FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

Toleranta. Dependenta. Toxicomania. Efecte adverse la intreruperea terapiei.

TOLERANTA

Definitie. Consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui medicament.

Clasificare

1) Toleranta congenitala (innascuta)

a) De specie - iepurele are toleranta innascuta la atropina, deoarece dispune de atropinesteraza,
enzima care este implicata in metabolizarea atropinei.
b) De grup - indivizii hidroxilatori rapizi prezinta rezistenta la anticoagulante si necesita doze mai
mari din aceste medicamente.
2) Toleranta dobindita
a) Acuta
b) Cronica

Caracteristicile tolerantei dobindite acute si cronice

Toleranta dobindita acuta Toleranta dobindita cronica

Sinonim TAHIFILAXIE OBISNUINTA
Definitie Consta in eliminarea progresiva a Consta in:
intensitatii efectului, prin administrari
• diminuarea treptata a unor efecte ale
repetate la intervale scurte de timp.
medicamentelor in urma administrarii repetate
• obtinerea aceluiasi efect, cu doze marite
Caracteristici • se instaleaza rapid • se instaleaza lent
• poate fi completa (disparitia • nu este niciodata completa
efectului) • este reversibila (dispare la intreruperea
• este reversibila tratamentului dupa un interval de timp variabil)
• este de scurta durata dupa • durata variabila dupa intreruperea tratamentului
intreruperea tratamentului • se instaleaza cu intensitati diferite pentru diversele
efecte ale unui medicament - morfina determina
obisnuinta intensa la actiunea analgezica, dar
toleranta mai redusa la actiunea constipanta.
Medicamente Medicamente cu actiuni Medicamente cu actiuni farmacodinamice la nivelul
incriminate farmacodinamice la nivelul muschilor SNC-ului si pe muschii netezi vasculari (barbiturice,
netezi vasculari si bronsiolari morfinomimetice, coronarodilatatoare - nitroglicerina,
(simpatomimetice, pulberea de antidepresive triciclice in doze mari).
hipofiza posterioara)
Meanism de • epuizarea (saturarea) unor receptori • farmacocinetice diminuarea absorbtiei
instalare sau unor factori intermediari in inductie enzimatica
mecanismul de actiune cresterea eliminarii
• “down”-reglare • farmacodinamice - “down”-reglare
Consecinte Necesitatea maririi dozei pentru obtinerea aceluiasi

1
 efect
Atitudinea Intreruperea administrarii si reluarea Inlocuirea medicamentului care a determinat
corecta dupa cateva zile de pauza obisnuinta

Mitridatismul este o forma de obisnuinta si reprezinta capacitatea unui organism de a suporta, fara
simptome deosebite, doze toxice dintr-o substanta, ca urmare a administrarii de cantitati progresiv crescinde.

fumatorii prezinta mitridatism la nicotina

bolnavii cu sindrom Parkinson mitridatism la atropina (pot ajunge la doze de 15 mg pe zi, adica de
cinci ori mai mult decat doza normala de 3 mg/zi)

Toleranta incrucisata apare intre “n” medicamente, metabolizate de acelasi sistem enzimatic sau care
actioneaza pe acelasi substrat reactiv; se instaleaza pentru un medicament si se repercuteaza asupra unui alt
medicament (consumatorii cronici de alcool sunt mai putin sensibili la actiunea narcoticelor).

FARMACODEPENDENTA

Definitie. Farmacodependenta este o stare psihica si /sau fizica, anume modificari de comportament si alte
reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic pentru a resimti efecte psihice sau pentru a
evita suferintele privatiunii (conform OMS).

Factorii care conditioneaza instalarea farmacodependentei:

1) particularitatile si antecedentele individului;

2) mediul socio-cultural;
3) substanta incriminata (profilul farmacologic);
4) cantitatile consumate si frecventa consumului;
5) caile de administrare

Clasificare farmacodependenta psihica

farmacodependenta fizica

Caracteristicile farmacodependentei psihice si fizice

Farmacodependenta psihica Farmacodependenta fizica

Este o stare psihica care consta in modificari de
comportament si o stare mentala particulara, cu
necesitatea psihica imperioasa de administrare
continua sau periodica a substantei, procurata
prin orice mijloc, pentru a obtine o senzatie de
bine (euforie) sau pentru inlaturarea
disconfortului psihic, in pofida faptului ca
indivizii respectivi stiu ca le dauneaza sanatatii,
Este o stare patologica cauzata de administrarea repetata a
unei substante, stare care se evidentiaza numai la
intreruperea administrarii sau la reducerea importanta a
dozelor.
Evidentierea se face prin aparitia sindromului de abstinenta
manifestat prin simptome caracteristice psihice, vegetative
si somatice, opuse actiunilor farmacodinamice ale
substantei (in sindromul de abstinenta la morfinomimetice

2
situatiei familiale si sociale si ca se expun la
riscuri pentru procurare.
apar simptome de tip adrenergic).
Farmacodependenta fizica reclama necesitatea continuarii
administrarii substantei, pentru a evita tulburarile si
simptomele neplacute si uneori grave ale sindromului de
abstinenta.

TOXICOMANIA (“DRUG ADDICTION”)

Definitie. Toxicomania este o stare de intoxicatie cronica, care totalizeaza trei efecte adverse:

1) farmacodependenta psihica,
2) farmacodependenta fizica,
3) toleranta dobindita cronica (obisnuinta)

Clasificare

1) in functie de numarul compusilor - monotoxicomanii

- politoxicomanii
2) in functie de compus - toxicomanii minore (alcool, tranchilizante, barbiturice)
- toxicomanii majore (morfina, heroina, cannabis, LSD)

Substante capabile sa produca farmacodependenta

1) Deprimante ale SNC-ului (alcool, hipnotice - barbiturice, tranchilizante - benzodiazepine, sedative);

2) Morfinomimetice (tip morfina si heroina);
3) Stimulente ale SNC-ului (tip amfetamina, tip cocaina si tip khat- Chata edulis);
4) Halucinogene (LSD, mescalina);
5) Cannabis (hasis, marijuana, tetrahidrocanabinol)
6) Solventi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen);
7) Kava-kava;
8) Fenciclidina.

Diferitele stupefiante si psihotrope induc in grade diferite cele trei reactii adverse inculpate in toxicomanie

Potentialul toxicomanogen al unor medicamente si droguri

(dupa Mutscheler E., Derendorf H., 1995)

Substanta Dependenta psihica Dependenta fizica Toleranta

Barbiturice /alcool ++ ++ +
Morfina +++ +++ ++
Cocaina +++ + -
Amfetamina ++ - +
Mescalina/ LSD ++ - +
Cannabis ++ - +

3
 Norme privind farmacodependenta. Avind in vedere consecintele negative ale toxicomanniei la nivel de
individ si societate, au fost elaborate norme, privind eliberarea, circulatia si supravegherea substantelor si
produselor stupefiante.

O.N.U. a elaborat Conventia unica asupra stupefiantelor (opiu, morfina, morfinomimetice, cannabis, etc)

Conventia asupra substantelor psihotrope (halucinogene, amfetamina si derivati,

barbiturice, etc)

La nivel european functioneaza:

Centrul European de Monitorizare pentru Medicamente si Adictia la Medicamente (EMCDDA), stabilit la

Lisabona, in 1994

Centrul European de Informare asupra Medicamentelor si Adictiei la Medicamente (REITOX)

REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI

La intreruperea brusca a unui tratament medicamentos de lunga durata, pot sa fie declansate reactii
adverse, unele cu manifestari clinice grave.

Reactiile adverse declansate la intreruperea brusca a unei farmacoterapii prelungite reprezinta consecinta
adaptarii fiziologice compensatorii, la agresiunea medicamentului administrat.

Clasificare

Mecanismele reactiilor adverse la intreruperea brusca a farmacoterapiei

Tipul de reactive adversa Mecanismul implicat Medicamente implicate

Efect “rebound” Sensibilizarea receptorilor ocupati
(self “up-regulation”)
Sindrom de retragere Sensibilizarea altor receptori
complementari
( hetero “up-regulation”)
Insuficienta functionala Feed-back negativ
β-blocante, antihistaminice H2, antagonistii
receptorilor colinergici
Agonistii receptorilor opioizi µ
Agonistii receptorilor GABA
Glucorticoizii

Efect rebound (efect de ricoseu)

Efectul rebound este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu blocante ale receptorilor
(antagonisti farmacologici).

Manifestare clinica. Efectul rebound se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate, exacerbata dupa
intreruperea brusca a tratamentului indelungat.

4
Exemple

• agravarea ulcerului gastro-duodenal pana la perforare la intreruperea brusca a antiulceroaselor

antihistaminice H2 (rantidina, famotidina)

• declansarea crizelor de angina pectoral (angor) la intreruperea brusca a antianginoaselor β1-adrenolitice.

Mecanismul implicat. Medicamentul antagonist blocheaza receptorii si antagonizeaza stimularea acestora

de catre mediatorul chimic specific (agonistul fiziologic), un timp prea indelungat.

Compensator, sistemul receptor se adapteaza prin cresterea numarului de receptori disponibili pentru
activare si externalizarea lor la suprafata membranei.

La intreruperea brusca a administrarii unui antagonist farmacologic, agonistul fiziologic va reactiona

asupra sistemului receptor sensibilizat, declansind efecte exagerate.

Sindromul de retragere ( “withdrawal” sindrom)

Este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata, cu agonisti ai receptorilor (agonisti
farmacologici) dintr-un sistem modulator sau inhibitor.

Manifestare clinica. Se manifesta clinic prin simptome psihice si somatice opuse sau complementare
actiunilor farmacodinamice ale medicamentului a carui administrare este oprita.

Simptomele sindromului de retragere reprezinta o manifestare fiziopatologica a hiperfunctiei unui sistem

activator, modulat de sistemul in care a activat medicamentul retras.

Sindromul de retragere difera ca simptomatologie, intensitate si durata, functie de grupa farmacodinamica

si chimica (morfinomimetice, barbiturice, benzodiazepine, alcool) si de medicament.

Exemple

• oprirea administrarii morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa un sindrom, similar ca
simptomatologie sindromului de abstinenta la morfinomani, manifestat printr-o simptomatologie zgomotoasa
de tip adrenergic (sistemul adrenergic este modulat de catre sistemul opioid endogen).

• intreruperea unei terapii indelungate cu fenobarbital ca hipnocoercetiv poate declansa o criza convulsiva.

Mecanismul implicat. Medicamentul agonist stimuleaza receptorii dintr-un sistem modulator sau inhibitor
si deprima eliberarea mediatorului chimic la nivelul hetero-sinapsei unui sistem activator cuplat.

Compensator, sistemul activator se adapteaza prin cresterea numarului de receptori externalizati.

La intreruperea brusca a agonistului farmacologic modulator, mediatorul fiziologic al sistemului activator

va fi eliberat normal si va actiona brusc asupra receptorilor sensibilizati, declansand efecte exagerate.

5
Insuficienta functionala

Insuficientele functionale ale unor glande endocrine periferice pot fi declansate la intreruperea brusca a
unui tratament indelungat cu hormoni naturali sau de sinteza ai glandei respective, administrati ca medicatie
fiziopatologica, la doze farmacologice.

Manifestare clinica. Insuficientele functionale, care pot fi declansate la intreruperea brusca a administrarii
hormonilor glandelor endocrine periferice, se manifesta clinic prin simptomatologia cunoscuta pentru
hipofunctia glandei respective.

Exemple

Glucocorticoizii, administrati ca medicatie antiinflamatoare in doze farmacologice, pot declansa o

simptomatologie de insuficienta corticosuprarenaliana.

Masurile farmacografice pentru prevenirea aparitiei insuficientei corticosuprarenaliene in tratamentele

lungi sunt:

• administrarea cu pauze

• administrarea de hormon adrenocorticotrop (ACTH), in pauze

Mecanismul implicat. Este de tip feed-back hipotalamo- hipofizar regulator al functiei glandelor endocrine
periferice.

In cazul corticosuprarenalei, nivelul functional al secretiei glandei este reglat in functie de insasi
concentratia sangvina a hormonilor glucocorticoizi, care actioneaza printr-un mecanism reglator de feed-back
pozitiv sau negativ, la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus si hipofiza si influenteaza nivelul secretor al
neurohormonului hipotalamic (CRF) si al hormonului trop hipofizar (ACTH), care, la randul lor, controleaza
functia secretoare a glucocorticosuprarenalei.

Ca urmare a administrarii unor doze farmacologice de glucocorticoizi timp indelungat, se perpetueaza

mecanismul de feed-back negativ cortico-hipotalamo-hipofizar, cu inhibitia activitatii stimulatoare
hipotalamo-hipofizar al functiei corticosuprarenalei.

Sindromul de insuficienta corticosuprarenala, declansat la intreruperea brusca a glucocorticoizilor, se

datoreaza instalarii inhibitiei activitatii glandei corticosuprarenale, prin diminuarea secretiilor de CRF si
ACTH.

Clasificarea medicamentelor in functie de gravitatea efectelor clinice la intreruperea

brusca a tratamentului

Medicamente care declanseaza Medicamente care pot provoca Medicamente presupuse a

tulburari, la oprirea brusca
Antiepileptice (barbiturice si
benzodiazepine),
Antiparkinsoniene,
Antihipertensive (clonidina, etc.)
ocazional tulburari, la oprirea brusca
Neuroleptice
Tranchilizante (benzodiazepine)
Sedative (bromuri)
Simpatomimetice (local pe mucoase)
produce tulburari, la oprirea brusca
Anticoagulante orale
Anorexigene cu mecanism central

6
Antiastmatice (β-adrenomimetice)
Antianginoase (β-adrenolitice)
Antiulceroase (antihistaminice H2)
Anticolinergice centrale
Morfinomimetice
Corticosteroizi
Nu se intrerup brusc; oprirea Oprirea tratamentului se face cu
tratamentului se face prin precautie, prin reducerea treptata a
reducerea treptata a dozelor dozelor