață. Un singur individ a supraviețuit până la 10 ani. Malformațiile sunt numeroase:
microcefalie, buză de iepure, surditate, retard mintal și motor, anomalii cardiace și scheletice.
Aneuploidii heterozomale
Dintre numeroasele aneuploidii heterozomale vom descrie pe cele mai frecvente.
Sindromul Turner (2n=45; 44A+X0)
Este caracteristic sexului feminin căruia îi lipsește un cromozom X. Incidența este de
aproximativ 1/3 000 nou-născuți de sex feminin, fiind cel mai frecvent sindrom heterozomal. Se
individualizează următoarele malformații: hipogonadism (organe genitale infantile), sterilitate,
statură și greutate mică, gât scurt și palmat, anomalii cardiace și renale.
Tratamentul constă în injectarea de estrogeni pentru inițierea maturizării sexuale. Sunt
posibile și unele intervenții chirurgicale pentru corectarea malformațiilor.
Sindromul Klinefelter (2n=47)
Este cel mai frecvent sindrom întâlnit la bărbați și se caracterizează prin prezenta a cel
puțin un cromozom X suplimentar. Cariotipul indivizilor cu sindromul Klinefelter este foarte
variat: 44A+XXY, 44A+XXXY, 44A+XXXXY, etc. Incidența la nou-născuții de sex masculin
este 1/400 - 1/500 (1,8%).
Sindromul Klinefelter se individualizează prin o multitudine de anomalii: talie înaltă,
musculatură slab dezvoltată, caractere sexuale secundare șterse, dezvoltarea exagerată a
membrelor și bazinului, atenția redusă și memoria deficitară. Oligofrenia este frecventă. La unii
indivizi are loc dezvolatrea anormală a mamelelor și atrofia testiculelor, însoțită de sterilitate. În
cazul sindromului Klinefelter au fost descrise și alte aberații numerice: 44A+XXYY,
44A+XXXYY.
Tratamentul prelungit cu testosteron poate corecta unele anomalii caracteristice
sindromului.
Aberațiile cromozomale structurale determină și ele apariția unor maladii cromozomale.
De exemplu, deleția parțială a brațului scurt al cromozomului 5 provoacă maladia țipătul pisicii,
denumită astfel deoarece tipătul nou-născutului seamănă cu cel al pisicii. Indivizii afectați
prezintă microcefalie, întârziere a creșterii și înapoiere mintală.

Maladii autoimune

Între corp și sistemul imun se manifestă o toleranță imună, care se dezvoltă după naștere
și în care sistemul imun învață să deosebească selful de nonself. Atunci când toleranța imună este
afectată, se produce manifestarea maladiilor autoimune. Cu alte cuvinte, sistemul imun se
manifestă împotriva organismului propriu, iar celulele T-citotoxice proliferează și distrug celule
vitale ale organismului.
Sistemul imun nu este întotdeauna un protector al organismului și, în anumite condiții,
poate produce leziuni propriului organism. În mod natural, atacul imun este direcționat
împotriva agenților străini (nonself), dar, în mod anormal, sistemul imun reacționează împotriva
țesuturilor organismului propriu pe cale umorală sau/și celulară.
În general, este cunoscut faptul că bolile autoimune prezintă o predispoziție familială în
cazul unor indivizi care manifestă concomitent mai multe boli autoimune. Aceast fapt sugerează
implicarea unor factori genetici, în special linkate cu antigenele limfocitare umane (HLA). Este
vorba de o genă primară autoimună cu localizare necunoscută.
Răspunsul imun este controlat, în principal, de influența reglatoare a limfocitelor T-
helper și T-supresoare în sângele periferic, unde raportul lor este de 2:1. În cazul maladiilor
autoimune, acest raport de modifică substanțial la 10:1 sau chiar 15:1.
În cazul SIDA, s-a demonstrat în ultimii ani prezența unor autoanticorpi și respectiv boli
autoimune. Aceasta din cauza prezenței virusului imunodeficienței umane (HIV), care este
asociată cu fenomene autoimune. Și alți agenți virali sunt implicați în apariția unor fenomene
autoimune cum este cazul virusului HTLV-1, implicat în scleroza multiplă și în alte maladii
neurologice înrudite.
În cazul maladiilor autoimune sunt implicați și factori hormonali, fenomen mult mai
răspândit în cazul femeilor. Raportul apariției unor maladii autoimune în acest caz este de 10:1
între sexul femel și cel mascul. Este vorba de hormoni ai sexului, în special testosteronul și
estrogenul. De pildă, la șoareci, s-a constatat că tratamentul femelelor cu hormoni androgeni
reduce severitatea bolilor autoimune.
 Printre bolile autoimune pot fi citate lupus erythematosus systemic (SLE), sceroderma,
artrita reumatoidă, anemia pernicioasă, hepatita cronică activă, ciroza primară biliară, myasthenia
gravis, anemia autoimuna hemolitică, scleroza multiplă, diabetul tip I, etc.
Lupus erythematosus este o maladie a țesutului conjunctiv, provocată de proliferarea
puternică a celelelor B, care produc cantități mari de anticorpi, direcționați împotriva antigenelor
proprii. Ca urmare, are loc afectarea inimii, rinichiului și sistemului nervos, maladia având chiar
caracter letal. Se pare că este vorba de o distrugere a echilibrului între celulele B producătoare de
anticorpi și celulele T-supresoare care controlează activitatea celulelor B.
Diabetul este, de asemenea, o maladie autoimună. Tipul I de diabet insulino-dependent
este forma cea mai serioasă a maladiei care afectează, în SUA, peste 2 milioane de persoane și
care se manifestă din copilărie. Insulina este un hormon care reglează metabolizarea zaharurilor
și conversia lor în energie. Pe măsură ce maladia avansează, persoanele afectate pierd în
greutate. Se produce distrugerea rinichiului, orbirea și maladii de cord. Multe persoane afectate
decedează în primii 10 ani de viață, iar cca jumătate rezistă până la 40 de ani.
Diabetul de tip II se manifestă la adulți și, în SUA, afectează cca 10 milioane de
persoane. Aceasta este o formă mai ușoară de iabet și se tratează cu medicamente pe cale orală.
În ultima vreme, se încearcă tratamentul diabetului prin transplantarea de celule
producătoare de insulină. Aceasta este secretată de celule cunoscute sub denumirea de insulele
lui Langerhans și care constituie aproximativ 1% din celulele pancreasului. Aceste celule pot fi
izolate în stare funcțională și transplantate în pancreasul persoanelor afectate. Pentru a evita
respingerea lor se utilizează agenți imunosupresori de tipul ciclosporinei.
Din grupul maladiilor autoimune mai face parte și artrita reumatoidă, caracterizată prin
aceea că răspunsul imun este dirijat împotriva țesuturilor și măduvei osoase de la articulații.
Un al doilea grup de maladii gentice ale sistemului imun sunt cele implicate în sinteza
imunoglobulinelor, fapt care duce la o supraproducție de anticorpi. De regulă, acest tip de
maladii sunt produse prin proliferarea malignă a unei singure clone celulare implicate în
producția de anticorpi. În serul indivizilor ce prezintă mieloame, apare o cantitate enormă dintr-
un anumit tip de imunoglobuline foarte pure, spre deosebire de indivizii normali, la care există în
ser o diversitate impresionantă de imunoglobuline.
Hiperreactivitatea la antigenele străine determină alergiile. Ele rezultă din hiperproducția
de Ig E, în condițiile prezenței în mediu a unor alergeni cum sunt polenul, praful etc. Excesul de
anticorpi produși la persoanele respective duce la cuplarea lor cu alergenii din mediu, iar ca
urmare celulele mucoaselor explodează, eliberând diferite substanțe, cum sunt histaminele.
Prezența lor este un semn sigur al alergiilor (ochi care lăcrimează, tuse etc.).
Hiperreactivitatea care induce sinteza de Ig E mai determină astmul, sensibilitatea la
anumite alimente și reacția la toxinele injectate de insecte. Î. Toate aceste cazuri, are loc un
proces local de eliberare de produse celulare, în urma formării de complexe IgE – antigene ce
determină simptome violente. Printre acești produși eliberați, pot fi citați histaminele, heparina și
substanțele care determină constricția vaselor sangvine. Aceste reacții se tratează cu
antihistamine și epinephrină (adrenalină), care acționează prin blocarea eliberării de produși de
către celule.