ENECEFALOPATIA HEPATICA

Este o suferinta metabolica (neurochimica,neurofiziologica) a sistemului nervos central,potential

reversibila, cu patogeneza multifactoriala,care apare la subiectii cu boli hepatice si tulburari severe ale
functiei hepatice sau/si sunturi porto-sistemice spontane sau produse chirurgical.
In prezent s-au structurat 3 ipoteze patogenice majore:

 IPOTEZA TOXICA
 IPOTEZA GABA-BENZODIAZEPINICA
 TEORIA FALSILOR NEUROTRANSMITATORI

IPOTEZA TOXICA

Presupune prezenta in sange a unor substante toxice-neurotoxine(ammoniac ,mercaptani,fenoli,acizi grasi

cu lant scurt) produse la nivelul tractului gastro-intestinal,sub actiunea florei bacteriene asupra unor
substante exogene,datorita incapacitatii ficatului de a detoxifica aceste substante si/sau datorita
scurtcircuitarii ficatului prin sunt-uri porto-sistemice.Prin traversarea barierei hemato-encefalice de catre
aceste substante se produce o perturbare complexa a metabolismului cerebral si a neurotransmisiei cu
aparitia tabloului clinic al ancefalopatiei.

Cea mai elaborata ipoteza este cea a actiunii toxice a amoniacului.Sursa principal de ammoniac este
tractul gastro-intestinal in care amoniacul este generat la nivelul colonului,sub actiunea
proteazica,ureazica si aminoxidazica a florei bacteriene asupra substantelor proteice si prin deaminarea
glutaminei la nivelul intestinului subtire.

Amoniacul trece in circulatia portal prin difuziune pasiva,concentratia la acest nivel depasind-o de 5-10
ori pe cea din sangele venos sistemic .La prima trecere prin ficat extractia este de aproximativ 80%
determinand clearance-ul amoniacului din sangele portal si impiedicand trecerea sa in circulatia
sistemica.In ficat amoniacul este detoxificat prin transformarea in uree la nivelul hepatocitelor periportale
prin ciclul Krebs si in glutamina la nivelul hepatocitelor centro-venulare.

Ureea se elimina pe cale urinara dar o parte difuzeaza in intestine si sufera hidroliza in amoniac,sub
actiunea bacteriilor din colon.O sursa suplimentara de ammoniac este cea renala,amoniacul luand nastere
prin deaminarea glutaminei,process implicat in reglarea ph-ului arterial.Productia renala de amoniac
creste in conditiile alcalozei hipokaliemice.

O parte din amoniac poate sa fie metabolizat la nivelul muschilor scheletici,unde se transforma in
glutamine sub actiunea glutamin- sintetazei;din nefericire contributia acestui segment metabolic este
redusa in cirozele avansate ,cu masa muscular periferica scazuta.

Astfel hiperamoniemia se datoreaza in principal scaderii capacitatii ficatului de a metabolize

amoniacul,fie suntarii ficatului prin circulatia colaterala.

Amoniacul traverseaza bariera hemato-encefalica procesul fiind favorizat de alcaloza si hipokaliemie.

Preluarea cerebrala depinde de factori multiplii:debitul sangvin cerebral,permeabilitatea barieirei hemato

encefalice,ph-ul arterial,activitatea enzimelor implicate in metabolismul cerebral al amoniacului.
Cercetari desfasurate prin tomografie de emisie pozitronica au evidentiat existenta la cirotici a unei
extractii cerebrale crescute de amoniac,ca o consecinta a cresterii permeabilitatii barierei hemato-
encefalice fata de ammoniac si a cresterii metabolismului cerebral al amoniacului.

L a nivel cerebral ,detoxifierea amoniacului se produce in mai multe trepte:

Concentratia crescuta de glutamine poate fi evidentiata in LCR prin dozari biochimice,sau la nivelul
tesutului cerebral prin spectrometrie de rezonanta magnetic.

Detoxifierea amoniacului prin sinteza de glutamine este un process care are loc la nivelul
astrocitelor,acestea avand un rol cheie in fiziopatologia EH.

In present se considera ca EH este manifestarea clinica a unei gliopatii,disfunctia neuronala fiind o

consecinta a modificarilor morfofunctionale .

Acumularea de glutamine in astrocite ,care are efect osmotic,este contracarata prin expulzia
mioinozitolului,contribuind astfel la mentinerea volumului celular normal.Un aport crescut de
amoniac,respective cresterea concentratiei de glutamine ,provoaca o crestere a volumului celulelor
astrocitare,care are influenta asupra functei barierei hemato-encefalice,determinand cresterea tonusului
GABA-ergic,ca o consecinta a sintezei crescute de neurosteroizi si producand modificari ale procesului
de neurotransmisie.

Amoniacul determina cresterea concentratiei intracelulare de glicogen,care reprezinta sursa principal de

energie la nivelul astrocitelor,dar inhiba glicogenoliza,perturba procesul de comunicare gliala-neuronala
si interfereaza cu transmiterea sinaptica.

Prin devierea glutamatului spre sinteza de glutamina in cadrul procesului de detoxifiere a amoniacului,se
inhiba si recaptarea glutamatului de catre astrocitele perineurale prin transportorul 1 al glutamatului
(GLT1) si transportorul glutamat aspartat(GLAST) a caror expresie este scazuta sub actiunea
amoniacului.Aceste modificari au drept consecinta depletia glutamatului cu perturbarea transmisiei
glutamatergice ,glutamatul fiind principalul neurotransmitator excitator in creier.

IPOTEZA FALSILOR NEUROTRANSMITATORI

In encefalopatia hepatica se produce o crestere a concentratiei serice a aminoacizilor

aromatic(fenilalanina,tirozina,triptofan)datorita exacerbarii catabolismului hepatic produs de
hiperglucagonemie si o scadere a a aminoacizilor cu lant ramificat(leucina,izoleucina,valina)prin cresterea
metabolismulu periferic produs de insulin.

Datorita faptului ca cele 2 tipuri de aminoacizi competitioneaza pentru acelasi sistem de transportor la
nivel cerebral si faptul ca intrarea aminoacizilor aromatic este crescuta,de asemenea ,in schimbul
glutaminei,se produce o crestere a transportului cerebral de aminoacizi aromatici .Aceste intrari crescute
se asociaza cu inhibitia activitatii tirozin-3-hidroxilazei,scaderea sintezei de neurotransmitatori
normali(dopamine,norepinefrina) si sinteza de alte amine,falsi
neurotransmitatori(tiramina,octopamina,beta-fenil-etanolamina),depletia catecolaminelor cerebrale si
inhibarea transmiterii dopaminergice.
Aminele cu rol de falsi neurotransmitatori pot lua nastere de asemenea la nivelul tracului gastro -
intestinal sub actiunea bacteriana asupra substantelor proteice.

IPOTEZA GABA-BENZODIAZEPINICA

Receptorul GABA- benzodiazepinic este un complex supramolecular situal la nivelul membranei

postsinaptice,avand 3 componente:receptorul GABA,receptorul benzodiazepinic si canalul de clor.

Acidul gama-aminobutiric este principalul neurotransmitator inhibitor la nivel cerebral.

Dupa eliberarea sa din neuronal presinaptic, GABA se leaga de receptorul GABA postsynaptic
determinand deschiderea canalelor de clor,intrarea ionilor de clor in neuroni,hiperpolarizarea membranei
neuronului postsinaptic si inhibitia neurotransmiterii.

Actiunea GABA asupra canalelor de clor poate sa fie modulatea de unele modificari conformationale ale
receptorului benzodiazepinic,care scad sau cresc eficienta actiunii GABA asupra conductantei
clorului,in functie de natura ligandului benzodiazepinic(agonisti:diazepam,midazolam;agonisti
inverse:anatagonisti benzodiazepinici:flumazenil sau alti produsi in curs de testare ,care stabilizeaza
receptorul benzodiazepinic intr-o stare neutral si antagonizeaza competitive legarea altor liganzi
benzodiazepinici )Barbituricele care se leaga de un sediu al canalelor de clor potenteaza actiunea
GABA..

Rolul manganului

Hipermanganemia este produsa prin scaderea excreteie biliare de Mn si suntarea porto-sistemica a

ficatului.Depunerea are loc preferential la nivelul globului pallidum fiind evidentiata prin RMN.

Cresterea continutului cerebral de Mn determina aparitia manifestarilor parkinsoniene,dar la nivelul

neurotransmiterii Mn este implicat in perturbarea transmiterii dopaminergice si in cresterea sediilor de
legare a receptorilor benzodiazepinici de ti periferic.

Citokinele si alti factori umorali

In ciroza hepatica ,inclusive cirozele cu EH, se evidentiaza un nivel crescut al citokinelor

prinflamatoare:IL-1,IL-6, care este crescuta inclusive la pacientii cu EH gradul 1 si se coreleaza cu scorul
Child,avand capacitatea de a induce producerea de oxid nitric si vasodilatatie prin cresterea sintezei de
prostaciclina.
Rolul oxidului nitric

Hiperamoniemia creste transportul argininei in astrocite si neuroni,induce activarea No sintetazei,iar No

inhiba receptorii glutaminergici de tip NMDA,promoveaza eliberarea de gutamine la nivelul sinapselor si
inhiba recaptarea sa ,crescand astfel ligandul disponibil pentru receptorii NMDA.Activarea excesiva a
acestor receptori determina crestrea calciului intracelular ,activarea PKC si a Na/k-adenozin-trifosfatazei
calcineurin-dependenta si contribuie la moartea celulara ca mecanism patogenetic potential al EH.
 Factori precipitanti:

Hemoragiile gastro-intestinale actioneaza prin mecanisme multiple:aport de substrat proteic pentru

producerea de amoniac sau alte substante cu potential toxic de catre flora bacteriana intestinala(100 ml
sange asigura un aport de 15-20g protein),producerea socului hipovolemic si a hipoxiei care deterioreaza
functia hepatica,cerebrala si renala,cresterea amoniogenezei renle si aportului de amoniac continut in
sangele stocat,administrat in scopul corectarii anemiei acute si hipovolemiei.

Aportul excesiv de proteine alimentare creste sursa de substante toxice,inclusive amoniac,produse de

flora bacteriana intestianala.

Constipatia reprezinta un factor precipitant care actioneaza prin cresterea productiei si absorbtiei
amoniacului sau altor substante toxice,produse prin actiunea florei asupra sybstraturilor intestinale azotate

Azotemia poate sa fie spontana sau indusa de diuretice.Ea produce cresterea circulatiei entero hepatice a
azotului ureic si cresterea producerii de ammoniac.

Alcaloza hipokaliemica indusa de diuretice creste productia renala de amoniac si favorizeaza

permeabilitatea barierei hematoencefalice,fata de ionul de amoniu.

Infectiile actioneaza prin cresterea catabolismului tisular ceea ce duce la cresterea incarcarii azotate
endogene si a productiei de amoniac,prin deshidratare si azotemie prerenala consecutiva,ca si prin
hipertermia hipoxica,prin care se potenteaza toxicitatea amoniacului.O mentiune speciala trebuie facuta
pentru infectiile urinare cu germeni care degradeaza urea ,producand amoniac si bioxid de carbon,ca si
pentru peritonita bacteria spontana,identificarea si tratarea acestor conditii asigurand reversibilitatea
ancefalopatiei

Deshidratarea prin hipoperfuzia hepatica determina cresterea nivelului amoniacului seric si se asociaza
frecvent cu hipopotasemie.

Interventiile chirurgicale asociaza hipoperfuzieihepatice,efectele adverse ale anestezicelor asupra

functiei hepatice.

Hepatitele acute survenite pe fondul unei ciroze hepatice sumeaza efectul direct de lezare hepatocelulara
cu generarea de citokine proinflamatorii.
Utilizarea de sedative ,tranchilizante si analgezice in conditiile disfunctiei hepatice are un efect
depresiv asupra functiei cerebrale favorizand instalarea la cirotici a EH la care se adauga efectul hipoxiei
produse prin deprimarea centrului respirator.

EH poate fi precipitata uneori de utilizarea propanololului pentru tratamentul hipertensiunii portale in

ciroza din cauza reducerii debitului sangvin in artera hepatica si vena porta cu accentuarea disfunctiei
hepatice si cresterea amoniemiei.

MORFOPATLOGIE

Este o suferinta metabolica cerebrala singurele modificari structurale fiind reprezentate de o crestere a
numarului de astrocite de tip Alzheimer II in cortexul cerebral,ganglionii bazali si cerebel,probabil in
legatura cu rolul acestora in detoxifierea amoniacului prin convertirea sa in glutamine.Celulele au nuclei
palizi,mariti de volum cu fenomene de marginatie ale cromatinei si prezentand nucleoli proeminenti.

In forma cronica persistenta cu tablou clinic de degenerescenta hepato-lenticulara se evidentaiaza

modificari lezionale:necroza parcelara,modificari de degenerescenta celulara neuronala si demielinizare.

TABLOUL CLINIC

Manifestarile clinice include:alterarea performantelor intelectuale,modificari ale personalitatii,anomalii

ale activitatii neuro-musculare si perturbarea straii de cunostiinta de la somnolenta la coma profunda.

Bolnavii, prezinta modificari de comportament si de personalitate,agitatie,neliniste,comportament

bizar,euforie alternand cu stari depressive,apatie,neglijarea igienei personale si modificari ale afectivitatii.

Sunt prezente perturbari ale somnului .In formele cronice apar fenomene de dizartrie,ataxie,tremor.

Semnul obiectiv ,aparut precoce este reprezentat de flapping tremor(asterixis),constand in miscari

involuntare de flexie/extensie asincrone,repetate la 1-2 secunde.Acest lucru se datoreaza unei functii
anormale a centrilor motori diencefalici,care regleaza tonusul muschilor antagonisti implicate in
mentinerea posturii.Se evidentiaza mai pregnant la nivelul articulatiei radio-carpiene,cu bratele intinse si
mana in hiperextensie si degetele rasfirate

Flappingul poate fi evidentiat si la nivelul limbii,pleoapelor,picioarelor in hiperextensie disparand la

bolnavul in coma.

Pe masura evolutiei encefalopatiei apar si alte semne neurologice:spasticitate,hiperfelxie,clonus,semn

Babinski ,iar in stadiul de coma-diminuarea si apoi absenta reflexelor,pierderea tonusului motor.Poate fi
intalnita devierea conjugata a globilor ocular.

Foetorul hepatic este un semn frecvent intalnit si sugestiv pentru existent unei boli hepatice
severe,corelandu-se cu gradul EH.Este produs de metabolitii bacterieni ai metioninei.
EXPLORARI DIAGNOSTICE

Metode de laborator

• Aprecierea amoniemiei în sîngele venos poate fi utilă atunci cînd nu a fost confirmată patologia hepatică
şi în lipsa altor cauze de dereglare de conştienţă. Însă această analiză necesită efectuarea imediată după
colectarea sîngelui în laborator specializat. La 90% dintre bolnavii cu EH este crescut nivelul amoniacului
în sînge. Depistarea concentraţiei normale de amoniac nu exclude diagnosticul.

La 90% dintre bolnavii cu EH este crescut nivelul amoniacului în sînge. Depistarea concentraţiei normale
de amoniac nu exclude diagnosticul.

• Coeficientul Fisher – raportul între aminoacizii aromatici şi ramificaţi.

• Testele biochimice care vizează afectarea funcţiei hepatice: o alterarea funcţiei de sinteză (reducerea
indicelui protrombinic, a fibrinogenului; hipoalbuminemie etc.); o reducerea funcţiei de dezintoxicare
(vezi protocolul clinic naţional Ciroza hepatică compensată la adult).

Metode imagistice

• Tomografia computerizată.

• Rezonanţa magnetică nucleară.

• EcoEG.

• Tomografia cu emisie de protoni. Metodele imagistice sunt recomandate pentru diagnosticul diferenţial
cu patologia cerebrală vasculară sau cu formaţiuni de volum etc. (mai ales, la pacienţii în precomă şi în
comă). Un aspect normal al tomografiei computerizate pledează pentru encefalopatia metabolică, inclusiv
hepatică, deoarece exclude leziunile organice.

Metode electroneurofiziologice

• Electroencefalograma. Modificările EEG constau în încetinirea ritmului undelor de activitate electrică

cerebrală cu apariţia ritmului delta şi generalizarea undelor teta. Gradarea anomaliilor EEG în EH: A.
Suprimarea generală a ritmului alfa. B. Ritmul alfa instabil, pe fundalul căruia apar episoade de 5-7
cicluri/secundă. C. Undele de 5-6 cicluri/secundă bilateral, ritm alfa ocazional. D. Ritmul constant de 5-6
cicluri/secundă în tot creierul. E. Undele de 2-3 cicluri/secundă bilateral, începînd în lobii frontali, cu
răspîndire ulterioară în regiunea occipitală.

• Electroencefalograma cu analiza computerizată (cuantificată) simplifică diagnosticarea encefalopatiei.

Modificările EEG nu sunt specifice EH.
Teste psihometrice de evaluare a tulburărilor neuropsihice (sunt caracteristice encefalopatiei de
diversă geneză)

• Test de unire a cifrelor (testul Reitan) – test de conectare mecanică a primelor 25 de numere care trebuie
efectuat în maxim 40 de secunde. Orice depăşire caracterizează encefalopatie (Anexa 1).

• Test de conturare a figurilor punctate.

• Test de construire din beţe de chibrit a figurilor simple geometrice.

• Probă de scris. Modificările esenţiale de scris, imposibilitatea de a desena sau de a construi figuri simple
geometrice apar în stadiile tardive ale EH (stadiile II-III) concomitent cu apariţia flapping tremor-ului.

EVOLUTIE