MEDICAMENTE

DIURETICE

1
CURS 9
 GENERALITATI
2

 Sunt medicamente care stimuleaza procesul de formare a urinei,

actionand predominant la nivelul rinichiului. Medicamentele din
acestă grupă sunt utilizate pentru eliminarea excesului de apă și
diversi ioni în stările edematoase (edem pulmonar acut, edeme
cardiace, renale, cirotice, de origine endocrina sau iatrogena, etc)
si in HTA, in monoterapie sau in combinatie pentru tratarea si a
altor afectiuni: hiperaldosteronism primar, intoxicatii, dezechilibre
hidroelectrolitice, glaucom, diabet insipid, etc.
 Mecanismele de acțiune ale diureticelor se bazează pe influențarea
schimburilor ionice de la nivelul membranei glomerulare și
tubulare renale.
 Rinichi - structura
3
 Medicamente diuretice - clasificare
4
 I. IN FUNCTIE DE MECANISMUL DE ACTIUNE:
 I.1. Diuretice de ansă
 Acționează la nivelul segmentului ascendent al ansei lui Henle inhibând reabsorbția
de Na+, K+, Cl-;
 Au efect diuretic foarte intens crescând foarte mult eliminarea de sare și apă. Sunt
folosite cel mai frecvent ca tratament de urgență în edem pulmonar acut și criza
hipertensivă (pe cale intravenosă) sau ca tratament cronic în insuficiența cardiacă,
edeme. Exemple: Furosemid, Acid etacrinic, Bumetanid, Torsemid, Piretranid
 I.2. Diuretice osmotice
 Substanțe care filtrează glomerular, rămân în urină și rețin echivalentul osmotic de
apă. Provoacă eliminarea unei cantități mari de apă. Exemple: Manitol, Uree,
Izosorbid
 I.3. Diuretice
*
inhibitoare ale anhidrazei carbonice
 Scad formarea de acid carbonic si apoi scad disponibilul de ioni de hidrogen pentru
5
schimburile Na+/H+ la nivelul tubului contort distal și la nivelul canalului colector.
 Exemplu: Acetazolamida
 I.4. Diuretice tiazidice
 Acționează la nivelul ansei lui Henle împiedicând reabsorbția de Na+ și Cl- cu creșterea
consecutivă a eliminării urinare de K+. Efectul diuretic al tiazidelor este mai puțin intens
decât cel al diureticelor de ansă. Se administrează ca tratament cronic in insuficiența
cardiaca, HTA, edemele cardiace, renale sau hepatice. Exemple: Hidroclorotiazida,
Butizida, Metolazona, Indapamida
 I.5. Diuretice cu efect asupra potasemiei (care economisesc potasiu)-
antialdosteronice
 Acționează prin blocarea receptorilor pentru aldosteron (Spironolactona), sau ca
antagoniști ai aldosteronului (Triamteren și Amilorid), scad reabsorbția tubulară de Na+ și
scad eliminarea urinară de K+. Sunt indicate în stările de hiperaldosteronism. Exemple:
Spironolactona, Amilorid, Triamteren, Epelrenona
 *

II. INTENSITATEA EFECTULUI DIURETIC

6  Eficacitate mare: diuretice de ansă - furosemid
 Eficacitate medie: tiazide
 Eficacitate slabă: Inhibitorii anhidrazei carbonice, Antagoniștii aldosteronului
 III. DURATA ACȚIUNII
 Durata scurtă (<6h): Diuretice de ansă (2-6h)
 Durată medie (6-24h):
 - Tiazide: hidroclorotiazida, ciclopentiazida, butizida (8-12h)
 - Antagonisti de efect ai aldosteronului: triamteren (6-10h), amilorid (24h)
 Durată lungă (>24h)
 - Tiazide: ciclotiazida (24-36h)
 - Sulfonamide heterociclice: clortalidon, clopamid, indapamid (24-36h)
 - Antagoniștii competitivi ai aldosteronului: spironolactona
 Diuretice – locul de actiune
7
8
 Reactii adverse
9 Reactiile adeverse pot fi de tipul:
 efecte secundare, efecte toxice, efecte alergice, dependenta de diuretice, efect
rebound.
 Efecte secundare: dezechilibre electrolitice si acido-bazice si dezechilibre
metabolice;
 Efecte toxice: asupra maduvei hematoformatoare (cu leucopenie si
trombopenie); renale si digestive;
 Efecte alergice: eruptii cutanate;
 Dependenta de diretice: la femeile de varsta mijlocie cu edeme in ortostatism,
dupa oprirea tratamentului cu diuretice de ansa, se inregistreaza agravarea
edemelor; in aceste cazuri se evita diureticele foarte active si se instituie dieta
hiposodata.
 Efecte rebound: retentie hidrosalina si edeme la intreruperea brusca a
 I. DIURETICE DE ANSA
10
 Din punct de vedere structural sunt incadrate in 2 clase principale:
 - derivati sulfonamidici ai acidului aminobenzoic:
 - FUROSEMID, BUMETANID, PIRETANID, TORSEMID,
 XIPAMIDE
 - derivati ai acidului fenoxiacetic:
 - ACIDUL ETACRINIC, INDACRINONA

 Sunt diuretice cu actiune intensa care actioneaza la nivelul segmentului ascendent al

ansei Henle, inhiband sistemul cotransportator Na+/K+/2Cl-; creste excretia de apa,
Na+, Cl-, Mg2+ si Ca2+
11
 SAR derivati 5-sulfamoil-2-amino-1-benzoici
12

 1. poz. 1- trebuie sa fie un substituent cu caracter acid: gr. COOH => activitate
optima; dar si alte gr. (tetrazol) poate avea o activitate diuretica
 2. poz. 5 – gr. sulfamoil este esentiala pt. activ. diuretica
 3. poz. 4: poate fi Cl-, CF3-, fenoxi, alcoxi, anilino, benzil, benzoil.
 4. Poz. 2: deriv. 2-amino nu sunt bine tolerati, in schimb alti derivati amino-in
aceasta pozitie, incluzand derv. 2-heterociclici, de tipul: 2 -amino-furfuril
(AZOSEMID), 2-amino-benzil (FUROSEMID) sau 2-amino-tienil-metil, prezinta
activitate diuretica intensa.
 SAR derivati 5-sulfamoil-3-amino-1-benzoici
13

 R = diferiti substituenti alchil (Bumetanid) sau

 N in heterociclu (Piretanid):
 Bumetanid:

 Piretanid:
1
 I.1. FUROSEMID (DCI)
14
FUSID, LASIX, UREX, DIUNAL; acidul 4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoil-
antralinic:
 Sinteza:
 de la acidul 2,4-diclorobenzoic – introducerea gruparii
 sulfamoil si reactia cu furfurilamina:

Efectul diuretic este intens si rapid, cu

eficienta superioara diureticelor tiazinice;
durata de actiune: 4-6 ore.
 *
 Indicatii: toate tipurile de edeme (din insuficienta cardiaca, sindrom nefrotic,
15 ciroza hepatica), inclusiv in cazurile rezistente la tiazide;
 Medicament de electie, i.v. se administreaza in edem pulmonar acut, edem
cerebral, crize hipertensive;
 In HTA forme usoare/medii;
 In intoxicatii acute medicamentoase (cu barbiturice) creste eliminarea agentului
care a provocat intoxicatia.
 Administrare: oral initial 20-100 mg/zi in 1-2 prize, cu doza de intretinere de
20-40 mg de 2-3 ori/saptamana; in crize hipertensive se administreaza i.v. lent
40-80 mg.
 RA: poate produce dezechilibru hidro-electrolitic, risc mai mare decat in cazul
diureticele tiazinice;
 Alte RA: hiperuricemie, hiperglicemie, hiperazotemie, ototoxicitate, tulburari
digestive, cefalee, ameteli, etc.
16
17
 I.2. BUMETANID (DCI)
 18 BUMEX, BUTINAT, BURINEX; acidul 3-butilamino-4-fenoxi-5-
sulfamoil-benzoic:
 Diuretic de ansă din categoria der. sulfamil utilizat cand furosemidul
 este ineficient.
 Principala diferență dintre cele două substanțe este data de biodisponibilitate și
eficienta
 Farmacocinetica: Furosemid este incomplet absorbit în intestin (60%), Bumetanid
este aproape complet absorbit (80%), iar absorbția nu este modificata de alimente.
 La nivel central complecsii de tip bumetanid cation-clorură co-transportor, și prin
osmolaritate, scad concentrația de clorură interna din neuroni, această schimbare de
concentratie determinand hiperpolarizare GABA, care pot fi utila in tratamentul
convulsiilor neonatale, care adesea nu sunt receptive la GABA- Barbiturice. Aceasta
actiune este in curs de evaluare pentru utilizarea bumetanidei ca antiepileptic.
19
 I.3. PIRETANID (DCI)
20
 DIUMAX, EURELIX, TAULIZ; acidul 4-fenoxi-3-(1-pirolidinil)-5-
sulfamoil benzoic:
 Diuretic de ansa cu structura sulfonamidica asemanator
 bumetanidului, dar cu eficienta inferioara acestuia,
 dar superioara furosemidului;
 Administrare in doze de 3-6 mg/zi;
 RA: tulburari gastro-intestinale mai frecvente
 decat la furosemid si bumetanid.
21
 I.4. TORSEMID (DCI)
22
 DEMADEX, TOREM, UNAT; 1-izopropil-3[(4-m-toluidino-3-piridil)-
sulfonil]-uree:
 Diuretic cu proprietati farmacocinetice
 similare celorlalte diuretice de ansa, actionand la
 fel asupra segmentului ascendent al ansei Henle;
 Are o buna biodisponibilitate (80%), cu durata de
 actiune de 6-8 ore;
 Administrare:
 10-20 mg/zi in edeme din insuficienta cardiaca;
 5-10 mg/zi in ciroza hepatica
 2,5-5 mg/zi in HTA.
23
 I.5. XIPAMIDE (DCI)
24
 AQUAPHOR, AQUAPHORIL, DIUREXAN, XIPAMID; 4-cloro-N-(2,6-
dimetil-fenil)-2-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida:

 Mecanismul de actiune este complex:

 - ca și diureticele tiazidice, xipamida acționează prin
 reducerea reabsorbția de sodiu în tubulul distal
 ceea ce mărește osmolaritatea din lumen, si astfel se reabsoarbe o cantitate mai
mica de apa =>creșterea producției urinare.
 - creste secreția de potasiu din tubulul distal și din canalele de colectare. În
doze mari inhibă enzima anhidrazei carbonice => creșterea secreției de
bicarbonat și astfel alcalinizează urina.
 *
 Indicatii:
25
 Edem cardiac provocat de decompensarea in insuficiența cardiaca
 Edem renal, boala renală cronică (dar nu cu anurie)
 Edem hepatic cauzat de ciroză
 ascita
 limfedem
 Hipertensiune arterială în asociere cu afecțiuni renale cronice
 Administrare:
 Doza initiala este de 40 mg care scade la 10 -20 mg.
26 I.b. DERIVATI AI ACIDULUI
FENOXIACETIC

 ACIDUL ETACRINIC
 INDACRINONA
 I.5. ACIDUL ETACRINIC (DCI)
27
 EDECRIN, UREGIT, EDECRIL, TALADREN; acid [4-(metilen-butiril)-
2,3-dicloro-fenoxiacetic:

 Este principalul derivat al clasei acidului

 fenoxiacetic, care nu contine gruparea
 sulfonamidica (ca la celelalte diuretice de ansa), de aceea se poate administra
pacientilor cu alergie la derivatii sulfonamidici.
 In organism formeaza un aduct cu cisteina la gruparea metilen, aceasta fiind
forma activă in vivo:
 *
 Diuretic de ansa cu proprietati farmacologice similare
28
 furosemidului.
 Indicatii:
 HTA si edeme cauzate insuficienta cardiaca congestiva,
 insuficienta hepatica si insuficienta renala.
 Actiune diuretica intensa, durata de actiune fiind de
 6-8 ore.
 Administrare orala si la nevoie i.v.;
 Datorita RA intense (tulburari gastro-intestinale: greata, voma, dureri
abdominale, disfagie, anorexie) si datorita ototoxicitatii (surditate trecatoare
sau chiar definitiva) este mai putin utilizat, fiind diuretic de rezerva indicat in
special in edeme severe, refractare la alte diuretice.
29
30 I.2. DIURETICE OSMOTICE

 MANITOL
 ISOSORBID
 Sunt substanțe care filtrează glomerular, rămân în urină și rețin echivalentul
osmotic de apă, astfel incat cresc osmolaritatea plasmatica si stimuleaza
trecerea apei din spatiul interstitial in vase, nu sunt reasorbite tubular si induc o
diureza fortata;
 Consecinta este inhibitia reabsorbtiei apei din tubul proximal si ansa lui Henle
 I.2.1. MANITOL (DCI)
31
 MANICOL, OSMOFUNDIN, OSMOSAL; (2R,3R,4R,5R)-hexan-
1,2,3,4,5,6-hexol:
 Diuretic utilizat pentru prevenirea anuriei in stari de soc, arsuri,
 interventii chirurgicale majore;
 Solutia hipertonica de manitol este un diuretic osmotic nemetabolizat
 de organism, eliminat prin filtrare glomerulara.
 Creste osmolaritatea plasmei, stabileste un gradient osmotic care
 grabeste difuziunea apei catre spatiile extracelulare si
 plasma; astfel contribuie la scaderea presiunii intracraniene
 si intraoculare, in iminenta edemului cerebral si cresterea
 presiunii umorii apoase, fiind indicat in edeme cerebrale,
 HT intracraniana, glaucom acut congestiv.
 *
32  Este indicat si profilactic in traume craniene, in insuficienta renala acuta, in
interventii chirurgicale;
 Nu este toxic pentru organism, nu se metabolizeaza si se elimina ca atare din
organism, fara a fi reasobit.
 Mod de administrare: intravenos sub forma de perfuzie.
 Se administreaza sub controlul diurezei si al electrolitilor serici.
 Se impune prudenta la bolnavii cu insuficienta cardiaca.
 Este necesara incalzirea sacului cu manitol 20% pana la disparitia cristalelor
(solutia este suprasaturata).
 Contraindicatii:
 Hiperosmolaritate plasmatica preexistenta, deshidratare predominant
intracelulara.
 I.2.2. ISOSORBID (DCI)
33
 ISMOTIC, ISOBIDE; 1,4;3,6-dianhidro-d-sorbitol (glucitol):
 Se obtine din D-Sorbitol prin deshidratare:

 Se administreaza oral, fiind util pentru reducerea presiunii intracraniene sau

intraoculare.
 Isosorbid si uree sunt mai putin eficiente comparativ cu manitolul, deoarece pot
penetra membranele celulare.
34 I.3. DIURETICE INHIBITOARE
ALE ANHIDRAZEI
CARBONICE

 ACETAZOLAMIDA
 METAZOLAMIDA
 DORZOLAMIDA
 BRINZOLAMIDA
 CLORAMINOFENAMIDA
 Generalitati
35
 Inhiba activitatea anhidrazei carbonice, enzima care catalizeaza reactia de
formare reversibila a acidului carbonic din dioxid de carbon si apa, continuata
neenzimatic cu formarea de H+ si CO3- :

 Actioneaza la nivelul tubului contort proximal prin:

 - inhibarea enzimei si a formarii H+
 - diminuarea secretiei de H+ si a reasorbtiei si a schimbului de ioni de Na+.
 Urmarea este o crestere a excretiei ionilor de sodiu sub forma de bicarbonat, cu
un echivalent osmotic de apa.
 *
36
 Aceasta clasa a avut ca model structural sulfanilamida care are o usoara
actiune diuretica; pornind de la aceasta au fost efectuate modulari
structurale rezultand 2 clase de inhibitori ai anhidrazei carbonice renale:
 Clasificare
37
 - DERIVATI SULFONAMIDICI HETEROCICLICI:
 ACETAZOLAMIDA
 METAZOLAMIDA
 DORZOLAMIDA
 BRINZOLAMIDA
 Pentru mentinerea actiunii diuretice este necesar ca gruparea sulfamoil sa fie
atasata unui nucleu aromatic si sa fie nesubstituita
 - DERIVATI 1,3-DISULFAMOIL-BENZEN:
 CLORAMINOFENAMIDA
 DICLORFENAMIDA
 Este necesar ca gruparile sulfonamidice sa ramana nesubstituite si sa pastreze
pozitia meta a acestora
 Anhidrazele carbonice
38  Anhidrazele carbonice (sau carbonat dehidratazele) - familie de enzime care
catalizează interconversia rapidă a dioxidului de carbon și a apei în bicarbonat
și protoni (sau invers), reacție reversibilă care are loc relativ încet în absența
unui catalizator. Centrul activ al majorității anhidrazelor carbonice conține un
ion de zinc de aceea anhidrazele carbonice sunt clasificate ca metaloenzime.
 Anhidrază carbonică este constituita in mod natural in mai multe izomorfe:
 anhidraza α-carbonică este studiată cel mai bine la animale, ionul de zinc este
coordonat de inele imidazolice cu 3 resturi histidină: His94, His96
 și His119:

zinc
 * activ al anhidrazei carbonice umane II, contine trei reziduuri de histidină și o
 Centrul
39 grupare hidroxidică care coordonează ionul de zinc central.
 Un grup protetic de zinc din enzimă este coordonat în trei poziții de catenele laterale de
histidină. A patra poziție de coordonare este ocupată de apă, ceea ce provoacă polarizarea
legăturii hidrogen-oxigen, făcând oxigenul ușor mai pozitiv si slăbind astfel legătura.
 O a patra histidină este plasată aproape de substratul apei și acceptă un proton, printr-o
reactie de cataliză generală acido – bazică.
 Una dintre funcțiile enzimei este
 interconversia bioxidului de
 carbon și a bicarbonatului pentru
 a menține echilibrul acido-bazic în
 sânge și alte țesuturi și pentru a
 ajuta la transportul dioxidului de
 carbon din țesuturi.
 *

40

 Inhibitorii anhidrazei carbonice

 clasă de produse farmaceutice care inhiba activitatea anhidrazei
 carbonice fiind utilizati ca agenți terapeutici in glaucom, diuretice,
 antiepileptice, în tratarea ulcerului gastric și duodenal, tulburărilor
neurologice sau osteoporozei.
 Efecte adverse:
 Pierderea de bicarbonat poate duce la acidoză metabolică iar urina alcalină
poate crește probabilitatea formarii calculilor renali.
 I.3.1. ACETAZOLAMIDA (DCI)
41
 EDEREN, DIAMOX; 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-sulfonamida:

 Este utilizat ca diuretic in edeme, in doze

 de 250-375 mg/zi;
 In doze mari (25-30 mg/kgc/zi) are actiune hiposecretorie gastrica, prin
inhibarea anhidrazei carbonice din celulele parietale, fiind indicat in ulcer
gastric si duodenal, timp de 2 saptamani, urmat de tratament de intretinere.
 Asociata cu bicarbonat de sodiu si bicarbonat de potasiu se utilizeaza pentru
corectarea acidozei si hipopotasemiei provocate.
 Se indica si in glaucom, forme rezistente la tratamentul local si preoperator, in
doze de 250-1000 mg/zi in 4 prize.
42
 I.3.2. METAZOLAMIDA (DCI)
43
 NEPTAZANE; N-[4-metil-2-sulfamoil-(1,3,4-tiadiazol-5-iliden)]-acetamida:
 Analog structural al acetazolamidei, unde la unul dintre atomii de azot de pe nucleul
tiazolic este o substitutie cu o grupare metil:

Acetazolamida

 Gruparea metil scade polaritatea moleculei ceea ce creste penetrabilitatea la nivel ocular,
unde actioneaza ca inhibitor al anhidrazei carbonice, cu reducerea presiunii intraoculare.
 Indicatii: glaucom in doze de 50-100 mg de 2-3 ori/zi.
44
 I.3.3. DORZOLAMIDA (DCI)
45  TRUSOPT; (4S,6S)-4-(etil-amino)-5,6-dihidro-6-metil-4H-
tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfamoil-7,7-dioxid; clorhidrat:
 Derivat sulfonamidic, inhibitor al anhidrazei
 carbonice, introdus in terapeutica in anul 1995,
 scade tensiunea intraoculară crescută
 in glaucom cu unghi deschis și
 hipertensiune oculară.
46
 I.3.4. BRINZOLAMIDA (DCI)
47
 AZOPT, BEFARDIN; 4-(etilamino)-2-(3-metoxi-propil)-1,1-dioxo-3,4-dihidrotieno
[3,2-e] tiazine-6-sulfonamida

 Derivat sulfonamidic cu
 str. asemanatoare dorzolamidei
 utilizat in glaucom cu unghi
 deschis, cu administrare topica.
 Inhibitor al anhidrazei carbonice (al anhidrazei carbonice II) specific, reversibil; anhidraza
carbonica se gaseste in principal in eritrocite (dar si in tesuturi, inclusiv la nivelul ochiului), sub
forma unor izoenzime, cea mai activa fiind anhidraza carbonica II (AC-II).
 Inhibarea anhidrazei carbonice are loc la nivelul proceselor ciliare ale ochiului prin:
 - scaderea secreția de umoare apoasa și astfel scade presiunea intraoculară;
 - prin reducerea vitezei de formare a ionilor bicarbonat cu reducerea ulterioară a transportului de
sodiu și fluide ceea ce atenuează efectele glaucomului cu unghi deschis.
48
49
I.4. DIURETICE TIAZIDICE/
BENZOTIADIAZINE

 CLOROTIAZIDA
 HIDROCLOROTIAZIDA
 BENZTIAZIDA
 BENDROFLUMETIAZIDA
 POLITIAZIDA
 TRICLOMETIAZIDA
 Generalitati
50
 Diureticele tiazinice au fost obtinute in urma cercetarilor efectuate in clasa
diureticelor.
 Sunt derivati cu structura biciclica, cu un heterociclu continand 2 atomi de azot si
un atom de sulf:
 Sunt o clasă de diuretice utilizate frecvent in HTA și edem
 (cel cauzat de insuficiența cardiacă, insuficiența hepatică
 sau insuficiența renală).
 Tiazidele reduc riscul de deces prin accident vascular cerebral, infarct miocardic
și insuficiență cardiacă din cauza hipertensiunii.
 Clasa a fost descoperită și dezvoltată la Merck și Co. în anii 1950, iar primul
medicament aprobat din această clasă, CLOROTIAZID, a fost comercializat
sub denumirea comercială Diuril începând din 1958.
 SAR diuretice tiazidice
51

 Derivati de benzo-tiadiazina:
 Pozitia 2 poate tolera grupari alchil nevoluminoase (CH3);
 Pozitia 3 – substitutia in aceasta pozitie determina
 potenta si durata de actiune;
 Dubla legatura (C3 – C4) creste eficienta acestor diuretice de 3-4 ori;
 Substitutii in pozitiile 4, 5 si 8 determina in general o diminuare a activitatii
diuretice;
 Pozitia 6 – Substitutia cu grupari activatoare este avantajoasa (Cl-, Br-, CF3- sau
NO2);
 Pozitia 7 – gruparea sulfamoil este esentiala pentru activitatea diuretica.
52 Mecanism de actiune

 *
 Există mai multe mecanisme prin care diureticele tiazidice determină hipokaliemie
53 (scăderea concentrației plasmatice a potasiului):
 - Creșterea concentratiei ionilor de sodiu în canalele de colectare determină creșterea
absorbției celulare a Na din lumen; are loc o crestere mai activa a schimbului de Na in
raport cu ionii de K.
 - Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron prin hipovolemia diuretică:
organismul răspunde la hipovolemie prin oprirea diurezei, un efect care determina
producerea de aldosteron si care stimulează schimbătorul Na / K, ducând la o pierdere
suplimentară de potasiu. Din acest motiv, inhibitorii ECA, care inhibă producția de
angiotensină II și, prin urmare, activarea aldosteronului, sunt frecvent utilizați în
combinație cu tiazide pentru combaterea hipokaliemiei. Există combinații de inhibitori
ECA cu doză fixă și combinații tiazidice.
 - Debitul în nefron este crescut sub diureză, reducând concentrația de potasiu în lumen,
mărind astfel gradientul de potasiu. Potasiul se pierde prin numeroase canale de potasiu
care permit o difuzie facilă, astfel încât gradientul crescut de K este direct responsabil
pentru difuzia crescută.
 I.4.1. CLOROTIAZIDA (DCI)
54

 DIURIL, SALURIC, CLOROTIDE; 6-cloro-1,1-dioxo-2H-1,2,4-

benzotiadiazin-7-sulfonamida:

 Diuretic utilizat in toate tipurile de edeme

 nefroze, nefrite, in insuficienta cardiaca
 congestiva si HTA;
 Scade presiunea intraoculara fiind util si in glaucom;
 Administrare orala 500 mg de 2 ori/zi; parenteral (i.v.) in medicatia de
urgenta in spital.
55
 I.4.2. HIDROCLOROTIAZIDA (DCI)
56
 NEFRIX, ESIDRIX, HIDRODIURIL, UROZIDE; 6-cloro-3,4-
dihidro-2H-1,2,4-benzotiadizin-7-sulfonamid-1,1,-dioxid:

 Este diureticul tiazinic cel mai utilizat;

 efectul apare dupa 60-90’ de la administrare
 si dureaza pana la 12 ore;
 Indicatii: HTA, in toate tipurile de edeme, afectiuni renale, ciroza hepatica,
diabet insipid hipofizar si nefrogen, hipercalciurie;
 Administrare: initial 50-100 mg/zi, doza de intretinere clorotiazida

 25-50 mg de 2-3 ori/saptamana.

57
58
 I.4.3. BENDROFLUMETIAZIDA (DCI)
59
 TENSIONORM, NATURETIN, APRINOX: 3-benzil-3,4-dihidro-7-
sulfamoil-6-trifluometil-1,2,4-benzotiazin-1,2-dioxid:

 Tiazida cu durata de actiune 6-12 ore,

 indicata in HTA si in edeme;
 Administrare: 2,5-5 mg/zi; in
 edeme pana la 15 mg/zi.

Hidroclorotiazida
 I.3. DIURETICE DERIVATI DE
60
TIAZIDE/INRUDITE FARMACOLOGIC CU
DIURETICELE TIAZIDICE

Derivati de Derivati de Derivati Indolici

Chinazolina Ftalimidine
 METOLAZONA  CLORTALIDONA  INDAPAMID
 QUINETAZONA    XIPAMID
 
 Aceste diuretice mentin din structura tiazidelor:
 - gruparea sulfamoil nesubstituita atasata unui nucleu aromatic;
 - in pozitia orto, un atom de clor;
 Au mecanism de actiune similar benzotiadiazidelor, acelasi efect
terapeutic si acelasi profil de reactii adverse.
 
 I.5.1. DERIVATI CHINAZOLINICI
61
 METOLAZONA
QUINETAZONA 5 4 3
6
 Acesti compusi au rezultat de la benzotiadiazine, prin 7
1 2
8
 inlocuirea gruparii sulfonice (-SO2- poz. 4) cu o grupare cetonica (-CO-)
 *

62  METOLAZONA
 DIULO, METENIX, MYKRON;
 Durata de actiune este de 12-24 ore; spre deosebire de diureticele
tiazidice se poate utiliza si in insuficienta renala;
 Administrare: 2,5-20 mg/zi, in doza unica
 QUINETAZONA
 AQUAMOX, HYDROMOX;
 Durata de actiune este de 18-24 ore; se administreaza oral 50-100 mg/zi.
 I.5.2. DERIVATI DE FTALIMIDINE
63
 CLORTALIDONA (DCI)
 URIDON, HIGROTON, SALURETIN; 3-hidroxi-3-(4-cloro-3-sulfamoil-
fenil)-ftalimida:

 Este principalul reprezentant al acestei clase;

 La administrare orala are absorbtie incompleta, cu o biodisponibilitate de aprox.
65%; in asociere cu povidona biodisponibilitatea creste la aprox. 90%, avand
durata de actiune lunga (48-72 ore) iar t ½ foarte lung (35-50 ore);
 Indicatii: HTA in doze de 50-100 mg/zi, iar ca diuretic initial 50-100 mg o
data/zi, dimineata si cu doza de intretinere de 50-200 mg la 2 zile;
 In diabetul insipid doza initiala este de 100 mg de 2 ori/zi, cu doza de intretinere
de 50 mg/zi.
64
 I.5.3. DERIVATI INDOLICI
65

 INDAPAMID
 XIPAMID

 Au durata lunga de actiune (18-36 h);

 Se caracterizeaza prin caracterul lipidic neutru => nu influenteaza
concentratia de lipide sanguine
 1) INDAPAMID (DCI)
66
 TERTENSIF, DIUREMID, IMPAMID, REDITENS, BELAMID; 4-
cloro-N-(2-metil-1-indolinil)-3-sulfamoil-benzamida:
 Pastreaza din structura tiazidelor gruparea
 sulfamoil nesubstituita atasata unui nucleu
 aromatic, iar in pozitia orto fata de aceasta, un atom de clor;
 Este rapid si complet absorbit din tractul gastro-intestinal, cu durata de actiune
lunga (peste 36 ore); este intens metabolizat (60-70%), metabolitul major, 5-
hidroxi-indapamid, fiind activ farmacologic:
 *
67  Actiune terapeutica: actiune vasodilatatoare intrinseca, care ii justifica
eficacitatea antihipertensiva superioara;
 Prezinta avantajul duratei lungi de actiune, iar efectul diuretic se mentine si
in insuficienta renala;
 Un studiu recent a dovedit ca reduce incidenta accidentelor vasculare
cerebrale si a mortalitatii asociate, administrat cu sau fără perindopril,
persoanelor peste 80 de ani pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.
 Indicatii terapeutice:
 HTA, edeme si in insuficienta cardiaca congestiva.
 Doze si administrare:
 Doza pentru adulți este de 1,25-2,5 mg oral o dată pe zi, de obicei dimineața,
in HTA si 2,5-5 mg/zi in edeme.
 *
 Contraindicații:
68
 In hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide, insuficienta renala severa,
encefalopatie hepatică sau insuficiență hepatică severă;
 Există date insuficiente pentru a recomanda utilizarea indapamidei în timpul
sarcinii sau alăptării.
 Interacțiuni:
 Se recomandă prudență în asociere cu litiu și medicamente antiaritmice care pot
provoaca aritmie severa (astemizol, bepridil, eritromicină, terfenadina,
vincamina).
 Precauții:
 Se recomandă monitorizarea nivelului de potasiu si nivelurile serice de acid uric,
mai ales in cazuri de predispoziție la hipokaliemie și la pacienții cu gută.
 Efecte adverse:
 hipokaliemie, oboseală, hipotensiune ortostatică și manifestări alergice.
69
70
 2) XIPAMID (DCI)
71
 AQUAPHOR, LUMITENS; 4-clor-2’,6’-dimetil-5-sulfamoil-
salicilanilida:
 Derivat indolic, similar diureticelor tiazidice din pdv farmacologic, a carui
structura de baza este o salicilanilida:
 Mecanismul de actiune este asemanator
 diureticelor benzotiadiazinice: inhiba
 reabsorbtia ionilor de Na si Cl la nivelul
 tubului contrort distal; la doze mari
 actioneaza prin inhibarea anhidrazei carbonice
 la nivelul tubului contort proximal.
 Indicatii: HTA, administrat oral, in doza unica/zi, 20 mg dimineata; in edeme 40-
80 mg/zi
72
 I.5. DIURETICE CU EFECT ASUPRA
73
POTASEMIEI (CARE ECONOMISESC
POTASIU)
 Sunt 2 grupe din aceasta categorie de diuretice:
 - Antagonisti competitivi ai aldosteronului:
 SPIRONOLACTONA, EPLERONA, CARNENONA, FINERENONA
 - Antagonisti de efect:
 TRIAMTEREN, AMILORID
 Sunt diuretice numite si antikaliurice, cresc eliminarea ionilor de Na+ si
favorizeaza retentia ionilor K+ , efect favorabil in special in hiperaldosteronism;
 In general aceste diuretice se asociaza cu diuretice care produc hipopotasemie:
tiazidele si diureticele similare acestora.
 A. Antagonist ai aldosterenolului
74

 Denumite antiminerocorticoizi/ antagonisti ai aldosteronului, sunt diuretice

care antagonizează acțiunea aldosteronului pe receptorii mineralocorticoizi.
 Majoritatea antiminerocorticoizilor, sunt spirolactone steroidice:
 -Spironolactona, Eplerona, Carnenone; Finerenone este un
antiminerocorticoid nonsteroidal.
 Mecanism de actiune: antagonismul acestor receptori inhibă resorbția de sodiu
 în conducta de colectare a nefronului => interferează cu schimbul
 de sodiu / potasiu, reducând excreția urinară a potasiului și ușureaza excreția
 apei (diureză).
 În cazul insuficienței cardiace congestive, sunt utilizate în plus față de
 alte medicamente pentru efect aditiv diuretic, reduc edemul și efortul cardiac.
75
 I.5.1. SPIRONOLACTONA (DCI)
76
 VEROSPIRON, ALDACTONE, PRACTON, SPIROLONE,
SPIROCTAN; γ-lactona acidului (7α, 17 α)-7-(acetil-tio)-17-hidroxi-
3-oxopregn-4-en-21- carboxilic:
 Compus steroidic, analog structural al aldosteronului, hormon mineralo-
corticosteroid natural care in organism are rol in reglarea concentratiei de
sodiu si de potasiu, prin controlul schimburilor la nivelul zonei distale a
tubilor renali

Aldosteron Spironolactona
 Metabolizare
77 La administrare orala are o buna absorbtie (80%), dar biodisponibilitatea este redusa
datorita efectului intens la nivelul primului pasaj hepatic, unde sufera multiple reactii
de metabolizare: principalul metabolit, canrenona, este activ farmacologic si este in
echilibru cu acidul canrenonic:

Acid canrenonic

 Acidul canrenonic nu este activ farmacologic, dar fiind in echilibru cu forma

canrenona, sufera conversie la aceasta forma; atat canrenona cat si acidul canrenonic
(sarea de potasiu) sunt utilizate ca medicamente diuretice, ultimul avand avantajul
administrarii si sub forma injectabila.
 Canrenona, potasiu canrenoat
78
 CANRENONA:
 DC - Contaren, Luvion, Phanurane, Spiroletan
 SAREA DE POTASIU A ACIDULUI CANRENONIC:
 DC -Venactone, Soldactone
 *

 Spironolactona actioneaza ca antagonist competitiv al aldosteronului la

79 nivelul receptorilor aldosteronici, blocand actiunea acestuia; astfel are loc
eliminarea ionilor de sodiu si clorura si a unui echivalent osmotic de apa;
concomitent scade excretia ionilor de potasiu si H+:
 - Descreste expresia genetica si reduce procesul de sinteza a proteinei
mediatoare care activeaza canalele de Na+ din
 membrana apicala (site 1):
 - Scade schimbul pompei din membrana basolaterala
 (Na+ /K+ ATP-aza) (site 2)
 Actiunea diuretica se instaleaza dupa aproximativ 24
 ore, cu efect maxim la 2-3 zile si cu durata lunga de
 actiune (2-3 zile dupa intreruperea administrarii).
 *
80
 Este medicament de electie in edemele refractare la alte diuretice, in edemele
cu hiperadosteriosm primar si secundar (ciroza hepatica, sindrom nefrotic);
 Este utilizat si in asociere cu alte diuretice si antihipertensive in HTA cu
hiperaldosteriosm.
 Alte indicatii terapeutice:
 Acnee, Alopecia, Insuficienta cardiaca, Tensiune arterială crescută,
Hipopotasemia, Diagnoza hiperaldosteronismului primar.
 Spironolactona, este de asemenea utilizata în tratamentul
hiperaldosteronismului (inclusiv sindromul Conn) și hirsutismului feminin
(datorită acțiunilor suplimentare de antiandrogen).
 *
 Administrare:
81
 diuretic in retentie hidrosalina cu hiperaldoseroism, initial 25-50 mg de 4
ori/zi, apoi 25 mg de 1-3 ori/zi;
 -in HTA esentiala initial 50-100 mg/zi, timp de 14 zile, apoi 25 mg de 1-3
ori/zi;
 RA: hiperpotasemie, hiponatremie, ginecomastie, impotenta sexuala la barbati,
tulburari menstruale la femei, eruptii cutanate, tulburari gastro-intestinale, etc.
 Reactiile adverse hormonale sunt datorate structurii sale si nespecificitatii
fata de receptorii hormonali ai progesteronului si androgenului, de care se
poate lega nespecific.
 CI: Insuficienta hepatica grava, insuficienta renala, in cazuri de
hiperpotasemie;
 Nu se asociaza cu saruri de potasiu, cu alti antagonisti ai aldosteronului.
 Structura Spironolactona - Aldosteron -
82 Progesteron
83
 I.5.2. EPLERENONA (DCI)
84
 INSPRA, SPRANONE; esterul metilic al γ-lactonei acidului (7α, 11 α, 17
α)-9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxopregn-4-en-7,21-dicarboxilic
 Diuretic cu structura similara cu spironolactona, recent sintetizat (introdus pe piata
in 2002) cu 2 modulari esentiala fata de spironolactona:
 -o punte epoxidica in
 pozitia 9,11;
 - inlocuirea gr. tioacetice cu
 cu o gr. carboxi-metil:
85
 *
 Actioneaza selectiv asupra receptorilor aldosteronici;
86
 Prezenta gruparii epoxidice confera eplerenonei avantaje fata de
spironolactona in ceea ce priveste farmacocinetica fiind mai putin receptiva
fata de receptorii hormonali feminini si masculini (progesteron, testosteron)
si de aceea este lipsita de efectele secundare endocrine (virilizare, tulburari
sexuale, hormonale, etc.);
 Absorbtia la administrare orala este buna, nefiind influentata de alimente,
biodisponibilitatea fiind de aprox. 70%;
 Spre deosebire de spironolactona se metabolizeaza putin la nivelul primului
pasaj hepatic, se leaga moderat de proteinele plasmatice fiind metabolizata
majoritar de izoenzima CYP3A4, la metaboliti inactivi:
 6β-hidroxi-eplerenona si 6β, 21-hidroxi-eplerenona
 Spironolactona vs.
87
Eplerenona
 *
Metabolizare
88
89
 I.5.3. FINERENONE (DCI)
90

 BAY-94-8862; (4S)-4-(4-Ciano-2-metoxifenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-dihidro-
1,6-naftiridine-3-carboxamida

 Derivat cu structura de dihidropiridina, antimineralocorticoid

 fara a avea structura de androgen; antagonist mineralocorticoid
 cu actiune intensa, selectiv, cu administrare orala. Este in studii clinice de faza 3 din
2016.
 Indicatii: afectiuni renale diabetice și insuficiența cardiaca cronica la pacienții cu
insuficiență cardiacă cronică înrăutățită
 Se utilizează ca antagonist al receptorilor mineralocorticoizi pentru tratarea insuficienței
cardiace și a nefropatiei diabetice.
 *
91

 Are o afinitate relativă mai mică față de alți

 receptori de hormoni steroizi decât
 antiminerocorticoizi disponibili în prezent
 (eplerenona și spironolactona) => mai puține
 efecte adverse hormonale (ginecomastia,
 impotența și libidoul scăzut).
 92 B. ANTAGONISTI DE EFECT
 DIURETICE CU EFECT ASUPRA POTASEMIEI (CARE
ECONOMISESC POTASIU):
 TRIAMTEREN
 AMILORID
 I.5.4. TRIAMTEREN (DCI)
93 DYREN, TRIAM, TRITEREN, DRYENIUM; 6-fenil-2,4,7-triamino-
pteridina:

 Diuretic care actioneza ca antagonist aldosteronic de efect:

 - actioneaza asupra canalelor ionice de sodiu din
 membrana luminala a celulelor de la nivelul tubului contort distal;
 - reduce reabsorbtia ionilor de sodiu si prin urmare scade excretia ionilor de potasiu;
 Este un diuretic de intensitate medie, utilizat in asociere cu diureticele tiazidice (de
obicei cu hidroclorotiazida) sau cu diureticele de ansa, in HTA si edeme
hiperaldosteriodiene secundare;
 Administrare: initial 100 mg de 3 ori/zi, doza de intretinere fiind 100 mg de 2 ori/zi;
 Este necesara monitorizarea nivelului seric al potasiului.
94
 I.5.4. AMILORID (DCI)
95  MODURETIC, NORMORIX, DIURSAN, MODAMIN; 3,5-diamino-N-
(amino-iminometil)-6-cloro-pirazin-carboxamida:

 Derivat de aminopirazina, poate fi considerat un analog

 structural cu lant deschis al triamterenului:
 La administrare orala se absoarbe partial (50%),
 durata lunga de actiune (24 ore);
 Are aceleasi indicatii ca si triamteren, in doze
 de 15-20 mg/zi;
 Se asociaza de obicei cu diuretice de ansa si
 tiazidice in edeme din HTA.
 SAR
96
 Au fost studiati aprox. 25 000 de compusi pana s-au descoperit diuretice
antikaluretice care sa fie lipsite de actiunea hormonala;
 Activitatea diuretica este optima cand:
 - Pozitia 6 este substituita cu Clor;
 - Gruparile amino din pozitiile 3 si 5 sunt nesubstituite;
 - Gruparea guanidino-nitrogen nu este substituita:
97