MEDICAMENTE BIOLOGICE CURS 9-

10

Şef lucr. dr. Anca MOISEI

05.03-25.05.2015
 Imunoterapia
• Medicamente care stimulează, sau suplinesc unele din funcţiile
de apărare a organismului
–Vaccinoterapia (Vaccinoprevenţia)

•Scop profilactic

•Scop terapeutic

–Seroterapia

•Anticorpi policlonali (animali, umani)

•Anticorpi monoclonali
 Imunoterapia pasivă

• IMUNOTERAPIA PASIVĂ = SEROTERAPIE

–Obţinerea anticorpilor (Ig)
•Anticorpi policlonali = seruri imune
–Precipitare din sânge uman sau animal
» Cu solvenţi organici: metanol, acetonă
» Cu săruri anorganice (salefiere):
(NH4)2SO4, Na2SO4.
–Izolare şi purificare
» Ultracentrifugare
» Metode cromatografice
» Metode electroforetice
– Pentru a putea fi utilizate în scop terapeutic, puritatea
preparatelor trebuie să fie de cel puţin 90%
 Anticorpi policlonali (seruri imune)
• Serurile imune, sau terapeutice
–sunt produse biologice obţinute din serul sanguin al unui animal
imunizat prin vaccinare, sau din serul unui convalescent
imunizat prin infecţie naturalã, sau prin vaccinare

–conţin anticorpi specifici, capabili sã neutralizeze acţiunea

antigenului corespunzãtor

–realizează o protecţie imediată, dar de scurtă durată

•seruri obţinute din sânge uman - 20-30 zile
•seruri obţinute din sânge animal -10-15 zile

–eficienţa lor nu depinde de starea sistemului imun al

organismului care le primeşte sunt utile la pacienţii
imunodeprimaţi
 Anticorpi policlonali (seruri imune)
• Serurile imune, sau terapeutice
–Clasificare
•după specia organismului donor
–homologe = serurile recoltate de la convalescenţi sau de la
voluntarii imunizaţi prin vaccinare
–heterologe = serurile obţinute prin imunizarea animalelor
•după natura antigenelor folosite pentru obţinerea
anticorpilor
–seruri imune antimicrobiene - obţinute prin administrarea
antigenelor celulare (serurile antistreptococice şi
antimeningococice)
–seruri antitoxice - obţinute prin imunizarea organismelor cu
toxine şi anatoxine (serurile antidifteric şi antitetanic)
–seruri imune mixte (antimicrobiene şi antitoxice), obţinute
prin imunizarea cu antigene celulare şi cu toxine (serul
antigangrenos)
 Seruri homologe
• Sunt Ig obtinute din sânge uman de la convalescenţi, sau de la
voluntari imunizaţi prin vaccinare
–Ig umane normale
–Ig umane specifice

• Avantajele serurilor homologe

–Fenomenele de hipersensibilizare apar mult mai rar decât în cazul
serurilor heterologe
–Pot fi administrate doze repetate fară riscul şocului anafilactic
–Realizează o protecţie mai îndelungată decât serurile heterologe
–Dozele sunt mult mai mici
–Nu este necesară anamneza prealabilă şi testarea sensibilităţii
bolnavului
 Seruri homologe
• Seruri
–Ig umane normale
–Ig umane specifice
•Imunoglobulina anti-D
•Imunoglobulina anti-hepatită A
•Imunoglobulina anti-hepatită B
•Imunoglobulina anti-rujeolică
•Imunoglobulina anti-oreion
•Imunoglobulina anti-tuse
convulsivă
•Imunoglobulina anti-tetanică
•Imunoglobulina anti-
rubeolică
•Imunoglobulina anti-variolică
•Imunoglobulina anti-
varicela- Zoster
•Imunoglobulina anti-
stafilococică
•Imunoglobulina anti-virus
sinciţial respirator
•Imunoglobulina anti-
encefalite produse de căpuşe
(Borellia)
•Imunoglobulina anti-febra
hemoragică Crimeea-Congo
 Ig umane normale
• Obţinere
–Se obţin din sânge recoltat de la adulţi normali, sănatoşi

• Caracterizare
–Conţin în special Ig G
–Se caracterizează printr-un conţinut (titru) variat de
anticorpi (în general faţă de agenţi patogeni comuni),
originea acestora fiind dublă:
•Imunizare prin îmbolnăviri
•Imunizare prin vaccinări
 Ig umane normale
• Indicaţii
–Boli ale sângelui: purpura trombocitopenică idiopatică, boala
hemolitică a nou-născutului, agranulocitoza, etc.
–Hipogamaglobulinemie
–Pacienţi imunodeprimaţi (terapie cu imunosupresoare, HIV,
afecţiuni hematologice maligne, prematuri)
–Maladia Crohn
–Infecţii bacteriene recidivante
•Administrarea de Ig poate fi asociată cu terapia antibiotică =
efect de potenţare
–Afecţiuni ale pielii: dermatită atopică, epidermoliză
buloasă, urticarie autoimună
–Imunizare pasivă: hepatită A/B, rubeolă, infecţii cu CMV
 Ig umane normale
• Administrare
–în funcţie de modul de administrare, există 2 tipuri distincte de
preparate (diferă prin gradul de puritate):
•pentru administrare iv – conţine 3-6% proteine, se
administrează în imunodeficienţele primare şi bolile sanguine
•pentru administrare im – conţine aprox. 16% proteine, se
utilizează pentru imunizări pasive
•au fost citate şi alte căi de administrare
–perfuzie subcutanată – când calea iv nu este disponibilă
–administrare orală – infecţii grave ale tractului digestiv,
ulcer
–dozele se stabilesc în funcţie de gravitatea afecţiunii, în mg / kg
corp
–se preferă o încărcare a organismului prin administrarea unei
doze de atac, după care se continuă cu un tratament de întreţinere
 Ig umane normale
• Reacţii adverse
–Reacţii de tip frisoane-hipertermie care pot fi însoţite de cefalee, ameţeli,
manifestări alergice, scăderea tensiunii arteriale
–Reacţii anafilactice şi reacţii cutanate - rar

• Contraindicaţii
–Hipersensibilizare
–Pacienţi care prezintă anticorpi circulanţi anti IgA

• Interacţiuni medicamentoase
–Vaccinuri ce conţin virusuri vii atenuate (rujeolă, rubeolă, oreion,
varicelă)
• Vaccinurile se administrează după 6 săpt. (3 luni) de la administrarea
de Ig
• Dacă pacientul a fost vaccinat cu maxim 2 săpt. înainte de
administrarea de Ig, va fi necesar un control al anticorpilor obţinuţi
post-vaccinare şi efectuarea unui eventual rapel
 Ig umane normale
• Forme farmaceutice
–Fiole cu soluţie limpede de culoare galben-pal → slab brun
–Fiole cu pulbere liofilizată + solvent
–Conţin în general 50 mg/mL

• Conservare
–4-8oC, se evită congelarea
–Ferit de lumină
–Pe durata conservării poate să apară o uşoară opalescenţă sau
particule mici în suspensie, fără afectarea preparatului
–Soluţia obţinută prin reconstituire din pulbere liofilizată se
utilizează imediat, sau în maxim 2 ore de la preparare
 Ig umane normale

• Preparate
–Este oficinală în Ph. E. ed. 3-a:
•Immunonoglobulinum humanum normale
•Immunonoglobulinum humanum normale ad usum intravenosum
–Endobuline – pulbere liofilizată şi solvent pentru soluţie
injectabilă 50mg/mL
–Gammagard – pulbere liofilizată şi solvent pentru soluţie
injectabilă 50mg/mL
–Venoglobulin S - soluţie pentru administrare iv 50mg/mL
 Ig umane specifice
• Ig antiD (anti Rh)
–Obţinere
•Se obţine din plasma donatorilor D-negativi imunizaţi
împotriva antigenului eritrocitar de suprafata D
–Caracterizare
•Conţine 10-18% proteine din care > 90% sunt Ig G
•Se caracterizeză printr-un conţinut crescut de anticorpi
specifici faţă de antigenul eritrocitar D, dar poate conţine şi
anticorpi contra altor grupe de sânge
–Indicaţii
•Profilaxia anemiei hemolitice a nou-născutului
•Izoimunizarea din transfuziile sanguine
•Purpura trombocitopenică idiopatică
 Ig umane specifice
• Ig antiD (anti Rh)
–profilaxia anemiei hemolitice a nou-născutului
•previne formarea anticorpilor materni faţă de
eritrocitele Rh-pozitive fetale care vin în
contact cu sângele matern în timpul naşterii sau
a unui avort; formarea acestor anticorpi produc
la următoarele sarcini anemia hemolitică a nou-
născutului
•dacă s-au format anticorpi materni faţă de
eritrocitele Rh-pozitive fetale, administrarea Ig
anti D este ineficientă
 Ig umane specifice
• Ig antiD (anti Rh)
–Administrare
• Prevenirea fenomenului de izoimunizare - IM, IV
– Pe perioada sarcinii, în cazul de:
»Intervenţii chirurgicale (amniocenteză, sau alte manevre
obstetricale)
» Avort terapeutic sau spontan
»Prevenirea izoimunizarii administrarea unei doze de 1500 UI în
săptămâna 28- 30 de sarcină – IM (scheme variate)

– Imediat după naştere, sau în maximum 72 ore – im (până în ziua 28

de la naştere, însă protecţia realizată va fi mai scăzută)
» 500 UI suprimă răspunsul imun pentru 4 mL sânge fetal (intrat în
contact cu sângele mamei; frecvent se estimează 15mL) administrea
unei doze de 1500 UI
» 1 UI = 0,20µg Ig anti-Rh
• Izoimunizare din transfuziile sanguine – doza depinde de volumul de
sânge administrat
• Purpura trombocitopenică – doze reduse, adm. strict IV
 Ig umane specifice
• Ig antiD (anti Rh)
–Reacţii adverse
• Locale: eritem, durere la locul de administrare
• Generale:
–Specifice: cefalee, frisoane, febră, hemoglobinurie, dureri lombare
(hemoliza rapidă)
–Nespecifice: astenie, vertij, ameţeli, somnolenţă, hipo/hipertensiune,
paloare, prurit, transpiraţii, durere abdominală, greaţă, vomă, diaree

–Contraindicaţii
• indivizi RhO(D)-pozitivi
• antecedente de reacţii anafilactice sau alte tipuri de reacţii sistemice grave
la imunoglobuline
• indivizi care prezintă deficit de imunoglobulină A şi prezintă anticorpi anti-
IgA
–Precauţii
• Vaccinuri vii atenuate
 Ig umane specifice
• Ig antiD (anti Rh)
–Forme farmaceutice
• Fiole cu soluţie limpede de culoare galben-pal → slab brun
• Fiole cu pulbere liofilizată + solvent
–Conservare
• 4-8oC, se evită congelarea
• Ferit de lumină
• Soluţia obţinută prin reconstituire din pulbere liofilizată se utilizează
imediat, sau în maxim 2 ore de la preparare
–Preparate
• Este oficinală în Ph. E. ed. 6-a:
–Immunoglobulinum humanum anti-D
–Immunoglobulinum humanum anti-D ad usum intravenosum
• Partobulin - pulbere liofilizată şi solvent pentru soluţie injectabilă
(250, 500, 2500, 5000 μg)
• Partogamma T – seringi preîncărcate ce conţin 250 şi 330 μg
• RHOGAM 300 ug, Rhesonativ 625
 Ig umane specifice
• Ig antihepatită B
–Se obţine din plasma donatorilor ce prezintă anticorpi specifici faţă de
antigenele de suprafaţă ale virusului hepatitei B
–Caracterizare
• Oficinală în Ph. E. ed. 6-a:
–Immunoglobulinum humanum hepatidis B – min. 100 UI/mL
–Immunoglobulinum humanum hepatidis B ad usum intravenosum
– min. 50UI/mL
–Indicaţii
• Profilacticimunizarea persoanelor expuse (care care urmează a fi
expuse) virusului
–Nou-născuţi cu mame Ag HBs pozitive
–Expunere accidentală la sânge sau materiale contaminate
–Contact sexual cu persoană contaminată + vaccin
• Administrare: im şi iv
–Forme farmaceutice: soluţie şi pulbere liofilizată
• Conservare: ferit de lumină, 4-8oC, se evită congelarea
• Preparate: Hepuman, Hepatect, HepaGam B, IVHEBEX
 Ig umane specifice
• Ig antihepatită A
–Se obţine din plasma donatorilor ce prezintă anticorpi specifici
faţă de virusul hepatitei A
–Caracterizare
•Min. 600 UI/mL
•Ph. E.: Immunoglobulinum humanum hepatidisA
–Indicaţii
•Călătorii în zone cu risc crescut
–Se preferă administrarea vaccinului
•Prevenirea apariţiei bolii după un contact cu agentul patogen
–Debutul > 1 săptămână se adm. Ig Reducerea severităţii
simptomatologiei
–Debutul < 1 săptămână vaccin anti-hepatita A
–Se pot administra concomitent zone diferite
–Preparate: Globuman Hepatite A
•sol. inject. 100 mg/mL
 Ig umane specifice
• Ig antivaricelă
–Se obţine din plasma donatorilor ce prezintă anticorpi specifici
faţă de virusului varicela – Zoster
–Caracterizare
•Min. 50 UI anticorpi specifici/mL
•Ph. E.:
–Immunoglobulinum humanum varicellae
–Immunoglobulinum humanum varicellae ad usum
intravenosum
–Indicaţii
•Afecţiune extrem de contagioasă > 90% din contacţi
–Profilactic, la persoane susceptibile
» Imunocompromişi, nou-născuţi, gravide
–Profilactic, în cazul unei expuneri masive
–Preparate
•Varitect – sol. inj. 50 mg/mL
 Ig umane specifice

• Ig antirabică
–Se obţine din plasma donatorilor imunizaţi împotriva rabiei şi
conţine anticorpi specifici care neutralizeză virusul rabiei
–Caracterizare
•Min. 150 UI/mL
•Ph. E.: Immunoglobulinum Humanum Rabicum
–Indicaţii
•Persoanele expuse la virusul turbării
–Preparate:
•Berirab P– sol. inj. 150 UI/mL, Rabuman – sol. inj. 150 UI/mL
 Ig umane specifice
• Ig antirujeolă
–Se obţine din plasmă ce conţine anticorpi specifici faţă de virusul
rujeolei
–Caracterizare
•Min. 50 UI/mL
•Ph. E.: Immunoglobulinum Humanum Morbillicum
–Indicaţii
•Afecţiune extrem de contagioasă > 90% din contacţi
– Profilactic, la persoane susceptibile
» Imunocompromişi
» Nou-născuţi
» Reducerea gravităţii simptomatologiei – mai putin
utilizat

– Preparate: Immunomorb – sol. inj. 50 UI/mL

 Ig umane specifice

• Ig antitetanică
–Se obţine din plasmă ce conţine anticorpi specifici faţă de toxinele
de
Clostridium tetani
–Caracterizare
•Min. 100 UI/mL
•Ph. E.: Immunoglobulinum Humanum Tetanicum
–Indicaţii
•Persoanele expuse la toxinele bacilului tetanic
–Preparate:
•Tetabuline – sol. inj. 250 UI/mL, Immunotetan – sol. inj. 250
UI/mL, TETAGAM 250ui/mL
 Ig umane specifice
• Ig antirubeolă
–Se obţine din plasmă ce conţine anticorpi specifici faţă de virusul
rubeolei
–Caracterizare
•Min. 4500 UI/mL
•Ph. E.: Immunoglobulinum Humanum Rubellae
–Indicaţii
•Gravide neimunizate
– Prevenirea sindromului congenital rubeolic

–Preparate:
•Immunoros
 Ig umane specifice

• Imunoglobulina anti-encefalită produse de căpuşe

–Borelioza (Borellia burgdoferri)

• Imunoglobulina anti-febră hemoragică Crimeea-Congo

–Nairovirus (vector - căpuşa)

• Ig anti HIV
–Conţine anticorpi anti HIV şi se obţine din plasma subiecţilor
HIV pozitivi asimptomatici
–Se încearcă imunizarea pasivă a pacienţilor cu SIDA
 Ig umane specifice
Ig umane specifice Sursa de obţinere Activitate Preparate
UI/mL
Ig antihepatită B plasma donatorilor ce min. 100 (iv) Hepuman
• Immunoglobulinum prezintă anticorpi specifici –sol. inject. 200 UI/mL
Humanum Hepatidis B faţă de antigenele de min. 50 (im) Hepatect
• Immunoglobulinum suprafaţă ale v. hepatitei B –sol. inject. 50 UI/mL
Humanum Hepatidis B
ad usum intravenosum

Ig antihepatită A plasma donatorilor ce min. 100 Globuman Hepatite A

•Immunoglobulinum prezintă anticorpi specifici – sol. inject. 100
Humanum Hepatidis A faţă de v. hepatitei A mg/mL
Ig antivaricelă plasma donatorilor ce min. 50 Varitect – sol. inj.
• Immunoglobulinum prezintă anticorpi specifici 50mg/mL
Humanum Varicellae faţă de v. varicelei
• Immunoglobulinum
Humanum Varicellae
ad usum intravenosum

Ig antirabică plasma donatorilor imunizaţi min. 150 Berirab – sol.

• Immunoglobulinum împotriva rabiei şi conţine inj.150UI/mL
Humanum Rabicum anticorpi specifici care Rabuman – sol. inj.
neutralizeză v. rabiei 150UI/mL
 Ig umane specifice

Ig umane Sursa de obţinere Activitate Preparate

specifice UI/mL
Ig antitetanică plasma donatorilor ce prezintă min. 100 Tetabuline – sol.
Immunoglobulin anticorpi specifici faţă de inj. 250UI/mL
um Humanum toxinele provenite de la Immunotetan – sol.
Tetanicum Clostridium tetani inj. 250 UI/mL
Ig antirujeolă plasma donatorilor ce prezintă min. 50 Immunomorb – sol.
Immunoglobulinu anticorpi specifici faţă de v. inj. 50 UI/mL
m Humanum rujeolei
Morbillicum
Ig antirubeolă plasma donatorilor ce prezintă min. 4500 Immunoros
Immunoglobulin anticorpi specifici faţă de v.
um Humanum rubeolei
Rubellae
Ig anti HIV plasma subiecţilor HIV In studiu
pozitivi asimptomatici
 Ig umane specifice
• Indicaţii
–Se administrează profilactic, pentru imunizarea persoanelor expuse
(sau care care urmează a fi expuse) la contactul cu antigenul
–se pot asocia cu Ig umană normală
• Administrare
–i.m, excepţie Ig antihepatită B şi Ig antivaricelă pentru care există şi
forme de administrare iv (puritate avansată)
• Forme farmaceutice
–Fiole cu soluţie limpede de culoare galben-pal → slab brun
–Fiole cu pulbere liofilizată + solvent
• Conservare
–4-8oC, se evită congelarea
–ferit de lumină
–Soluţia obţinută prin reconstituire din pulbere liofilizată se utilizează
imediat, sau în maxim 2 ore de la preparare
 Seruri heterologe
• Se obţin prin fracţionarea serului de cal imunizat contra
diverselor antigene
• Seruri antitoxice
–Serul antitetanic
–Serul antidifteric
–Serul antigangrenos
–Serul antibotulinic
• Seruri antibacteriene
–Serul antistafilococic
–Serul antimeningococic
–Serul anticărbunos (antiantrax)
• Seruri antivirale
–Serul antirabic
• Seruri antiveninoase
 Seruri heterologe

• Seruri antitoxice
–Serul antitetanic

–Serul antidifteric

–Serul antigangrenos

–Serul antibotulinic
 Seruri heterologe
• Serul antitetanic (s. antitoxic)
– Conţine globuline antitoxice de cal care au capacitatea de neutraliza specific
toxina produsã de Clostridium tetani
–Administrare
• Profilactic
–În cazul plãgilor tetanigene, la pacienţi nevaccinaţi antitetanic, vaccinaţi
incomplet, precum şi la cei cu antecedente vaccinale nesigure
–Doză unică de ser antitetanic 3000 – 20000 UI
–Se administrează sc, în primele 72 h de la eveniment
• Curativ
– Doză unică: adulţi (20000 – 60000 UI ), copii (10000 – 20000 UI)
–½ din doză se administrează im, iar ½ sc
–În formele severe se recomandã şi calea iv
–Concomitent cu serul, dar în altã regiune anatomicã se administrează
vaccin tetanic adsorbit
–Preparate
• Ser antitetanic purificat şi concentrat - (1500 UI/fiolã sau 20000 UI/fiolã) –
Inst. Cantacuzino
 Seruri heterologe
• Serul antidifteric (s. antitoxic)
–Conţine globuline antitoxice de cal care au capacitatea de a
neutraliza specfic toxina produsă de Corynebacterium
diphteriae
–Administrare
•tratamentul şi profilaxia difteriei
• dozã unicã: 20000-100000 UI
•½ din doză se administrează im, iar ½ sc

–Preparate
•Ser antidifteric purificat şi concentrat (20000 UI / fiolã )
– Inst. Cantacuzino
 Seruri heterologe
• Serul antigangrenos (s. antitoxic). Gangrena gazoasă
–Gangrena gazoasã
• infectie acutã determinatã de bacterii din genul Clostridium
• caracterizatã clinic prin mionecrozã extensivã, rapid progresivã, însotitã
de semne toxice generale, cu evolutie gravã
• complicaţie rară a plãgilor traumatice sau chirurgicale
–Factori favorizanţi implicaţi în producerea bolii
» hipoxie tisularã, prezenta unui corp strãin, tulburãri circulatorii,
asocierea unei alte infecţii bacteriene
–Traumatisme cu risc crescut sunt:
» traumatismele rutiere, fracturi deschise,
traumatisme prin cãdere, accidente de muncã, plãgi
prin împuscare
–Interventiile chirurgicale cu risc sunt:
» rezecţii de colon, intervenţii pe cãile biliare,
amputaţii de membre.

Gangrenă gazoasă
 Seruri heterologe
• Serul antigangrenos (s. antitoxic)
–Conţine globuline antitoxice de cal care au capacitatea de a
neutraliza specfic  toxinele produse de Cl. perfringens, Cl.
novyi, Cl. septicum, Cl. histolyticum
–2 forme:
•Monovalent: conţine anatoxina perfringens
•Polivalent: conţine toate anatoxinele
–Administrare
•Profilactic
–În cursul primelor ore de la rănire
–Doză unică
–1 fiolă administrată i.m.
 Seruri heterologe
• Serul antigangrenos (s. antitoxic)
–Administrare
•Curativ
–În cazurile de gangrenă gazoasă
–2-3 fiole zilnic- doza se repetă 2-3 zile
–Durata tratamentului seroterapeutic nu va depăşi 4 zile

–Preparate
•Ser antigangrenos polivalent, purificat şi concentrat (≥ 10
000 UI antitoxina perfringens, ≥ 10 000 UI antitoxina novyi,
≥ 6 000 UI antitoxina septicum, ≥ 4 000 UI antitoxina
histolyticum) – Inst. Cantacuzino
•Ser antiperfringens purificat şi concentrat (10000 UI/fiolă)
 Seruri heterologe
• Serul antibotulinic (s. antitoxic)

–Botulismul este o boala cauzata de o

toxina produsa de bacteria Clostridium
botulinum

• Simtomatologie:
– Ptoză, slăbiciune generalizată,
ameţeli, uscăciunea gurii şi gâtului,
vedere înceţoşată, diplopia şi disfagie
urmate de paralizie flască
descendentă simetrică, şi insuficienţă
respiratorie
•Toxina pătrunde în organism prin:
–Alimente păstrate necorespunzator Paralizia botulinică
–Plagi
 Seruri heterologe
• Serul antibotulinic (s. antitoxic)
–Conţine globuline antitoxice de cal care au capacitatea de a
neutraliza specfic toxinele produse de Clostridium botulinum
(A,B,E)
–2 forme:
•Monovalent: conţine antitoxina de tip A
•Polivalent: conţine toate anatoxinele
–Administrare
•tratamentul şi profilaxia botulismuluI
• dozã unicã: 100000-200000 UI
–Preparate
•Antitoxină botulinică trivalentă (Pasteur Merieux) – min. 16500
UI/fiolă
•Antitoxină botulinică tip A – min. 5000 UI/fiolă
 Seruri heterologe

• Seruri antibacteriene

–Serul antistafilococic

–Serul antimeningococic

–Serul anticărbunos (antiantrax)

 Seruri heterologe
• Serul anticărbunos
–Antraxul
•Boală infecţioasă acută, determinată de
Bacillus anthracis
•Forme:
–antrax cutanat (forma uzuală)
–antrax intern (pulmonar, digestiv,
meningian) - rar

Antrax cutanat Antrax pulmonar

 Seruri heterologe
• Serul anticărbunos
–Ser antimicrobian, obţinut din sângele cailor hiperimunizaţi cu
bacili cărbunoşi (B. anthracis)
–Forma farmaceutică: soluţie injectabilă
–Aspect: soluţie uşor opalescentă de culoare galben – brun; uneori
poate apărea un depozit slab, ceea ce nu indică o alterare a serului
–Indicaţii: în tratamentul infecţiilor cu B.anthracis:
•cărbune cutanat
•cărbune visceral (cărbune pulmonar, intestinal, sau meningeal)
•septicemie cărbunoasă
–Mod de administrare:
•Doze: dozele de ser se stabilesc şi se administrează în funcţie de
forma bolii:
–pustula malignă, 60 - 100 mL ser zilnic;
–celelalte forme, 100 - 200 mL ser zilnic.
•Calea de administrare: i.m sau i.v
 Seruri heterologe
• Serul antirabic (ser antiviral)
–Conţine globuline antitoxice de cal care au capacitatea de a
neutraliza specific virusul rabiei
–Administrare
•se adm. persoanelor muşcate grav de animale turbate sau
suspecte de turbare, în primele 72 h (înaintea apariţiei primelor
simptome)
•40 UI/kg corp, im, doză unică
•în muşcãturile grave se infiltrează ţesuturile din jurul plãgilor
cu ser antirabic pânã la 1/3 din doza totalã
–Preparate
•Ser antirabic purificat şi concentrat 500 UI/ fiolã sau 1500
UI/ fiolă
 Seruri heterologe

• Seruri antiveninoase

–Ser antivenin de şarpe

•Vipera sp., Crotalus sp., Bothrops sp., Micrurus sp., Naja sp.

–Ser antivenin de meduză

•Chironex sp.

–Ser antivenin de scorpion

–Ser antivenin de păianjen

•Phoneutria sp., Latrodectus sp., Atrax sp.
 Seruri heterologe
• Ser antivenin de şarpe
–Conţine globuline antitoxice de cal care au capacitatea de a
neutraliza specific veninul provenit de la diferite specii de şarpe
•Vipera sp., Crotalus sp., Bothrops sp., Micrurus sp.
–Se recomandă utilizarea serurilor specifice pentru şerpii
existenţi în zona geografică
–Oficinale
•Ph. Eur. Ed. 6-a: Immunoserum Contra Venena
Viperarum Europaearum
•USP: Ser antiveninos polivalent (Crotalide)
•USP: Ser antiveninos Micrurus

Vipera sp. Crotalus sp. Bothrops sp. Micrurus sp.

 Seruri heterologe
• Ser antivenin de şarpe
–Serul antiviperin (vipere europene) – oficinal
Ph. Eur.
• Indicaţii
–Muşcături de vipere (Europa)
» Monovalent: Vipera berus
» Polivalent: Vipera sp.

• Simptomatologia muşcăturii de
viperă
–Durerea acută, inflamarea zonei
afectate
–Poate să apară senzaţie de greaţă, vomă,
tulburări de vedere şi dificultăţi de
respiraţie
• Condiţionare
–Pulbere liofilizată + solvent
 Seruri heterologe
• Ser antivenin de meduză
– Chironex sp.
–Conţine globuline antitoxice de cal
care au capacitatea de a neutraliza
specific veninul provenit de la Meduză. Muşcătură de
meduze meduză
–Disponibil în Australia
• Ser antivenin
de scorpion
Scorpion. Muşcătură de scorpion

• Ser antivenin de păianjen

– Phoneutria sp.,
Latrodectus sp.,
Phoneutria sp., Latrodectus sp., Atrax sp.
Atrax sp.
 Seruri heterologe
• Reacţii adverse = r. serice
–Simptomatologia diferă de la persoană la persoană
• R. nespecifice– frison, febră, congestia feţei, durere la locul de
administrare (cedează la administrarea de antitermice şi analgezice
slabe)
• R. specifice: şoc anafilactic cu prãbuşirea tensiunii, colaps, crize
astmatiforme →moarte

• Înainte de administrarea unui ser se face testarea sensibilităţii = schemă

minimală de sensibilizare
–3 teste care intră în schema de sensibilizare
• Conjunctival
• Cutanat
• Intradermic
–Dacă testele sunt negative pacientului i se poate administra ser heterolog
–Concomitent cu serul, dar în altã regiune anatomicã se administrează
vaccin (când este disponibil)
 Imunoterapia
• Medicamente care stimulează, sau suplinesc unele din funcţiile
de apărare a organismului
–Vaccinoterapia (Vaccinoprevenţia)

•Scop profilactic

•Scop terapeutic

–Seroterapia

•Anticorpi policlonali (animali, umani)

•Anticorpi monoclonali
 Anticorpi monoclonali (AMC)

• Anticorpii monoclonali sunt

imunoglobuline monospecifice identice,
produse de un singur tip de celule imune
Clone ale aceleiaşi celule
părinte
–Clasificare
• În funcţie de procentul
peptide umane/peptide
murine
–AMC murini (100%
murini)
–AMC hibrizi (70- Clasificarea AMC în funcţie
de raportul peptide umane /
75% umani) peptide murine
–AMC umanizaţi (90-
 Anticorpi monoclonali
• Obţinere
–În funcţie de gradul de „umanizare” a AMC
• AMC murini
–Provin în general de la şoareci, alte specii animale
–Tehnologia hibridomului
• AMC hibrizi
• AMC umanizaţi
–Inginerie genetică
» tehnologia r-ADN

• AMC umani
–Tehnologia librăriilor de bacteriofagi
–Animale transgenice

Obţinerea AMC murini, hibrizi

şi umanizaţi
 Anticorpi monoclonali

• Avantaje / dezavantaje
AMC şi sufix Descrierea Avantaje în practică Dezavantaje în practică
Murin 100% murin Eficienţi în căutarea şi Eficienţă scăzută în iniţierea
„-momab” localizarea antigenului ţintă, unui răspuns imun de tipul.
precum şi în formarea Posibile reacţii adverse de
complexelor antigen-anticorp tipul şocului anafilactic.
Răspuns HAMA
Hibrid 75% uman Timp de ½ îndelungat. Răspuns HAMA
„-ximab”
Umanizat 95% uman Timp de ½ îndelungat. Răspuns HAMA
„-zumab”
Uman 100% uman Antigenicitate scăzută Răspuns HAMA
„-mumab” Timp de ½ îndelungat.
 Anticorpi monoclonali
• Reacţii adverse
–Diferă în funcţie de:
–Originea biologică a AMC
–Substanţele din componenţa AMC
–Mecanismul de acţiune al AMC

Amc murini Amc hibrizi Amc umanizaţi Amc umani

IMUNOGENICI SLAB IMUNOGENICI

 Anticorpi monoclonali

• Aplicaţiile AMC

–Din 1975 s-au raportat > 100 000 molecule

–Diverse utilizări
•Diagnostic

•Imagistică

•Terapeutic

•Purificare
 Anticorpi monoclonali
• AMC ca metodă de diagnostic
–Iniţial s-au utilizat anticorpii policlonali
–AMC se utilizează în:

•Cazurile în care specificitatea este cel mai important criteriu

–Dozarea hormonilor steroidieni circulanţi
–Diferenţierea tulpinilor virale

•Stabilirea stadiilor unor boli parazitare

•Stabilirea fenotipului în vederea transplantului

•Teste de sarcină
 Anticorpi monoclonali
• Utilizarea AMC în imagistică
–Metode specifice de identificare şi localizare a unor
afecţiuni
–În general se utilizează anticorpi marcaţi radioactiv (I
izotopii: 121, 123, 124; In 111; Tc 99)
–Proprietăţi

•Să fie stabili pe durata marcării şi după administrare

•Să prezinte o afinitate suficientă pentru localiza chiar şi

tumorile mici
•Să nu producă reacţii nedorite in vivo
– Timp de înjumătăţire scurt (ore, zile) examinare imediat după
administrare
 Anticorpi monoclonali
• Utilizarea AMC ca agenţi terapeutici
–Primul AMC aprobat de FDA – 1986
•AMC murini
•Anticorpi anti-HAMA

–Direcţii de utilizare
•AMC anti-tumorali
•AMC imunosupresori
•AMC anti-microorganisme infecţioase
•AMC anti-toxici
•AMC anti-alergici (hipersensibilizare)
 AMC anti-tumorali
• Reprezintă cea mai importantă aplicaţie terapeutică a AMC
–Agenţi biologici care mimează semnale naturale folosite de
organismul uman în controlarea creşterii celulare
–Transformarea şi progresia celulelor normale către un stadiu
avansat tumoral implică o serie de evenimente complexe
•alterări genetice
•proliferarea aberantă
•inducerea angiogenezei (VGEF)
•inhibarea apoptozei şi alterarea adeziunii celulare fenomene
care converg spre formarea celulei canceroase imunogene.
 AMC anti-tumorali

• Dovezi ale imunogenicităţii tumorilor

–Anumite tumori regresează spontan (melanoame,
neuroblastoame)
–Se înregistrează o creştere a incidenţei cancerelor primare şi
secundare (mai ales a tumorilor limfo-reticulare) la pacienţii
imunodeficitari
–La pacienţii cu tumori, în cadrul studiilor de mitogenicitate
şi citotoxicitate au fost depistaţi anticorpi şi limfocite T
–Tumorile apar cu precădere în cazul copiilor şi vîrstnicilor
(categorii populaţionale au un sistem imun cu eficacitate
scăzută)
–Animalele pot fi imunizate împotriva unui anume tip de
celulă tumorală
 AMC anti-tumorali

• Antigene asociate tumorilor = ŢINTE TUMORALE

–Modificări antigenice observate la celulele maligne
•reapariţia antigenelor fetale (antigene onco-fetale)
•exprimarea de antigene unice care nu se întîlnesc la celulele
normale.
–Se găsesc
•în formă solubilă în spaţiul vascular
•sau sunt prezente ca şi proteine membranare
–Depind de
•tipul tumorii
•localizare
 AMC anti-tumorali

• Categorii de antigene tumorale:

–Antigene asociate tumorilor
solide
–Antigene asociate limfoamelor
–Antigene asociate tumorilor
stromale
–Antigene asociate
vascularizaţiei tumorale
–Antigene asociate liganzilor care
favorizează creşterea tumorală
•factori de creştere vasculară -
VEGF
 AMC anti-tumorali
• Antigene asociate tumorilor solide = proteine de suprafaţă
–Familia receptorilor EGF (receptorii factorilor de creştere
epidermală)
•EGRF, HER2/neu - promovează proliferarea celulară şi induc
rezistenţa la apoptoză
–HER2/neu
» supraexprimat în ~25% cazuri de cancer de sân şi în alte
adenocarcinoame ovariene sau de prostată, plamâni şi
tract gastro-intestinal.
–EGFR
» supraexprimat în mai multe tumori solide, cum ar fi:
cancerul de plămâni cu celule mari, cancerul de sân,
colorectal, de prostată, sau tumori craniene.
–Familia moleculelor de adeziune – mai puţin accesibile AMC
•Antigenul carcinoembrionic (CEA) – intestin
 AMC anti-tumorali

• Antigene asociate tumorilor solide = proteine de suprafaţă

–Alte antigene
•Receptorul β al limfotoxinei
–prezent la suprafaţa majorităţii celulelor din carcinoamele
pancreatice, gastrice, sau de colon
–AMC direcţionaţi împotriva acestui receptor induc oncoza =
mecanism de moarte celulară
» presupune gonflarea celulelor, pierderea de constituenţi
celulari şi apoi necroza
•Alfa-fetoproteina
–proteină solubilă depistată în serul pacienţilor cu carcinom
hepato-celular, sau carcinom testicular non-seminal
 AMC anti-tumorali
• Antigene asociate tumorilor limfoamelor (celule maligne
circulante)
–Celulele neoplasmice hematologice sunt mai uşor de eliminat cu
ajutorul AMC datorită faptului că markerii sunt mai expuşi, iar
dozele utilizate sunt mai mici
–CD20
•rol important în activarea, proliferarea şi diferenţierea celulelor B
•prezent în aprox. 93% din limfoamele celulelor B
–CD80
•implicate în reglarea activării limfocitelor T
•prezent atât la suprafaţa limfocitelor normale (frecvenţă scăzută),
cât şi în diverse forme de limfoame T
–Alte antigene
•CD40
•CD52
•CD 33
 AMC anti-tumorali
• Variante de AMC:
–Neconjugaţi – se leagă de celula tumorală, sau de alte celule
implicate în multiplicarea canceroasă
•Induc apoptoza
•Blochează receptorii factorilor de creştere
•Induc mecanismele citotoxice (mediată celular, sau de
complement)
– Citotoxicitatea mediată de complement (CDC)
» Legarea AMC de Ag celular
» Activarea complementului
» Liza celulei ţintă
– Citotoxicitatea mediată celular dependentă de
anticorpi (ADCC)
•Transportul la ţintă al moleculelor citotoxice
 AMC anti-tumorali
• Variante de AMC:
–Conjugaţi – rol de transport a moleculei
citotoxice

• Toxine:
–bacteriene (toxina difterică şi exotoxina
provenită de la Pseudomonas sp.),
–din plante: ricina A (Ricinus communis), bryodina I
(Bryonia sp.), saporina (Saponaria officinalis)

• Chimioterapice:
–gemtuzumab ozogamicin (AMC umanizat conjugat
cu calicheamicină, antitumoral izolat din culturile de
Micromonospora echinospora subsp. calichensis)

• Izotopi radioactivi (131I, 111In, 90Y)

–odată ajunşi la nivelul celulelor tumorale emit radiaţii,
cel mai frecvent beta, având ca rezultat distrugerea
acestor celule
 AMC anti-tumorali
• Reprezentanţi

AMC Denumire Tip AMC Moleculă Indicaţii Observaţii

comercială ţintă
Rituximab Rituxan / Hibrid CD20 limfoame non- Neconjugat
MABThera Hodkin (NHL)
Alemtuzumab MabCampath Uman CD52 leucemii limfoide Neconjugat
cronice (LLC)
Bevacizumab Avastin Uman VEGF leucemii, limfoame Neconjugat
Trastuzumab Herceptin Uman HER2/neu cancer sân Neconjugat
Gemtuzumab Mylotarg Umanizat CD33 leucemii mieloide Conjugat cu
ozogamicin acute (LMA) calicheamicină
Ibritumomab- Zevalin Murin CD20 limfoame non- Conjugat cu 111In
tiuxetan Hodkin (NHL) şi 90Y
 AMC anti-tumorali
• Reacţii adverse
–Originea biologică a AMC
•Simptome caracteristice stărilor gripale
•Reacţii alergice

–Substanţele din componenţa AMC + mecanismul de acţiune al

AMC
•AMC - limfoame
–Toxicitate hematologică
–Insuficienţă funcţională a măduvei osoase
•AMC – tumori solide (Trastuzumab)
–Toxicitate cardiacă
•Sindromul sever de eliberare de citokine moarte în primele ore
de la administrare
 AMC anti-tumorali

• Forme farmaceutice
–Concentrat pentru soluţie
perfuzabilă
–Pulbere liofilizată
• + Solvenţi de reconstituire
specifici

• Administrare
–Perfuzare iv

• Conservare
–15-30°C sau la frigider
–ferit de lumină
 Anticorpi monoclonali

• Aplicaţiile AMC

–Utilizarea ca agenţi terapeutici

•AMC anti-tumorali
•AMC imunosupresori
•AMC anti-microorganisme infecţioase
•AMC anti-toxici
•AMC anti-alergici (hipersensibilizare)
 AMC imunosupresori

• Se administrează în
–Afecţiuni inflamatorii
•Artrita reumatoidă
–Afecţiuni autoimune (+ componentă inflamatorie)
•Psoriazis
•Maladia Crohn
–Prevenirea rejcţiei de grefă post-transplant
 AMC imunosupresori
• AMC imunosupresori utilizaţi în afecţiuni
inflamatorii
–Generalităţi
•Artrita reumatoidă (AR) este caracterizată
printr-un răspuns imun mediat celular la nivelul
articulaţiilor.
–Mediatori implicaţi în procesul inflamator = Ţinte
terapeutice:
•Moleculele complexului major de
histocompatibilitate
•Limfocitele CD4+
•IL-1 (Interleukina 1)
•TNF (factorul de necroză tumorală)
–Rezolvarea problemei = Inhibitori ai mediatorilor
•Anticorpi specifici = anticorpi monoclonali
(AMC)
 AMC imunosupresori utilizaţi în afecţiuni inflamatorii

• Patogeneza artritei reumatoide şi locul de acţiune a AMC

AMC

Sinteza şi modul de acţiune al TNF

Receptor pentru TNF

 AMC imunosupresori utilizaţi în
afecţiuni inflamatorii

• Reprezentanţi

Denumire Moleculă
AMC comercială Tip AMC ţintă Indicaţii
Infliximab Remicade Hibrid TNF-α Spondilita ankilozantă
Artrita reumatoidă
Adalimumab Humira Uman TNF-α juvenilă

Psoriazis
Receptor
Etanercept Enbrel solubil p75 TNF-α Artrita psoriazică

Boala Crohn
AMC imunosupresori utilizaţi în
afecţiuni inflamatorii
 AMC imunosupresori utilizaţi în
afecţiuni inflamatorii

• Infliximab, Adalimumab
–AMC obţinuţi prin tehnologia ADN-ului recombinant
–Neutralizează TNF-α liber şi TNF-α fixat pe membrana
celulelor

• Etanercept
–Se obţine prin inginerie genetică
–Se înlocuiesc fragmentele variabile ale IgG umane cu 2
receptori p75 umani recombinaţi
–Neutralizează TNF-α liber
 AMC imunosupresori utilizaţi în
afecţiuni inflamatorii

• Reacţii adverse
AMC Receptor solubil TNF
•Leagă TNF-α liber şi TNF-α fixat pe •Leagă TNF-α liber
membrana celulelor
•Potenţial citotoxic prin activarea -
complementului şi liza celulelor care
exprimă la suprafaţă TNF-α
•Scăderea numărului de limfocite T şi -
macrofage
•Reacţii adverse •Reacţii adverse mai reduse ca
–scăderea imunităţii intensitate
–activarea focarelor TBC
–creşte incidenţa apariţiei formaţiunilor
maligne
 AMC imunosupresori utilizaţi în
afecţiuni inflamatorii

• Condiţionare: pulbere liofilizată + solvent pentru reconstituire

• Conservare: 2-8oC, ferit de îngheţ
• Preparare ex-tempore, prin dizolvarea pulberii în solventul special
• Solubilizarea se face lent, fără o agitare energică!
• Soluţia: incolor / slab galben opalescent
• AMC
–nu conţin conservant după reconstituire se administrează imediat
• Receptor solubil
–Conţine alcool benzilic ca şi conservant
–Poate fi păstrat la 2-8oC max. 14 zile după preparare
 Anticorpi monoclonali

• Aplicaţiile AMC

–Utilizarea ca agenţi terapeutici

•AMC anti-tumorali
•AMC imunosupresori
•AMC anti-microorganisme infecţioase
•AMC anti-toxici
•AMC anti-alergici (hipersensibilizare)
 AMC anti-microorganisme
infecţioase

• Anti-Clostridium botulinum – în studiu

• Anti-Bacillus anthracis – ABthrax
• Anti-SRV
–Palivizumab – Synagis
•AMC umanizat

•Tratamentul infecţiilor cu virus sinciţial respirator la

copii mai mici de 1 an
 Anticorpi monoclonali

• Aplicaţiile AMC

–Utilizarea ca agenţi terapeutici

•AMC anti-tumorali
•AMC imunosupresori
•AMC anti-microorganisme infecţioase
•AMC anti-toxici
•AMC anti-alergici (hipersensibilizare)
 AMC anti-toxici

• Fab ovin, anti-digoxin

–Conjugat cu albumină umană
–Intoxicaţii cu digitalice – favorizează eliminarea renală
–Digibind, DigiFab

• Fab ovin, anti venin şarpe (şarpe cu clopoţei)

–CroFab

• Anti-nicotină, anti-cocaină – în studiu

 BIBLIOGRAFIE

• Kaufmann SHE, Lambert PH, The Grand Challenge for the Future, Vaccines
for Poverty- Related Diseases from Bench to Field, Birkhäuser Verlag, Berlin,
Germany, 2005, 23-36.
• de Quadros CA, Vaccines: Preventing Disease & Protecting Health, Pan
American Health Organization, Washington D.C., 2004, 374.
• Ellis RW, New Vaccine Technologies, Landes Bioscience, Georgetown, SUA,
2001, 51-72, 134-182, 227-240.
• Kaufmann SHE, Novel Vaccination Strategies, Wiley-VCH Verlag GmbH &
Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2004, 19-38, 228-284.
• André FE, Vaccinology: past achievements, present roadblocks and future
promises, Vaccine, 2003, 21, 593–595.
• National Institutes of Health, Understanding Vaccines, www.ni
aid.nih.gov/publications/vaccine/pdf/undvacc.pdf
• CDC (2006). General Recommendations on Immunization
Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices,
MMW R, 55(No. 15-1)
• ***, Ordin nr. 570 din 29/03/2007
• Brumboiu MI, Bocşan IS, Vaccinuri şi vaccinări în practica medicală,
Editura Medicală Universitară "Iuliu Haţieganu", Cluj-Napoca, 2005