BIOCHIMIA FICATULUI

Olga Tagadiuc, dr.hab.t.med.,

confereniar universitar

Ficatul
este

cel mai voluminos organ

parenchimatos intraabdominal
are o greutate ce variaz ntre 1200-1500g
este acoperit de o capsul conjunctiv capsula lui Glisson, care trimite prelungiri
n interiorul parenchimului

PROFILUL ENZIMATIC AL
FICATULUI

73% din proteinele ficatului sunt enzime (E)

Numr mare de E organospecifice

Numeroase E hepatice au izoenzime

Multe E produse n ficat activeaz

extrahepatic

Clasificarea E hepatice
Secretoare
Excretoare
Indicatoare,

inclusiv organospecifice

Enzimele secretoare hepatice

colinesteraza
monoaminoxidaza
LCAT - Lecitin-colesterol aciltransferaza
ceruloplasmina
heparina
enzimele factori ai coagulrii

Enzimele excretoare hepatice

fosfataza alcalin

Leucinaminopeptidaza

-glutamiltransferaza

5-nucleotidaza

-glucuronidaza

Enzimele indicatoare hepatice

aminotransferazele (ALT, AST)

lactatdehydrogenaza

glutamatdehydrogenaza

fosfataza acid

aldolaza (fructozo-1,6-bisfosfat aldolaza)

Enzimele organospecifice hepatice

aldolaza B (fructozo-1-fosfat aldolaza)

ornitincarbamol transferaza

sorbitoldehidrogenaza

arginaza

urocanaza

histidaza etc.

Valoarea clinico-diagnostic a
dozrii E hepatice

Creterea permeabilitii membranare AST, ALT,

LDH5, GDH

Dereglarea funciei sintetice pseudocolinesteraza i

enzimele-factori ai coagulrii

Colestaz fosfataza alcalin i -glutamiltransferaza

Inducia enzimatic - -glutamiltransferaza

AMINOTRANSFERAZELE
ALT i AST (I)

ALT B 10-40 IU/L, F 7-35 IU/L

AST B 15-40 IU/L, F 13-35 IU/L

AST n ficat > AST n plasm de cca 7000 ori

ALT n ficat > ALT n plasm de cca 3000 ori

ASTcitosolic / ASTmitocondrial = 60% / 40%

AST T=175 ore

ALT T=4710 ore

AMINOTRANSFERAZELE
ALT i AST
Factorii non-hepatici care le influeneaz activitatea

AST > ALT pn la 15 ani la B i 20 la F

ALT > AST la aduli

ALT ai AST sunt la aduli la B vs F

ALT = AST dup 60 ani

Ambele cu 40-50% la obezi

semnificativ n hemoliz

AMINOTRANSFERAZELE
ALT i AST (IV)
Factorii hepatici care le influeneaz activitatea

hepatita viral acut:

ALT 25-50 ori

AST 15-30 ori
Valori maxime la a 2 sptmn de icter
Tipul A valori crescute de al debut, cu scdere rapid
Tipul B cretere moderat progresiv pe parcursul a 1-2 luni

AMINOTRANSFERAZELE
ALT i AST (V)
Factorii hepatici care le influeneaz activitatea
Obstrucie biliar acut
cretere
urmat

rapid - AST>600 IU/L i ALT>2000 IU/L

de o descretere lent timp de 12-72 ore

AMINOTRANSFERAZELE
ALT i AST (VI)

Factorii hepatici care le influeneaz activitatea

Icter hepatocelular
cretere moderat AST i ALT (> 1000 IU/L) asociat
cu cretere moderat a fosfatazei alcaline (mai puin
de 3 ori)
Icter posthepatic
cretere neimportant AST i ALT (< 500 IU/L)
asociat cu cretere semnificativ a fosfatazei
alcaline (mai mult de 3 ori)

Pseudocolinesteraza
Valori

de referin - 130-300 IU/L

Hepatita acut descretere moderat
Insuficien hepatic (hepatit acut
sever, ciroz) descretere
semnificativ

Pseudocolinesteraza
Descretere
Insuficien

hepatic
Malnutriie proteic
Malabsorbie
Anemie sever
Hipotiroidism sever
Intoxicaie cu pesticide
Graviditate (fiziologic)

Cretere

Sindrom nefrotic
Hipertiroidism
Diabet zaharat la
persoanele obeze
Obezitate

FOSFATAZA ALCALIN

Izoenzima hepatic termostabil

Copii (3-17 ani) sub 350 IU/L
Aduli (25-50): B 53-128 IU/L
F 42-98 IU/L
Crete la femei dup 60
Chelatorii (citratul, EDTA, oxalatul) scad
activitatea datorit fixrii cofactorului (Zn i Mg).
n transfuzii descrete

FOSFATAZA ALCALIN

Cretere cu cca 25% la obezi

Inhibare n hemoliz

Cretere de 2-3 ori n graviditate

Fumat cretere cu 10%

Contraceptive orale cretere cu 20%

FOSFATAZA ALCALIN

3-10 ori obstrucie extrahepatic,

colestaz intrahepatic, ciroz biliar
idiopatic

1,5-2 ori hepatit viral, alte afec iuni

hepatice ce afecteaz funciile hepatocitare

FOSFATAZA ALCALIN
n afeciunile biliare este asociat cu
-glutamiltransferazei
5'-nucleotidazei
leucineaminopeptidazei

-Glutamiltransferaza (I)
B 8-35 IU/L
F 5-25 IU/L
Nou-nscui 3-5 ori mai mare
Crete cu 25% la persoanele moderat
supraponderale
Crete cu 50% n obezitate (BMI>30)
Descrete cu 25% n etapele timpurii ale
graviditii

-Glutamiltransferaza (II)
Crete cu 10% la fumtori (1 pachet/zi)
Crete de 2 ori la fumtorii ce fumeaz mai
mult
Crete n consumul de alcool rmne
crescut timp de 2-3 sptmni dup ultima
butur la alcoolici

-Glutamiltransferaza (III)

Obstrucii biliare crete de 10-30 ori

Dereglri hepatocelulare (hepatit cronic, tumori

hepatice sau metastaze, steatoz, insuficien
cardiac cu staz hepatic, afeciuni pancreatice)
cretere de 3-10 ori

Hipertrigliceridemie cretere de 1,5-2 ori

Alcoolism cronic cretere izolat, moderat de

durat

LDH lactatdehidrogenaza
Valori de referin:
aduli 130-300 IU/L
nou-nscui 415-690 IU/L
LDH4 i LDH5 izoenzimele hepatice

Cretere semnificativ n necroz hepatic

toxic, tumori hepatice, metastaze hepatice

Colectarea sngelui pentru dozarea

enzimelor hepatice
AST, ALT nu se permite dup efort fizic
AST, ALT la femei nu n perioada de
ovulaie
Fosfataza alcalin strict ad jeun
-glutamiltransferaza strict ad jeun

FUNCIILE FICATULUI
Integrarea metabolismului i meninerea
homeostaziei
Producerea i excreia bilei
Inactivarea i detoxifierea substan elor

Integrarea metabolismului i
meninerea homeostaziei (I)
Producerea diferitor compui
Degradarea diferitor compui
Redistribuirea diferitor compui

Metabolismul proteic
Producere

100% albumine
cca 50% globuline
100% ceruloplasmin
factorii coagulrii I, II,V, VII, IX, X i XI
Proteinele S i C anticoagulante
Antitrombina
Plasminogenul
etc.

NB. Ficatul produce toi factorii coagulrii cu excepia f.VIII

Metabolismul proteic
Degradare
Oxidarea tioaminoacizilor eliminarea S
n form de sulfat se utilizeaz la
detoxifiere
Oxidarea Trp, inclusiv cu formarea unor
cantiti mici de NAD+ i NADP+
Oxidarea complet a His
Detoxifierea amoniacului - biosinteza ureei

Albuminele
Aduli - 35-50 g/L
Copii 45-54 g/L
Sinteza hepatic 20 g/24 ore
T=17-23 zile
Valori normale n etapele timpurii ale
hepatitelor acute
Descretere neimportante n hepatite
cronice
Descretere major n ciroz hepatic

Hipoalbuminemia

Diminuarea presiunii
oncotice:
edemuri
ascit

Disproteinemia n bolile hepatice (I)

Disproteinemie = albumine + globulinle,
astfel raportul albumine/globuline
1. globulinele (anticorpi policlonali) n afeciunile
hepatice cronice autoimune
2. -2-globulinele inflamaie hepatic
3. -globulinele obstrucie biliar

Disproteinemia n bolile hepatice (II)

4.

-globulinele
Hepatita cronic (anticorpi monoclonali) n cazul celor
virale - IgG,
Hepatita acut - rar, moderat, IgM, anticorpi specifici
Ciroz biliar idiopatic IgM, anticorpi
antimitocondriali
Ciroz alcoolic IgA
Hepatita autoimun anticorpi antinucleari i antifibr
muscular neted

Proteinele plasmatice cu valoare

diagnostic n bolile hepatice

-fetoproteina (este o -1-globulin)

semnificativ n carcinom hepatocelular

primar
-1-antitripsina - n ciroz
transferina n hemocromatoz con inut
normal, dar saturataia cu Fe este de 100%

Descreterea producerii proteinelor implicate

n meninerea echilibrului fluido-coagulant
1. Risc crescut de hemoragie producere insuficient a
factorilor coagulrii (II, V, VII, IX, X, XI, XIII).
2. Risc crescut de tromboz
descreterea producerii factorilor anticoagulani
proteinelor C i S, plasminogenului
nivel relativ crescut al factorului VIII al coagulrii
i al factorului von Willebrand, produse de celulele
endoteliale

N Engl J Med 2011; 365:147-156, Copyright 2011 Massachusetts Medical Society

Ceruloplasmina
Produs exclusiv n ficat
Enzim (EC 1.16.3.1) - fieroxidaz
Conine 8 atomi de Cu
Transport cca 70% din Cu
15% este transportat de albumine
Restul - macroglobuline

AFECIUNEA WILSON
Descris pentru prima dat n 1912
de Kinnear Wilson
ca degenerare lenticular progresiv

AFECIUNEA WILSON
cauze

Defecte ale genei ATP7B, care codific o ATPaz de

tipul P ce este exprimat n hepatocite i este
responsabil de transportul transmembranar al Cu n
aceste celule

Diminuarea T a apoceruloplasminei, ce determin

scderea nivelului ceruloplasminei circulante

Circuitul fiziologic al Cu

Circuitul Cu n boala Wilson

Dereglrile specifice af. Wilson

Diagnosticul af. Wilson

METABOLISMUL GLUCIDIC
Funcia hepatic principal n aceast ramur
metabolic
meninerea nivelului normal al glicemiei

ROLULL FICATULUI N METABOLISMUL GLUCIDIC

METABOLISMUL GLUCIDIC
Oxidarea monozaharidelor diferite de glucoz
pe ci specifice, ce nu sunt inhibate de glucoz
Sinteza proteoglicanilor, inclusiv, a heparinei

Metabolismul lipidic

Sinteza acizilor grai C24 din componena SNC

Rolul central n oxidarea glicerolului
100% sinteza fosfolipidelor plasmatice
100% sinteza corpilor cetonici
sinteza a 1/3 din colesterolul endogen
esterificarea a 2/3 din colesterol
Excreia colesterolului pe cale biliar: liber 2 g/24
ore
Integrarea metabolismului LPP i oxidarea
particulelor remnante

ROLUL FICATULUI N METABOLISMUL LPP

FUNCTIA
EXCRETORIE A
FICATULUI
BILA:
Producia 3 litri/zi, excreia 1 litru/zi
Densitatea 0.990-1.008
Compoziia:
ap (85% n vezic i 97% n ficat),
sruri biliare (10%),
pigmeni biliari (3%),
lipide (1%),
colesterol (0.3%),
saruri neorganice (0.7%)

Steatoreea hepatic
n absena bilei, lipidele nu se diger i se
elim n canitti macroscopice cu masele
fecale
Determin carena acizilor gra i
indispensabili i a vitaminelor liposolubile
Poriunile distale ale intestinului i flora
intestinal nu sunt adaptate pentru a
procesa lipide derglri ale funciei
intestinului gros

Litiaza biliar - cauze

Secreia unor cantiti excesive de colesterol n
bil
Concentrarea bilei datorit stazei biliare
Nivel sczut de sruri biliare i fosfolipide
Nivel crescut de bilirubin

Wang D.Q.-H., Cohen D.E., Carey M.C. Biliary lipids and cholesterol
gallstone disease. J.Lipid Res, 2009; 50: S406-S411

C.D.Johnson,
ABC of upper
intestinal tract.
BMJ, 2001;

Litiaza biliar - etape

Suprasaturarea

bilei cu colesterol
Nucleaia cristalelor
Creterea calculilor biliari

Litiaza biliar
Calculi colesterinici:

galben-pal verde
sau maro, cu un mic
nucleu ntunecat
Ovale de 2-3 cm
lungime
Cel puin 80%
colesterol din mas

Litiaza biliar
Calculi pigmentari
Dimensiuni mici de culoare nchis
Formai din bilirubin i sruri de calciu
Conin mai puin de 20% de colesterol

Acidul
ursodezoxicolic
reduce rata de absorbie a colesterolului n
intestin, datorit scindrii micelelor ce conin
colesterol
este utilizat la tratamentul conservator al
calculilor colesterinici
medicamente - Actigall, Ursosan, Ursofalk,
Egyurso, Urso, Urso Forte, Deursil, Coric etc.

Pigmenii biliari
Producia de bilirubin = 200-350 mg/24h sau
4mg/kgcorp/zi
Proveniena:
80-85% eritrocite imbatranite
15-20% -hematopoeza ineficace;distrugerea
nucleului heminic al P450, catalazei,
peroxidazelor, mioglobinei

Metabolismul
pigmenilor biliari

Dozarea i tipurile bilirubinei

Metoda Jendrassik sau diazoreacia
Bilirubina total = Bl direct + Bl indirect
Bl direct sau conjugat sau legat este Bl
conjugat cu acidul glucuronic, ce poate fi
dozat direct prin diazoreacie
Bl indirect sau neconjugat sau liber este
Bl ataat la albuminele plasmei, ce se
dozeaz dup sedimentarea proteinelor, deci
indirect

Valorile de referin ale bilirubinemiei

Aduli
Bl total 5 17 mol/L
Bl direct 1,7 5,1 mol/L (20-25%)
Bl indirect 3,4 12 mol/L (75-80%)
Copii mai mari de 1 lun
1,7 21 mol/l

Valorile de referin ale bilirubinemiei

Hiperbilirubinemie
cu icter

Hiperbilirubinemiile
element al sindromului icteric
Prehepatic sau hemolitic

bilirubina in cantitate crescuta este preluata de

ficatul integru
Bl indirect , legata de albumine
insolubila in apa, nefiltrata renal
sideremia
reticulocitele

Hiperbilirubinemiile
element al sindromului icteric
Hepatic premicrosomal
afectarea prelurii hepatice, conjugrii
cu Bl indirect
Icterul fiziologic al nou-nscutului
Sdr. Gilbert
Sdr.Crigler-Najjar deficiena UDPG-T
tip I = absena enzimei (fatal)
tip II = deficiena mai puin sever

Hiperbilirubinemiile
element al sindromului icteric
Hepatic microzomal
afectarea prelurii hepatice, conjugrii,
secreiei
cu Blemie mixt
dereglri ale funciei sintetice
modificri enzimatice

Hiperbilirubinemiile
element al sindromului icteric
Hepatic postmicrosomal

deficiena excreiei din hepatocit

cu Bl direct
Sdr. Dubin-Johnson
Sdr. Rotor

Aspectul macro i microscopic al ficatului

unui pacient cu sdr. Dubin-Johnson

Hiperbilirubinemiile
element al sindromului icteric
Post hepatic
Obstrucia mecanica a fluxului biliar
cu Bl direct
prezena Bl n urin
Bl nu ajunge in intestin - scaun decolorat
pigmeni n urin

Producere

Transport
sau
conjugare

Dereglarea
excreiei

Obstrucie biliar

Bl neconjugat

Bl neconjugat

Bl conjugat

Bl Conjugat

Hemoliz

Sdr. Gilbert

Sdr. Rotor

Calculi biliari

Transfuzii
incompatibile

Sdr.
Crigler-Najarr

Sdr.
Dubin-Johnson

Stricturi

Sepsis

Icterul fiziologic al
nou-nscutului

Cancer

Tumori/Cancer

Combustii

Ciroz

Ciroz

Pancreatit

Hepatit

Hepatit

Inhibiie de ctre
medicamente

Amiloidoz
Graviditate

PROCESUL DE DETOXIFIERE
N FICAT

Rol de a proteja organismul decompuii toxici

exogeni i produii toxici ai metabolismului
Enzimele implicate au specificitate foarte joas
Un compus se dezintoxic prin mai multe
mecanisme
Detoxifierea nu este specific, astfel, poate avea loc
sinteza letal

PROCESUL DE DETOXIFIERE
N FICAT
I

faz oxido-reducerea i hidroliza

II

faz conjugarea

Toxine

Faza I
(Citocromul P450)
Reaciile:
Oxido-reducere

Metabolit
intermediar

RLO

Radicali
liberi
Deteriorarea
celular

Faza II
(Conjugarea)
Sulfatare
Conjugare cu AA
Glucronidare
Glutatione
Metilare

Excreie:
Snge
Urin
Fecale

PROCESUL DE DETOXIFIERE N
FICAT faz de oxido-reducere i hidroliz

Responsabile - oxidazele microzomale nespecifice

Particip sistemul microzomal de oxidare (cit. P450)
Sistemul este indus de medicamente (fenobarbital)
Se petrec mecanisme de oxidare, reducere, hidroliz
Substantele toxice sunt transformate in compusi mai
putin toxici sau mai hidrosolubili si excretabili biliar
sau renal

Faza I.
Enzimele hepatice ce activeaz n complex cu
lanul microzomial de oxidare i cit. P450
Enzime-dependente
de P450

Cota parte din

100%

Substratele
Testosteronul, ciclosporinele

Cyp3A4,5

29%

Cyp2C8,9,18

18%

Warfarina

Cyp1A2

13%

Cofeina, aflatoxina B1

Cyp2E1

6%

Etanol,
Tetraclorura de carbon

Cyp2A6

4%

Cumarina

PROCESUL DE DETOXIFIERE N
FICAT - faz de conjugare

Specific de specie
La oameni 8 tipuri
Agenii conjugani principali:
Acidul glucuronic
Acetil Glicina
Cisteina
Glutamina
Metionina
Ionul sulfat

http://www.vrp.com/detoxification/phase-I-and-II-detox-pathways

MEDICAMENTE HEPATOTOXICE
Induc:
Citoliz metil-DOPA, antibiotice (tetraciclinele,
rifampicin, griseofulvin etc.), sulfanilamidele,
citostaticele, antiinflamatoarele nesteroide etc.
Colestaz fenotiazinele, steroizii anabolici,
contraceptivele orale, antidepresantele,
sulfonamidele antidiabetice etc.
Steatoz corticosteroizii, colchicina, medicamente
anti-tiroidiene etc.

Investigarea funciei hepatice

Metode noninvazive de screening a disfunciilor

hepatice
Pattern-ul dereglrilor indicilor de laborator
permite de a determina tipul general al afectrii
hepatice
Permite aprecierea severitii dereglrilor
Permite monitorizarea dinamicii afeciunii,
rspunsului la tratament i ajustarea lui dac este
necesar

Neajunsurile investigaiilor de
laborator ale funciilor hepatice
Sensibilitate joas (pot fi normale n ciroz)
Specificitatea insuficient (nivelul aminotransferazelor
poate fi crescut n af. musculoskeletale sau cardiace)
Rezultatele sugereaz catogoria general a afeciunii, nu
diagnoza specific
Este esenial de a folosi un set de teste i de a le repeta n
timp
Probabilitatea existenei unei maladii hepatice este
confirmat de mai multe teste anomale sau cnd sunt
persistent deviate de la valorile de referin

Investigarea sistematic a ficatului

Sdr. citolitic

Sdr. excreto-biliar

Sdr. hepatopriv

Sdr. inflamator

Sindromul citolitic

AST

ALT

LDH5

Aldolaza i aldolaza B

GDH

Fe i Cu

Sindromul excreto-biliar
fosfataza alcalin
-glutamil transferaza
leucinaminopeptidaza
5-nucleotidaza
-glucuronidaza
bilirubina conjugat
colesterolul total, liber i esterificat
acizii biliari

Sindromul hepatopriv
pseudocolinesteraza
albuminele
Factorii coagulrii i/sau timpul de
prohrombin
bilirubina neconjugat
colesterolul esterificat

Sindromul inflamator
globulinele , i
albumine/globuline
IgG, IgM, IgA
anticorpii nespecifici anti-nucleari, antimitocondriali etc.
proba cu timol

Testele funcionale hepatice

n unele maladii ale ficatului
Hepatit
acut

Hepatit
cronic

Ciroz

Colestaz

Neoplazie

Bilirubina

N -

N-

N-

AST, ALT

N-

N-

N-

Foafataza
alcalin

N-

N -

Albumina

N-

N-

N-

-globulinele

Timpul
protrombinic

N-

N-

N-

N-