Indapamid

Dodea Ana-Maria
Anul II, Farmacie
Universitatea de Medicina si Farmacie Targu Mures

CUPRINS

1. Generalitati....................................................................................................................4

1.1 Subiectul descris..............................................................................................................4

1.2 Structura chimica.............................................................................................................4
1.3 Proprietati fizice..............................................................................................................4
1.4 Proprietati farmacologice................................................................................................5
1.5 Reactivitate......................................................................................................................5
1.6 Indicatii terapeutice.........................................................................................................5
1.7 Doze si mod de administrare...........................................................................................5
1.8 Reactii adverse................................................................................................................6
2. Materiale si metode de obtinere...................................................................................7

2.1 Produsul original.............................................................................................................7

2.2 Formularea medicamentului............................................................................................7
2.2.1 Difractia de raze X..........................................................................................................7
2.2.2 Spectroscopia in IR cu transformanta Fourier (FTIR)....................................................9
2.2.3 Concluzii ale experientelor............................................................................................10
3. Concluzii.......................................................................................................................11
4. Bibliografie...................................................................................................................12

Rezumat
2

Prezenta lucrare contine 4 capitole.

In primul capitol Generalitati gasim informatii despre Indapamid ca substanta
activa, diferitele denumiri uzuale ale medicamentelor din unitatile farmaceutice, cat si
excipientii folositi pentru formularea acestora, structura chimica, proprietati fizice, proprietati
farmacologice, reactivitate datorata asocierii cu litiu, cu antiinflamatoare nestereoidiene
AINS, silicati, cu substante de contrast iodate, indicatii terapeutice, doze si mod de
administrare si reactii adverse.
Al doilea capitol Materiale si metode de obtinere prezinta produsul original
(Tertensif sr), formularea medicamentului si 2 din testele realizate pentru alegerea
excipientilor potriviti: Difractia de raze X si Spectroscopia in IR cu transformanta Fourier
(FTIR).
In al treilea capitol Concluzii sun prezentate informatii in legatura cu absorbtia
medicamentului pe cale orala.
Ultimul capitol Bibliografie cuprinde o serie de titluri bibliografice.

1. Generalitati
3

1.1 Subiectul descris

Indapamid este un diuretic si determina o crestere usoara a cantitatii de urina produsa
de rinichi. Se gaseste in farmacii sub forma de comprimate filmate cu eliberare prelungita a
substantei active. Se elibereaza numai cu prescriptie medicala. In unitati farmaceutice se
intalneste sub mai multe denumiri: Indapamid LPH de 1,5 mg sau 2,5 mg (Labormed),
Noliprel de 2,5mg, 5 mg sau 10 mg{in combinatie cu perindopril (tert-butilamina)}, Tertensif
de 1,5 mg, 2,5 mg, 5 mg sau 10 mg, Fludex de 1,5 mg sau 2,5 mg, Natrilix de 1,5 mg, 2,5 mg,
5 mg sau 10 mg, Lozol de 1,25 mg, 2,5 mg sau 5 mg etc.
Un comprimat contine substanta activa indapamid si excipienti: lactoza monohidrat,
stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru. Este un diuretic cu efect moderat
(exclusiv tiazide), sulfonamide.

1.2

Structura chimica

1.3

Proprietati fizice
Indapamid este o substanta solida cristalina.
Denumire IUPAC: 4-cloro-N-(2-metil-2,3-dihidroindol-1-yl)- 3-sulfamoil-benzamida
Greutate moleculara: 381.83394 [g/mol] sau 365.8345
Formula moleculara: C16H16ClN3O3S
Punctul de topire: 160-170 C
Mod de pastrare: temperaturi mai mici de 25 C, in ambalajul original
Densitate: 1.59g/cm3

1.4

Proprieti farmacologice diuretic, vasodilatator, hipotensiv.

Indapamidul este primul diuretic antihipertensiv din grupul indolinelor, nrudite cu

tiazidele de care difer prin prezena unui substituient metindolic lipofil. Inhib reabsorbia
ionilor de sodiu n segmentul cortical al ansei nefronului, sporete eliminarea cu urin a
ionilor de potasiu, clor, calciu i magneziu. Efectul antihipertensiv se manifest nu doar prin
creterea diurezei, dar i prin efectul vasodilatator periferic direct.
Scderea rezistenei vasculare periferice este condiionat de cteva mecanisme:
nlturarea surplusului ionilor de sodiu n peretele vascular (datorit lipofilitii nalte a
indapamidului), creterea nivelului prostaglandinelor E2, prostaciclinei I2, monoxidului de
azot, care provoac micorarea influxului ionilor de calciu, ceea ce duce la scderea
rezistenei vasculare periferice i a sensibilitii vaselor fa de vasopresori (noradrenalin,
tiramin,
angiotensina
II)
i
la
stimuleni
electrici.
Efectul antihipertensiv se dezvolt preponderent la persoanele cu presiune arterial
crescut, apare peste o sptmn i atinge nivelul maxim peste 3 luni de tratament sistematic.
Normalizeaz metabolismul lipidic (spre deosebire de tiazide), posed efect
antiagregant (prin creterea nivelului prostaciclinei i inhibiia sintezei tromboxanului 2).
Reduce rezistena vascular periferic fr a modifica frecvena sau debitul cardiac.
Preparatul este recomandat ndeosebi persoanelor vrstnice.

1.5

Reactivitate

Asocierea indapamidei cu litiul este nerecomandat deoarece determin creterea

litemiei cu risc de efecte toxice, ca i n cazul unui regim desodat (scade excreia urinar de
litiu). Asociata cu antiinflamatoare nesteroidiene AINS (sistemice) sau salicilai n doze mari
poate s scad eficacitatea antihipertensiv a indapamidei. Administrarea substanelor de
contrast iodate impune pruden la pacienii tratai cu diuretice datorit riscului de insuficien
renal acut, n special cnd sunt administrate doze mari de substane de contrast iodate.
Inaintea administrrii acestora se recomand rehidratarea pacientului.

1.6

Indicatii terapeutice

Este indicat pentru pacientii suferinzi de hipertensiune arteriala esentiala (HTA). Este
recomandat si pacientilor diabetici.

1.7

Doze si mod de administrare

Se administreaz intern, dimineaa pe nemncate, cte 0,025 g (2,5 mg) o dat pe zi.
Dac peste 4 8 sptmni de tratament nu se realizeaz efectul terapeutic scontat, nu se
recomand creterea dozei preparatului (sporete riscul efectelor adverse fr intensificarea
efectului
antihipertensiv).
Dac se indic dou preparate, doza indapamidului rmne de 2,5 mg dimineaa ntr-o
singur priz.

1.8

Reactii adverse
Majoritatea reaciilor adverse raportate sunt dependente de doz.
5

Diureticele tiazidice i nrudite, inclusiv indapamida, pot determina:

- n caz de insuficien hepatic, exist posibilitatea instalrii encefalopatiei hepatice;
- reacii de hipersensibilitate, n special cutanate, la pacienii cu teren atopic;
- erupii maculopapuloase, purpur, posibilitatea agravrii lupusului eritematos sistemic
preexistent;
- rar, au fost semnalate grea, constipaie, uscciunea gurii, vertij, stare de oboseal,
parestezii i cefalee. In general, acestea se remit la reducerea dozei.
- foarte rar au fost semnalate cazuri de pancreatit.
-hiponatremie cu hipovolemie, responsabile de deshidratare i hipotensiune arterial
ortostatic. Pierderea concomitent de ioni de clor poate determina alcaloz metabolic
secundar compensatorie: incidena i intensitatea acestui efect sunt mici.
- n cursul tratamentului cu indapamid pot s apar creteri ale concentraiei plasmatice a
acidului uric i ale glicemiei; de aceea indicaiile acestor diuretice trebuie atent evaluate la
pacienii cu gut sau diabet zaharat.
- foarte rar au fost raportate modificri hematologice: trombocitopenie, leucopenie,
agranulocitoz, anemie aplastic, anemie hemolitic.
- foarte rar au fost semnalate cazuri de hipercalcemie.

2. Materiale si metode de obtinere

6

2.1

Produsul original

Tertensif sr are ca substanta activa indapamid si este produsul original. De regula, cand
o firma farmaceutica descopera si pune pe piata un nou medicament, timp de 3 ani are drept
de autor si nicio alta firma nu are voie sa copieze medicamentul. Dupa expirarea perioadei
apar copii produse de alte firme, obligate sa respecte standardele de calitate ale produsului
original. Acesta este cazul indapamidului, copie a tertensifului, cu gramajul corespunzator.
Cel mai utilizat azi este tertensif sau indapamid de 1,5 mg, toate fiind cu acelasi continut deci
se pot inlocui fara temere. Totusi produsul original ramane cel mai bun, dar si cel mai scump.
Dar de cele mai multe ori pacientii opteaza pentru copii ale produselor medicamentoase.

2.2

Formularea medicamentului

In formularea unui nou medicament trebuie acordata o deosebita grija alegerii

excipientilor. Chiar daca am invatat ca nu trebuie sa aiba nicio reactivitate cu substanta activa,
ca trebuie sa fie inerti din punct de vedere chimic, acestia pot da diferite reactii chimice
usoare impiedicand astfel absorbtia medicamentului. Deci un medicament este cu atat mai
stabil cu cat nu exista nicio interactiune substanta activa-excipient. Pentru a alege excipientii
cei mai potriviti au fost realizate o serie de teste.

2.2.1 Difractia de raze X

S-au folosit probe de indapamid pur si excipienti: lactoza monohidrat, celuloza
microcristalina, amidonglicolat de sodiu, polivinilpirolidona (PVP), stearat de
magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru. Fiecare amestec este echimolecular, in
raport de 1:1.
Aceasta metoda este folosita pentru a caracteriza structura cristalina a substantei
active si deci pentru a afla gradul de absorbtie al medicamentului.

Rezultate
In urma experientei s-a remarcat o compatibilitate mare intre indapamid si
excipienti datorita faptului ca picurile maxime ale substantei active raman neschimbate
si in amestecuri.

2.2.2 Spectroscopia in infrarosu cu transformanta Fourier (FTIR)

S-au folosit aceleasi probe de indapamid pur si excipienti (lactoza monohidrat,
celuloza microcristalina, amidonglicolat de sodiu, polivinilpirolidona (PVP), stearat de
magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru). Fiecare amestec este echimolecular, in raport de
1:1.
Aceasta metoda este folosita pentru a ne arata posibilele interactiuni chimice intre
substanta activa si substantele auxiliare.

Rezultate

Se observa doua benzi de absorbtie ascutite la 3654 cm -1 si 3507 cm-1 ale

indapamidului pur. Acestea corespund gruparii hidroxil. Aceste frecvente nu sunt deplasate in
amestecul binar de indapamid-lactoza monohidrat.
Celuloza microcristalina are benzi de absorbtie caracteristice la 3400 cm-1
(corespunzatoare gruparii OH), 2939 cm-1 (corespunzatoare legaturii C-H) si la 1114 cm-1
(corespunzatoare legaturii C-O-C-).

Spectrul in IR al polivinilpirolidonei (PVP) a aratat o banda larga de absorbtie la

frecventa cuprinsa intre 3000-3700 cm-1 corespunzatoare gruparii OH a apei absorbite. Se
mai observa maxime de absorbtie la 1660 cm-1 (corespunzator legaturii C=O) si la frecventa
cuprinsa intre 670-730 cm-1 (corespunzatoare legaturii OH).
Stearatul de Mg prezinta benzi de absorbtie specifice la 2920-2851 cm -1
(corespunzatoare legaturii CH2-CH2-), la 1575 cm-1 si la 1461 cm -1 (corespunzatoare gruparii
COO-).
In spectrul de absorbtie in IR al dioxidului de siliciu coloidal maximele cuprinse intre
3468-3156 cm-1 sunt atribuite gruparilor OH legate de OH al polimerului de asociatie.
Banda de absorbtie de la 1640 cm-1 ii corespunde gruparii H-O-H legata de apa de cristalizare.
Spectrele de absorbtie in IR au aratat ca benzile caracteristice ale indapamidului sau
ale fiecarui excipient in parte nu au fost modificate in amestecurile binare, deci nu exista nicio
interactiune intre indapamid si excipientii selectati.

2.2.3

Concluzii ale experientelor

Pe baza rezultatelor obtinute in urma celor doua teste (Difractia de raza X si

Spectroscopia in infrarosu cu transformanta Fourier), excipientii mentionati mai sus au fost
gasiti 100% compatibili cu indapamida. In concluzie, acestia pot fi folositi in continuare
pentru a formula medicamentul cu substanta activa indapamid.

10

3. Concluzii

Dup administrare pe cale oral indapamida este rapid i complet absorbit.

Concentraia plasmatic maxim se obine dup 1-2 ore de la administrare.
Indapamida se concentreaz n eritrocite i se leag de proteinele plasmatice i de
eritrocite n procent de 79%. Indapamida este intens liposolubil. Este captat n muchiul
neted vascular.
Dup administrarea oral a unei singure doze, 70% este eliminat prin rinichi i 23%
prin materiile fecale. Indapamida este metabolizat n proporie mare; 7% din doz se elimin
prin urin sub form nemetabolizat n primele 48 ore de la administrare. Timpul de
njumtire prin eliminare al indapamidei este de aproximativ 15-18 ore.

11

4.

Bibliografie

1. Lucia Maria Nemeti LMN, Prof. Dr. Marius Bojita MB, Studii analitice de
stabilitate in clasa unor diuretice inrudite cu tiazidele, Universitatea de
Medicina si Faramacie "Iliu Hatieganu", Cluj Napoca 2011
2. Rus LM, Tomua I, Iuga C, Maier C, Kacso I, Borodi G, et al. Compatibility
studies of indapamide/pharmaceutical excipients used in tablet preformulation.
Farmacia. 2012; (1):[92-101 pp.].
3. Rus LM, Tomua I, Iuga C, Maier C, Kacso I, Borodi G, et al. Indapamide slow
release tablet preformulation: interactions with excipients analysis. Clujul
Medical. 2011; 84(4):[550-5 pp.].
4. Smrkolj M, Meden A. Crystal structure of indapamide determined from
powered diffraction data. Pharmazie. 2006; 61(12):[999-1004 pp.].
5. Xiaobo Z, Jiewen Z, Povey M, Holmes M, Hanpin M. Variables selection
methods in near-infrared spectroscopy. Analytica Chimica Acta. 2010; 667:[1432 pp.].
6. Ssl , Altinz S. Two derivative spectrophotometric determinations of
indapamide in pharmaceutical dosage forms. Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis. 2002; 30:[357-64 pp.].
7. Fang Yan FY, Ying Hu YH, Bin Di BD, Ping Lei He PLH, Guibin Sun GS,
Effects of Some Antihypertensive Drugs on the Metabolism and
Pharmacokinetics of Indapamide in Rats, J Pharm Pharmaceut Sci
(www.cspsCanada.org) 15(2) 208 - 220, 2012
8. http://www.centrofarm.ro/ccW13662001/mm_info/Indapamid-Lph-R.html
9. http://medicamente.romedic.ro/indapamid-lph-1-5mg-x-30cpfilm
10. http://www.efarma.ro/products.php?id=1954
11. http://www.efarma.ro/products.php?id=1952
12. http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6042_27.12.05.pdf?
anmOrder=Sorter_dci&anmDir=DESC&anmPage=886&ID=11539
13. http://link.springer.com/article/10.2165%2F00003495-198428030-00001
14. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895706104008155
15. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895706104000470
16. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1570023204009018
17. http://www.mdconsult.com/das/pharm/body/4091422333/1432413904/full/312
18. http://www.newdruginfo.com/pharmacopeia/usp28/v28230/usp28nf23s0_m401
14.htm
19. http://en.wikipedia.org/wiki/Indapamide
20. http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2011/MB_cgi?mode=&term=Indapamide
21. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00808
22. http://www.patient.co.uk/medicine/indapamide-tablets
23. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Indapamide.svg
24. http://hypertension.emedtv.com/indapamide/what-is-indapamide-used-for.html
25. http://www.internationaldrugmart.com/indapamide.html
12

26. http://www.farmaco.md/win.php?cat=3&dt=62&lg=ro

13