CURS SI LP 5,6,7

BIOCHIMIA ŞI FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI ŞI ISCHEMIEI

Inflamaţia reprezintă un proces patologic complex care include, pe de o parte

fenomene alterative (distructive) şi pe de altă parte, fenomene reacţionale vasculo-
exudative, proliferative precum şi fenomene reparatorii, majoritatea autorilor
considerând-o un mecanism nespecific de răspuns-apărare a organismului la o
agresiune.
Acţiunea directă a agenţilor etiologici ai inflamaţiei poate afecta vasele mici,
structurile proteice de tipul colagenului, a proteinelor necolagene interstiţiale şi
celulare ale parenchimului ce suportă agresiunea. Aceste fenomene alterative
eliberează şi/sau activează o serie de mediatori şi enzime (antigene seif) care
reprezintă mecanismul de declanşare (trigger mechanism) a fenomenelor reacţionale.
Cu alte cuvinte, inflamaţia ar putea reprezenta reactivitatea structurilor
organismului care realizează următoarele modificări cu rol mai ales la nivelul
microcirculaţiei :
creşterea calibrului şi permeabilităţii vaselor mici,
 scăderea vitezei de circulaţie a sângelui (stază),
 modificări de hemostază (coagulare intravasculară),
 modificări celulare leucocitare: marginaţie, diapedeză, migrarea
leucocitelor (chemotaxie), fagocitoză şi constituirea exudatului inflamator.
Prima ţintă a ischemiei, respectiv a inflamaţiei este inducerea hipoxiei care
determină modificări ale fosforilării oxidative mitocondriale (respiraţia aerobă) cu
transformarea în respiraţie de tip anaerob, şi care realizează scăderea rezervelor de
ATP, consecinţa fiind trei procese iniţiatoare ale unor perturbări biochimice şi
celulare desfăşurate în cascadă:
• scăderea activităţii pompei de sodiu;
• amplificarea glicolizei anaerobe;
• desfacerea ribozomilor de pe reticulul endoplasmatic granular şi disocierea
polizomilor în monozomi.
 Primul proces, caracterizat prin deprimarea activităţii pompei de sodiu şi
creşterea influxului de calciu şi apă are ca rezultantă edemul/balonizarea celulară.
Următorul mecanism se realizează prin intensificarea glicolizei anaerobe
(dintr-o moleculă de glucoză rezultă 2 molecule de ATP), produsul final fiind
acumularea acidului piruvic şi transformarea acestuia în acid lactic la nivel celular şi
al ţesuturilor, care determină scăderea pH-ului şi a rezervelor de glicogen,
determinând eliberarea intracelulară a enzimelor lizozomale.
În mod normal, glicoliza aerobă determină eliberarea a 38 molecule de ATP, cu
ajutorul enzimelor NADH dependente (fig. 2). Acest proces chimic este realizat prin
ciclul Cori (fig 3), ciclu care începe la nivelul ţesutului muscular şi eritrocite, unde
glucoza este degradată până la acid lactic. Acesta trece în sânge şi ajunge la ficat (şi
rinichi), unde este folosit pentru resinteza glicogenului.

Fig. 2 Ecuaţia şi producerea ATP–ului în glicoliză

(după Hiram Gilbert, Biochemistry, 2006)
Etapele ciclului sunt următoarele: acid lactic => acid piruvic => acid malic =>
acid oxalacetic => acid fosfoenolpiruvic, după care urmează drumul invers al căii
Embden-Meyerhoff (glicoliza anaerobă), ajungând la glucoză. Această reacţie oferă
organismului capacitatea de a efectua activitate în condiţii de hipoxie o perioadă
relativ scurtă de timp şi este catalizată de o enzimă specifică (fructozo-1,6-
difosfataza) care este puţin activă, în mod normal. Krebs a demonstrat că această
enzimă este activată de precursorii gluconeogenezei (mai ales de acidul lactic).
 Fig. 3 Ciclul Cori (după Berg`s Biochemistry, 2005)

Enzimele necesare gluconeogenezei (piruvat-carboxilaza, fosfoenolpiruvat-

carboxikinaza, fructozo-1,6-difosfataza, glucozo-6-fosfataza) au sinteza activată de
glucacon şi cortizol în timp ce insulina le inhibă. Din cantitatea de acid lactic care
ajunge la ficat, 80% este transformată în glicogen, iar restul este folosită pentru a
furniza energia necesară acestui proces (reacţia Pasteur-Meyerhoff).
Ciclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici sau ciclul acidului citric) are sediul la
nivel mitocondrial. Cele două molecule de acid piruvic provenite din glicoliza
anaerobă trec din citoplasmă în matricea mitocondrială unde se combină cu două
molecule de coenzimă A (derivată din acidul pantotenic) şi se formează acetil-CoA,
substanţă de răscruce a catabolismului glucozei şi a metabolismului lipidic. Acidul
piruvic prin transaminare în alanină leagă metabolismul glucozei şi al lipidelor de cel
al aminoacizilor şi prin aceştia de proteine. Acetil-CoA poate fi oxidată în final în
CO2 şi H2O. Majoritatea energiei produsă în cursul acestei etape finale a procesului
oxidativ este încorporată în ATP de lanţul respirator mitocondrial (fig. 4).
 Fig. 4 Etapele ciclului Krebs (ciclul acidului citric, după Berg, 2005, adaptat 2010)

Sistemele catabolice ale glucozei pot coexista în acelaşi ţesut, dar există şi
diferenţe mari de la organ la organ. Glicoliza predomină în organe ce pot funcţiona în
hipoxie sau care sunt sensibile la carenţa în O2 (miocard, creier, retină), în rinichi,
ficat, plămâni etc, sunt prezente ambele cicluri.
Scăderea pH-ului are un efect algogen direct, dependent de intensitatea
modificării: durerea începe să fie percepută la un pH = 6,2 şi are un maxim la 3,2,
valoarea de 5,4 produce durere în ţesuturile inflamate.
Expunerea nociceptorilor la soluţii cu un pH la valoarea de aproximativ 6 sau
mai scăzută activează o subpopulaţie de fibre C şi A-delta, iar expunerea repetată la
un pH scăzut produce o sensibilizare la stimularea mecanică. Activarea prin pH
scăzut este mediată printr-un canal cationic neselectiv care este activat în special de
ionii de hidrogen. Deoarece factorul de creştere nervoasă (NGF) reglează curentul
protonic la nivelul neuronilor ganglionari spinali, acest factor produs în inflamaţie
poate amplifica durerea produsă de acidoză în ţesuturile inflamate.
 Ultimile dovezi recente sugerează un mecanism alternativ şi diferit prin care
ionii de hidrogen pot activa nociceptorii: pH-ul acid creează posibilitatea ca un
amestec de alţi mediatori proinflamatori să activeze receptorii pentru capsaicină de pe
neuronii senzitivi. Recenta clonare a canalului ionic specific sensibil la mediul acid
de la nivelul ganglionului spinal (DRASIC) (un membru al canalelor de sodiu
amiloid-sensibil din familia de canale ionice degenerin) şi a receptorului capsaicin va
impulsiona studiile pentru investigarea mecanismului prin care pH-ul acid contribuie
la durerea din inflamaţie.
Acumularea de acid lactic, ATP, ADP, ioni de potasiu, hidrogen, citokine,
substanţe considerate ca mediatori potenţiali ai durerii ischemice, duce la deschiderea
canalelor ionice de tipul canalelor de calciu sau de sodiu.
De 15-20 ani, ATP a fost considerat ca una din principalele substanţe active în
durere, în prezent, se ştie că acest rol e îndeplinit doar în situaţia cuplării ATP cu
receptorul P2X3 de pe membrana nervului senzitiv, în timp ce, cuplarea cu alţi
receptori nu determină nocicepţie.
Ischemia şi inflamaţia acţionează asupra receptorilor polimodali C, care vor
iniţia durerea tipică, prelungită apoi prin hipersensibilizarea receptorilor, sub acţiunea
substanţelor algice, eliberate de ţesutul ischemic şi/sau inflamat. Fibrele C împrumută
traseul fibrelor simpatice şi parasimpatice, realizând conducerea excitaţiilor
nociceptive din periferie către măduvă.
Pentru delimitarea zonală a fibrelor vegetative împreună cu celerăspunzătoare
de durere (nociceptive), Ruch şi colaboratorii au imaginat două linii transversale, una
la nivel toracic, respectiv una la nivel pelvin.
Deasupra liniei toracice, fibrele algoreceptoare viscerale împrumută calea
aferentelor vagale şi glosofaringiene.
Linia pelvină realizează o conexiune cu fibrele algoreceptoare viscerale care se
continuă cu aferenţele vegetative ale parasimpaticului sacrat (S 2-S4), iar între cele
două linii, fibrele algoreceptoare însoţesc aferenţele de la nivelul sistemului nervos
simpatic.
În condiţii de efort crescut, acţiunea acută a stimulilor în zona ischemiată va
duce la o relaţie între stimul şi răspuns, cu apariţia durerii de efort (mers) şi dispariţia
ei în repaus. Când ischemia este permanentă, durerea devine continuă datorită
fenomenelor de hipersensibilizare periferică şi centrală.
În periferie, în zona ischemică, se iniţiază sinteza metaboliţilor acidului
arahidonic (fig. 5), se activează precursorul de bradikinină şi se eliberează peptide de
tipul substanţei P şi CGRP (prin reflex de axon) ca şi potasiu şi hidrogen.
Sub efectul acestor mediatori, apare hiperalgezia periferică, în cazul căreia
durerea este mai mare, datorită acţiunii lor pe terminaţiile fibrelor C.

Fig. 5 Ciclul acidului arahidonic (inflamaţie şi ischemie, după M. Bădescu, 2000)

Fenomenele ce duc la hiperalgezie la nivel periferic sunt mult mai complexe,

ele implicând şi citokinele, NGF, catecolaminele şi prostanoizii din SNS a căror
acţiune se adaugă mediatorilor clasici, care pot fi plasmatici sau/şi locali, produşi de
celulele inflamatorii (tabel II). Majoritatea celor plasmatici sunt prezenţi sub formă
de precursori cel mai frecvent inactivi care pentru a realiza fenomenul inflamator
trebuie activaţi prin clivaj proteolitic.
 1. Mediatori celulari preformaţi şi stocaţi în granule secretorii
a. Histamina: mastocite, bazofile, plachete
b. Serotonina: Plachete, mastocite
c. Enzime lizozomale: PMN, macrofage
2. Mediatori celulari sintetizaţi "de novo"
a. Prostaglandine: toate leucocitele, plachetele, endoteliul,
b. Leucotriene: toate leucocitele,
c. PAF: toate leucocitele, endoteliul,
d. ROS: toate leucocitele,
e. NO: macrofagele,
f. Citokine: limfocitele, macrofagele, endoteliul.
3. Mediatori plasmatici (sursa majoră - ficatul)
a. Factorul XII (Hageman) ce activează
 sistemul kininelor (bradikinina)
 sistemul coagulant sistemul fibrinolitic (fig. 6)
b. Sistemul complement
 anafilatoxine: C3a, C5a
 C3b
 Complexul de atac membranar: C5b-9

Tabelul II Principalii mediatori chimici ai inflamaţiei

Prostaglandinele se găsesc în periferie în ţesuturile lezate/inflamate, iar

activitatea aferentă produce prostanoide în măduvă şi creier.
PGE şi PGF cresc sensibilitatea terminaţiilor şi potenţează eliberarea de
mediatori pregătind efectul algogen al kininelor şi serotoninei. Astfel că PG sunt
direct implicate în hiperalgezie (în scăderea pragului la stimuli noxici) şi allodinie
(durere produsă de stimuli non-noxici), printr-un mecanism având ca mesager secund
cAMP.
 La nivelul măduvei osoase, prostaglandinele facilitează depolarizarea neu-
ronilor din ganglionul rădăcinilor dorsale şi promovează secreţia de peptide, secundar
activării receptorului NMDA.
Ca răspuns la activitatea fibrelor aferente la nivel spinal se eliberează
transmiţători: în durerea acută, aminoacizii excitatori de tipul glutamatului ce
acţionează prin receptorul AMPA, producând excitaţie de scurtă durată. După
excitaţii de secunde-minute, se poate elibera şi substanţă P.
Citokinele sunt polipeptide produse de numeroase celule, în special limfocitele
şi macrofagele activate, care modulează funcţia a diferite celule. Cunoscute de mult
timp ca fiind implicate în răspunsul imun celular, Citokinele joacă un rol important în
procesul inflamator. Cele mai importante citokine implicate în medierea inflamaţiei
par a fi: IL-1, TNF şi IL-8 (tabel III).

Clasa citokinelor Tipuri de citokine

 Limfokine MAF, MMIF, MCF, LMIF, TF, HRFs
 Interleukine IL-1  IL-15
 Factori de necroză TNF - α (caşectin), TNF - β (limfotoxin)

 Interferoni IFN – α, IFN - β, IFN - γ, IFN - ω

 Factori stimulatori de colonii G - CSF, GM - CSF, M - CSF
 Factori de creştere AFGF, bFGF, EGF, NGF, PDGF, VEGF
 Factori transformanţi α - TGF, β – TGF
 α - chemokine IL - 8, NAP - 2, PF - 4, β TG
 β - chemokine MCP - 1, MIP, RANTES
 Proteine de stres HSPs, GRPs, SOD

Tabel III Citokinele inflamatorii (după Harper's Biochemistry, 2005)

I1-1 şi TNF prezintă numeroase proprietăţi biologice. Ambele sunt produse de

macrofagele activate. IL-1 poate fi produsă şi de alte celule. Secreţia lor este
stimulată de endotoxine, complexe imune, toxice exogene, factori fizici şi o serie de
procese inflamatorii.
Efectele lor se realizează pe trei căi:
 efectul autocrin - acţionează chiar pe celulele care le produc,
  efectul paracrin - acţionează pe celulele din vecinătate (noduli
limfatici, spaţiile articulare),
 efect endocrin - acţionează la nivel sistemic.
În inflamaţie, efectele cele mai importante se realizează prin acţiunea la nivelul
celulelor endoteliale şi la nivelul fibroblastelor. La nivel endotelial, IL-1 şi TNF
determină o serie de modificări reunite sub numele de „activare endotelială”. Aceasta
include sinteza şi exprimarea la suprafaţa celulelor endoteliale şi leucocitare a
moleculelor de adeziune endotelială care induc o creştere a efectului trombogen al
endoteliului. Ele sunt în mare parte responsabile de apariţia febrei în faza acută a
inflamaţiei.
Moleculele de adeziune aparţin următoarelor structuri:
 superfamilia selectinelor, care intervin în aderarea tranzitorie şi
rostogolirea (rularea) leucocitară:
• ELAM – 1 (endhotelial leucocyte adhesion molecule) sau selectina E:
realizează cuplarea cu epitopi polizaharidici ai glicoproteinelor de pe
suprafaţa leucocitelor, stimulând IL-1, TNF, trombina, histamina;
• GMP – 140 (selectina P): prezintă aceleaşi acţiuni şi funcţii ca şi
selectina E;
• LECAM – 1 (leucocitar cellular adhesion molecule) sau selectina
L: cuplarea se face cu resturi glucidice carbohidrate ale
glicoproteinelor de tip mucinic şi CD34 de la nivel endotelial;
stimulează IL-1.

 superfamilia imunoglobulinelor (integrine):

• ICAM – 1 (intercellular adhesion molecule);
• VCAM – 1 (vascular cell adhesion molecule);
• PECAM – 1 (polineutrophil cell adhesion molecule), care
realizează aderarea PMN, limfocite, monocite şi a trombocitelor.
De asemenea, factorul de necroză tumorală (TNF) determină agregarea şi activarea
neutrofilelor, eliberarea enzimelor proteolitice de la nivelul celulelor mezenchimale, fiind
responsabil de distrucţiile tisulare. O altă acţiune de tip proinflamator a TNF este aceea de a induce
sinteza oxidului nitric care mediază efectul hipotensor în cadrul şocului septic, diminua
contractilitatea miocardului şi relaxarea musculaturii netede vasculare (tabel IV).
Substratul Efecte

Efect sistemic (răspunsul • Febră • Somnolenţă • Inapetenţă • Sinteză a proteinelor de

de fază acută) fază acută • Efecte hemodinamice (şoc) • Neutrofilie
Efecte la nivel de • Creşte adezivitatea leucocitară • Creşte sinteza de PGI •
endoteliu activitate procoagulantă • scade eliberarea de anticoagulanţi •
creşte eliberarea de IL-1, IL-8, IL-6, PDGF
Efecte la nivel de • accentuează proliferarea • creşte sinteza de colagen
fibroblaste (activează colagenaza) • activează proteazele • creşte sinteza
de PGE
Efecte pe leucocite • creşte secreţia de citokine (IL-6, IL-1)

Tabel IV Efectele citokinelor inflamatorii

Altă prostaglandină cu rol în inflamaţie şi ischemie, respectiv în reglarea

apariţiei şi secreţiei proteinelor de fază acută este IL-6, intervenind şi la nivel sistemic
prin creşteri crescute ale sintezei hepatice de „proteine de fază acută” (tabel V).
Trăsăturile caracteristice ale răspunsului de fază acută sunt febra şi balanţa
negativă de azot. Răspunsul de fază acută are trăsătura caracteristică de a fi o reacţie
generalizată a gazdei, indiferent de natura localizată sau sistemică a bolii, care îl
induce fiind în principal determinat de citokine.
Răspunsul biologic sistemic se caracterizează prin: accelerarea VSH,
pozitivarea reacţiilor de floculare ale proteinelor plasmatice, sinteza "proteinelor de
fază acută", modificarea aspectului electroforetic al serului şi al leucogramei. De
aceea, diagnosticul de reacţie inflamatorie se stabileşte folosind teste nespecifice, ce
definesc prezenţa fenomenului fără a-i preciza însă şi cauza, dar care îi măsoară
gravitatea şi permit urmărirea evoluţiei sale.

Grup de substanţe Proteine individuale

 Proteine pozitive (cresc în inflamaţie)

 Proteine majore Amiloidul seric A, CRP

 Proteine seria complement C2, C3, C4, C5, C9, B
  Factori de coagulare Fibrinogen, f. von Willebrand
 Inhibitori de proteinaze α1 - antitripsina, α1- antichimotripsina,
a1-antiplasmina, inhibitorul 1 al activatorului
plasminogenului
 Proteine transportoare de metale Haptoglobina, hemopexină, SOD-Mn,
ceruloplasmină, transferina
 Alte proteine Glicoproteina acidă, LP (a), Proteina
transportoare de manoză, Proteina trans.de
lipopolizaharide
 Proteine negative (concentranţia scade Albumina, pre-albumina, Transferina, apo
în inflamaţie) AI, apo AII, Glicoproteina bogată în
histidină, RBP, CBP

Tabel V Principalele proteine de fază acută (după Gayton, 2004)

În ischemia cronică, datorită stimulării persistente ca durată, intensitate şi

frecvenţă şi fenomenelor de sensibilizare periferică, transmisia se realizează prin
eliberarea de aminoacizi excitatori şi peptide ca substanţa P şi CGRP cu activarea re-
ceptorului NMDA. Există date ce demonstrează activarea receptorului NMDA şi după
stimulare viscerală acută, obţinute de T. Olivar în 1999 pe ureter. Acest receptor
NMDA, legat de un canal ionic, permite o intrare mare de calciu în neuron şi iniţiază
fenomene ce vor duce la hiperalgezie centrală. Fiziologic, acest canal este blocat de
magneziu, asemănător mecanismului prin care acţionează anestezicele locale. Prin
depolarizări repetate şi după evacuarea magneziului, acest canal devine funcţional.
Glutamatul şi tahikininele îşi conjugă acţiunea în acest sens.
Pentru neurotransmiţătorii spinali există şi alţi receptori cuplaţi cu proteina G,
iar aceasta la rândul său, fie prin canale ionice, fie prin fenomene metabolice
realizează transducţia semnalului nociceptiv la nivel intracelular neuronal.
Cele două căi, activarea receptorului NMDA şi a receptorilor cuplaţi cu
proteina G, determină în final activarea unor enzime, dintre care două au o importanţă
particulară: NOS (oxid nitric sintetază) şi fosfolipazele.
Prima enzimă se prezintă sub trei forme:
  Tipul I sau ncNOS este prezentă la nivel neuronal, fiind stimulată de
creşterea concentraţiei calciului intracelular;
 Tipul II = iNOS cu localizare la nivelul a numeroase celule, ex. hepatocite,
fibre miocardice, epiteliul respirator, nefiind activată de Ca 2+. Altă localizare
demonstrată de studiile recente este cea la nivelul celulelor musculare netede (CMN)
şi macrofage. Este activată de citokine şi IL-1, TNF-α, IFN-γ, respectiv lipozaharidul
bacterian (E. Coli).
 Tipul III (ecNOS) este predominent la nivel endotelial, fiind potenţat de
calciul intracelular.
NOS-ul sintetizează oxidul nitric (NO, EDRF) cu rol vasodilatator endotelial şi
potenţial citotoxic.
Fosfolipazele, având ca reprezentat fosfolipaza A2 acţionează asupra
fosfolipidelor membranare şi evoluează către producerea de factor activator
plachetar (platelet-activating factor, PAF). Foarte probabil, formarea PAF nu este un
proces, care se derulează cu aceeaşi intensitate ca şi formarea prostaglandinelor şi
leucotrienelor. În urma desprinderii acidului arahidonic se formează un precursor
inactiv al PAF, numit lizo-PAF. Transformarea lizo-PAF, inactiv, in PAF activ, este
posibila prin procesul de acetilare. Furnizorul de radical acetil este acetilcoenzima A,
iar enzima care catalizează această reacţie este lizo-PAF acetiltransferaza. Aceasta
enzimă nu funcţionează decât în condiţiile în care creşte concentraţia intracelulară a
calciului, astfel încât lizo-PAF acetiltransferaza se constituie într-un factor limitant al
vitezei de sinteză a PAF. Factorul activator este implicat în creşterea agregabilităţii
plachetare, stimulează leucocitele polimorfonucleare la care creşte agregabilitatea şi
determină eliberarea de leucotriene, fiind considerat un factor proinflamator, şi
contractă musculatura netedă a multor organe. Se pare că actionează prin intermediul
unor receptori, cuplati cu proteinele G (receptori G), dar actual nu există terapii cu
mecanism de acţiune la nivelul acestor receptori. Numai despre cortizoni se poate
spune că, prin inhibarea fosfolipazei A2, scad atât producţia de acid arahidonic cu toţi
derivaţii lui, cât şi producţia de PAF.
De asemenea, există şi posibilitatea formării de derivaţi ai acidului
arahidonic fără intervenţia fosfolipazei A2. Este vorba de o serie de substante,
recent descoperite, care au structura chimică similară prostaglandinelor, efecte
similare prostaglandinelor fiind cunoscute sub numele de prostanoizi. Spre deosebire
de prostaglandinele propriu-zise, prostanoizii nu sunt produşi pe cale enzimatică. Ei
sunt produşi prin peroxidarea, catalizată de radicalii liberi, a acidului arahidonic
nedesprins din structura fosfolipidelor membranare. Ulterior, aceşti prostanoizi se
desprind din fosfolipidele membranare şi exercită aceleaşi efecte cu prostaglandinele
produse pe cale enzimatică. Se acceptă, la ora actuală, că aceşti prostanoizi sunt
responsabili de anumite componente din patogenia inflamaţiei, care nu raspunde la
tratamentul antiinflamator actual disponibil, cortizonic sau necortizonic.

Ultimul deceniu a reuşit acumularea unor dovezi importane referitoare la

modul în care perturbarea endoteliilor intervine în iniţierea, progresiunea şi
complicaţiile inflamaţiei şi ischemiei, respectiv aterosclerozei. S-a arătat astfel că
observaţiile experimentale nu au realizat o corespondenţă semnificativă în patologia
clinică. De fapt necroza celulelor endoteliale şi denudarea intimei prin infecţie şi
inflamaţie nu sunt fenomene constante şi mai ales nu survin precoce în condiţiile
expunerii la factorii de risc recunoscuţi (hipercolesterolemie, homocisteinemie,
hipertensiune arterială, fumat, diabet zaharat). Totodată ca urmare a unor studii
biochimice efectuate pe culturi de celule endoteliale precum şi în vivo, în condiţii
normale şi patologice, noţiunea de leziune endotelială s-a modificat în mod
substanţial. Se consideră actualmente că răspunsul endoteliilor la o variatate de
stimuli nocivi nu se traduce prin necroză, ci prin modificări mai subtile constând în
modificări funcţionale şi dezvoltarea unei aşa-zise „disfuncţii endoteliale”, iniţiată
prin inflamaţie şi infecţie.

2.1 Etiologia inflamaţiei

Presupune o varietate mare de agenţi, aceştia putând fi grupaţi în categorii cu
efect asemănător:
1. Microorganisme patogene de tipul:  bacterii,  virusuri,  paraziţi.
 2. Agenţi fizici: radiaţii ionizante şi neionizante, energia electrică (presupune
un câmp electromagnetic cu efect patogen), variaţiile de temperatură şi presiune,
traumatisme.
3. Substanţe chimice exogene:  poluanţi atmosferici,  insecticide, 
ierbicide.
4. Substanţe de natură endogenă:  acizi biliari,  uree, amoniac,  glucoza.
5. Reacţii imunologice.
6. Hipoxia, ischemia.
O parte a factorilor etiologici anterior enumeraţi produc, pe lângă leziuni
locale, şi stimularea sistemului imun, ceea ce presupune o variabilitate a reactivităţii
organismului. De exemplu, unii agenţi cu proprietăţi imunogene sau de haptenă au
capacitatea de cuplare cu un „purtător”, rezultând astfel antigene complete. O altă
serie de factori realizează leziuni moderate la nivelul ţesuturilor lezate, dar astfel
substanţele devenite non self pentru gazda, capătă proprietăţi autoantigenice.
Răspunsul imun sau autoimun specific, pe care îl induce acest tip de antigene
determină o serie de complicaţii ale reacţiei inflamatorii, modificându-i mecanismul
de declanşare, intensitatea şi durata, transformând-o într-o reacţie inflamatorie
imunologică şi/sau autoimunologică.
Indiferent de agentul etiologic determinant şi condiţia etiopatogenică
ulterioară, aparitia inflamaţiei este determinată de un anumit mecanism de
declanşare, care presupune o serie de modificări incipiente:
 Stimularea terminatiilor nervoase senzitive
Această stimulare a terminaţiilor nervoase senzitive realizează datorită
reflexului de axon creşterea calibrului vaselor mici (arteriole şi venule sub 30
microni) şi a capilarelor, la care se adaugă creşterea permeabilităţii vasculare.
 Alterări iniţiale ale ţesutului interstiţial şi celulelor parenchimatoase:
Se produce astfel, sub acţiunea directă a agenţilor etiologici, alterări iniţiale ale
ţesutului interstiţial şi ale celulelor parenchimatoase. Consecinţa este că mai ales
colagenul şi proteinele necolagenice de tip interstiţial şi celular, eliberate în zona
afectată, sunt denaturate de activatorii locali sau proveniţi din plasma sanguină.
Astfel, există o generare de factori chemotactici, iar ulterior de amplificatori umorali
ai inflamaţiei (fig. 6).

2.2 Mecanismele etiopatogenice ale inflamaţiei

Ţesuturile alterate vor dezvolta progresiv în jurul lor modificari vasculare,
modificări celulare şi modificari umorale, reprezentând etapele ulterioare ale
evoluţiei procesului inflamator.
 Modificările vasculare sunt caracterizate prin variaţia calibrului vascular şi
o creştere consecutiva a debitului sanguin urmată de modificări structurale la nivelul
microcirculaţiei cu migraţia proteinelor din torentul circulator.
S-a demonstrat experimental că există o fază iniţială de vasoconstricţie iniţială
foarte scurtă, durată de câteva secunde, determinată de acţiunea directă a agentului
etiologic, urmată de faza de dilataţie arteriolo-capilară, cu modificarea numărului de
capilare active şi a debitul sanguin (de aproximativ 10 ori). Reprezintă faza de
hiperemie activă (rubor), cu durată de până la 24 ore, are proprietăţi de condiţionare
reflexă şi umorală, prin ATP, acetilcolina, PGE2, PGI2, sistemul kininelor şi histamina.
 Fig. 7 Mecanismele etiopatogenice ale inflamaţiei (după Alfred Fonteh, 2004)

Alt proces de la nivel vascular care prezintă modificări este viteza de circulaţie
a sângelui, care realizează un proces de scădere până la stază, datorită vasodilataţiei
paralitice. Această stagnare vasculară are o serie de consecinţe importante: 
favorizează coagularea intravasculară;  contribuie la constituirea exudatului
inflamator;  marginaţia leucocitară la nivelul endoteliului vascular;  realizarea
unei stări de hipoxie, cu accentuare progresivă şi perturbare a metabolismului celular
prin acumularea locală de produşi de catabolism şi blocarea sectorului venos al
microcirculaţiei. Astfel se induc leziuni la nivelul endoteliului vascular, cu creşterea
permeabilităţii vasculare.
Această modificare ulterioară a permeabilităţii vaselor mici este prezentă
frecvent în cazul inflamaţiei, excepţia fiind reprezentată de unele inflamaţii de tip
productiv. Există o serie de consecinţe ale creşterii permeabilităţii vasculare
reprezentate de:
 acumularea de transudat, care reprezintă un ultrafiltrat plasmatic cu conţinut
proteic scăzut, şi ulterior a exudatului (ultrafiltrat plasmatic bogat în proteine şi
uneori celule);
 apariţia edemului = acumulare de apă şi ioni la nivel interstiţial datorită
scăderii presiunii coloid osmotice intravasculare, realizată prin exudarea proteinelor.
Concluzia ar fi că aceste modificări de tip vascular determină în final semnele
locale ale inflamaţiei: • hiperemie  rubor, • cresterea temperaturii locale sau calor, •
tumefiere = tumor, • durere  dolor şi respectiv • pierderea funcţionalităţii sau
functio laesa.
 Modificările celulare presupun migrarea celulelor albe (leucocite) din
microcirculaţie şi acumularea lor la nivelul focarului inflamator. La acest nivel există
o serie de „co-autori” de tipul ţesutului conjunctiv vascularizat şi constituenţii săi,
plasmei, componentele celulare sanguine. Caracteristica patognomonică a inflamaţiei
din punct de vedere histopatologic este infiltratul leucocitar, în a cărui componenţă
iniţială intră polimorfonuclearele neutrofile (PMN), iar ulterior monocitele sau
celulele mononucleate.
Examenul histologic al plăcilor de aterom în special complicate evidenţiază
frecvent infiltrate inflamatorii la nivel adventicial, fără semnificaţie de vasculită şi
care au în alcătuire limfocite tip T. Majoritatea studiilor efectuate pe animale de
experienţă (model inflamator) au demonstrat prezenţa unui infiltrat inflamator bogat
în celule de tip B medioadventicial şi periadventicial, la nivelul diferitelor segmente
arteriale.
Ambele tipuri de leucocite participă la procesul de fagocitoză prin aderarea la
peretele vascular şi migrarea în interstiţiu, cu eliberarea ulterioară de enzime
proteolitice de la nivelul lizozomilor activaţi, alterând secundar zona inflamată. De
asemenea, au rol în geneza diverşilor produşi bioactivi (speciii reactive ale
oxigenului, ROS, metaboliţi activi, eicosanoizi, etc.), care, în lipsa factorilor
inactivanţi, determină modificări ale structurilor din mediu, cronicizând astfel
inflamaţia.
 Procesele de marginaţie, prin modificarea dinamicii vasculare locale, de
rostogolire, aderare şi diapedeză au loc în prezenţa moleculelor de adeziune induse de
citokinele de tipul IL-1 (adezivitate endoteliu-dependentă), respectiv C5a care
determină creşterea numărului şi afinităţii acestora (adezivitate PMN-dependentă)
(tabel VII).

Categoria Tipuri Receptorii leucocitari/ Proprietăţi

moleculelor de molecule de adeziune
adeziune
ICAM -1  LFA -1 (CD11a/CD18) aderare PMN şi limfocite
 Mac - 1 (CD 11b/CD18)
 P 150-95
VCAM -1  VLA - 4 aderare limfocite,
(INCAM monocite
110)
Imunoglobuline
PECAM -1  CD 31 aderare trombocite,
monocite, PMN

Selectine ELAM - 1  Sialyl Lewis X aderare PMN

VLA 1-7  CDw49b/CD29 morfogeneză şi reparaţie
LFA – 1  CD11/CD18 adeziune celule
Integrine
competente
GP IIb/IIIa  CD41/CD61 morfogeneză şi reparaţie
Tabel VII Principalele molecule de adeziune (după Randal Englle, 2005)

După fenomenul de extravazare leucocitară, moleculele de apărare migrează

spre focarul inflamator împotriva unui gradient de concentraţie chimic = chemotaxie,
existând o serie de substanţe cu acţiune chemotactică pentru leucocite de tipul
histaminei, bradikininei, leucotriene şi citokine, respectiv ROS şi enzimele
proteolitice (fig. 8).
Majoritatea agenţilor chemotactici se cuplează cu receptorii specifici de pe
suprafaţa leucocitelor, având ca şi consecinţă creşterea calciului intracelular. Această
modificare a concentraţiei calciului citosolic/intracelular prin eliberare din depozitele
organismului sau prin creşterea influxului extracelular reprezintă factorul trigger al
deplasării leucocitare. Locomoţia este urmarea contracţiei structurilor contractile ale
citoscheletului. Leucocitele realizează o mişcare pseudopodă (emitere de
pseudopode) la nivelul matricei extracelulare, care determină ulterior o retracţie a
restului celulei. Direcţia deplasării este dictată de densitatea receptorilor pentru
chemoatractant de pe o anumită parte a celulei.
Urmează procesul de fagocitoză printr-un mecanism „membrane-zipper”, care
presupune o distribuţie uniformă pe suprafaţa celulei afectate. Se realizează astfel
procesul de opsonizare prin Ig G şi fragmentul C3b al complementului, urmat de
înglobarea şi formarea vacuolelor fagocitare de tipul fagozom (veziculă fagocitară
internalizată) şi fagolizozom rezultat prin fuziunea membranei vacuolare cu cea a
granulelor lizozomale.
În acest moment se produce activarea echipamentului enzimatic lizozomal prin
deschiderea canalelor de Na de la nivelul anticorpilor şi creşterea influxului de ioni
sodici la valori pozitive.
 Fig. 8 Mediatorii chimici ai inflamaţiei (după Fonteh, 2005)

Ultima etapă a procesului de fagocitoză este reprezentată de degradarea

materialului inflamator ingerat prin două mecanisme de tip litic:
 fără necesar de oxigen: enzime litice de tipul • lizozim; • lactoferin;
• proteina cationică granulară (BPI, bactericidal permeability increasing protein),
respectiv prin aciditate crescută (acidul lactic).
 oxigen-dependente care presupun două mecanisme
  independente de mieloperoxidază: în cursul lor pot fi distruse legăturile de
tipul -C=C-, -NH2-, acizi nucleici, enzime heminice, NADH/NADPH.
 dependente de mieloperoxidază: prezintă o capacitate asemănătoare de
distrugere a aceloraşi tipuri de legături, existând relaţia directă cu germenul
datorită legăturilor de tip halid (cloramine şi cloramide).
Ambele mecanisme implică prezenţa oxigenului (metabolism aerob), cu
prezenţa a multiple sisteme enzimatice, respectiv de control antioxidativ, consecinţa
fiind formarea unui echivalent oxidant = radicali de oxigen (specii reactive ale
oxigenului, ROS).
Există două căi de producere a radicalilor liberi de oxigen:
 câştig de electroni: apar datorită adăugării unui electron la oxigenul
molecular, consecinţa fiind anionul superoxid sau O2-; acesta în prezenţa apei
moleculare sau a hidrogenului se transformă în apă oxigenată (H2O2); ulterior,
superoxidul şi apa oxigenată formează radicalul hidroxil (OH-) şi oxigen molecular.
Radicalul hidroxil este cel mai puternic radical de oxigen cu caracter
bactericid, iar superoxidul este cunoscut ca un puternic agent chemoatractant.
 câştig de energie: se realizează producerea oxigenului „singlet”.
Majoritatea speciilor reactive acţionează la nivel celular, fiind calea comună
pentru leziunile chimice şi radiante, toxicitatea O2, îmbătrânirea celulară, respectiv
inflamaţia şi ateroscleroza. Consecinţa acţiunii este reprezentată de o serie de efecte
distructive:
 peroxidarea lipidică la nivel membranar sau intracelular (mitocondrii, reticul
endoplasmic). Rezultă peroxizi cu caracter instabil şi reactiv, cu efecte asemănătoare
ischemiei şi hipoxiei.
 alterarea oxidativă a structurilor proteice: apar aminoacizi instabili (ex.
metionina, histidina) prin realizarea unor legături de tip sulfhidril.
 leziuni ale acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin modificarea legăturilor
dintre bazele azotate (timina) şi intervenind în desfacerea dublei elice.
Următoarea etapă a procesului inflamator este reprezentată de producerea de
mediatori chimici, aceştia rezultând din celulele infiltratului inflamator fiind
preformaţi sau sintetizaţi de „novo” (tabel IX).
  Mediatori celulari preformaţi şi
stocaţi la nivel granular
 Mediatori celulari sintetizaţi iniţial
 Mediatori cu origine plasmatică
Tabel IX Principalii mediatori chimici (după David Brown, 2002)
 Histamina: mastocite, bazofile, trombocite
 Serotonina: trombocite, mastocite
 Enzime lizozomale: PMN, macrofage
 Prostaglandine: leucocite, trombocite,
endotelial
 Leucotriene: leucocite
 PAF: leucocite, endoteliul
 ROS: leucocite
 Citokine: limfocite, macrofage, endoteliu
 Factorul XII cu rol în activarea
• sistemul kininelor: bradikinina
• sistemul coagulant
• sistemul fibrinolitic
 Sistemul complement
• anafilatoxine: C3a, C5a
• C3b
• Complexul de atac membranar: C5b-9

Există o serie de mediatori cu rol important în procesul inflamator, dintre care

menţionăm:
 Histamina aparţine categoriei aminelor biogene, fiind sintetizată în diverse
ţesuturi ale organismului prin decarboxilarea enzimatică a unui acid aminat de tipul
histidinei de către histidin-decarboxilază.
Mastocitele tisulare, ca şi echivalentul lor sanguin, bazofilele conţin rezervele
principale de histamină, stocată în granule, care conţin de asemenea şi heparină (de
care este legată prin forţe electrostatice, protejând-o faţă de eventuala degradare prin
histaminază). Această rezervă de histamină este gata de a fi eliberată imediat ce
survine un stimul.
Sunt necesari o serie de stimuli pentru a realiza eliberarea histaminei:
 agenţi fizici: traumatisme, arsuri;
  reacţii imune = cuplarea Ig E la porţiunea Fc;
 fragmentele C3a şi C5b ale complementului = anafilatoxine;
 neuropeptidele de tipul substanţei P;
 citokine: IL-1 şi IL-8.
O serie de alte ţesuturi conţin histamină non-mastocitară: epiderma, mucoasa
gastrointestinale şi sistemul nervos central; în aceste ţesuturi histamina nu este stocată
în granule şi deci turnoverul ei este rapid, fiind catabolizată sub acţiunea
histaminazei, care transformă histamina în acid imidazolacetic.
Histamina reprezintă principalul mediator al fazei timpurii a procesului
inflamator, prezentând o serie de efecte:
• vasodilataţie arteriolară,
• creşterea permeabilităţii vasculare,
• efect endoteliu-contractant cu modificarea joncţiunilor intercelulare
endoteliale.
Alt mediator chimic important este  Serotonina sau 5-hidroxitriptamina,
reprezentând un mediator secundar al inflamaţiei. Localizarea frecventă este la nivel
trombocitar, mastocitar, SNC (celule serotoninergice), respectiv celulele
enterocromafine intestinale. Are rol atât în reglarea comportamentului şi somnului,
cât şi în inflamaţie:
• potenţează acţiunea algogenă a bradikininei,
• creşte permeabilitatea capilară prin vasoconstricţie la nivel venular,
• stimulează procesul da fagocitoză prin creşterea marginaţiei leucocitare,
• activează procesele de cicatrizare.
 Sistemul kininelor este un mediator important, având ca produs final
bradikininogenul rezultat din kininogenul cu greutate moleculară mare (high
molecular weight kininkogen, HMWK). Principalul stimulent al sistemului kininelor
este factorul XII sau factorul Hageman, rezultând trei efecte principale (fig. 8):
• declanşarea procesului coagulării,
• declanşarea proceselor de fibrinoliză datorită activării plasminogenului,
• generează activatorul prekalicreinei, care sintetizează bradikinina, principalul
agent al sistemului kininogenic la nivelul procesului inflamator.
 Majoritatea kininelor rezultate au rol vasoactiv prin modificarea calibrului
vaselor mici şi pe cele cerebrale, chemotactic (cresc permeabilitatea capilară) şi
împreună cu serotonina sunt algogene, intervenind în medierea senzaţiilor de durere.
Realizează o acţiune de scurtă durată în organism, fiind descompuse relativ rapid de o
categorie de peptidaze foarte active numite kinaze.
 Sistemul coagulant are rol important în inflamaţiile acute, deoarece o serie
de substanţe anticoagulante au efecte antiinflamatorii. Stimulii declanşatori sunt
nespecifici de tipul contact dintre fibrinogenul extravazat şi proteinele denaturate
interstiţiale şi/sau specific prin intermediul factorului XII activat (FXIIa) de către
mucopolizaharidele alterate. Consecinţa finală este transformarea protrombinei în
trombină şi a fibrinogenului în fibrină.
Trombina stimulează aderarea leucocitelor la endoteliul vascular, iar fibrina şi
produşii de degradare au efect chemotactic puternic pentru PMN, realizând totodată
şi creşterea permeabilităţii vasculare.
 Sistemul fibrinolitic este un alt sistem de mediatori reprezentat de
precursorul plasmatic inactiv = plasminogenul, acesta fiind activat în plasmina activă
de o serie de kinaze plasmatice, atât tisulare cât şi bacteriene. La rândul ei, plasmina
poate fi inactivată de o serie de α-globuline plasmatice. Celulele endoteliale şi
leucocitare sintetizează un activator al plasminogenului, iar mecanismul de feed-back
al histaminei determină o creştere a activităţii fibrinolitice a plasmei, ceea ce duce la
accelerarea conversiei plasminogenului în plasmină.
Aceasta din urmă reprezintă puntea dintre cele două sisteme plasmatice
mediatoare ale inflamaţiei, cel al complementului şi cel de coagulare (fig. 8).
Principalele efecte ale plasminei sunt  stimularea fibrinolizei;  activarea
factorului Hageman/sistemul kininelor;  activarea componentei C1 a
complementului;  modificarea fragmentului C3 (clivare) rezultând fragmente C3a cu
caracter anafilatoxinic, chemotactic şi vasodilatator (creşterea permeabilităţii).
  Metabolitii acidului arahidonic
Produşii derivaţi din acest metabolism intervin în majoritatea proceselor
biologice (inflamaţia, hemostaza), având un rol important în funcţionarea normală a
sistemului cardiovascular, renal, respirator, etc.
Acidul arahidonic aparţine clasei acizilor graşi polinesaturaţi, fiind prezent în
cantităţi mari la nivel membranar. Mecanismul de eliberare de la nivelul structurilor
fosfolipidice membranare presupune activarea fosfolipazelor, ca urmare a stimulilor
inflamatori sau a altor mediatori chimici, de tipul fracţiunii C 5a a complementului.
Enzimele de degradare există în cantitate mare la nivel lizozomal (PMN,
polimorfonuclearele neutrofile).
Metabolismul acidului arahidonic este reprezentat de două căi principale (fig.
5), funcţie de enzima iniţiatoare:
 Calea ciclooxigenazei
Studiile efectuale au evidenţiat două tipuri de COX 1 şi 2. La nivel central
COX-1 ar avea caracter constituţional şi ar reprezenta expresia glială cu rol important
în nocicepţie, iar COX-2 ar exista constituţional în unele ţesuturi mai mult chiar decât
COX-1, dar există şi posibilitatea producerii prin stimuli nociceptivi datorită
transcripţiei genetice a factorului NFKB (Beich şi colab., 1996, Willigate şi colab.,
1997). COX-2 este expresia nucleului neuronal de la nivel membranar sau al
reticulului endoplasmatic, cu rol în durerea complicată.
Datele actuale stabilesc o diferenţiere clară între mecanismul periferic
analgezic şi antiinflamator, acţiunea variind ca intensitate de la un produs la altul,
respectiv acţiunea centrală analgezică (nocicepţie) şi antihiperalgezică în cazul durerii
complicate, ceea ce duce la o acţiune centrală antihiperalgezică mai mare a acestor
produşi (normalizează comportamentul la durere) faţă de acţiunea analgezică (nu
cresc pragul durerii)
Se sintetizează iniţial un endoperoxid ciclic = prostaglandina G2 (PGG2), acesta
fiind transformat sub acţiunea unei peroxidaze în prostaglandina H 2 (PGH2). Aceasta
din urmă este instabilă din punct de vedere biochimic, constituind astfel precursorul
produşilor finali de metabolism ai acestei căi sub acţiunea unor enzime specifice (PG
E2, PG D2, PG F2a, PG I2 şi tromboxan TX A2), prezente doar la nivelul unor anumite
ţesuturi.
Exemplul clasic sunt plachetele sanguine (trombocite), care conţin enzima
tromboxan sintetază, ceea ce face ca principalul produs final al PGH 2 la acest nivel să
fie TX A2. Acesta are un puternic efect vasoconstrictor, respectiv efect favorabil
agregării plachetare, dar este la rândul său un produs instabil transformându-se rapid
în forma inactivă TXB2.
Alte structuri, de tipul celulelor endoteliale conţin în proporţie mare
prostaciclin sintetază, rezultând formarea prostaciclinei PGI2 substanţă cu efect
contrar TX A2, realizând o puternică vasodilataţie şi inhibiţie a agregabilităţii
plachetare.
Mastocitele sintetizează ca principal produs PGD2, care alături de PGE2 şi PGF2
exercită o acţiune vasodilatatoare şi de potenţare a formării edemului.

 Calea lipooxigenazei
Ca şi primă etapă se realizează adiţia unei grupări hidroperoxid la carbonul 5-,
12-, sau 15- de la nivelul acidului arahidonic în prezenţa enzimei 5-, 12-, şi respectiv
15-lipooxigenază. Cel mai cunoscuţi şi studiaţi sunt metaboliţii rezultaţi în urma
acţiunii 5-lipooxigenazei, enzimă prezentă în special la nivelul polimorfonuclearelor
neutrofile.
Primul produs al seriei cu caracter instabil 5-HPETE, ulterior redus la 5-HETE
(o substanţă cu efect chemotactic neutrofilic) sau se formează un grup de compuşi
denumiţi leucotriene, care porneşte de la leucotriena A4 (LTA4), care la rândul ei va
forma prin hidroliză enzimatică leucotriena B 4 (LTB4) sau prin adiţia de glutation,
leucotriena C4 (LTC4). Aceasta este transformată în leucotriena D4 (LTD4), iar în final
rezultă leucotriena E4 (LTE4). LTB4 este un puternic agent chemotactic şi determină
agregarea neutrofilelor.
Restul leucotrienelor de tipul LTC4, LTD4 şi LTE4, exercită efecte
vasoconstrictoare, bronhospasm şi creşterea permeabilităţii vasculare. La nivelul
neutrofilelor se produc şi lipoxine, care reprezintă derivaţi trihidroxilici ai acidului
arahidonic cu un puternic efect proinflamator.
 Concluzia ar fi că prostaglandinele şi leucotrienele sunt prezente la nivelul
exudatului inflamator, iar agenţii care inhibă ciclooxigenaza determină in vivo o
puternică acţiune antiinflamatoare (tabel XI). Glucocorticoizii, medicamente cu efect
puternic antiinflamator, induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor asupra
fosfolipazei A2, enzimă implicată în sinteza acidului arahidonic pornind de la
fosfolipidele celulare. Blocând sinteza acidului arahidonic glucocorticoizii împiedică
generarea de prostaglandine şi leucotriene.
 Factorul activator plachetar (PAF) apare prin stimularea antigenică a
bazofilelor şi a altor celule imunocompetente (monocite, endoteliu, PMN) prin
acţiunea anticorpilor de tipul IgE, fiind derivat tot de la nivel membranar
(fosfolipide). Principalele acţiuni includ:
 agregarea plachetară şi eliberarea factorilor vasoactivi;
 creşterea permeabilităţii vasculare,
 chemotaxia, aderarea şi agregarea leucocitelor şi
 modificări hemodinamice sistemice, fie direct pe celulele ţintă, dar şi prin
stimularea sintezei unor mediatori chimici cum ar fi prostaglandinele şi leucotrienele.

Acţiune Mediator lipidic

 Pirogenică  PGE2
 Vasoconstrictie  TXA2
 Vasodilataţie,  permeabilităţii  PGI2, PGE2, PGD2, PGF2
 Contracţia CMN,  permeabilităţii  LTC4, LTD4, LTE4
 Chemotaxie leucocitară  LTB4, 5-HETE, PAF
 Agregare plachetară  TXA2, PAF
Tabel XI. Acţiunea principalilor mediatori chimici

 Citokinele reprezintă o serie de polipeptide reglatoare alcătuite din 100-200

aminoacizi, cu greutate moleculară mică, sub 80 kDa, secretate de celule specifice
(efectoare), în special macrofage, limfocite (limfocite T activate bacterian), respectiv
celulele epiteliale, având ca funcţie principală modularea comportamentului celulelor
din vecinătate.
În cadrul reactiei inflamatorii, intervin citokine atât cu efecte proinflamatorii
de tipul IL-1, IL-6, TNF-α (caşectin), IL-8, IFNγ, CSF, cât şi efecte antiinflamatorii
ex. IL-4, IL-10, TGF-β (limfotoxin).
 Studiile efectuate au stabilit o anumită ierarhie între citokinele participante la
răspunsul inflamator: IL-1 şi TNF-α (factorul de necroză tumorală α) sunt principalii
reprezentanti cu efecte inflamatorii locale şi sistemice; ei stimulează producţia de IL-
6, IL-8 şi CSF. Sub acţiunea endotoxinelor bacteriene, a IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, GM-
CSF, M-CSF, fagocitele mononucleare secretă M-CSF, GM-CSF, G-CSF, IL-6, IL-1
şi TNF-α. La rândul lor IL-1, TNF-α, IL-3 şi IFN-γ stimulează celulele endoteliale şi
fibroblastele, crescând secreţia de GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-1, IL-6, IL-8,
amplificând astfel răspunsul inflamator.