Hormoni ai homeostaziei nutriionale

Neurofiziologia comportamentelor motivate

Conf. dr. Corina Roioru

Leptina Adiponectina Rezistina Insulina Glucagonul Polipeptidul pancreatic Peptidul YY Grelina Peptidul glucagon-like Oxintomodulina Colecistokinina Bombesina

Homeostazia energetic
Sistem SAIETATE anorexigen Hipotalamus FOAME Sistem orexigen

Consum redus de alimente ncetarea hrnirii Creterea cheltuielilor energetice

Apetit Ingerare de alimente Scderea cheltuielilor energetice

Homeostazia energetic este reglat de sistemul nervos central ca rspuns la semnale venite de la esutul adipos i din tractul digestiv. Pornirea de a mnca i cheltuielile energetice sunt meninute n echilibru, astfel ca greutatea corporal s rmn stabil pentru perioade lungi de timp, n organismul adult.

Homeostazia energetic

Homeostazia energetic este controlat de semnale de la esutul adipos, pancreas i tubul digestiv. Semnalele periferice includ peptidul YY (PYY), oxintomodulina (OXM), grelina, polipeptidul pancreatic (PP), peptidul glucagon-like 1 (GLP-1) i colecistokinina (CCK). Aceste molecule semnal influeneaz circuitele neuronale din hipotalamus i din trunchiul cerebral s produc efecte inhibitoare (-) sau stimulatoare (+) asupra echilibrului energetic.

Hormoni ai esutului adipos

esutul adipos = organ endocrin: Leptina Adiponectina Rezistina esutul adipos - grsimea alb - grsimea brun. Grsimea alb: o singur pictur lipidic, mare puin citoplasm i organitele mpinse la periferie 20% din masa corporal la brbai 25%, la femei funcie: depozit lipidic termoreglare, ca strat termoizolator.

Hormoni ai esutului adipos

Grsimea brun bine reprezentat la nounscui i la animalele care hiberneaz adipocitele brune conin mai multe picturi mici lipidice i numeroase mitocondrii, care prin coninutul lor de fier dau culoarea nchis a esutului celule capabile de un metabolism oxidativ intens esut mai bine vascularizat dect grsimea alb, necesitnd un aport crescut de oxigen.
La nou-nscui - 25% din masa corporal - n partea superioar a spatelui i la umeri. Principala funcie este cea de termogenez. La aduli - se restrnge - n regiunea superioar a pieptului i n zona gtului.

Hormoni ai esutului adipos. Leptina

un peptid cu masa de 16 kDa secretat preponderent de esutul adipos alb produsul de sintez al genei obese (ob) la roztoare, omoloaga genei LEP umane exprimat predominant n adipocite, dar i n epiteliul gastric i n placent.

Roluri: - Reglarea homeostaziei energetice - Funcie neuroendocrin - Funcie imunitar

Hormoni ai esutului adipos. Leptina

Nivelul leptinei circulante se coreleaz cu masa de esut adipos. Subnutriie - leptina circulant scade i se restaureaz dup hrnire sau dup administrarea de insulin. Administrarea de leptin: scade hiperfagia diminueaz masa de esut adipos scade greutatea organismului.

Hormoni ai esutului adipos. Leptina.

Receptorii pentru leptin- 6 izoforme:

cu caten lung (Ob-Rb) leag leptina cu caten scurt (Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Rf) - faciliteaz trecerea leptinei prin bariera hemato-encefalic receptori secretai, care nu au domeniu transmembranar (Ob-Re) leag leptina circulant, modulnd disponibilitatea acesteia Ob-Rb exprimat n
Hipotalamus: nucleul arcuat nucleii ventromedial i dorsomedial aria hipotalamic lateral aria preoptic medial Cile trunchiului cerebral care moduleaz apetitul

Hormoni ai esutului adipos. Calea de semnalizare a leptinei.

Ob-Rb are un domeniu intracelular lung, care leag JAK (Janus kinase) i factorul de transcriere STAT3, prin intermediul crora este mediat efectul leptinei asupra comporta-mentului de ingerare a alimentelor. Terminarea semnalizrii prin leptin este determinat de inducerea (de ctre JAK i STAT3 active) exprimrii proteinei SOCS-3 (suppressor of cytokine signalling 3) (fig. 4). Rezistena la leptin asociat obezitii - exprimare excesiv a SOCS-3.

Hormoni ai esutului adipos. Calea de semnalizare a leptinei.

n nucleul arcuat al hipotalamusului, principalul centru al semnalizrii prin leptin, receptorul Ob-Rb este exprimat n membrana plasmatic a dou grupe de neuroni: neuroni care co-exprim neuropeptidul Y (NPY) i agouti related peptide (AgRP), ce fac parte din sistemul orexigenic (de stimulare a apetitului, diminuare a intensitii metabolismului i a consumului de energie); neuroni care exprim propriomelanocortina (POMC) i cocaine-amphetamine regulated transcript (CART), ce aparin sistemului anorexigenic.

Hormoni ai esutului adipos. Calea de semnalizare a leptinei.

AgRP i NPY - neuropeptide care stimuleaz ingestia de alimente i diminueaz consumul de energie POMC i CART - neuropeptide care inhib consumul de alimente i cresc cheltuielile energetice. Insulina i leptina inhib neuronii NPY/ AgRP i stimuleazneuronii POMC/ CART.

Hormoni ai esutului adipos. Leptina

Malnutriie, nfomentare - concentraii reduse de leptin circulant neuronii sistemului orexigenic sunt stimulai, iar cei anorexigenici sunt inhibai. Absena leptinei (mutaii n gena ob) - hiperfagie, obezitate, dereglri neuroendocrine i imunitare, hipogonadism (ameliorate prin administrarea de leptin recombinat) Defecte genetice ale receptorilor (determinate de mutaii ale genei db/db) - hipogonadism i obezitate, mai puin sever dect n cazul mutaiilor ob/ob. Majoritatea obezilor au niveluri crescute de leptin. Prin urmare, cauza obezitii nu este lipsa hormonului, ci rezistena la leptin: imposibilitatea L de a strbate bariera hemato-encefalic - defecte ale semnalizrii n neuronii hipotalamici.

Rezistena la leptin i obezitatea se condiioneaz reciproc: o diet bogat n lipide induce mai nti rezistena la leptin, apoi aceasta determin apariia obezitii.

Hormoni ai esutului adipos. Leptina

Rolul leptinei n hipotalamus 1. Aciunea leptinei asupra sistemului orexigenic (NPY/AgRP) - mecanism pe termen lung - rspunsuri acute, rapide Mecanismul pe termen lung - modificrile prin calea de semnalizare JAK/STAT3 n transcrierea genelor. Leptina stimuleaz transcrierea genelor c-fos i c-jun, ale cror produse de traducere (proteinele c-fos i c-jun) contribuie la formarea factorului de transcriere AP-1 (activator protein-1) ce controleaz genele implicate ntr-o varietate de procese celulare, incluznd diferenierea, proliferarea celular i apoptoza. Rspunsurile rapide - nucleul arcuat - populaie de neuroni sensibili la concentraia glucozei (GR glucose responsive) care sunt hiperpolarizai de leptin, prin deschiderea unor canale de potasiu sensibile la ATP (KATP) = neuronii secretori de NPY/AgRP ai sistemului orexigenic. n cazul injectrii experimentale de leptin, hiperpolarizarea neuronilor apare dup 10 min.

Hormoni ai esutului adipos. Leptina

2. Aciunea leptinei asupra sistemului anorexigenic (POMC/CART) Excitarea (depolarizarea) celulelor sistemului anorexigenic de ctre leptin se realizeaz printr-o aciune combinat:

depolarizarea membranei plasmatice prin activarea unor canale cationice nespecifice; reducerea eliberrii GABA (acidul gamaamino-butiric, mediator chimic inhibitor) din neuronii NPY asupra neuronilor POMC. Astfel, neuronii sistemului anorexigenic (cei care determin starea de saietate) scap de sub inhibiia exercitat asupra lor de sistemul orexigenic (care determin hiperfagia). Aciunea leptinei de reducere a apetitului i a ingestiei de alimente se manifest prin inhibarea sistemului orexigenic i stimularea celui anorexigenic.

Hormoni ai esutului adipos. Leptina

3. Alte aciuni ale leptinei n hipotalamus Leptina regleaz funcia neuroendocrin a hipotalamusului, prin stimularea secreiei de GnRH (hormonul eliberator de gonadotropin, gonadotropin releasing hormon) i prin acesta, secreia de LH (hormon luteinizant) a adenohipofizei.

Cnd rezervele de energie ale organismului sunt adecvate, leptina acioneaz, mpreun cu GnRH i STH (hormonul de cretere, somatotrop) pentru declanarea pubertii. Leptina regleaz osteogeneza, inhibnd formarea de esut osos n exces.

Rolul leptinei n hipocamp

Potenarea de lung durat (LTP), n neuronii glutamatergici din SNC. Glutamatul eliberat interacioneaz cu dou tipuri de receptori postsinaptici, denumii dup agonitii lor: NMDA (Nmetil-D-aspartat) i AMPA (acidul amino-3-hidroxi-5-metil -4-izoxazol propionic). Leptina stimuleaz ptrunderea calciului n neuroni prin canalele NMDA, printr-un proces dependent de fosfatidil inozitol-3-kinaz, influennd astfel pozitiv potenarea de lung durat. n diabet, insuficiena leptinei este nsoit de deficiene cognitive.

Rolul leptinei n hipocamp

Leptina hiperpolarizeaz neuronii piramidali CA1 (din cornul lui Amon, zona 1; hipocampul mai este cunoscut i sub denumirea de cornul lui Amon) prin deschiderea canalelor de potasiu BK, activate de Ca2+ intrat prin canalele NMDA. Astfel este limitat descrcarea de poteniale cu frecven mare i se evit hiperexcitabilitatea neuronal

Rolul leptinei n dezvoltarea sistemului nervos central

Deficitul de leptin afecteaz dezvoltarea ontogenetic a sistemului nervos central (SNC). S-a observat la animale de laborator c placenta are un nivel ridicat de leptin, iar concentraia leptinei i densitatea receptorilor Ob-Rb este mare n esuturile fetale. La oarecii ob/ob (mutani pentru gena leptinei), apar deficiee ale sintezei de mielin n SNC, neuroni cu corpul celular mic, dendrite greit orientate i concentraii reduse ale unor proteine implicate n sinapse.

Aciunea sinergic a leptinei i insulinei n esuturile periferice

fixarea insulinei pe receptorul su membranar activeaz funcia tirozin-kinazic a acestuia, cu fosforilarea IRS1 i IRS2 (insulin receptor substrate). IRS 1/2 activeaz PI3K (fosfatidil inozitol-3-kinaza), care catalizeaz transformarea PIP2 (fosfatidil inozitol-4,5-bisfosfat) n PIP3 (fosfatidil inozitol-3,4,5trisfosfat). PIP3 determin eliberarea calciului din reticulul endoplasmatic i ruperea unor filamente de actin ale citoscheletului (actin fibrilar actin globular), ceea ce faciliteaz deschiderea canalelor KATP i hiperpolarizarea membranei plasmatice, prin eflux de potasiu

Aciunea sinergic a leptinei i insulinei n esuturile periferice

Axa adipo-insular efectul leptinei asupra secreiei de insulin

ntre esutul adipos i celulele insulare exist o relaie biunivoc de reglare a secreiilor hormonale. n hipotalamus cei doi hormoni (leptina i insulina) acioneaz sinergic, stimulnd sistemul anorexigenic. La nivel periferic, insulina determin mrirea depozitelor adipoase, prin conversia glucidelor n lipide i n paralel stimuleaz i secreia de leptin. Leptina, pe de alt parte, inhib att secreia de insulin, ct i sinteza ei. ANS sistemul nervos vegetativ).

Axa adipo-insular efectul leptinei asupra secreiei de insulin

GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide); GLP-1 (glucagon-like peptide-1)

Rolul leptinei n imunitate

n imunitatea nnscut,

moduleaz activitatea neutrofilelor prin stimularea chemotactismului i a secreiei de radicali liberi (anionul superoxid i apa oxigenat). La om, aceast aciune este mediat prin factorul necrozei tumorale (TNF) secretat de monocite. crete capacitatea fagocitar a macrofagelor i secreia de substane pro-inflamatoare. crete capacitatea citotoxic i secreia de perforin a celulelor natural killer (NK).

Rolul leptinei n imunitate

n imunitatea dobndit stimuleaz formarea, maturarea i supravieuirea timocitelor, reducnd procesul de apoptoz. influeneaz, prin calea MAPK i prin PI3 kinaz, proliferarea limfocitelor T naive, transformarea limfocitelor T cu memorie n limfocite T helper are efect antiapoptotic asupra celulelor T mature.

Leptina o molecul pleiotrop

Adiponectina
O protein de 244 aminoacizi, secretat de esutul adipos. Concentraia sa n snge este de 1000 de ori mai mare dect a altor hormoni, ca leptina sau insulina.
Multimerizarea adiponectinei. Principalele forme ale hormonului aflate n snge: trimer hexamer (LMW low molecular weight) multimer (HMW high molecular weight).

Adiponectina

Concentraii diferite la cele dou sexe: la femei predomin complexul multimeric. Instalarea diabetului de tip 2 este asociat cu scderea progresiv a HMW. Dei este produs exclusiv n adipocite, nivelul seric al adiponectinei este sczut la indivizii cu depozite mari de grsime. Nivel sczut de adiponectin: - boli cardiovasculare - boli inflamatorii - lipodistrofii asociate SIDA

Adiponectina
Roluri: Reglarea homeostaziei energetice i a sensibilitii la insulin Inhib sinteza hepatic de glucoz (gluconeogeneza) Stimuleaz metabolizarea acizilor grai Amelioreaz rezistena la insulin Are proprieti anti-aterogene

Adiponectina calea de semnalizare

PPARs = peroxisome proliferator-activated receptors PPAR i PPAR sunt intele a numeroase medicamente: Fibraii hipolipidemici activeaz PPAR, Tiazolidin dionele antidiabetice activeaz PPAR.

Adiponectina calea de semnalizare

Adiponectina interacioneaz cu doi receptori (ADIPOR1 i ADIPOR2). Activarea ADIPOR1 i/sau ADIPOR2 stimuleaz activarea: peroxisome-proliferatoractivated receptor- (PPAR) AMP-activated protein kinase (AMPK) p38 mitogen-activated protein kinase

Adiponectina

Realizeaz un clearance mai bun al trigliceridelor n timpul ingestiei de lipide Scade depozitarea lipidelor n ficat i crete tranzitul lor spre esutul adipos Scade cantitatea de lipide din ficat i muchii scheletici (acumularea lipidelor n aceste esuturi crete rezistena lor la aciunea insulinei) Determin o redistribuire a trigliceridelor n esutul adipos, n adipocite de dimensiuni mai mici

Adiponectina
Leptina, adiponectina i adrenalina activeaz AMPK n muchiul scheletic via AMPKK. AMPK activat coninnd subunitatea b2 translocheaz n nucleu, unde induce prin intermediul PPAR transcrierea unor gene. AMPK coninnd subunitatea b1 rmne n citoplasm, unde fosforileaz acetil-CoA carboxilaza (ACC) i astfel stimuleaz oxidarea acizilor grai.

Adiponectina
Efectul anti-ateromatos: Inhib infiltrarea monocitelor i transformarea lor n macrofage Inhib transformarea macrofagelor n celule spumoase Stimuleaz sinteza de NO n celulele endoteliale, cu rol vasodilatator Inhib migrarea i proliferarea esutului muscular

Rezistina un hormon care leag obezitatea de diabetul de tip II

Descoperit n 2001 de colectivul Dr.Mitchell Lazar de la Pennsylvania School of Medicine Denumirea rezisten la insulin Citokin format din 108 AA, cu gr. mol. de 12 kDa Structura: un hexamer n care subunitile sunt legate prin puni disulfurice Secretat de esutul adipos (la oareci), monocite, macrofage (la om). n esutul adipos se acumuleaz, la obezi, un mare numr de macrofage Receptorul pentru rezistin descoperit (?) n 2006

Rezistina un hormon controversat

Rezistina un hormon care leag obezitatea de diabetul de tip II

Pe msur ce adipocitele depoziteaz mai multe lipide, elibereaz substane care pot modifica sensibilitatea esuturilor la insulin: AG liberi i TNF-, care determin rezistena la insulin. Rezistina determin de asemenea rezistena la insulin. Se presupune c medicamentele pe baz de tiazolidin dion, utilizate n tratarea diabetului de tip 2, acioneaz prin supresarea sintezei de rezistin n adipocite.