Fiziopatologia ficatului Ficatul este anexat aparatului digestiv, este situat ntre circulaia port i sistemul arterial.

Ficatul joac rol important n peste 1000 de procese biochimice, unele din acestea au loc numai la nivelul ficatului. Prin formarea i excreia bilei, ficatul ndeplinete un rol esenial n digestia i absorbia lipidelor li vitaminelor liposolubile. Pentru ndeplinirea majoritii funciilor hepatice, este suficient 1/5 din capacitatea sa funcional. Cu ajutorul hepatectomiei pariale, s-a stabilit c funcia biliogenetic, proteinogenetic, procesele de transaminare se pot realiza cu 20%, cele glicogenetice cu 40% din masa celulelor hepatice. Datorit rezervei sale funcionale mari , precum i a capacitii mari de regenerare, semnele unei insuficiene hepatice devin manifeste numai cnd substratul funcional este grav alterat. Din acest motiv, insuficiena hepatic nu a devenit o entitate aa de bine conturat ca insuficiena cardiac, renal sau respiratorie. Termenul de insuficien hepatic a fost bine subordonat mult timp explorrilor de laborator, cu ajutorul crora se poate evidenia insuficiena uneia sau mai multor funcii. Ultrastructura i funciile celulelor ce compun acinii hepatici Componentele principale ale acinilor hepatici sunt hepatocitele, celulele sinusoidelor i celulele perisinusoidale care nmagazineaz grsime. Hepatocitele reprezint 80 88% din masa ficatului. Ultrastructura este bine adaptat ndeplinirii funciilor complexe. n funcie de tipul de membran, se pot distinge trei zone: - zona sinusoidal, ce privete spre spaiul Disse, prezint microvili neregulai, care permit un schimb intens ntre plasm i hepatocite; - zone intercelular, prin complexe joncionale, asigur adeziunea i comunicarea dintre hepatocite; - zona canalicular cu rol n formarea i secreia biliar Sinusoidele nu au membran bazal, sunt separate de spaiul Disse prin celule endoteliale, celule Kupffer i celule Pit. Celulele endoteliale formeaz peretele sinusoidal prin porii cu diametru de 0,1 microno, permit trecerea n spaiul Disse a plasmei, care scald astfel direct zone sinusoidal a membranei hepatocitului. Celulele endoteliale joac rol n clearance-ul medicamentelor i particulelor mici prin endocitoz mediat de receptori. Celulele Kupffer sunt macrofage n contact direct cu sngele din sinusoide, sunt activate n cursul infeciilor, fagociteaz bacteriile i secret reactiv citokinele. Celulele Pit sunt limfocite granulate mari, aderente de endotelii sau de celule Kupffer, au rol n aprarea antitumoral i antiviral. n spaiul Disse se gsesc celule ITO, care nmagazineaz lipide i joac rol n fibrinogenez. Coninutul bogat n grsime al ficatului, unele specifice, altele gsindu-se n cantitate mare n anumite organite celulare, a creat posibilitatea explorrii ficatului prin dozarea enzimelor din ser. Din punct de vedere al semnificaiei enzimelor dozate n ser, se disting: - enzime de secreie, care se sintetizeaz n hepatocit i trec n snge; - enzime de excreie, sintetizate n ficat sau n alte organe sunt eliminate prin bil; creterea fosfatezei alcaline n ser, icterul prin staz biliar, are la baz i creterea sintezei hepatice; - enzime indicatoare fac parte din structura celulei hepatice, ele trec n snge, cnd se modific permeabilitatea membranei hepatocitului sau a organitelor acestuia; acestea sunt transaminazele glutamat-oxal-acetat-transaminaza (GOT) i glutamat-piruvat-transaminaza (GPT), aldoza, lactat-dehidrogenaza (LDH), sorbit dehidrogenaza.

Evidenierea n ser a glutamat-dehidrogenazei, enzim mitocondrial, semnific procese de necroz celular. Circulaia hepatic este subordonat unui mecanism propriu de reglare. Debitul hepatic este de 1500 ml/min, pe nemncate, din care 25 30% reprezint fluxul sanguin prin artera hepatic, iar restul de 70 75% fluxul din vena port; sngele arterial i portal se amestec n capilarele sinusoidale, de unde, pe calea venelor, a venei centrolobulare, a venei hepatice, sngele ajunge n vena cav inferioar. Sngele arterial asigur irigarea canalelor biliare, esutului conjunctiv i capsulei hepatice, iar prin sinusoide, a parenchimului. Presiunea portal depinde de aportul sngelui prin vasele splahnice, mezenterice i de rezisten intrahepatic. Prezena unui obstacol n circulaia port determin creterea presiunii n acest teritoriu. n funcie de localizarea obstacolului se disting trei forme de hipertensiune portal: - prehepatic (tromboza venei porte) - presinusoidal (boala Hodgkin, fibroza congenital) - sinusoidal i postsinusoidal(ciroza, tromboza venei hepatice) - posthepatic (insuficiena cardiac dreapt) n condiii normale, sngele portal prsete ficatul prin vena hepatic, n cursul cirozei, prin dezvoltarea anastomozelor porto-cave, n aceste condiii n vena hepatic poate ajunge doar 13% din debitul portal. Consecinele hipertensiunii portale: - varice esofagiene care prin rupere pot provoca hemoragie digestiv superioar; - congestia splinei explic o alt manifestare ce nsoete hipertensiunea portal (splenomegalia). Stagnarea sngelui la nivelul splinei favorizeaz tromboza splenic, precum i distrugerea precoce a trombocitelor, leucocitelor i hematiilor. Scderea elementelor figurate sanguine este de obicei moderat, i manifest prin tendina la hemoragie, scderea rezistenei la infecii sau anemie. Creterea presiunii hidrostatice n teritoriul port, constituie una din verigile patogenetice a formrii ascitei. Varice esofagiene se ntlnesc n toate formele de hipertensiune portal, n timp ce ascita, mai ales n hipertensiunea postsinusoidal i posthepatic, iar splenomegalia mai frecvent n hipertensiunea prehepatic i intrahepatic. Funciile ficatului i tulburrile lor Funcia biligenetic - Cantitatea de bil produs n 24 de ore variaz ntre 600 800 ml, ea depinde n cea mai mare parte de sinteza acizilor biliari. Bila mai conine pigmeni biliari, electrolii, ap, colesterol, lecitin i fosfataz alcalin. Acizii biliari ajuni n intestin se reabsorb 98,5% la nivelul ileonului distal, prin circulaia entero-hepatic, ajung n circulaia portal, de unde se reutilizeaz la nivelul ficatului. Zilnic se sintetizeaz la nivelul ficatului 200 6000 mg acizi biliari din colesterol, prin care se compenseaz srurile biliare pierdute prin materiile fecale i urin. Acizii biliari sunt conjugai la nivelul ficatului cu glicorol (80%) sau taurin (20%). Prin conjugare crete solubilitatea lor. Excreia acizilor biliari din hepatocit n canalicule se face printr-un mecanism activ cu transportor contra unui foarte mare gradient de concentraie. Acizii biliari induc fluxul bilei hepatice, activeaz lipaza pancreatic; datorit proprietii tensioactive, lipidele formeaz micelii, devin hidrosolubile i astfel absorbabile. n intestinul gros, acizii biliari inhib absorbia sodiului i apei, au efect laxativ i bacteriostatic.

Tulburrile metabolismului i circuitului entero-hepatic al acizilor biliari n ciroza hepatic scade sinteza acizilor biliari; acetia se pot pierde prin fistule biliare, n rezecii ntinse de ileon. n ansa oarb din cauza stazei, flora bacterian intestinal va deconjuga srurile biliare, care devin mai puin eficiente n digestie. Combinarea acizilor biliari cu medicamente n lumenul intestinal ntrerup de asemenea circuitul hepatic. n icterul mecanic, creterea acizilor biliari n snge i acumularea acestora n piele, prin excitarea terminaiilor nervoase produce pruritul. Lipsa sau scderea acizilor biliari din intestin are ca i consecin principal tulburri de absorbie a grsimilor. Bilirubina metabolismul normal al bilirubinei este legat att de funcia metabolic ct i de funcia excretorie a ficatului. Sursa principal (80%) de bilirubin este hemoglobina rezultat din distrugerea fiziologic a hematiilor, din eritropoieza ineficient, restul provine din metabolizarea enzimelor heminice precum i mioglobina. La nivelul celulelor sistemului macrofagic, hemoglobina se descompune n fier, globin i biliverdin. Fierul i globina se reutilizeaz n sinteza hemoglobinei, iar din biliverdin, sub aciunea biliverdin reductazei, ia natere bilirubina neconjugat. Ficatul particip de asemenea la producia de bilirubin; 10 37% din bilirubin se formeaz n hepatocit; ficatul utilizeaz hemul i enzimele heminice, precum i hemoglobina legat de haptoglobina sau methemalbumina. Bilirubina neconjugat ce rezult din catabolismul hemoglobinei n macrofage, trece n snge, unde circul legat de albumin. La nivelul zonei sinusoidale a membranei hepatocitului, bilirubina se leag de proteine de transport, iar la nivelul microsomilor sub aciunea bilirubin-UDP-glucuronil-transferazei se formeaz mono- i diglucuronid de bilirubin. Eliminarea bilirubinei conjugate n canaliculele biliare se face printr-un mecanism activ cu carrier. Eliminarea bilirubinei conjugate n canaliculele biliare, poate fi inhibat competitiv de substane care se excret preponderent prin acelai mecansime, ca BSP, indocianin verde, substanele de contrast folosite pentru colecistografie, motiv pentru care, bolnavilor cu icter le este contraindicat administrarea acelor substane pentru efectuarea colecistografiei. Bilirubina conjugat nu se reabsoarbe n intestin; sub aciunea florei locale are loc hidroliza, n colon bilirubina se reduce, rezultnd urobilinogen. O parte din urobilinogen, prin oxidare trece n stercobilin i se elimin cu materiile fecale, iar mai puin de 20% se reabsoarbe, ajunge n ficat (90%) de unde este din nou eliminat prin bil, restul de 10% ajunge n circulaia periferic i se elimin prin urin. n cazul hemolizei patologice, leziunilor hepato-celulare sau unturilor porto-sistemice crete urobilinogenul urinar. Ambele bilirubine circul n snge legate de albumin. Bilirubina conjugat are afinitate mai redus fa de albumin dect cea neconjugat. Din acest motiv n icterul colestatic, o parte din bilirubina direct se gsete nelegat de albumin, permind filtrarea sa la nivelul glomerulilor i se produce bilirubinurie. Concentraia normal de bilirubin n ser este 0,4 1 mg%, din care 0,2 mg% este reprezentat de bilirubina conjugat. La creterea de peste 2 2,3 mg% apare coloraia icteric a tegumentelor. Tulburarea metabolismului i excreiei pigmenilor biliari, duce la manifestarea cea mai comun, care nsoete bolile hepatice: icterul. Mecansimele de producere ale icterului pot fi grupate n: - creterea produciei de bilirubin prin hemolize patologice; - scderea captrii bilirubinei neconjugate din circulaie de ctre hepatocit; - tulburarea procesului de glicuronoconjugare;

- tulburarea procesului de excreie activ a bilirubinei conjugate din hepatocit n canaliculele biliare; - reducerea fluxului biliar apos n cile biliare n vasele sanguine sau limfatice, datorit obstruciei biliare, intra sau extrahepatice. Creterea produciei de bilirubin prin hemoliz patologic Ficatul n condiii normale are capacitatea de a conjuga o cantitate de bilirubin de 6 -7 ori mai mare dect cea rezultat din hemoliza fiziologic. Creterea distruciei de hematii n anemia hemolitic nu este nsoit de hiperbilirubinemie exprimat (max 5 mg/100 ml), depirea acestei valori se ntlnete numai dac exist i leziuni ale hepatocitului. Intensificarea eritropoezei ineficiente este nsoit de asemenea de creterea bilirubinei conjugate n ser ca n: anemia pernicioas, talasemie, porfirie. n icterul hemolitic, crete numai bilirubina neconjugat n snge; din acest motiv urina este lipsit de pigmeni biliari. Eliminarea unei cantiti mari de bilirubin n intestin va produce o cantitate mai mare de stercobilin, stercobilinogen, iar materiile fecale vor fi hipercolorate, se produce i urobilinogenurie. Scderea captrii bilirubinei neconjugate, st la baza icterului familial, nehemolitic colemia familial simpl, sindromul Gilbert. n ser crete moderat bilirubina neconjugat, care, de obicei nu depete 6 mg%. Mecanismul nu este complet elucidat, se presupune o scdere a liganzilor din citosol i de la nivelul membranei hepatocitului. Se poate asocia cu scderea glucuronoconjugrii. Tulburarea procesului de glucuronoconjugare la noii nscui, mai ales la prematuri, poate exista prin diminuarea capacitii de conjugare, datorit imaturitii enzimatice, tulburarea avnd caracter trector. Joac rol i n producerea icterului fiziologic al noilor nscui. Icterul noilor nscui poate fi prelungit de un inhibitor al enzimei de conjugare, din laptele de mam. Lipsa glicuronil transferazei n sindromul Crigler Najjar, apare ca un defect ereditar, autosonal recesiv, de sintez a enzimelor. Defectul enzimatic evolueaz cu creterea bilirubinei neconjugate, copiii mor cu icter nuclear. Bilirubina neconjugat, liposolubil, trece prin membrana celular, la nivelul sistemului nervos central impregneaz neuronii, inclusiv cei din nucleii bazali, producnd icterul nuclear, responsabil de leziunile nervoase. Reducerea activitii glucuronil transferazei n sindromul Crigler Najjar tip II se caracterizeaz printr-o bilirubinemie neconjugat, mai moderat, pn a 20 mg%, fr semne neurologice. Lipsa parial a enzimei poate fi corectat prin administrarea de fenobarbital, care are efect inductor asupra glucuronil transferazei. Tulburarea procesului de conjugare poate fi ntlnit i la adult. Toxinele de origine vegetal i probabil unele narcotice n doze mari inhib activitatea glucuronil transferazei. Tulburrile se caracterizeaz prin creterea bilirubinei neconjugate n snge i lipsa pigmenturiei. Tulburarea procesului de excreie activ a bilirubinei de conjugare din hepatocite prin membrana canalicular se caracterizeaz prin creterea bilirubinei conjugate n snge cu pigmenturie, fr retenie de sruri biliare, sunt reinui i ali anioni organici, BSP; este redus excreia substanelor iodate de contrast, folosite la colecistografie. Anomalia se ntlnete n sindromul Dubin Johnson i Rotor. Defectul primar intereseaz transportul anionilor organici prin membrana canalicular, datorit unei anomalii a proteinelor de transport sau ar putea fi o tulburare a proceselor de stocare.

Spre deosebire de sindromul Rotor, sindromul Dubin Johnson se caracterizeaz i prin depunerea n lizozomii din hepatocite i celule Kupffer a unui pigment, reprezentat de un polimer al metabolismului adrenalinei. Reducerea fluxului biliar apos n cile biliare, intra i extrahepatice (colestaza) Traduce tulburarea mecanismelor care determin curgerea bilei de la polul biliar al hepatocitului, pn la vrsare n duoden. Colestaza intrahepatic poate avea caracter funcional n legtur cu anomalia metabolismului acizilor biliari, de care depinde fluxul biliar apos. Alturi de pigmenii biliari sunt reinui i ceilali componeni ai bilei: acizii biliari, colesterol, fosfataza alcalin, etc. Creterea bilirubinei conjugate este nsoit de bilirubinurie; retenia de acizi biliari produce prurit, lipsa prelungit a acizilor biliari n intestin duce la scderea absorbiei vitaminei K, reducnd sinteza factorilor protrombinici funcionali cu tulburri de coagulare consecutive. Concentraia bilirubinei conjugate n cursul colestazei variaz, astfel, n colestaza intrahepatic uoar poate fi normal sau n cele grave crete, n obstacole pe cile biliare extrahepatice putnd crete la 10 30 mg%. Diagnosticul de icter colestatic se face prin dozarea enzimelor de excreie: fosfataza alcalin, gama-glutamil-transferaza (gamaGT), 5-nucleotidaza. Colestaza de lung durat determin lezarea heaptocitului. Icterul hepatocelular sau parenchimatos se produce prin tulburarea tuturor mecanismelor care particip la secreia bilirubinei din snge, procesului de conjugare, precum i a procesului de excreie biliar. Consecina tulburrii amintite este creterea att a bilirubinei neconjugate ct i a celei conjugate, cu pigmenturie, datorit reteniei de acizi biliari se produce prurit. Funciile ficatului n metabolismul intermediar i consecinele tulburrilor lor Metabolismul lipidic n afara rolului acizilor biliari n absorbia grsimilor, ficatul are rol foarte important n metabolismul lipidic. Exist procese ale metabolismului lipidic care au loc numai n ficat: cetogeneza, sinteza acizilor biliari din colesterol, sinteza unor lipoproteine, apoproteine pentru lipoproteine, sinteza de enzime pentru metabolismul lipoproteinelor, lipaze hepatice, enzime cu rol n catabolismul chilomicronilor, LDH i HDL. Alte procese au loc i n alte organe, dar ficatul joac rol important n sinteza acizilor grai, beta oxidarea acizilor grai, sinteza de trigliceride i fosfolipide, hidroliza trigliceridelor, sinteza de colesterol. Ficatul este organul cel mai important, dup esutul gras, unde se sintetizeaz acizi grai. Dac acizii cresc n snge n urma lipolizei din esutul gras, sinteza hepatic scade, n cazul scderii lor, crete sinteza hepatic a acizilor. Acizii grai sintetizai n ficat, sau preluai din circulaie, urmeaz 2 ci metabolice: a) particip la sinteza trigliceridelor; b) din beta-oxidarea acizilor grai rezult acetil CoA, care fie c este oxidat prin ciclul Krebs, fie contribuie la cetogeneza hepatic Ficatul poate crete sinteza trigliceridelor i n lipsa glicolizei, deoarece glicerokinaza hepatic activeaz glicerolul, trigliceridele astfel sintetizate n lipsa insulinei, trec n circulaie sub forma de pre-beta-lipoproteine (VLDL). n condiii normale, ficatul conine o foarte mic cantitate de lipide. Creterea sintezei de TG, preluarea unor cantiti crescute de acizi grai i glicerol din circulaie sau scderea lansrii TG sub forma de VLDL, din cauza scderii sintezei de apoproteine necesare formrii lipoproteinelor din ficat, duce la depunerea unor cantiti crescute de TG, la degenerescena gras a ficatului. Normal, ficatul conine o cantitate foarte mic de lipide, pn la 5% din esutul uscat.

Degenerescena gras a ficatului se ntlnete n alcoolism, lipsa de insulin, aport excesiv de calorii, leziuni toxice ale hepatocitului. Ficatul are rol important n absorbia, sinteza i esterificarea colesterolului. Este singurul organ care sintetizeaz acizi biliari din colesterol, pe care-l excret n bil mpreun cu colesterolul liber. Sinteza colesterolului la nivelul ficatului este reglat de colesterolul extracelular i lipoproteinele beta care provin n parte din colesterolul alimentar. Esterificarea colesterolului mai ales n HDL se face sub aciunea unei enzime sintetizate n ficat, LCAT. n bolile hepatice, datorit scderii LCAT, scade fraciunea esterificat a colesterolului. Creterea colesterolului n cursul stazei biliare este cauzat de creterea sintezei la nivelul ficatului i mai puin de retenie. n lipsa acizilor biliari din intestin, scade absorbia colesterolului alimentar, producndu-se dezinhibiia sintezei de colesterol la nivelul ficatului. Colesterolul crescut n snge nu are efect inhibitor asupra sintezei colesterolului la nivelul ficatului, deoarece el circul sub forma de lipoprotein anormal, lipoproteina X, care nu conine apoproteina B cu care LDL se fixeaz pe receptorii membranari i aepatocelulari. Metabolismul glucidic - ficatul are rol important n meninerea homeostazei glicemice, prin sinteza de glucoz din precursori neglucidici, prin capacitatea de a forma rezerva de glicogen i la nevoie de a se mobiliza sub form de glucoz. Ficatul sintetizeaz glicogen din monozaharidele abosrbite n intestin, din glucoz, galactoz i preferenial din fructoz. n timp ce glucoza i fructoza pot fi utilizate i din alte esuturi, galactoza este folosit numai de ctre ficat. Din acest motiv, proba galactozuriei provocate constituie un test de explorare funcional specific pentru starea celulei hepatice. Tulburrile funciei ficatului n homeostazia glicemic se manifest mai frecvent prin hiperglicemie, cu scderea toleranei la glucoz, mai rar prin hipoglicemie. n boli hepatice cronice, tulburarea metabolismului glucozei se manifest prin scderea toleranei la glucoz, hiperinsulinemie i creterea toleranei la insulin. Hiperinsulinemia este consecina scderii catabolismului hormonului la nivelul ficatului. Totui, bolnavii prezint toleran sczut la glucoz, din cauza rezistenei la insulin. Aceasta se datoreaz scderii afinitii sau numrului receptorilor pentru insulin. Astfel se creeaz un cerc vicios, cu toat hiperinsulinemia prin down reglare, scade numrul receptorilor pentru insulin, cu apariia rezistenei la aceasta. Hipoglicemia se ntlnete mai rar n bolile hepatice, numai n cazul unor hepatite acute fulminante. Prin scderea cantitii de glicogen depozitat, prin tulburarea glicogenolizei i neoglucogenezei, precum i prin scderea catabolismului insulinei se produce hipoglicemie. n hepatom se sintetizeaz un inhibitor al gluconeogenezei, somatomedina cu efecte similare insulinei, producnd hipoglicemie. Hipoglicemia nsoete i glicogenozele hepatice. Glicogenozele sunt consecina unor defecte enzimatice ale procesului glicogenolitic. n boala von Gierke, depunerile nemobilizabile de glicogen se fac n primul rnd la nivelul ficatului, defectul enzimatic intereseaz glucozo 6- fosfataza. Glicogenozele se caracterizeaz prin hipoglicemie, sensibilitate crescut la insulin, lipsa reaciei hiperglicemice la adrenalin sau glucagon. Datorit intensificrii glucogenogenezei pe seama acizilor aminai, la copii este ntrziat creterea. Utilizarea fructozei pe cale glicolitic, precum i transformarea galactozei n glucoz pot fi limitate n bolile hepatice, n aceste condiii administrarea monozaharidelor amintite este urmat de creterea concentraiei sanguine i eliminarea lor prin urin. Exist defecte enzimate ereditare care produc tulburri n desfurarea metabolismului glucidic, mai ales la nivelul ficatului.

Deficitul de galactoza-1-fosfat-uridil-transferaza, nsoit de acumularea galactozei n snge i esuturi, devin cauza citotoxicitii i se manifest n variate leziuni organice. Metabolismul proteic la nivelul ficatului are intensitate mai mare ca n orice alt organ. Spre deosebire de majoritatea celulelor, hepatocitul sintetizeaz proteine i pentru mediu extracelular, transform amoniacul rezultat din metabolismul acizilor aminai n uree. Exist acizi aminai care traverseaz ficatul fr s sufere modificri. n ficat sunt metabolizai preponderent acizi aminai aromatici, n timp ce la nivelul musculaturii se metabolizeaz acizi aminai ramificai. Acizi aminai ramificai servesc n muchi i n creier la producerea de energie, iar acizii aminai aromatici, care concur cu acizi aminai ramificai la transportul prin bariera hematoencefalic, sunt transformai n neurotransmitori. Amoniacul rezultat din procesele de desaminare, este transformat la nivelul ficatului n uree, prin ciclul urogenetic Krebs Henseleit sau sub aciunea glutamin sintetazei, n glutamin. La sinteza ureei n ficat, n afar de amoniac se utilizeaz i bicarbonat, iar glutamina sintetizat n ficat, la nivelul rinichiului sub aciunea glutaminazei particip la amoniogenez. Prin ureogenez i sinteza glutaminei, ficatul joac rol n meninerea pH-ului. Sursa principal pentru sinteza ureei nu este gruparea amino rezultat din dezaminarea acizilor aminai, care scade i ea n insuficiena hepatic, ci amoniacul produs la nivelul intestinului sub aciunea ureazei i glutaminazei, enzime de origine bacterian, din proteinele alimentare sau din sngele provenit n urma hemoragiilor digestive. Alterarea funciei urogenetice a ficatului i a activitii glutamon-sintetazei, n cursul bolilor hepatice, joac un rol important n producerea tulburrilor nervoase din cadrul insuficienei hepatice. La creterea amoniacului din snge contribuie nu numai scderea funciei hepatice de eliminare a amoniacului, ci i dezvoltarea circulaiei colaterale; astfel amoniacul absorbit n intestin, prin anastomozele porto-cave, ocolete ficatul. Distrugerea florei microbiene intestinale cu antibiotice i reducerea proteinelor din alimentaie, sau oprirea hemoragiei, dac este cazul, duc la diminuarea tulburrilor nervoase; acest lucru este favorizat de o serie de factori ce caracterizeaz tulburrile metabolice din insuficiena hepatic cronic hipopotasemia i alcaloza. Pierderea potasiului din lichidul extracelular, n urma hiperaldosteronimsului secundar, declanat de formarea ascitei, este compensat de ieirea potasiului din celule. n schimbul potasiului va trece n celule un numr identic de cation monovaleni. Hipopotasemia, rezultat al hiperaldosteronismului secundar i folosirii salureticelor n tratamentul ascitei din ciroza hepatic, explic scderea concentraiei H n mediul extracelular i creterea lor n celul. La alcaloz poate contribui i hiperventilaia, consecin a stimulrii centrilor respiratori de ctre amoniacul crescut n snge. Amoniacul din celulele nervoase, fie c se combin cu acidul glutamic, fie prin aminarea acidului alfa-cetiglutaric, genereaz o cantitate crescut de glutamin. Datorit sustragerii acidului cetoglutaric, genereaz o cantitate crescut de glutamin, metabolit important n ciclul Krebs, iar n creier diminu metabolismul energetic. Tulburarea metabolismului acizilor aminai, n insuficiena hepatic favorizeaz formarea neurotransmitorilor fali. Creterea acizilor aminai aromatici i a metioniei, scderea acizilor aminai ramificai are ca rezultat ptrunderea prin bariera hemato-encefalic n LCR, a unei cantiti mai mari de acizi aminai aromatici, care inhib formarea neurotransmitorilor fiziologici i favorizeaz formarea neurotransmitorilor fali.

Mediatorii dopamina i noradrenalina se sintetizeaz din tirozin. n cursul insuficienei hepatice este inhibat tirozin-mono-oxigenaza, care catalizeaz metabolizarea tirozinei DOPA, diminu astfel sinteza neurotransmitorilor fiziologici, dopamina i noradrenalina. Fenil-alanina i tirozina vor fi metabolizate pe alt cale, dnd natere fenil-etanol-aminei i octopaminei, considerate ca fali neurotransmitori. Creterea glutaminei n celule inhib eliberarea neurotransmitorilor fiziologici. Creterea triptofanului n LCR este nsoit de intensificarea sintezei de serotonin, ca neurotransmitor inhibitor, poate intra n competiie cu noradrenalina de pe neuronii adrenergici. n patogeneza encefalopatiei hepatice, joac rol urmtoarele mecanisme patogenetice: - creterea amoniacului - tulburarea catabolismului acizilor aminai aromatici - formarea neurotransmitorilor fali, scderea sintezei neurotransmitorilor fiziologici - scderea utilizrii glucozei n creier - formarea n exces a serotoninei Ficatul are rol central n sinteza proteinelor pentru mediul extracelular. La nivelul ficatului se sintetizeaz albuminele, globulinele serice, o mare parte din factorii coagulrii, pseudocolinesteraza seric, apoproteinele pentru formarea lipoproteinelor, alfa 1antitripsin, ceruloplasmina. Lezarea grav a masei celulelor hepatice diminueaz sinteza acestora. Hipoalbuminemia nsoit de scderea presiunii coloidosmotice, favorizeaz transudarea lichidului n spaiul interstiial, formarea edemului, sau n cazul creterii presiunii hidrostatice n teritoriul port. Transudarea se face n cavitatea peritoneal producndu-se ascita. Scderea albuminei serice nu este consecina numai a diminurii sintezei, la care contribuie i repartiia albuminelor ntr-un spaiu de lichid mai mare. Astfel la bolnavii cu ascit, o cantitate mare de albumine trece n lichidul peritoneal, cu limfa hepatic. Prin evacuarea lichidului ascitic se poate realiza i pierdere de proteine. Scderea proteinemiei totale pe seama albuminelor se manifest numai n cursul bolilor hepatice, care evolueaz timp ndelungat. Alturi de scderea sintezei de albumine i creterea compensatorie a concentraiei globulinelor, hipergammaglobulinemia este expresia unei reacii mezenchimale, cu proliferarea plasmocitelor, caracteristic inflamaiei cronice. n cursul cirozei hepatice, hipoalbuminemia se asociaz cu hiperglobulinemia policlonal. Datorit timpului de njumtire scurt al factorilor coagulrii, concentraia acestora este un indicator sensibil al capacitii de sintez a hepatocitului. n insuficiena celulei hepatice, scderea factorilor coagulrii contribuie la creterea tendinei la hemoragie. n leziunile hepatice foarte grave, scade FV i fibrinogenul, dac n decurs de 4-5 zile FV are tendina la revenire, pronosticul este favorabil, lipsa de revenire dup acest interval are semnificaia unui pronostic grav. Scderea mai important a fibrinogenului are loc atunci cnd se activeaz i fibrinoliza. Creterea activitii fibrinolitice poate fi consecina scderii sintezei inhibitorilor fibrinolitici de ctre ficatul devenit insuficient. Patogeneza ascitei prin ascit se nelege acumularea de lichid n cavitatea peritoneal, care poate fi exudat n caz de peritonit, sau n bolile hepatice cronice cu hipertensiune portal, are caracter de transudat. Acumularea de lichid n cavitatea peritoneal este consecina unui dezechilibru al forelor fizice care asigur meninerea repartiiei lichidelor ntre spaiul vascular i extravascular. Factorii patogenetici n producerea ascitei sunt creterea presiunii hidrostatice n teritoriul port, scderea presiunii coloidosmotice i creterea producerii de limf hepatic.

Hipertensiunea portal este consecina unei obstrucii portale postsinusoidale. Numai creterea presiunii n teritoriul port, nu poate fi rspunztoare pentru producerea ascitei, dect n cazuri extreme, cnd obstacolul din circulaia port se asociaz i cu producerea crescut de limf hepatic. n tromboza venei hepatice, cnd este mpiedicat complet sau aproape complet rentoarcerea venoas, crete i producia de limf hepatic. n ciroza hepatic, lichidul ascitic conine cantiti mici de proteine, sub 2,5 g%, deoarece din cauza deficitului funcional al celulei hepatice, sinteza de albumine scade. Se va dezvolta circulaia colateral prin anastomozele porto-cave; se degajeaz teritoriul port de snge venos, diminund intensitatea unui factor care contribuie la formarea ascitei. Presiunea coloidosmotic a plasmei depinde de coninutul de albumin (80%). Concentraia albuminei serice la care presiunea coloidosmotic scade sub pragul ascitic este de 3 g%, crendu-se condiii, alturi de creterea presiunii hidrostatice, pentru transudare n cavitatea peritoneal. n ciroza hepatic scade fluxul venos din ficat. Crete presiunea n sinusoide, astfel n spaiul Disse trece mai mult lichid i albumin. Lichidul din spaiul Disse formeaz limfa care se adun n vasele limfatice hepatice, apoi se dreneaz n ductul toracic, dac capacitatea ductului toracic de a prelua limfa hepatic este depit, prin creterea presiunii n vasele limfatice, limfa se va scurge prin capsul direct n cavitatea abdominal, contribuind la formarea ascitei. ntre lichiul ascitic i plasm are loc, prin peritoneul visceral un schimb continuu i intens de lichid. Aprox la o or, jumtate din lichidul ascitic este schimbat. Dac se creeaz un dezechilibru n sensul c n cavitatea peritoneal trece o cantitate de lichid mai mare, dect cea care se reabsoarbe, temporar se reduce volumul sanguin circulant efectiv (VSCE). Scderea VSCE produce hipoperfuzie renal, care prin stimularea SRA, va declana hiperaldosteronimsul secundar cu retenia de Na i eliminare de K. La hiperaldosteronims contribuie i scderea catabolismului hormonului la nivelul ficatului insuficient. Scderea VSCE stimuleaz sistemul simpatic, care prin eliberare de Na va contribui la vasoconstricie renal, implicit la retenia de renin-angiotensin-aldosteron. Reducerea de VSCE, independent de osmolaritatea plasmei, stimuleaz secreia de ADH, care produce retenie de ap i vasoconstricie. n rinichi se produce un dezechilibru ntre substanele vasoconstrictoare endogene i vasodilatatoare, n favoarea primelor, contribuind la retenia de Na. n cursul cirozei hepatice, cu toat creterea hormonului natriuetic atrial, care n condiii normale inhib n nefronul distal natriureza, rspunsul rinichiului la aciunea peptidului atrial scade. Cu toat retenia de Na, din cauza creterii lichidului extracelular, n care se repartizeaz, concentraia lui n ser este sub valorile normale. Ca urmare hiperaldosteronismului la nivelul tubilor renali are loc o pierdere de K, mai ales pe seama K-ului intracelular. K seric scade puin sau rmne n limite normale. n afara de rolul ficatului n metabolismul intermediar, prin care produii de metabolism toxici sunt inactivi, funcia de detoxifiere se realizeaz i prin transformarea unor substane strine. Substanele chimice cu structuri diferite sunt metabolizate pe ci similare. Biotransfromarea se face n mai multe etape: - n prima etap, la nivelul microzomilor, prin procese de oxidare, desaminare oxidativ, hidroxilare substane exogene sau endogene sunt transformate n produi fr efecte biologice sau cu efecte mult reduse - n a doua etap, prin procese de conjugare prin metilare, sulfatare, rezult produi hidrosolubili ce se elimin prin bil sau rinichi.

n insuficiena acut sau cronic a ficatului, reducerea proceselor de biotransformare, se manifest prin creterea toxicitii unor medicamente, ceea ce trebuie avut n vedere n stabilirea dozelor. Unele substane toxice, n cursul metabolizrii, pot da natere la produi mai toxici, care produc lezarea hepatocitului. n cazul administrrii repetate a unor medicamente, prin inducie enzimatic se amelioreaz eliminarea lor, producndu-se tolerana crescut fa de ele, dar n acelai timp fa de substane a cror eliminare se face prin acelai procese enzimatice, cum sunt compuii barbiturici, fenilbutazona, meprobamat, etc. Medicamentele care urmeaz ci de metabolizare i eliminare similare, administrate n acelai timp pot avea efect inhibitor prin competiie. Rolul ficatului n metabolismul hormonilor n cadrul proceselor metabolismului intermediar, ce au loc la nivelul ficatului, o serie de hormoni sunt inactivai, transformai n produi ce pot fi eliminai prin bil sau rinichi. Manifestrile endocrine ca: scderea pilozitii, ginecomastia, atrofia testiculelor la bolanvii cirotici, au fost atribuite scderii procesului de inactivare a hormonilor estrogeni, reducerea ratei de catabolizare a aldosteronului la nivelul ficatului, contribuind la creterea aldosteronului n circulaie. Dezechilibrul hormonal, probabil este trector, deoarece chiar n cazul nivelului sanguin al hormonilor, prin mecanismul de feed-back negativ, scade secreia de hormoni endocrinotropi i hipofizari, reducndu-se secreia hormonal, cu restabilirea nivelului normal. Insuficiena hepatic vine n consideraie numai cu stadiile foarte avansate cu leziuni grave. Insuficiena hepatic prbuirea tuturor funciilor hepatice este consecina unor leziuni grave ale celulei hepatice, determinate de ageni infecioi, toxici, tulburri metabolice, deficiene de nutriie, procese autoimune, colestaza, ce pot evolua spre com hepatic. Tulburarea metabolismul bilirubinei determin apariia unui icter hepatocelular. Reducerea biotransformrii la nivelul ficatului i dezvoltarea circulaiei colaterale, duce la creterea compuilor sulfurai, volatili, ce dau un miros caracteristic aerului expirat. Substanele menionate sunt de origine intestinal, deoarece distrugerea florei intestinale, cu administrare oral de antibiotice cu spectru larg, scade intensitatea mirosului. Scderea sintezei factorilor complexului protrombinic i mai trziu a fibrinogenului i FV, se asociaz n unele cazuri cu coagulopatie de consum i predispun la manifestri hemoragice. Scderea sintezei de proteine plasmatice cu activitate coloidosmotic, a albuminelor, creeaz condiiile pentru trecerea apei n spaiul extravascular, producndu-se edeme, care dac se asociaz cu hipertensiune portal, duc la formarea ascitei. Limitarea funciei de detoxifiere mrete sensibilitatea organismului la medicamente. Substanele toxice rezultate din metabolismul intermediar, acumulate n organism din cauza prbuirii funciei hepatice, determin tulburarea metabolismului celular cu manifestrile nervoase i psihice ce evolueaz spre com. Cu ajutorul testelor de laborator se poate pune n eviden lezarea membranei celulei hepatice sindromul hepatocitoliezei. Mai frecvent se utilizeaz dozarea transaminazei GOT i GPT. GOT se gsete n toate celulele, n concentraie mai mare n ficat, miocard i esutul muscular striat. GPT se gsete n primul rnd n ficat, i n cantiti mai mici n rinichi, muchi i hematii. Lactico dehidrogeneza (LDH) se gsete n concentraie mai mare n ficat, dar i n hematii, muchi i miocard. Are valoare mai mare pentru specificitate, separarea izoenzimelor LDH.

10

Gamma-glutamil.transpeptidaza (gamma GT) crete n boli hepatice, dup ingerare de alcool, este enzima hepatic cea mai sensibil la cancerul hepatic primar sau metastatic. Alterarea permeabilitii membranei hepatocitului duce la creterea concentraiei serice a unor componeni depozitai n ficat, ca fierul seric, vit B12. ntruct la meninerea concentraiei serice a acestora, intervin o serie de alte mecanisme, unele fr participarea ficatului, valoarea lor este limitat. Deficitul funcional al celulei hepatice poate fi evideniat prin dozarea n ser a unor componeni sintetizai n ficat ca: albumina, factori de coagulare, pseudocilinesteraza seric. Insuficiena acut a celulei hepatice este mai fidel reflectat n concentraia factorilor coagulrii, proteinelor cu timpul de njumtire scurt, dect a concentraiei albuminelor cu timp de njumtire de 30 de zile. Nivelul protrombinei depinde de prezena vitaminei K, care lipsete n obstrucii biliare complete, din cauza malabsorbiei vitaminei K liposolubile. Pentru diferenierea deficitului funcional al celulei hepatice, de o malabsorbie a vitaminei K, se poate administra parenteral vit K, corectarea timpului Quick are loc n caz de caren vitaminic. Testele de labilitate seric, cu toat nespecificitatea lor, se utilizeaz n practica investigaiilor hepatice. Ele pun n eviden disproteinemia din bolile hepatice, care este rezultatul pe de o parte a creterii concentraiei imunoglobulinelor, consecina reaciei mezenchimale din cursul inflamaiei cronice. Modificrile fraciunilor proteinelor serice se pot evidenia electroforetic. Funcia celulei hepatice i integritatea proceselor de excreie biliar sunt reflectate n concentraia bilirubinei serice precum i de clearance-ul BSP. Ca un indicator al proceselor de obstrucie din cile biliare a colestazei se determin concentraia seric a fosfatazei alcaline, enzima de traversare. Fosfataza alcalin crete i n bolile sistemului osos cu activitate osteoblastic crescut, n insuficiena cardiac, n insuficiena renal cronic, etc. Explorarea ficatului poate fi completat cu biopsie, scintigrafie, determinarea debitului circulator hepatic, msurarea presiunilor portale, evidenierea circulaiei colaterale.

11