DOMENIUL ADRENERGIC Este un domeniu vegetativ non-somatic care are capacitatea de a adapta organismul la o reactie de stres.

Mediatorii sunt catecolaminele, adrenalina, noradrenalina si in anumite sinapse dopamina. Sinapsele vegetative din domeniul adrenergic sunt centrale si periferice. In principiu, acesti neurotransmitatori sunt sintetizati in neuronii vegetativi simpatici si la nivelul medulosuprarenalei. La nivelul medulosuprarenalei, mediatorul dominant este reprezentat de adrenalina (80%, restul noradrenalina . In sinapsele adrenergice predomina ca neurotransmitator noradrenalina (80% . Sinteza mediatorilor pleaca de la levo-tirozina (L-tirozina care su! influenta unei "idro#ilaze se transforma in di"idro#ifenilalanina care se decar!o#ileaza su! influenta enzimei respective in prima catecolamina din lantul de $, respectiv dopamina (%&'( . %opamina patrunde in veziculele sinaptice din !utonul presinaptic. (ceste vezicule au rolul de a depozita catecolaminele. 'ractic, pornind de la dopamina, sinteza urmatorilor neurotransmitatori se realizeaza la nivelul veziculelor sinaptice. %opamina se transforma su! influenta unei "idro#ilaze in noradrenalina ()( care la randul sau castiga un radical metil si se transforma in adrenalina. 'ractic, lantul de sinteza se poate opri la oricare din cei $ neurotransmitatori in functie de !aaga*ul enzimatic al fiecarui neuron in parte (pot fi neuroni adrenergici, noradrenergici, dopaminergici . )eurotransmitatorii se concentreaza in veziculele de depozit din care vor fi eli!erati in timpul unui influ# nervos cand are loc un influ# de ioni de +a prin canalele de calciu, moment in care veziculele se ataseaza de mem!rana presinaptica si are loc e#ocitoza veziculelor. 'ractic, mediatorul este eli!erat in fanta sinaptica si ulterior are diferite comportamente, dar cel mai pro!a!il se fi#eaza pe receptorii de pe mem!rana postsinaptica. (cesti receptori sunt diferiti, sunt situati c"iar si pe mem!rana presinaptiac si sunt in principiu denumiti receptori adrenergici. (cesti receptori adrenergici fac parte din familia mare a receptorilor in serpentina (, segmente transmem!ranare, cuplati cu proteine - -. sisteme mesagere secunde . /eceptorii adrenergici sunt de 0 tipuri1 alfa si !eta. E#ista mai multe su!tipuri, acestea la randul lor pot fi clasificate in noi su!tipuri. Receptorii alfa 1 sunt cuplati pozitiv cu fosfolipaza +, aceasta la randul ei este cea care declanseaza activarea sistemului inozitol trifosfat (I'$ 2 diacilglicerol (%(- , rezultatul fiind cresterea influ#ului de calciu si efectele consecutive. 'rincipalele efecte ale acestor receptori sunt de tip constrictor. & mica parte din receptorii alfa sunt cuplati pozitivi si cu fosfolipaza (0 avand ca rezultat cresterea formarii de prostaglandine si leucotriene (factori proinflamatori si sunt cuplati pozitivi si cu fosfolipaza % 2 determinand formarea de acid fosfatitidic. In principiu, receptorii alfa 3 sunt de mai multe su!categorii1 /eceptori alfa 3a care sunt responsa!ili de vasoconstrictia arteriala si venoasa4 /eceptori alfa 3! care sunt localizati la nivelul cordului4

/eceptori alfa 3d responsa!ili de vasoconstrictia aortei4

Stimularea receptorilor alfa 3 determina vasoconstrictie in teritoriu cutanat, mucos, splan"nic (visceral , renal si contractia capsulei splinei. 5asoconstrictia este limitata practic la aceste teritorii (locul de distri!utie al receptorilor . (u si un usor efect stimulant cardiac (receptorii 3! , insa importanta acestor receptori este mica, stimularea cardiaca fiind mica datorita numarului relativ mic de receptori. La nivel ocular determina midriaza (dilatatre pupilara , scad presiunea intraoculara favorizand drenarea umorii apoase. +ontracta musculatura neteda a tractului genito-urinar. Stimuleaza secretia salivara, determinand "ipersalivatie si au un usor efect meta!olic determinand "iperglicemie. 'roteinele implicate sunt proteinele -6.

/eceptorii alfa 0 sunt cuplati cu proteine de tip -i. %eci rezulta o in"i!are a adenilat ciclazei. 'ractic are loc o scadere a sintezei de (M'c, in general receptorii alfa 0 au actiuni de tip in"i!itori. S-au descris $ su!tipuri1 /eceptori alfa 0a gasiti in S)+, stimularea lor determina in"i!area simpaticului periferic (e#ista medicamente ce stimuleaza receptorii alfa 0 a ce sunt utilizate ca anti"ipertensive 4 /eceptori alfa 0!, mai putin importanti, efect vasoconstrictor4 /eceptori alfa 0c, la nivelul medulosuprarenalei, stimularea lor are efect de in"i!are a eli!erarii de neurotransmitatori4

+ea mai importanta categorie de receptori alfa0 sunt cei situati pe mem!rana presinaptica. Ei in principiu vor fi stimulati de noradrenalina (adrenalina care se recapteaza in !uton. %eci, rolul lor este reglator, ei fiind de tip autoreceptor (regleaza propria transmisie adrenergica . (ctionarea lor de catre noradrenalina care se recapteaza face ca sa fie in"i!ata eli!erarea ulterioara de noradrenalina. (ctioneaza ca un feed!ac7 negativ, oprind transmiterea sinaptica simpatica. /eceptorii alfa 0 postsinaptici, receptorii alfa 0!, responsa!ili de efectul vasoconstrictor. %istri!utie redusa in vase -. efect sla!. Mai e#ista receptori alfa0 in trom!ocite, receptori ce stimuleaza agregarea plac"etara. /E+E'8&/II 9eta sunt de $ categorii. Sunt receptori cuplati pozitiv prin intermediul proteinelor -s cu adenilat ciclaza, rezultatul fiind cresterea concentratiei de (M'c, cresterea concentratiei de +a, activarea de protein 7inaze. In principiu au efect de tip stimulator. /eceptorii 9eta31 cei mai importanti sunt cei de la nivel cardiac. Stimularea acestora va determina o stimulare a tuturor functiilor miocardului 2 cresterea contractilitatii1 efect inotrop pozitiv4 cresterea conducerii atrio-ventriculare1 efect dromotrop pozitiv4 cresterea frecventei cardiace1 efect cronotrop pozitiv si un efect nedorit1 favorizarea aritmiilor ectopice : efect aritmogen : efect !atmotrop

pozitiv. %e asemenea, receptorii 9eta 3 se gasesc si in S)+, stimularea lor determina o crestere a activitatii S)+ cu determinarea unei stari de an#ietate, nervozitate. %e asemenea receptorii 9eta 3 sunt situati si la nivelul celulelor *u#taglomerulare renale care secreta renina. 8ot prin intermediul lor este crescuta si secretia de insulina. /eceptorii 9eta 0 sunt situati la nivelul !ron"iilor, aici provoaca rela#area musculaturii netede !ronsice cu efect !ron"odilatator. Sunt situati la nivelul musc"ilor netezi vasculari din anumite vase1 altele decat cele unde erau situati receptorii alfa31 la nivelul vaselor din musc"ii striati, din organele vitale (creier, miocard, plamani . (ici apare vasodilatatia : rela#area m. netede vasculare. /ela#eaza musculatura tractului genito-urinar si a tractului gastrointestinal. Efectele 9eta 0 sunt in general efecte rela#ante. In plus, e#ista si efecte meta!olice pe 9eta 01 "iperglicemie prin cresterea glicogenolizei musculare si "epatice, in plus determina tremor al musculaturii striate (stimuleaza captarea ionilor de potasiu in musc"ii striati . /eceptorii 9eta $ sunt implicati in general in efecte de tip meta!olic, avand rol in cresterea eli!erarii de acizi grasi din tesutul adipos (efect lipolitic . -lucocorticoizii stimuleaza enzima -. creste efectul catecolaminelor. Efectul catecolaminelor este rapid, !rutal, de scurta durata. Mi*loacele de terminare ale efectului1 fenomenul de recaptare scade nivelul de noradrenalina din fanta sinaptica4 meta!olizare prin intermediul a 0 sisteme meta!olizante1 M(& (monoamin-o#idaza si +&M8 (catecol-orto-metil-transferaza . (ceste 0 sisteme enzimatice actioneaza succesiv, dar cu localizare diferita1 M(& se gaseste in mem!rana mitocondriala din celula nervoasa, ficat, rinic"i4 +&M8 se afla in citoplasma celulelor. /ezultatul final este acidul vanililmandelic care se dozeaza la nivel urinar. In feocromocitom, tumora de suprarenala cu secretie de noradrenalina.

S;9S8()8E implicate in farmacologia domniului adrenergic. E#ista 0 categorii mari de medicamente1 agoniste si antagoniste. (goniste (mimeaza functia simpaticului : simpatomimetice si sunt de 0 categorii mari in functie de modul de actiune1 directe sau indirecte. Simpatomimeticele directe actioneaza direct pe receptori fiind molecule de tip agonist (caracteristici agonist1 are afinitate c"imica pentru receptor, sa ai!a activitate intrinseca : stimulare de receptor . +a o molecula sa fie agonista pe un receptori adrenergic 2 tre!uie sa ai!a structura catecolaminica. Simpatomimeticele indirecte nu au afinitate pentru receptori (nu au structura c"imica potrivita complementara cu cea a receptorului . (ctioneaza prin cresterea nivelului de neurotransmitator in fanta sinaptica.

Structura catecolaminica are la !aza nucleul fenil-etil-aminic. La aceasta molecula, catecolaminele au caracteristic prezenta a 0 radicali "idro#il in pozitiile $ si <. %e asemenea, in pozitia 9eta mai au un radical "idro#il si astfel :. molecula de noradrenalina. Structura cu $ radicali "idro#i confera polaritate moleculei ceea ce o face "idrosolu!ila, deci inactiva pe cale orala. %e asemenea, aceasta grupare "idro#il din pozitia < o face sensi!ila la actiunea catecol-ortometil-transferazei (+&M8 : molecula ce o inactiveaza, aceasta enzima gasinduse si in mucoasa intestinala :. catecolaminele sunt inactivate pe cale orala. Structura permite fi#area moleculei pe receptorii adrenergici si actionarea acestora. In plus, prezenta radicalilor la gruparea amino terminala determina o crestere a afinitatii pentru receptorii 9eta. (stfel se e#plica de ce adrenalina care este apro#imativ la fel cu noradrenalia, e#ceptia fiind radicalul metil de la gruparea amino terminala are afinitate pentru toti receptorii 9eta. In sc"im! noradrenalina (fara metil are afinitate pentru receptorii alfa si foarte sla!a pentru 9eta3. +u cat creste volumul radicalului de la azotul terminal, cu atat creste afinitatea pentru receptorii 9eta si cu atat scade pentru receptorii alfa. %iferente intre un simpatomimetic direct si unul indirect. Simpatomimeticul indirect nu are cele 0 grupari "idro#il caracteristice structurii catecolice. Molecula de efedrina, prezinta o grupare metil in pozitia alfa care prote*eaza gruparea amino terminala de activarea M(&. 'rin lipsa gruparilor "idro#il -. +&M8 nu poate actiona. %iferenta1 aceasta molecula se a!osar!e oral, nu actioneaza direct pe receptori (nu are structura catecolica deci are efect mai lent, mai putin intens si mai indelungat (nu este meta!olizata . %eci, simpatomimeticele indirecte (efedrina, amfetamina sunt active oral cu efect mai putin intens, mai lent si de durata mai lunga. (drenalina este un simpatomimetic neselectiv1 are toate efectele prezentate la receptorii adrenergici, se administreaza in*ecta!il, fiole, are efect rapid, intens si de scurta durata. Este un medicament utilizat in general in situatii de urgenta. )u se utilizeaza pe scara larga. Indicatia de electie este tratamentul socului anafilactic si a unor reactii anafilactoide. Este activa in socul anafilatic ("istamina1 vasodilatatie, edemul mucoasei laringo-!ronsice : edem glotic -. tra"eotomie sau adrenalina care face asa-numita =tra"eotomie al!a> prin efectul sau vasoconstrictor scazand edemul mucoasei . In acelasi timp adrenalina are si efect !ron"odilatator. 8rateaza socul de colaps ("ipotensiunea prin efect vasoconstrictor si cardiostimulator. Se administreaza I5 sau su!cutan in socul nu atat de grav. Se administreaza ? de fiola o data, cu atentie. /eactii adversie1 aritmii cardiace, ta"icardie, crize "ipertensive cu (5+. & alta indicatie pentru adrenalina este in criza de astm !ronsic, in care tocmai din cauza reactiilor adverse, adrenalina se face su!cutan. Se mai poate utiliza intraoperator sau in situatii in care se doreste efect "emostatic local sau in asociatie cu anestezicele locale pentru efectul vasoconstrictor si pentru a reduce actiunea vasodilatatoare a anestezicului (anestezicul sta mai mult . )oradrenaliana este ce-a de-a 0 a catecolamina. (ctioneaza pe receptorii alfa si putin pe receptorii 9eta3. )oradrenalina, fata de adrenalina, nu actioneaza pe receptorii 9eta0. %eci nu se administreaza in astm si in socul anafilactic. (re

efect puternic vasoconstrictor. (sta este motivul pentru care se da de electie in cazul socului colaps . (dministrarea se face diluat, intrucat poate determina isc"emie severa. (lte catecolamine utilizate in situatii de soc sunt cele ce actioneaza pe receptorii dopaminergici1 dopamina si do!utamina. %opamina e neselectiva si actioneaza in functie de doza1 initial actioneaza pe receptorii dopaminergici (pe cei de tip %3 2 efect vasodilatator de o!icei in teritoriul mezenteric si visceral , o data cu cresterea dozelor apare o actiunea pe receptorii 9eta 3 cardiaci cu efect stimulator, la doze si mai mari actioneaza pe receptorii alfa 2 efect vasoconstrictor. @oarte !una pentru socul colaps. %o!utamina actioneaza selectiv pe receptorii 9eta 3 cardiaci fiind de electie in cazul socului cardiogen. @enilefrina poate sa actioneze pe receptorii alfa1 intraocular pentru efect midriatic (impreuna cu atropina , intracon*unctival pentru efect vasoconstrictor, intranazal pentru efect decongestiv, se poate da si oral pentru actiune de tip anti"ipotensiv. +lonidina actioneaza selectiv pe receptorii alfa 0 din sistemul nervos central. Sunt receptorii de tip autoreceptor (in"i!are a simpaticului periferic . La fel actioneaza si un alt medicament numit metil-%&'(. In principiu, toate medicamentele ce stimuleaza simpaticul sunt "ipertensive, cele ce-l in"i!a sunt anit"ipertensive. E#ista simpatomimetice selective pe receptorii 9eta. 'rimul descris a fost izoprenalina care actioneaza pe receptorii !eta3 si !eta 0 si care este utilizata in principal ca !ron"odilatator prin actiunea pe receptorii 9eta 0, dar are si indicatii in !locuri (5, !radicardii, in stop cardiogen prin 9eta3. E#ista o serie de simpatomimetice selective pentru receptorii 9eta01 fenoterol si sal!utanol (e#ista mai multe . Sunt utilizate fie su! forma de aerosoli, fie in*ecta!il, fie oral (sal!utanol in tratamentul cronic : profila#ia astmului !ronsic sau in tratamentul crizei astmatice. Sal!utanolul prin stimularea receptorilor 9eta 0 determina rela#area musculaturii uterine, fiind utile in prevenirea avorturilor sau a nasterilor premature. 8ot in acest conte#t e#ita un medicament mai nou 2 criptodrina. ( 0 a categorie de medicamente1 cele care actioneaza indirect. )u se fi#eaza pe receptori, actioneaza prin intermediul noradrenalinei endogene. (ctioneaza prin $ categorii de efecte1 in"i!area recaptarii noradrenalinei in !utonul presinaptic4 in"i!area meta!olizarii noradrenalinei prin M(& sau +&M84 stimularea eli!erarii de noradrenalina din !utonul presinaptic4

In"i!area recaptarii noradrenalinei1 asa actioneaza o serie de medicamente numiet generic antidepresive triciclice care in"i!a recaptarea noradrenalinei, dopaminei si a serotoninei in !utonul presinaptic din sistemul nervos central. %eci, ele vor creste disponi!ilul de neurotransmitator cu efect antidepresiv. %e asemenea, cocaina actioneaza prin acelasi mecanism fiind un simpatomimetic indirect, avand o molecula liposolu!ila, ea trece usor in S)+ unde are efecte stimulante psi"omotorii, efecte de tip euforizant 2 categoria de to#ice stupefiante. +ocaina este un puternic vasoconstrictor, motiv pentru care detemrina in momentul prizarii ei in timp isc"emia septului nazal. ;tilizare1 anestezic oral 2 in &/L, anestezia pe mucoase (singura molecula anestezica locala ce are efect vasoconstrictor 2 creste durata efectului local . In"i!area meta!olizarii1 acestea pot actiona pe una sau alta dintre enzime. Sunt unele medicamente ce in"i!a +&M8 reprezentate de medicamentul numit entacapona si tolcapona : medicamente se diferentiaza prin faptul ca entacapona in"i!a +&M8 periferic, tolcapona in"i!a atat +&M8 periferic cat si central4 am!ele sunt utilizate in tratamentul 'ar7inson. In"i!itoarele M(& au 0 utilizari clinice1 in"i!itoare M(& neselective, utilizate in practica clinica ca antidepresive. E#ista in"i!itoare M(& selective care actioneaza pe M(& de tip !, preparatul numit Selegilina, utilizat si el in tratamentul !olii 'ar7inson. Simpatomimeticele care stimuleaza eli!erarea de neurotransmitator din !utonul presinaptic. Sunt o categorie importanta de simpatomimetice. Ele intr-un fel potenteaza efectul simpatomimeticelor directe. %in aceasta clasa1 3. Efedrina cu strctura sa necatecolica care nu este degradata de M(& si de +&M8, deci efectul este prelungit, de intensitate mai mica. Efedrina este un alcaloid e#tras din efedra. Este activa atat pe cale orala cat si in*ecta!ila. (re cateva indicatii clinice1 pe cale orala se poate da in profila#ia crizelor de astm !ronsic sau se poate da in starile "ipotensive cronice. 'e cale in*ecta!ila1 in astmul !ronsic, stari "ipotensive. Se da local su! forma de picaturi nazale pentru efect vasoconstrictor si decongestiv. 0. (minele de trezire, principala fiind amfetamina cu efecte similare cu efedrina. 'rincipalul efect1 sitmulant psi"omotor si anore#igen. (ceste amine de trezire (in care este inclusa si efedrina au reactii adverse1 in utilizare acuta pot determina o stimulare e#cesiva a miocardului (ta"icardie, aritmii, crestere valor tensionale , pot da stare de nervozitate, irasci!ilitate, an#ietate, insomine, iar in utilizarea cronica apare into#icatia cronica si un fenomen caracteristic acestui tip de simpatomimetice numit ta"ifila#ie (toleranta . Intensitatea efectelor scade in timp odata cu administrarea repetata a medicamentului respectiv. Intensitatea scade pentru ca apare o depletie, o epuizare a rezervelor de catecolamine din !utonul presinaptic. 'ractic, efedrina ca si amfetamina, stimuleaza eli!erarea veziculelor de e#ocitoza dar nu aduc nimic in sc"im!, nu permit refacerea depozitelor care se epuizeaza in timp. Efectul cel mai vizi!il este in cazul picaturilor de nas (ma*oritatea colirelor utilizate pentru nas au la !aza su!stante active cu efecte asemanatoare efedrinei . Se o!serva diminuarea intensitatii efectului in timp. +ontraindicata administrarea pe perioade lungi de timp.

E#ista un enantiomer al efedrinei numit pseudoefedrina. (minele de trezire sunt considerate su!stante dopante, sunt contraindicate la sportivi (determina stimulare psi"omotorie si o crestere a performantelor fizice . SIM'(8&LI8I+ELE Simpatoliticele directe !loc"eaza postsinaptic receptorii adrenergici. E#ista 0 categorii1 alfa !locante1 alfa !locantele neselective (tolazolina si fentolamina determinand efecte vasodilatatoare cu scadere !rusca tensionala si in mod reactiv refle# simpatic presor : ta"icardie refle#a (motiv pentru care nu se utilizeaza ca anti"ipertensive . 8olazolina este utilizata in afectiunile vasospastice periferice. @entolamina in crizele "ipertensive de feocromocitom. %e interes sunt medicamentele !locante alfa 3 selective, le lasa pe cele alfa 0 li!ere. (vanta*ul lor1 nu dau ta"icaridii refle#e. 'rin lasarea alfa 0 li!eri, noradrenalina sintetizata prin refle#ul de !locare al receptorilor alfa 3 se va lega de receptorii alfa 0 li!eri. 9locanti alfa 3 selectivi1 prazosin, terazosin. 9locanti selectivi de alfa 3a (visceral, genitourinal 1 tamsulozin utilizat in tratamentul adenomului de prostata. 9locante de receptori !eta. E#ista !locante neselective1 propranolol !loc"eaza neselectiv receptorii 9eta 3 si 9eta 0, are efect antianginos, antiaritmic si anti"ipertensiv. In principiu, propranololul actioneaza pe 9eta3. (ceste !locante neselective au dezavanta*ul ca !loc"eaza receptorii 9eta 0 -. favorizeaza !ron"ospasmul si vasculospasmul periferic. %e asemenea realizeaza un control dificil al glicemiei la pacientii dia!etici (este mascata reactia simpatica data de "ipoglicemie . In practica clinica, frecvent utilizate1 !locantele 9eta 3 selective1 metoprolol (cel mai frecvent , ateprolol. & alta categorie de simpatolitice1 neurosimpatoliticele care !loc"eaza terminatiile adrenergice periferice, avand efect simpatolitic. 'ractic ei scad disponi!ilul de noradrenalina in fanta sinaptica. Sunt intr-un fel simpatolitice indirecte. ;n astfel de medicament1 guanetidina !loc"eaza mem!rana presinaptica prin impermea!ilizarea ei (!loc"eaza eli!erarea de noradrenalina din !utonul presinaptic . /ezultatul va fi !locarea transmisiei impulsului nervos. Efect anti"ipertensiv A reactii adverse. ;n alt neurosimpatolitic1 rezerpina. Este un e#tract din rovolfia reserpina. /ezerpina actioneaza la nivelul veziculelor presinaptice impiedicand recaptarea si depozitarea noradrenalinei in aceste vezicule presinaptice si in timp apare o epuizare a acestor rezerve de catecolamine cu efect "ipotensor. (ctiunea este foarte lenta in timp, epuizarea nu se face imediat, efectul este lent si relativ sla!. +a reactii nedorite sunt cele date de scaderea eli!erarii de noradrenalina, in speta efecte de tip depresiv si de tip e#trapiramidal.