Comportament uman:

foamea si setea

Bucureti, 2014

Comportamentul alimentar

Circuite care se intercondiioneaz :

Nucleii hipotalamici cu rol central n
reglarea echilibrului saietate/foame
Balana energetic echilibrat printr-o
gam larg de neurohormoni, neurotransmitori, neuromodulatori
Lansarea de semnale feedback din
tractul gastrointestinal sau esutul adipos
ctre structurile corticale

Nucleii hipotalamici

Nucleul ventromedial sau centrul saietii cu neuroni

prezentnd izoforma lung a receptorului de leptin (Ob-Rb)
Nucleul dorsomedial, aezat sub cel ventromedial, conine
receptori de tip Ob-Rb, generic fiind denumit centrul foamei
Nucleul arcuat de la baza ventricului trei, care include neuroni
cu secreie de tip orexigen: neuropeptidul Y i AGRP (agoutirelated peptide), i respectiv anorexigeni: POMC
(proopiomelanocortina), CART (cocaine i amphetamine
related transcript)
Aria hipotalamic lateral: neuroni cu secreie peptidic:
orexin i MCH (melanin-concentrating hormone), ambele cu
rol orexigen
Nucleul paraventricular conine neuroni secretagogi de
Corticotropin-releasing factor (CRF) considerat un potent
inhibitor al foamei

Conexiunile nucleilor hipotalamici implicai n comportamentul

alimentar
NUCLEUL
PARAVENTRICULAR

NUCLEUL
DORSOMEDIAL

NUCLEUL
VENTROMEDIAL
NUCLEUL
SUPRACHIASMATIC

NUCLEUL ARCUAT

HIPOFIZA

ARIA
HIPOTALAMIC
LATERAL

Indexul de masa corporala (IMC)

IMC= greutatea in Kg/inaltimea la patrat (kg/m2)
erori: persoane cu masa musculara mare, femei gravide
IMC normal = 18.525 kg/m2
IMC >29 kg/m2 e asociat cu o crestere a riscului de
mortalitate prematura

IMC
Subponderal <18.5 kg/m2
Normal18.524.9 kg/m2
Suprpaonderal 2529.9 kg/m2
Obezitate (Grad 1) 3034.9 kg/m2
Obezitate (Grad 2) 3539.9 kg/m2
Obezitate (Grad 3) > 40 kg/m2

Prevalenta excesului ponderal (supraponderalitate, obezitate)

la adultii 20-74 ani in SUA

www.endotext.com

Efectele potentiale ale genelor si mediului

inconjurator asupra obezitatii

WWW.ENDOTEXT.COM

Reglarea greutatii corporale intr-un mediu cu

predispozitie la obezitate

WWW.ENDOTEXT.COM

Ipoteza set-point
exista un control al G corporale set-point
factori reglatori ai:
aportului alimentar (apetitului)
consumului energetic (nivelul de activitate si
temperatura corporala)
Conceptul lipostat-ului (adipostat ului) = semnale
proportionale cu marimea depozitelor de grasime
integrate cu alti reglatori ai aportului alimentar
scaderea depozitelor de energie din tesutul adipos
cresterea aportului alimentar

Hormonii orexigeni i anorexigeni

APETIT

INHIBARE=
SATIETATE

STIMULARE=
FOAME

Leptina
Insulina
CCK
MSH
PYY
GLP-1

Orexina A,B
NPY
AGRP
MCH
Ghrelina

Legend: CCK-colecistokinina; MSH-Hormon melanocito-stimulator; PYY- Peptidul YY; GLP-1-Glucagon-Like

Peptide-1; NPY- neuropeptidul Y; AGRP- agouti-related peptide; MCH-melanin-concentrating hormone

Controlul neural al apetitului

Factor

Efect SNC

Efect periferic

-MSH (melanocortin)

satietate

increased energy expenditure

CRH

satietate

Stimulates ACTH- cortisol

release

Urocortin

satietate

Cocaine-and amphetamine-regulated
transcript (CART)

satietate

-------

Serotonin

satietate

-------

Hypothalamic Ghrelin

satietate

agouti-related peptide (AGRP)

foame

-------

Neuropeptidul Y (NP-Y) Si MCH

foame

Cortisol, insulin, insulin

resistance
Testosterone, thermogenesis

galanin

Foame (grasimi)

-------

orexins A and B
(Hypocretins 1, 2)

foame

-------

Endocannabinoizii

foame

Leptina
hormon peptidic (146 aa) secretat de tesutul adipos alb
induce satietatea la nivel hipotalamic
scade depozitele de grasime
creste consumul energetic simpatic
creste oxidarea acizilor grasi si reduce TG
scade activitatea si expresia enzimelor lipogenice
scade activitatea lipogenica a insulinei si favorizeaza lipoliza
receptori leptinici :
cei mai multi in hipotalamus, dar si in tesutul adipos si
pancreas
acceasi familie de receptori ca si receptorii GH si PRL
leptina exogena: scade apetitul, creste rata MB, temperatura,
nivelul de activitate

Efectele leptinei

Neuroendocrinologia reglarii aportului alimentar:

semnalele periferice de satietate

Area Postrema:
part of dorsal vagal
complex
Hypothalamus

chemoreceptive (no BBB)

ARC

site of neural integration

NTS/AP

Vagus

GhrelinPYYLeptin
Insulin

Spinal

CCK nerves

GI tract

Amylin
other circulating gut peptides

Modified from Marx, Science 2003 February 7; 299: 846-849. (in News)

bi-directional projections
to the GI tract (via vagal
afferents and efferents)
bi-directional projections
to the hypothalamus,
amygdala and other
regions

Mutatii inactivatoare ale genei leptinei

- Fetita de 8 ani, rezultata dintr-un mariaj
consangvin, cu foame si supraalimentare constanta;
- homozigota pentru o mutatie inactivatoare a genei
leptinei;
-G= 86 kg, IMC= 46 kg/m2, procent grasime
corporala 57% (n: 15-25%) la 4,5 ani;
-T3, temperatura corporala normala, insulinemie
crescuta

Congenital Leptin Deficiency Due to Homozygosity for the {Delta}133G Mutation:

Report of Another Case and Evaluation of Response to Four Years of Leptin Therapy
JCEM

Defecte ale receptorului leptinei

- Familie franceza de provenienta algeriana
- Homozigote pentru un defect genetic al
receptorului leptinei
- 3 surori cu G normala la nastere obezitate 1
deces la 19 ani (151 kg)
- Amenoree
- Intarzierea cresterii
- Hipotiroidism (TSH, T3, GH si IGF-I )
- Receptorul leptinei este necesar pentru maturatia
sexuala - MC4 receptor in hipotalamus afecteaza
functia sexuala

Hormonii peptidici gastrointestinali

food intake regulation

Vagus
nerve

Anti-obesity
potential

digestion and metabolism

Ghrelin
Leptin

Insulin
Amylin
Glucagon
PYY

CCK

GLP-1

Modified from Marx, Science 2003 February 7; 299: 846-849. (in News)

Anti-diabetes potential

Mediatori gastro-intestinali implicati in

reglarea aportului energetic
Mediator

Efect

CCK

Eliberata in duoden in timpul

meselor. Stimuleaza vagul
satietate la nivel hipotalamic

Gh-relina

Eliberata de tractul
gastrointestinal inaintea meselor.
Stimuleaza eliberarea de GH,
scade oxidarea grasimilor, creste
aportul alimentar si adipozitatea
(efecte anti-leptina)

PYY36

Membru al familiei NPY. Elibeata

de IS distal ca raspuns la hrana.
Scade aportul alimentar
hipotalamic

GLP-1

GLP-1: incretina
Eliberat in ileonul distal si colon ca raspuns la mese
Exenatide (Byetta); incretin mimetic
Creste secretia de insulina dupa glucoza oral
Supreseaza cresterea glucagonului in starea de
satietate
scade aportul alimentar si G corporala
incetineste evacuarea gastrica
creste masa celulelor beta pancreatice

Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3717-3723

Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
Nielsen LL, et al. Reg Pept 2004; 117:77-88

Mediatori ai tesutului adipos implicati

in reglarea balantei energetice
Mediator

Efect

Adiponectina

Creste sensibilitatea la insulina,

oxidarea grasimilor tisulare, cu
reducerea AG liberi si a TG hepatice

Resistina

Secretata in timpul adipogenezei

Antagonizeaza actiunile insulinei

Acylation stimulating
protein

Creste sinteza adipocitara de TG

clearance mai rapid postprandial al
TG

Leptina

Actioneaza auspra NPY, AgRP, si

and -MSH neuronilor din Ht
scaderea aportului alimentar

Tulburrile de comportament
alimentar

Anorexia nervoas

Bulimia

Comportamentul de tip binge

eating

Anorexia nervosa

Criterii de diagnostic pentru anorexia

nervoza (DSM-IV)
Criterii de diagnostic pentru anorexia
nervosa
A Refuzul de a menine greutatea
corporal la nivelul greutatii normale
minime *

Tipul de anorexie nervosa

Tip

restrictiv =
restricting
type

n timpul episodului
actual, persoana nu s-a
angajat n mod regulat
n comportament de tip
mncat compulsiv sau
purgare ***

mancat
compulsiv/
purgare =
binge
eating/
purging
type

n cursul episodului
actual, persoana se
angajeaz n mod
regulat n
comportament de
mncat compulsiv sau
purgare***

B Frica intens de a nu lua in greutate sau

de a deveni gras(a), chiar dac este
subponderal(a)
C Perturbarea modului n care este
perceput greutatea corporal sau
conformaia corpului propriu,
nedatorat influenei greutii sau
conformaiei corporale asupra
autoevalurii sau negarea seriozitii
greutii actuale sczute
D Amenoree secundara

*de exemplu: pierdere n greutate ducnd la meninerea greutii corporale la mai puin de 85% din cea sperat sau
incapacitatea de a lua n greutate plusul sperat pentru perioada de cretere, ducnd la o greutate corporal de mai puin de
85% fa de cea sperat;** amenoree = absena a cel puin 3 cicluri menstruale consecutive ( se consider amenoree dac
menstra apare sub terapie hormonal, de exemplu estrogeni); *** comportamentul de tip purgare include vrsturi
autoprovocate sau abuz de laxative, diuretice, clisme

Anorexia nervosa

emaciere
refuzul de a mentine o G
corporala normala si
sanatoasa
imagine corporala
distorsionata
teama de a creste in G
amenoree
comportament
alimentar modificat
extrem

Anorexia nervosa
Modalitati de scadere in G

dieta
exercitii excesive
varsaturi autoinduse
utilizare de laxative, diuretice, emetice

Se vad supraponderali desi sunt clar malnutriti

Alimentatia, controlul G devin obsesii
Episod unic/ recaderi / forma cronica deteriorarea
sanatatii in mai multi ani

Tipurile de anorexie

TIPUL RESTRICTIV:
restrictie severa de calorii (cateva sute de calorii/zi
sau doar apa).
de frica cresterii in G autoinducere varsaturi sau
exercitii fizice

TIPUL BINGE-EATING/PURGING:
mese mici sau normale si apoi
autoinducere de varsaturi sau effort fizic excesiv
este extrem de periculoasa

Semne de alarma ale anorexiei

starvare deliberata cu scadere in G
frica intensa, persistenta de a lua in G
refuzul alimentarii sau alimentatie extrem de
restrictiva
dieta continua
hirsutism
exercitii fizice excesive
frilozitate
bradimenoree sau amenoree
caderea parului

Criterii de diagnostic pentru bulimia

nervoas (DSM IV)
Criterii de diagnostic pentru bulimie
A

Episoade recurente de mncat

compulsiv, cu ambele componente*

Comportament compensator
inadecvat recurent**

A+B minim de 2 ori pe sptmn,

minim 3 luni

Tip

de purgare
(purging)

n cursul
episodului curent,
persoana s-a
angajat regulat n
autoprovocarea de
vrsturi, laxative,
diuretice, clisme

de
n cursul
nonpurgare episodului curent,
(nonpurging) persoana s-a
D
Autoevaluarea e n mod nejustificat
angajat n alte
influenat de conformaia i
comportamente
greutatea corpului.
compensatorii
inadecvate: post,
E
Perturbarea nu survine exclusiv n
*1.mncat
ntr-o anumit
perioad de
timp
(de exemplu 2 ore) a unei cantiti mai mari dect ar exerciii
mnca cei mai
muli
fizice
cursul
episoadelor
de
anorexie
oameni ntr-o perioada similar ca timp i circumstane; 2.sentimentul de lips de control a mncatului n cursul
nervoas.
episodului;**vrsturi autoprovocate, abuz de laxative, diuretice, clisme, alte medicamente, postul, exerciii fizice

Comportamentul de tip binge

eating

se refer la o subsecven din cadrul tulburrilor de

alimentaie, clasificat n DSM IV drept tulburare de
comportament alimentar fr alt specificaie, mai
precis episoade recurente de binge eating
(mncat compulsiv), fr metode compensatorii
inadecvate ca n bulimia nervosa
alimentarea compulsiv nseamn cantiti mai mari
dect la alte persoane, n aceleai circumstane,
ngurgitate fr simul controlului, mai repede dect
e cazul, nelegat de senzaia de foame, pn ce
pacientul se simte inconfortabil de stul, episoade
care apar cel puin de 2 ori pe sptmn, minim 6
luni

Compulsive Overeating and Binge

Eating: Stress Eating
Compulsive overeating is characterised by persistent
fantasies about food. Food has an irresistible allure
to the compulsive overeater because it is associated
with a happy or psychologically satisfying experience,
either in the past or the present. He/she thinks about
or gorges on food even when not particularly hungry
in order to fill his/her psychological need. Compulsive
overeaters normally engage in binge eating.

Binge eating is characterised by the uncontrollable

urge to rapidly consume large quantities of food
within a short period of time regardless of feelings of
hunger or fullness. They do not spend a great deal of
time fantasizing about food

Medicamente aprobate de FDA pentru

tratamentul obezitatii

Nume
comercial

Folosire

Anul
aprobarii

Orlistat

Xenical

Long-term

1999

Sibutramine

Meridia

Long-term

1997

Diethylpropion

Tenulate

Short-term

1973

Phentermine

Adipex,
lonamin

Short-term

1973

Phendimetrazine

Bontril, Prelu2

Short-term

1961

Benzphetamine

Didrex

Short-term

1960

DCI

Sistemul endocanabinoid este hiperactivat

in :

Modelele animale de obezitate genetica

Modelele animale de obezitate induse de dieta
Obezitatea umana

Endocanabinoizii stimuleaza ingestia alimentara la

soarece
7 *P<0.05; **P<0.01 vs vehicle

*
6

Anandamide 0.001
mg/kg
Vehicle

Food intake
(grams/day) 5

**
*

5
Day

Hao S et al. Eur J Pharmacology. 2000; 392:147-156.

Sistemul endocanabinoid este up-reglat in

obezitatea umana

* P<0.05 vs lean women

Engeli S, et al. Diabetes 2005; 54:28382843.

% of subjects with FAAH 385 A/A

O mutatie in enzima care degradeaza endocanabinoizii

este asociata cu cresterea IMC
Percent of subjects with FAAH 385 A/A genotype by BMI
category

* vs normal BMI

10

Caucasians

African Americans

16
14

P<0.05*

P<0.01
12
P<0.05* *
10

6
4

4
18.5-24.9

25.0-29.9

>30.0

18.5-24.9

BMI (kg/m2)
Sipe JC et al. Int J Obes Relat Metab Disord.2005;29:755-759.

25.0-29.9

BMI (kg/m2)

>30.0

Blocarea CB1 determina scaderea doza-dependenta a

aportului alimentar la soarece

2.0
1.5
Food
intake1.0
(g)
0.5
0.0

0.0

0.3
1.0
3.0
10.0
Rimonabant Dose (mg/kg-1)

Wiley JL et al. Br J Pharmacol. 2005;145:293-300.

Supporting Evidence:

Adipose tissue metabolism

EC stimulation with CB1 agonist increases

adipose tissue LPL expression while CB1
blockade inhibits this effect
CB1 stimulation reduces while blockade
increases adiponectin synthesis
CB1 blockade reverses the histological
changes in adipose tissue produced by
diet-induced obesity
EC stimulation reduces the expression of
AMP kinase in visceral fat
Cota D et al. J Clin Invest. 2003;112:423.
Matias I, et al. XV ICRS Symposium June 24-27, 2005; Clearwater,
Fla. Jbilo O, et al. FASEB J. 2005;19:1567-1569.

Sistemul endocanabinoid periferic in tesutul adipos

Tesutul adipos al
soarecilor obezi hraniti cu
o dieta grasa (high fat diet
- HFD) plus rimonabant
seamana cu cel al
soareceilor slabi hraniti cu
o dieta standard (STD)

Dieta standard

Dieta bogata in grasimi

Jbilo O, et al. FASEB J. 2005;19:15671569.

Dieta bogata in grasimi

+ Rimonabant

Stimularea sistemului endocanabinoid,

atat central cat si periferic, duce la:
crestere in greutate
lipogeneza
insulinorezistenta
dislipidemie
alterarea heomeostaziei glicemice

Echilibrul hidro-electrolitic i ingestia

de lichide

Cantitatea total de ap din organism reprezint

aprox. 55% din greutatea corporal la femei i
respectiv 60% la brbai, diferena fiind pus pe
seama esutului adipos, care conine n medie mai
puin ap dect esutul slab
2/3 din apa total este repartizat intracelular i 1/3
extracelular
Dintre lichidele extracelulare, exist n spaiul
interstiial i intravascular
La mamifere, meninerea homeostaziei hidrice este
dependent de reglarea osmolaritii plasmatice,
fiind astfel n strns conexiune cu reglarea
metabolismului sodic

Echilibrul hidro-electrolitic

Osmolaritatea
este reglat de secreia de arginin
vasopresin (AVP), eliberat din hipofiza posterioar sub
efectul stimulilor specifici.

Volumul i presiunea sanguin sunt controlate mai ales

de
sistemul
renin-angiotensin-aldosteron,
prin
intermediul reglrii concentraiei plasmatice de sodiu

Osmolaritatea lichidului extracelular (LEC) la indivizii

normali variaz ntre 280-295 mOsm/kg, dar este
meninut n limite mai strnse, caracteristice fiecrui
individ n parte. Este dependent n mare msur de
concentraia plasmatic a sodiului, i n situaii
excepionale
este
modificat
semnificativ
de
concentraiile ureei i glucozei.

Arginin vasopresina

Arginin vasopresina (AVP) sau hormonul antidiuretic,

este sintetizat la nivelul neuronilor magnocelulari
hipotalamici i depozitat la nivelul hipofizei
posterioare, de unde este eliberat n circulaie sub
efectul stimulilor osmotici sau de volum/presiune.

Secreia de AVP este controlat n principal de dou

mecanisme, care regleaz apa total din organism:
O cretere mic a osmolaritii plasmatice a LEC (~2%)
stimuleaz secreia de arginin vasopresin (AVP), cu
antidiurez renal i sete.

O scdere relativ mai mare (~10%), a volumului

circulant iniiaz de asemenea antidiurez mediat de
AVP i probabil sete mediat de angiotensin.

Axa renin-angiotensin-aldosteron n reglarea

metabolismului hidroelectrolitic
Volemie
Excreie
renal de
potasiu

Presiune de perfuzie renal

Retenie renal de sodiu

Eliberare de aldosteron
Echilibrul
potasemiei

Celule juxtaglomerulare

Angiotensinogen
Angiotensina II

Eliberare de renin

Angiotensinogen I
Enzima de
conversie

Filogenie

Viata acvatica viata terestra

Osmolalitatea plasmatica 285-295 mOsm/l
Dezvoltarea sistemelor de hoemostazie

Filogenia nonapeptidelor neurohipofizare

AspT- aspargtocin; AsvT- asvatocin; AVP-Arg8-vasopressin; Hyd hydrins, IT- isotocin,

LVP- Lys8-vasopressin; MT- mesotocin; OT- oxytocin; PhaT-phasvatocin; SIT- Ser, Ile
oxytocin; ST- seritocin.
Hoyle, Brain Res, 848, 1-25, 1999

Filogenia nonapeptidelor neurohipofizare

Sawyer WH- hypothese, 1977
4 Ser 8 Glu

AVT

OT
AVP
OT
4 Ser 8 Ile OT

Structura hormonilor neurohipofizari

Peptide Oxytocin-like

Peptide Vasopressin-like

1
2
3 4
5
6
7
8
9
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (NH 2)

1
2
3 4
5
6
7
8
9
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly (NH2)

Oxytocine
*

Vasopressine
Ile

Mesotocine
*

* Ser *

Ile

* Ser *

Glu

Glumitocine
*

Val

Lis

Lisinevasopressine

Isotocine
*

Phe *

Phenipressine

Valitocine
*

* Asn *

Aspargtocine

Ile

Vasotocine

Hypothalamus

Oxytocine

Vasopressin
Kidney

Uterus

Smooth
Muscle

Breast

AH

Gonads

Liver
Adrenals
CNS

? AH
?Adipocyte
?CNS

Sistemul port hipotalmo-hipofizar

Gr. Popa and U. Fielding, Lancet, 238, 1930

Ontogenia echilibrului hidric

Neuroanatomie functionala

Systemul magnocelular
(NSO, NPV)
Osmoreceptori (AV3V)
Receptori AT1

Angiotensina II
Oxidul nitric
Relaxina

Seuil osmotique pendant la grossesse

Davison et al., J Clin Invest 1988; 81:798806.)

Setea si balanta hidrica a organismului

2% crestere a osmolalitatii plasmatice

10% scadere a vol. plasmatic

Osmoreceptori SNC

Baroreceptori

Eliberare AVP
Antidiureza

Angiotensina II

SETE
Apetit pt Na

Conservarea apei

ANP&BNP

Aport hidric
Volemia
Osm Plasmatica

ANP&BNP
Reeves et al, 1998

Relaxina
Relaxina stimuleaza
activitatea neuronala, setea si
comportamentul dipsogen (Sunn
et al, 2001).

Neuroimagistica setei
10 subiecti, PET si evalaure psihologica a setei
(Denton, PNAS, 96, 5304-5309, 1999)