FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

Efecte adverse asupra procesului de reproducere

Medicamentele care difuzeaza prin placenta sint foarte numeroase deoarece placenta este o membrana
lipidica cu pori si sisteme membranare de transport activ care permite difuziunea de la mama la fat a
substantelor liposolubile, hidrosolubile, polare si disociate din grupele: aminoacizi, vitamine, hormoni si
antagonisti hormonali, antibiotice si chimioterapice, narcotice, hipnotice, tranchilizante, neuroleptice,
antiepileptice, analgezice de tip antipiretic, morfinomimetice, citostatice, etc.
Se considera ca riscul farmacotoxicologic cel mai mare este la femeia gravida, raportat la efectele adverse
posibile asupra diferitelor stadii in procesul reproducerii si dezvoltarii fatului.
Incidenta cea mai mare a efectelor adverse este in primele trei luni de sarcina, cind predomina riscul de
malformatii (efecte teratogene).
Efecte adverse asupra gametogenezei
Gametogeneza are loc in organele sexuale si consta in formarea gametilor: ovulul si spermatozoidul; exista
putine cunostinte privind reactiile adverse in acest stadiu. Sint posibile aberatiile cromozomiale.
Efecte adverse asupra blastogenezei
Blastogeneza are loc in uter, unde oul este nidat si se formeaza placenta. Consta in multiplicarea
cariokinetica a oului, dezvoltarea blastulei si in diferentierea a trei foite: ectoblast, endoblast, mezoblast.
Efectul letal, urmat de expulzarea blastocitului, este produs numai de substantele toxice.
Efecte adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza reprezinta diferentierea tesuturilor, organelor si sistemelor din cele trei foite si conectarea la
sistemul cardio-vascular matern (in saptaminile 3-8).
Sint posibile efectul letal cu expulzarea embrionului
efectul teratogen
efectele teratogene sint anomalii morfologice, vicii de forma (malformatii), ale unor
tesuturi si organe, vicii care pot merge pina la monstruozitati incompatibile cu viata.
Factorii care conditioneaza aparitia malformatiilor:
1)
2)
3)
4)

stadiul dezvoltarii embrionare;

constitutia genetica a embrionului;
conditiile fiziologice si patologice ale mamei;
proprietatile farmacologice ale substantei medicamentoase.

In embriogeneza exista o sensibilitate embriotoxica si teratogena maxima, pentru ca organele se afla in

faza critica de diferentiere; fiecare organ are o perioada critica de vulnerabilitate maxima. Doar aparatul
genital pastreaza sensibilitatea la factorii teratogeni si in fetogeneza precoce (lunile 2-3).
1

Tabel 1 Medicamente contraindicate la gravide, datorita potentialului teratogen

Grupe farmacodinamice si medicamente
Efecte teratogene
Antineoplazice antimetaboliti (metotrexat,fluorouracil) Malformatii craniofaciale
Hormoni
Androgeni si progestative
Masculinizarea fatului feminin

Medicamente cu actiune
pe SNC

Estrogeni

Feminizarea fatului masculin

Dietilstilbestrol

Adenocarcinom vaginal (in adolescenta),

Malformatii uterine,
Malformatii ale tractului genitor-urinar la barbati

Contraceptive orale

Risc de pseudohermafroditism feminin

Glucocorticoizi (doze mari) Malformatii cardio-vasculare, cranio-faciale, ale

membrelor
Carbamazepina
Spina bifida, malformatii cardiace si tubi renali
Fenitoina

Malformatii cardio-vasculare, degete, unghii

Acid valproic

Malformatii cranio-faciale, cardio-vasculare, tubi

renali, spina bifida

Litiu

Malformatii cardiace

Amine triciclice

Malformatii ale membrelor

Tranchilizante
benzodiazepine
Anticoagulante cumarinice (acenocumarol, warfarina)
Derivati de vitamina A, retinoizi antiacneici (etretinat,
izotretinoin)

Malformatii cranio-faciale
Malformatii SNC si cranio-faciale, mortalitate
fetala
Malformatii cardiace, SNC (hidrocefalie), timus si
cranio-faciale

Spina bifida
2

Polidactilie

Malformatii craniene
Tabel 2 Clasificarea medicamentelor in functie de riscurile privind administrarea la gravide
Categoria de risc
Caracteristici
X (maxim)
Manifestat de medicamentele pentru care exista dovezi evidente de efecte adverse.
Aceste medicamente sint contraindicate la gravide si la femeile care pot deveni gravide.
Exemple: chimioterapice antitumorale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei
S
(enalapril, quinapril, perindropil, etc.), antivitaminele K, estrogenii, antidiabetice de
sinteza, antiepileptice, acid retinoic si derivati, etc,
D
Manifestat de medicamentele pentru care exista dovezi de efecte nefavorabile pentru
fetus, dar administrarea la mama este vitala, daca nu exista alternativa terapeutica.
Sc
Exemple: chinolone, diuretice, benzodiazepine, antitiroidiene de sinteza, AINS in
ultimul trimestru de sarcina.
C
Manifestat de medicamentele embriotoxice si teratogene la animalele de experienta, dar
pentru care nu exista studii controlate la om.
Sc
Pot fi administrate cind beneficiul asteptat intrece riscul potential pentru fat.
Exemple: claritromicina, aminoglicozide, cotrimoxazol, etambutol, izoniazida,
ketoconazol, clorochina, chinina, mebendazol, digoxina, beta-blocante, blocante ale
canalelor de calciu, heparina, neuroleptice, opioide, aspirina, teofilina, codeine, etc.
B
Nu exista dovezi experimentale si clinice privind nocivitatea in cursul sarcinii
SA
A

Experimental si clinic s-a demonstrat lipsa de nocivitate

Efecte adverse asupra fetogenezei
3

Fetogeneza consta in diferentierea celulara, maturizarea functionala si in cresterea cantitativa a tesuturilor.

Sint posibile

efect letal
malformatii minore (asupra aparatului genital, mai ales extern)
tulburari in histogeneza sistemului nervos, cu posibilitatea aparitiei de encefalopatii
defecte fiziologice

Tabel 3 Medicamente contraindicate la gravide, datorita potentialului fetotoxic

Grupe farmacodinamice si medicamente
Medicamente cu Opioide, morfina
actiune pe SNC
Barbiturice
Neuroleptice fenotiazine

Risc la fat si/sau nou-nascut

Deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la
nou-nascut
Sedare, asfixie, sindrom de abstinenta la nou-nascut
Sedare, deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal,
retinopatie
Tranchilizante benzodiazepine Sedare, hipotermie
Diazepam si similare
Sedare, letargie, detresa respiratorie neonatal si sindrom
de sevraj in primele zile
Salicilati, aspirina
Hemoragii
Lidocaina
Bradicardie, deprimare respiratorie, convulsii
Antitiroidiene (ioduri, carbimazol, propiltiouracil) Gusa, hipotiroidism
Antidiabetice orale (clorpropamida, tolbutamida) Hipoglicemie
Anticoagulante cumarinice (acenocumarol,
Hemoragii (la administrare in luna a noua)
warfarina)
-adrenolitice lipofile
Deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie
Antihipertensive antagonisti AT-1 (candesartan,
Efect antiproliferativ, cu deficit in dezvoltarea fatului,
irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan)
Leziuni renale si malformatii faciale si craniene
Diuretice saluretice (tiazide, furosemid)
Scaderea debitului de perfuzie placentara, hiperuricemie
fetala
Glucocorticoizi (doze mari, tratament de lunga
Risc de insuficienta corticosuprarenala acuta, la
durata)
nou-nascut
Antibiotice si
Cloramfenicol
Colaps, sindrom cenusiu
chimioterapice
Tetracicline
Dentitie anormala si colorata in galben
Aminoglicozide
Ototoxicitate (surditate congenitala, tulburari vestibulara)
Cotrimoxazol
Icter nuclear, anemie hemolitica in deficit de G-6-PD,
Antimalarice
Trombocitopenie, retinopatie
Fluorochinolone
Artropatii

Efecte adverse in perioadele prenatala si obstreticala

Sint posibile

suferinte ale fetusului cu consecinte grave immediate, dar si tardive

accidente obstreticale

Tabel 4 Medicamente care produc accidente obstreticale

Medicamente
Stimulatoare ale Ocitocice (ocitocina, sparteina, ergometrina, prostaglandine
motilitatii uterine ocitocice)
Antiulceroase analogi ai PGE2 (misoprostol, enprostil)
-adrenolitice neselective (propranolol)
Parasimpatomimetice (pilocarpina, neostigmina)
Purgative iritante (aloe, crusin)
Inhibitoare ale
Tocolitice (izoxuprina)
motilitatii uterine - adrenomimetice (izoprenalina, salbutamol, terbutalina,
fenoterol)
AINS (aspirina, indometacina, fenilbutazona)
Analgezice opioide (morfina, hidromorfon)
Deprimante SNC (sulfat de magneziu parenteral)
Anestezice generale inhalatorii si i.v.

Efecte adverse
Avort
Asfixie
Nastere prematura

Intirzierea nasterii
Prelungirea sau oprirea
travaliului

Efecte adverse asupra sugarului

Sugarul poate fi expus la reactii adverse provocate de medicamente luate de mama si excretate in lapte.
Bariera singe-lapte este o membrane lipidica cu pori si permite eliminarea in laptele matern a multor
medicamente nedisociate lipo- si hidrosolubile.
In general insa, pentru majoritatea medicamentelor, cantitatea eliminate prin lapte si ingerata de sugar este
extreme de mica (~ 1% din concentratia realizata la mama).
Factorii care favorizeaza cresterea concentratiei medicamentelor la mama, determinind cresterea unor
medicamente in laptele matern sint:
5

1) dozele mari, repetate timp indelungat;

2) hipoproteinemia;
3) insuficienta cailor de epurare renala sau hepatica
Recomandarile generale privind oprirea temporara a alaptatului, in timpul unui tratament medicamentos
indispensabil pentru mama, se refera la patru grupe de medicamente:
1) medicamente care produc reactii adverse grave la sugar si sint contraindicate in timpul
alaptatului;
2) medicamente care suprima lactatia;
3) medicamente cu risc de reactii adverse idiosincrazice, la sugarii cu deficienta genetic de
glucoza-6 fosfat-dehidrogenaza (G-6-PD);
4) medicamente cu risc redus de reactii adverse la sugar
A
nerecomandat in perioada alaptarii

A
precautii in perioada alaptarii

alaptare posibila

Tabel 5 Medicamente contraindicate in timpul alaptarii

Medicamente
Antibiotice si chimioterapice
Cloramfenicol
Tetracicline
Metronidazol
Fluorochinolone
Anticoagulante orale (fenindiona,
etilbiscumacetat)- exceptie warfarina
Antiinflamatoare si antireumatice
Aspirina
Indometacina (doze mari)
Saruri de aur
Analgezice-antipiretice derivati de
anilina (paracetamol)
Alcaloizi din ergot (ergotamina)

Efecte adverse la sugar

Sindrom cenusiu, colaps, deprimare medulara
Colorarea in galben a dintilor, dismicrobism intestinal cu tulburari
digestive
Voma, tulburari neurologice, deprimare medulara
Afectarea cartilajelor osoase de crestere
Singerari spontane

Acidoza, hemoragii, tulburari respiratorii, colaps, purpura

Convulsii
Hepatite, nefrite, purpura
Methemoglobinemie (in deficit de methemoglobin-reductaza)
Ergotism, voma, diaree, puls slab, tensiune arterial instabila,
somnolenta
Sindrom litic (deprimare SNC, cianoza)
Obstructie nazala, dispnee
Insuficienta corticosuprarenala, intirzierea cresterii
Fenomene de iodism, hipotiroidism, gusa

Litiu (antidepresiv)
Rezerpina
Glucocorticoizi
Iod si ioduri
Amiodarona
Opiacee (morfina, heroina)- exceptie:
Deprimare respiratorie, dependenta cu sindrom de abstinenta
codeina
Purgative (aloe, crusin, rezine)
Diaree
Sedative (bromuri)
Somnolenta, purpura, fenomene de bromism
Tabel 6 Medicamente care suprima lactatia

Medicamente
Alcaloizi din ergot (bromocriptina)
Contraceptive orale (asocieri estro-progestative)
Hormoni estrogeni
Diuretice (tiazide, diuretice)
Parasimpatolitice (atropina)
Vitamina B6

Mecanisme
Inhibarea secretiei de prolactina
Efect estrogenic
Efect estrogenic
Hipohidremie
Hiposecretie glandulara
?

Tabel 7 Medicamente oxidante care trebuie administrate cu prudent la sugarii cu deficienta de

G-6-PD
Medicamente
Aspirina
Cloramfenicol
Co-trimoxazol
Chinolone (acid nalidixic)
Chinidina
Chinina, clorochina, hidroxiclorochina
Dapsona
Izoniazida
Nitrofurantoina
Procainamida
Probenecid
Sulfamide

Efecte
Hemoliza cu anemie hemolitica
Hiperbilirubinemie cu icter nuclear si encefalopatie
G-6-PD
enzima care mentine concentratia normala
de glutation redus (GSH) in eritrocite; un nivel scazut de
GSH determina diminuarea rezistentei eritrocitelor fata
de substantele oxidante