IMUNOGLOBULINOPREVENŢIA

1. Date generale, clasificare

2. Imunoglobulinele normale standard
3. Imunoglobulinele specifice
4. Imunoglobulinele pentru administrare intravenoasă
5. Indicaţii în practica medicală

DATE GENERALE, CLASIFICARE

Definiţie:
 Imunoglobulinele sunt proteine plasmatice din ser sau alte umori ale
organismului, produse ale liniei limfocitare B, care îndeplinesc funcţia de
anticorpi.
 Preparatele imunoglobulinice sunt soluţii sterile care conţin anticorpi
provenind din plasma umană. Se mai numesc şi gamaglobuline, peste 75%
dintre anticorpi aflându-se în fracţiunea gamma ().

În practică preparatele imunoglobulinice tind să înlocuiască serurile

imune deoarece utilizarea lor prezintă mai multe avantaje:
- este diminuat riscul transmiterii unor agenţi patogeni (cum ar fi HIV,
VHB etc.);
- riscul reacţiilor de sensibilizare este mult scăzut;
- au un volum mic şi concentraţie mare în anticorpi.
 Există mai multe tehnici de preparare:
- procedee cu eter (Kokwich şi Mackay),
- precipitare cu sulfat de amoniu, schimbători de ioni,
- precipitare cu metale (Zn),
- procedee electroforetice.
Primele preparate imunoglobulinice au fost obţinute de Cohn în 1943.
În prezent, procedeul Cohn-Oncley (de fracţionare a plasmei la
temperaturi scăzute cu etanol la diferite concentraţii) ramâne metoda cea mai
utilizată în lume.

CATEGORII DE IMUNOGLOBULINE:
Generaţia I : Ig umane standard (1944 - Cohn), numite şi Ig normale
Generaţia II : Ig specifice (1960)
Generaţia III : Ig pentru administrare intravenoasă (Ig iv) (1980)

INDICAŢII GENERALE:
1. prevenţia generală faţă de unele boli infecţioase în cazul unui risc de
contaminare la persoanele receptive (prevenţie artificial pasivă) – Ig
umane standard
2. prevenirea apariţiei unei boli infecţioase în cazul contaminării cu un
anumit agent patogen la persoane cert receptive – Ig specifice
3. prevenţia generală a unor boli infecţioase şi acoperirea deficitului
imunitar la persoane cu sindroame congenitale de deficienţă în anticorpi
sau imunosupresie tranzitorie – Ig iv
INDICAŢII SPECIALE:

• Terapie adjuvantă în:

- septicemiile prematurului şi nou-născutului
- septicemiile cu gram-negativi la imunosupresaţi
- şocul infecţios din septicemiile cu gram-negativi
- purpura trombocitopenică idiopatică
- leucemia limfatică cronică la copil, SIDA la copil, boala Kawasaki
- recipienţii de transplant

• Alte indicaţii:
- mame cu infecţii (pielonefrite cu bacteriemie, endocardita
subacută etc.) pentru a preveni infecţia la nou-născut;
- infecţii cu germeni plurirezistenţi;
- tehnici variate de diagnostic şi cercetare: radioimunodozare,
imunoradiometrie, dozări enzimatice, ELISA etc.
- pentru identificarea unor substanţe prezente în ser, urină, dar şi
pentru detoxifierea organismului de anumite substanţe (de
exemplu, eliminarea digoxinei în caz de intoxicaţie digitalică – se
inoculează direct intravenos fragmente antigen-binding (Fab)’.
STRUCTURĂ ŞI MOD DE ACŢIUNE:
Imunoglobulinele se găsesc în plasmă, lichide extravasculare, diferite
secreţii exocrine, sub formă de:
- molecule libere în plasmă
- complexe Ag-Ac
- molecule fixate citofil la diferite celule sau ţesuturi (prin fragmentul Fc)
- molecule fixate în membrana plasmatică a limfocitelor B, cu rol de
receptori pentru Ag.
Imunoglobulinele se deosebesc de globulinele serice normale şi prin
capacitatea lor de a reacţiona specific cu antigenul care le-a determinat
sinteza. Tratarea enzimatică cu papaină duce la obţinerea a 3 fragmente: 2
fragmente care leagă antigenul (Fab - antigen binding) şi 1 fragment
cristalizabil (Fc), capabil să fixeze complementul şi care se poate lega citofil
de receptorii membranari pentru Fc ai unor celule. Pepsina scindează
moleculele imunoglobuinelor într-un fragment bivalent (Fab’), fără Fc.
Molecula de Ig este formată din minim o unitate monomerică de bază
care conţine 4 lanţuri de aminoacizi: 2 lanţuri grele (H) şi 2 uşoare (L);
lanţurile H sunt distincte antigenic, ele imprimă caracter de “clasă”
imunoglobulinelor.
Funcţiile IgG:
1. funcţia IgG a diverselor linii fagocitare asociate fragmentelor Fab:
– neutralizarea toxinelor
– fagocitarea prin opsonizare a particulelor active sau inerte
– interacţiunea idiotip–antiidiotip între IgG şi diversele linii
plasmocitare.
2. funcţia ansamblului IgG asociate la fragmentul Fc
 – modularea activităţii sistemului fagocitar pentru asigurarea fagocitozei
şi eliberarea mediatorilor inflamaţiei.
IMUNOGLOBULINELE NORMALE STANDARD

• Date generale:
- prima generaţie de gammaglobuline serice purificate după metoda Cohn
- reprezintă un amestec de plasmă de la donatori sau din sângele
placentar; conţin fracţiunea gammaglobulinică în proporţie de 70 –
80%, cu activitate puternic anticomplementară.
- sunt soluţii apoase de Ig stabilizate cu glicină 0,3M
- pH = 6,8
- pentru obţinerea concentraţiei şi specificităţii preparatului (adică nivele
protective de anticorpi pentru cel puţin 2 specii bacteriene/toxine şi 2
virusuri) se folosesc amestecuri de plasmă de la mai mult de 1000 de
donatori sau sânge placentar de la peste 10.000 de parturiente.
- trebuie să conţină anticorpi anti VHA şi VHB

• Indicaţii:
- în situaţii cu risc epidemiologic deja instalat sau cu instalare imediată
- prevenţia unor boli infecţioase în cazul unui contact infectant la
persoane neimunizate (mai ales HVA şi rujeolă)
- prevenţia nedirijată a infecţiilor respiratorii la copil
• Dezavantaje:
- conţin anticorpi numai faţă de antigenele răspândite în regiune; există
mari deosebiri între loturile de Ig
- nu realizează imunizarea “ţintită”
- conţin numai IgG şi doar urme de IgA (deci nu contribuie substanţial la
creşterea IgAs în tractul digestiv/respirator) şi IgM (concentraţia redusă
de IgM – factor de eficienţă bacteriolitică redusă)
- calea de administrare (i.m.) nu este eficace în septicemii sau în
tratamentul substitutiv al sindroamelor de imunosupresie
- administrarea repetată la pacienţii imunosupresaţi determină apariţia
unor reacţii de sensibilizare
- resorbţia lentă (administrare im) nu permite atingerea unor concentraţii
eficiente
- activitatea anticomplementară determină eliberare excesivă de
mediatori, cu efecte vasomotorii
- fragmentul Fc al Ig se leagă de membrana unor celule, cu efect lezional
- acţionează numai în stadiile precoce ale infecţiei bacteriene, în stadiile
incipiente înainte de fixarea exotoxinelor în ţesuturi şi numai în etapa de
viremie a infecţiei virale.

• Administrare:
- pe cale intramusculară
- doza: 0,1 – 0,3 ml/kgc numai în scop prevenţional, într-o singură
administrare la 24-72 ore de la contactul infectant
- preparatul comercial: Ig standard 1 fiolă = 2 ml, concentraţie de 10%
sau 16%
IMUNOGLOBULINELE SPECIFICE

• Date generale:
- a 2-a generaţie de gammaglobuline specifice
- reprezintă un amestec de plasmă de la donatori care au fost cert
imunizaţi faţă de o anumită componentă antigenică; conţin fracţiunea
gammaglobulinică în proporţie de 80-90%, cu activitate
anticomplementară neglijabilă
- au un conţinut crescut în anticorpi specifici
- se prezintă ca soluţie apoasă de Ig 5% stabilizat cu glicină 0,2 M şi
maltoză 10%
- pH = 6,8
- se obţin din sângele placentar de la femei anterior vaccinate

Imunoglobulinele specifice sunt incluse în scheme variate alături de

chimioterapice, pentru prevenţia şi tratamentul unor boli infecţioase la pacienţi
cu imunosupresie.

• Indicaţii:
- pentru prevenţia “ţintită” a unor boli infecţioase: Ig specifice anti -
tetanos, rabie, hepatită virală B, herpes, varicelă, tuse convulsivă,
parotidită epidemică, rujeolă, rubeolă, varicela-zoster,
meningoencefalită prin arbovirusuri, citomegalovirus etc.
- Ig specifice anti D
• Avantaje:
- eliminare lentă (rămân în circulaţie 20 –40 zile)
- pot fi păstrate mai mult de 6 luni, fără risc de degradare, la +4 - +8OC
- concentraţie crescută în anticorpi (volum mic, eficienţă superioară)
- bine tolerate, riscuri minime de accidente anafilactice sau boala serului.

• Dezavantaje:
- rare reacţii de sensibilizare a organismului, la administrări repetate.

• Administrare:
- strict intramuscular
- doza: 0,5 - 1ml/kgc pre- sau postexpunere la contactul infectant, cu
repetarea dozei la un interval de timp.
IMUNOGLOBULINELE PENTRU ADMINISTRARE INTRAVENOASĂ

• Date generale:
- a 3-a generaţie de gammaglobuline (1980); au fost introduse în practica
medicală în 1952 de Bruton pentru tratamentul agamaglobulinemiei
X-linked; în prezent acestea au numeroase alte indicaţii;
- amestec de plasmă care conţine fracţiunea gammaglobulinică în
proporţie de 95%, cu activitate anticomplementară absentă (ameliorarea
produsului prin eliminarea agregatelor de complement prin metode de
stabilizare a soluţiilor de Ig prin adaos de albumine, centrifugare,
filtrare pe membrană “milipor”, absorbţie pe cărbune activ/fosfat
tricalcic)
- sunt obţinute din plasma recoltată de la peste 60.000 donatori
- se prezintă ca o soluţie apoasă 5%, cu pH = 4,5; preparată din plasma
uscată;
- sunt jumătăţi de IgG care păstrează doar fragmentul F(ab’)
(IgG monomerice)

• Indicaţii:
- prevenţional
- curativ (suplinire cu anticorpi – în tratamentul unor boli autoimune, ca
urmare a acţiunii secundare de inhibie a sintezei imunoglobulinelor
proprii pacientului)
- adjuvant

• Administrare:
- numai intravenos
• Doza:
- în imunodeficienţe se administrează doze lunare între 400 – 500mg/kgc,
astfel încât să fie menţinute nivele plasmatice peste 500mg/dl;
- în scop prevenţional sau adjuvant, dozele sunt de 200 – 400
mg/kgc/administrare.

• Reacţii adverse:
- la 1-15% dintre cei care primesc IgIV pot să apară reacţii moderate,
benigne, cum ar fi: cefalee, fatigabilitate, greaţă, vărsături, febră (sub
38OC), mialgii, vertij, legate în special de infuzia rapidă a preparatului;
foarte rar reacţii cutanate (urticarie, prurit, peteşii)
- la persoanele cu istoric de migrenă s-a notat, uneori, apariţia meningitei
aseptice.
- reacţii anafilactice severe pot să apară doar la persoanele cu deficit
complet de IgA asociat cu prezenţa de Ac anti IgE şi anti IgA; la aceşti
pacienţi se preferă administrarea unor preparate cu conţinut redus de
IgA (Gammagard, Gammar, Venoglobulin).

Avantaje:
- preparatele pentru administrare intravenoasă (spre deosebire de Ig
umane standard care se administrează strict im) pot fi administrate în
volume mari;
- inocularea este mai puţin dureroasă;
- aport de IgG rapid şi în concentraţii eficiente;
- sunt similare imunoglobulinelor native ca distribuţie a subclaselor de
IgG şi caracteristicilor farmacokinetice;
- sunt foarte bine purificate.
• Dezavantaje:
- au o durată scurtă în organism (se elimină în 24 h).

• Preparate comerciale:
- GAMMAR – P i.v. (Aventis) – preparat liofilizat
- GAMAIMUNE N (Bayer) – condiţionat în formă lichidă
- GAMMAGARD S/D (Baxter) – preparat liofilizat
- PANGLOBULIN (American Red Cross)
- VENOGLOBULIN S (Alpha Therapeutic) – preparat liofilizat
- SANDOGLOBULIN (Novartis) – preparat liofilizat
- POLYGAM S/D – preparat liofilizat
- GAMAGLOBULINA PENTRU ADMINISTRARE INTRAVENOASĂ –
produsă de Institutul Cantacuzino Bucureşti este condiţionată în fiole (1
fiolă = 10 ml/0,5g gamaglobulină umană) sau flacoane (1 flacon = 1g).
INDICAŢII ÎN PRACTICA MEDICALĂ

A. Utilizarea Ig în tratamentele substitutive şi imunomodulatorii (tabel 1)

1. pacienţii cu afecţiuni maligne: leucemia limfatică cronică, mielom multiplu

- terapeutic: IgIV cu rol substitutiv
2. pacienţi arşi cu deficite imunitare umorale prin pierderi de proteine (exsudaţie +
sinteză limitată)
- preventiv: IgIV
3. pacienţi spitalizaţi în secţii ATI (risc de infecţii nosocomiale)
- preventiv: IgIV
- terapeutic: IgIV
4. pacienţi cu grefă medulară, renală, hepatică
- preventiv: pentru infecţii inclusiv virale, mai ales CMV + imunomodulatori
- terapeutic: IgIV
5. pacienţi hemodializaţi
- preventiv: pentru prevenirea infecţiei cu CMV
- terapeutic: IgIV
6. pacienţi cu infecţie HIV
- pentru diminuarea numărului infecţiilor severe la copiii HIV+
- rol curativ în hiperimunoglobulinemia G policlonală din infecţia HIV şi
trombocitopenia secundară
7. pacienţi cu purpură trombocitopenică idiopatică
8. pacienţi cu reacţii toxice inflamatorii generalizate de tipul sindromului Sannareli
- Schwartzman Herxheimer
9. pacienţi cu sindrom Kawasaki
10. pacienţi cu deficite imune primare care răspund la terapia intravenoasă de
substituţie cu imunoglobuline (tabel 2)
 TABELUL 1
Mecanismul de acţiune al imunoglobulinelor în imunodeficienţe

Tipul afecţiunii care induce imunodeficienţa

Funcţia Agama- Prematuritate LLC MM arşi Terapie

imunologică globulinemia intensivă

deficientă

Sinteza Ig + + + + +
Pasaj trans-
placentar de Ig +

 catabolismului
Ig + +
Complement + +
Granulocite + + + +
Celule NK + +
T “helper” + + +
Monocite + +

LLC = leucemie limfatică cronică

MM = mielom multiplu
+ = indică un mecanism de imunodeficienţă
= deficienţe corectate prin administrare de Ig
 TABELUL 2
Imunodeficienţe primare care răspund la tratamentul de substituţie cu
imunoglobuline intravenoase

Clasa Boala Defectul imun

Dereglări ale liniei Sindromul DiGeorge Limfopenie; deficienţe ale
limfocitare T (aplazia timică completă) limfocitelor T helper,
determinând  sintezei de Ac
Hiperimunoglobulinemia M Defecte în expresia ligandului
CD40 pe limfocitele T
Dereglări ale liniei Agamaglobulinemia Hipogamaglobulinemia
limfocitare B X- linked
Alte imunodeficienţe Hipogamaglobulinemia
comune
Dereglări ale liniilor Sindromul Wiskott-Aldrich  IgM
limfocitare T+B Ataxia telangiectazia  IgA
Imunodeficienţe severe Agamaglobulinemia cu defecte
combinate majore ale limfocitelor T
B. Utilizarea imunoglobulinelor în infecţii bacteriene
1. Infecţii cu coci patogeni
a) Ig umane antistafilococice:
- preparate din plasma persoanelor imunizate cu anatoxină
stafilococică;
- preventiv: 2-6 ml i.m., cât mai precoce după contactul infectant
- terapeutic: osteomielite, septicemii, meningite purulente (în asociere
cu antibiotice), arşi
b) Ig umane antistreptococice:
- preventiv: la contacţii receptori cu copii cu scarlatină
- terapeutic: copii 1-14 ani; determină o evoluţie favorabilă a bolii,
scad riscul complicaţiilor, dar nu reduc portajul.
c) Ig umane îmbogăţite cu anticorpi anti - Haemophilus
- curativ: la imunodeprimaţi

2. Infecţii cu Enterobacteriaceae
- Ig preparate din ser antidizenteric de cal (Shiga+Flexneri)
- Ig preparate din ser iepure imunizat cu E. coli, S. typhi,
S. typhimurium

3. Infecţii cu Bordetella pertussis

- preventiv: copii contacţi
- curativ: diminuarea perioadei spasmodice şi a complicaţiilor
pulmonare
4. Infecţii zooantroponozice
a) Ig specifice anti - bruceloză
- preventiv: efect redus
- curativ: precoce, din a- 3 -a zi de boală, în asociere cu
antibiticoterapia
b) Ig specifice anti - tularemie
- experimental
c) Ig specifice anti - cărbunoase
- curativ: numai în administrare precoce
d) Ig specifice anti - leptospiroză
- curativ: • 9 –10 ml la copii cu vârste între 8 – 13 ani;
• 20 –30 ml la adulţi

5. Toxiinfecţii
a) Ig specifice anti - difterie
- se preferă prevenţia cu vaccinuri
- curativ: 500-1000 u.i./kgc la copii, foarte precoce
b) Ig specifice anti - tetanos
- preventiv: 100 - 200 u.i. la copil; 500 u.i. la adult (şi vaccinare;
inclusiv pentru tetanosul nou-născutului)
- curativ: 20.000 u.i.
c) Ig specifice anti - botulism (A+B)
- candidate, mai ales în botulismul infantil
C. Utilizarea imunoglobulinelor în infecţii virale
– înlocuiesc preparatele vaccinale greu de sintetizat şi chimioterapicele cu
eficienţă limitată.

a) Ig specifice anti - rujeolă

- preventiv:
• contacţii imunocompromişi (sugarii 3 luni, copiii
instituţionalizaţi, cei cu afecţiuni maligne, copiii HIV simptomatici)
→ 0,50 ml/kgc i.m.(80 mg IgG/kg), cu eficienţă timp de 3-4 săpt.;
• contacţii imunocompetenţi
→ 0,25 ml/kgc i.m. (40 mg IgG/kg)
- curativ: 0,4 ml/kgc + vaccinare

b) Ig specifice anti – rubeolă

- preventiv: gravide 20 ml (în general 0,55mg/kgc), în primele 3-5 zile
de la contactul infectant; copii 0,6 – 1 ml

c) Ig specifice anti – varicelă

- preventiv: 125 u.i./10 kg (20-40 mg IgG/kg) i.m. (maxim 625 u.i.)

d) Ig specifice anti – gripă

- preventiv: se preferă vaccinarea; cazurile grave: 0,25 ml/kgc

e) Ig specifice anti – parotidită

- curativ: pentru prevenirea orhitei urliene se administrează 20 ml
- preventiv: 0,2-0,3 ml/kgc în primele 3-4 zile de la contactul infectant
f) Ig specifice anti – rabie
- preventiv: Ig specifice 20 u.i./kgc i.m. imediat după agresiune +
vaccinare la 24 de ore după administrarea Ig;

g) Ig specifice anti – poliomielită

- preventiv: la gravide, copii cu tonsilectomie, copii din colectivităţi,
personal laboratoare etc.
- curativ: în primele 7 zile de boală → 12 ml la copii  3 ani;
24 ml la copii  3 ani

h) Ig specifice anti – encefalită virală transmisă prin căpuşe

- Ig specifice preparate din ser de cal hiperimunizat
- preventiv: 3-6 ml timp de 2-4 zile, cu 1-3 zile înainte de contact
- curativ: 3-6 ml timp de 2-4 zile, ameliorează evoluţia bolii fără însă a
modifica sechela paralitică

i) Ig specifice anti –hepatită virală A

- eficiente în pre- şi post- expunere
- pot contribui la reducerea riscului de îmbolnăvire şi a severităţii bolii,
fără modificarea incidenţei
- 0,02 – 0,06 ml/kgc; asocierea imunizării pasive + active creşte durata
protecţiei până la 6 luni.
j) Ig specifice anti –hepatită virală B (HBIG)
- recomandate în situaţii de contaminare accidentală certă sau la
persoanele cu risc:
 postexpunere: adult – 0,06 ml/kgc (10 mgIgG/kg) sau 5 ml i.m., în
primele 24 de ore + vaccinare concomitentă antihepatită virală B dar
în alt situs anatomic (cu 4 doze, la 0, 1, 2, 12 luni);
 nou-născuţi din mame purtătoare de VHB (AgHBs+, AgHBe+):
HBIG 0,5 ml i.m. + vaccinare concomitentă, în altă zonă anatomică,
în primele 12 ore după naştere;
 expunerea sexuală sigură: HBIG în primele 14 zile de la contactul
infectant.

D. Imunoglobuline specifice anti-D

 sunt soluţii de IgG umane, având o concentraţie de 15%; conţin
titruri importante de de anticorpi anti Ag Rh (D).
 se administrează la mama Rh – în primele 72 de ore de la naşterea
primului copil Rh+, pentru a preveni apariţia bolii hemolitice la
următorii copii.
 doza este în general de 2 ml, i.m.
 reacţii adverse: rare reacţii locale, creşterea moderată a temperaturii.

Contraindicaţii ale Ig anti D:

 sarcina în evoluţie cu izoimunizare
 izoimunizare preexistentă
 Protocol de investigare şi prevenţie specială
a sindromului de izoimunizare Rh

I. În sarcină:
- consultaţie prenatală (trim.I) – determinare grup sanguin, Rh la gravidă
şi soţ
- gravida Rh – cu soţ Rh +: la 12 săpt. de sarcină se face determinare Ac
anti D
a) Ac anti D absenţi:
- repetă la 28-36 săptămâni;
- la 28 săptămâni primeşte 1 doză = 300g Ig specifică anti D;
• dacă acum Ac anti D sunt absenţi, va intra în program de
prevenţie specială după naştere (conform protocol);
• dacă Ac anti D sunt prezenţi, conduită în funcţie de titru:
 1/8  benign
1/8  urmărim starea fătului
1/64  afectare fetală; conduită terapeutică în
funcţie de vârsta sarcinii

b) Ac anti D prezenţi: urmărim starea fătului; determinări în dinamică a

titrului de Ac la fiecare 4 săptămâni:
- creşterea constantă  suferinţă fetală
- scăderea titrului  reacţie anamnestică
• imunosupresie de sarcină
• transfer masiv de Ac în circulaţia fetală cu fixarea acestora pe
hematiile fetale (alarmă)
 II. După naştere:
- recoltare de la mama Rh- cu soţ Rh+ a 2 probe de sânge venos 
determinare grup sangvin, Rh, Ac anti D
- recoltare de la făt a 2 probe de sânge din cordonul ombilical 
determinare grup sangvin, Rh, test Coombs direct (pentru a pune în
evidenţă eventuala izoimunizare Rh, situaţie în care administrarea de Ig
anti D este contraindicată).

Atunci când avem:

- mama Rh – cu făt Rh +
- Ac anti D absenţi (în sângele matern)
- test Coombs direct negativ (sânge din cordon ombilical)
se administrează 1 doză standard de Ig specifică anti D
intramuscular în primele 72 de ore de la naştere (tabel 3)
Eficienţa prevenţiei cu Ig anti D se stabileşte prin dozarea Ac anti D în sângele
matern la 6 luni şi la 1 an după naştere: absenţa lor indică succesul prevenţiei.

TABELUL 3
Dozele standard de imunoglobulină specifică anti D
300 g pentru hemoragie 25 ml
600 g pentru hemoragie = 25-50 ml
Doza 900 g pentru hemoragie = 50- 75 ml
standard 1200 g pentru hemoragii mari (4 administrări la interval de 12 ore)

III. După avort:

Trim. I  prevenţie cu minidoză de Ig specifică anti D (50g)
Trim.II  prevenţie cu doza standard de Ig specifică anti D (300 g)