1

MEDICAMENTE
ANTIHISTAMINICE
Curs 6
 2

ALERGIA
• Bolile alergice sunt cauzate de hipersensibilitatea sistemului imunitar la influenta
unor factori de mediul, provocand unele manifestari alergice: febra fânului, alergii
alimentare, dermatită atopică, astm alergic, astm și anafilaxie.
• Simptomatologie: ochi roșii, erupție însoțită de prurit, secretie nazala, afectarea
respirației sau aparitia de edeme. Intolerantele și intoxicațiile alimentare sunt condiții
separate.
• Alergeni comuni sunt: polen și anumite produse alimentare, metale și alte substanțe
care pot cauza manifestari alergice; înțepături de insecte si unele medicamente sunt
cauze frecvente de reacții alergice severe. Dezvoltarea lor se datoreaza atat factorilor
genetici cat și de mediu.
• Mecanismul de baza implica anticorpii imunoglobulina E (IgE), parte a sistemului
imunitar al organismului, care se leagă la un alergen și apoi de un receptor de pe
celulele mastocitare sau bazofile, unde se declanseaza eliberarea de substante chimice
inflamatorii, in principal histamina. Diagnosticul se bazează de obicei pe istoricul
medical al unei persoane. Testarea ulterioară a pielii sau a sângelui pot fi utile în
anumite cazuri.
• Testele pozitive, cu toate acestea, nu pot însemna cu siguranta ca există o alergie
semnificativă la substanța în cauză.
 3

Histamina in organism
• Histamina, compus organic azotat implicat în răspunsurile
imunitare locale, precum și reglarea funcției fiziologice în intestin,
acționează ca un neurotransmițător pentru creier, măduva spinării și
uter.
• Histamina este implicată în răspunsul inflamator și are un rol
central ca mediator al pruritului. Ca parte a unui răspuns imun la
agenții patogeni străini, histamina este produsă de bazofile și de
celulele mastocite aflate în țesuturile conjunctive din apropiere.
• In organism histamina este stocata sub forma inactiva in mastocite
(in tesuturi) de unde poate fi eliberata sub influenta unor factori
diversi: fizici, chimic, biologici.
• Tesuturile bogate in mastocite (pielea, mucoasa bronsica, gastro-
intestinala) contin cantitati relativ mari de histamina.
 4

Histamina
• Efectele aparute sub actiunea histaminei:
• Aparatul digestiv:
• Stimulator al secreției gastrice, factor de reglare a microcirculației. În
general se utilizeaza pentru determinarea capacității secretorii acide a
stomacului.
• Nivel cutanat:
• Agresiunile fizice sau chimice pot determina eliberarea de histamină,
fiind pricipalul mediator al alergiilor de tip I. Manifestările clinice ale
acestui tip de alergie sunt: urticarie, edem, rinită, șoc anafilactic.
• Administrată intradermic determină o reacție vasculară de tip "tripla
reacție Lewis": la locul injectării apare o pată roșie datorită dilatației
arteriolelor, care este rapid înlocuită de o papulă cu o areolă rosie
neregulată.
 5

*
• Sistemul circulator:
• La acest nivel este un mediator important, efectele sale fiind
proporționale cu doza, dar și cu calea de administrare: intravenos
are efect congestiv mai ales la nivelul capului și trunchiului. În
doze mari scade presiunea arterială prin vasodilatație și
hipovolemie, determinînd o stare de șoc.
• La nivel arteriolar determină dilatația marcată a arteriolelor
terminale și venulelor postcapilare.
• Aparatul respirator:
• Histamina se mai poate elibera și din mastocite ca urmare a
interacției antigen-anticorp, avînd astfel un rol important în alergii
și răspunsurile alergice, astfel ca provoacă bronhoconstricție slabă,
astmaticii fiind extrem de sensibili la această acțiune.
6
 7
Anul Eveniment
1910 Se descopera histamina
1937 Se sintetizeaza primul antihistaminic: FENBENZAMIN
1942 Introducere in terapie
1943 Se raporteaza primele RA asupra SNC
1955 Se descriu efectele antialergice ale antihistaminicelor
1981 A II-a generatie de antihistaminice
1986 Se raporteaza efecte cardiotoxice ale antihistaminicelor
1991 Se cloneaza primii receptori H2 umani
1993 Se cloneaza primii receptori H1 umani
1998 Se descrie polimorfismul receptorilor antihistaminici H1
1999 Se cloneaza primii receptori H3 umani
2000 Se cloneaza primii receptori H4 umani
 8

Receptorii histaminergici
Tip de receptor Localizare Efect Substante
medicamentoase
H1 In intreg organismul, Actiune: Mediază o Clorpiramina
Cuplat la proteina specific in musculatura creștere a Mepiramina
G, legare neteda, pe celulele permeabilității maleat
intracelulara de endoteliale vasculare, în vasculare la site-uri de Feniramin
proteinele Gq, inima și SNC inflamatie induse de Prometazina
activează histamină Efect:
fosfolipaza C manifestari alergice
locale si g-rale (edem,
constrictie bronsica)
H2 În locurile mai specifice în Crește eliberarea de Cimetidina
Cuplat la proteina organism în principal în acid gastric; ulcer Ranitidina
G, legat celulele parietale gastrice; gastric, gastrita de Metiamida
intercelular de Gs un nivel scăzut în reflux
musculatura neteda
vasculara, neutrofile,
SNC, inima, uter
 9

*
Tip de Localizare Efect Tratament/ Exemple
receptor
H3 S-au găsit mai ales în Asupra receptorilor Tratarea tulburarilor
Cuplare fata SNC, cu un nivel ridicat presinaptici, pot starilor
de proteina G, în talamus, nucleul caudat contribui la eliberarea neurodegenerative;
probabil la Gi si cortex; un nivel scăzut de histamina; reduc Burimamide,
în intestinul subțire, afluxul de calciu, fiind Impromidine
testicule si prostata. un inhibitor al Theoperamide
eliberării
neurotransmițătorului
presinaptic

H4 Descoperit recent (2000). Cuplarea la Gi / O În plus stărilor

Necunoscut, Sunt larg exprimate în mastocite și eozinofile alergice, cercetarea
cel mai componente ale în care pot declanșa receptorilor H4 poate
probabil, sistemului imunitar, cum chemotaxia celulelor duce la tratamentul
cuplare la ar fi splina, timusul și mastocite si bolilor autoimune
proteina G leucocitele. mobilizarea calciului (Artrita reumatoida)
 10

HISTAMINA - structura
• 4-imidazol-etil-amina; 4-(2-minoetil)-imidazol:
• Amina biogena, constituent normal al tesuturilor vegetale si
animale, descrisa pentru prima dată în 1910 de către oamenii de
știință britanici Henry H. Dale și P.P. Laidlaw.
• In organism se formeaza prin decarboxilarea enzimatica a
histidinei, aminoacid constituent al proteinelor:
 11

Structura
• Este constituita dintr-un
• nucleu imidazolic si o
• catena laterala aminoalchilica; gruparile metilenice
• din catena aminoetilica sunt notate cu α si β; catena
• laterala se leaga prin intermediul gruparii metilenice
• beta de atomul de carbon 4 al nucleului imidazolic;
• Atomii de azot din molecula au o nomenclatura speciala:
• - N din pozitia 1 (cel mai indepartat de catena laterala) este notat cu litera
teta, numit azot “tele”;
• - N din pozitia 3 este notat cu litera pi si este denumit azot “pro”;
• - N din catena laterala este alfa;
• In solutie apoasa
• histamina exista in
• 2 forme tautomere:
 12

Metabolizare
• Aprox. 2-3 % din histamina endogenă este excretată nemodificata
în urină, restul este metabolizată la N-metilhistamina şi metabolitul
3 metil imidazol acetat, ca produs final;
• Există 2 căi de metabolizare a histaminei:
• - O primă transformare are loc în citoplasma celulară, la periferie,
unde sub acțiunea histaminazei (diaminoxidază), are loc o
dezaminare oxidativă cu formarea imidazol acetat.
• - A 2 cale are loc la nivel cerebral, unde histamina suferă acțiunea
altor 2 enzime: histamin-metiltransferază și monoaminoxidaza B
(MAO B); rezultă un compus intermediar 3-metilhistamina, iar
produsul final este 3-metil imidazol acetat.
 13

1) la periferie
2) la nivel cerebral

3-metilhistamina

dezaminare oxidativă

imidazol acetat 3-metil imidazol acetat

 14

Utilizari
• Utilizarea histaminei este restransa in scop de diagnostic, pentru
testarea reactivitatii musculaturii bronsice la astmatici; se utilizeaza
sarea clorhidrat sau fosfat;
• FR X – diclorhidrat de histamina: cristale/pulbere alba, inodora, gust
arzator, acru (toxic!); higroscopica, la lumina se coloreaza.
• Introdus in organism in cantitati mari, pe cale injectabila, sau
eliberata din forma inactiva sub actiunea unor stimuli, histamina
determina aparitia urmatoarelor manifestari: hipotensiune arteriala,
tahicardie, cefalee, hipersecretie gastrica, bronhoconstrictie, eruptii
cutanate, etc.;
• La injectare intradermica dezvolta rapid o reactie vasculara (“tripla
reactie Lewis”) cu aspect de papula, pete congestive difuze si zone
de eritem.
 15

I. ANTIHISTAMINICE H1/ ANTAGONISTI

AI RECEPTORILOR HISTAMINICI H1

• Substante de sinteza care blocheaza competitiv receptorii histaminici

H1, impiedicand aparitia efectelor caracteristice histaminei; sunt
indicate in diferite manifestari alergice: dermatoze alergice, rinite si
conjunctivite alergice, intepaturi de insecte, alergii la medicamente sau
alimente;
• Sunt putin active/ inactive in manifestari alergice majore: soc
anafilactic, crize de astm bronsic;
• Datorita analogiei structurale cu alte substante medicamentoase din alte
grupe farmacodinamice, determina probabil legarea si de alti receptori,
cu aparitia si a altor efecte centrale sau vegetative: actiune
anticolinergica centrala, sedativa, anestezica locala, antivomitiva, etc.
 16

Clasificare
• Dupa momentul introducerii in terapeutica:
• - Antihistaminice din prima generatie/antihistaminice clasice,
introduse in terapeutica in jurul anului 1960; majoritatea au efect
sedativ, proprietati anticolinergice semnificative si durata scurta de
actiune;
• - Antihistaminice din a-II-a generatie, dupa 1980: nu au efect
sedativ deoarece nu traverseaza bariera hemato-encefalica (sunt
slab lipofile), nu au proprietati anticolinergice, actioneaza rapid si
au durata lunga de actiune (cel putin 24 ore); unele dintre acestea
actioneaza si ca inhibitori a degranularii mastocitelor, respectiv
impiedica eliberarea histaminei si a altor metaboliti pro-
inflamatori.
 17

*
• A doua generație de antihistaminice H1 sunt medicamente
mai noi, mult mai selective pentru receptorii H1 periferice.
• Această selectivitate reduce semnificativ apariția reacțiilor
adverse, in primul rand sedarea, in timp ce asigura o reducere
eficientă a manifestarilor alergice. Motivul pentru selectivitatea
lor periferică este că majoritatea dintre acești compuși sunt
zwitterioni la pH fiziologic (în jur de pH 7,4). Zwitterion: În
chimie, un amfion (de la amfoter german "hibrid" numit
anterior un ion dipolar), o moleculă neutră, cu sarcina atât
pozitiva, cat si cu sarcină electrică negativă, care pot fi si
multiple. De aceea sunt molecule cu polaritate accentuata,
astfel ca nu traversează bariera hemato-encefalică și acționează
în principal în afara sistemului nervos central.
 18

• A treia generație de antihistaminice H1 sunt

enantiomeri/metaboliti ai unor antihistaminice din a doua
generație, enantiomerul activ (de ex. levocetirizină) sau
metabolit (desloratadina & fexofenadina) derivați din a doua
generație, au o eficacitate crescută, cu mai puține reacții
adverse.
• Fexofenadina prezinta un risc scăzut de aritmie cardiacă,
comparativ cu terfenadina. Cu toate acestea, există puține
dovezi pentru avantajele nete ale levocetirizinei sau
desloratadinei, comparativ cu cetirizina sau loratadina.
• Exista unele controverse asociate cu utilizarea
antihistaminicelor de a treia generație pe termen lung.
 19

ANTIHISTAMINICE H1
GENERATIA pyrilamine, antazoline, difenilhidramina,
I-A clemastina, clorfeniramin, prometazin,
mequitazin, hidroxizine, ciclizine, azatadine,
ciproheptadina, feniramin, cinarizina,
alimemazina, ketotifen

GENERATIA Sistemice: terfenadine, astemizole, cetirizine,

A -II -A acrivastine, ebastine, levocabastine, loratadine,
bilastine.
Topice: Azelastine, levocabastine, olopatadine

GENERATIA Sistemice: levocetirizine, carebastine,

A- III-A fexofenadine, desloratadina
 20

Efecte secundare
• Deprimarea SNC:
• Sedare, amețeală, tinitus, vedere neclară, euforie, necoordonare,
anxietate, insomnie, tremor;
• Agentii H1-antihistaminici din a 2-a generatie sunt mai selectivi
pentru receptorii histaminei periferici și au mult mai puțin efecte
secundare (somnolență, oboseală, cefalee, greață și xerostomie);
• Ractii adverse rare: retenție urinară, palpitații, hipotensiune arterială,
dureri de cap, halucinații, psihoză;
• Motivele aparitiei acestor efecte secundare este lipsa de selectivitate a
antihistaminicelor H1. Aceste medicamente, în afară de a fi antagoniști
ai receptorilor H1, sunt si antagoniști ai receptorilor muscarinici ai
acetilcolinei (agenți anticolinergici), și pot avea o acțiune la nivelul
receptorilor alfa-adrenergici și receptorii 5-HT.
 21

*
• Efectele secundare anticolinergice: xerostomie, tahicardie,
sensibilitate la lumină, dilatarea pupilei, retenție urinară, constipație,
dificultăți de concentrare, pierderi de memorie pe termen scurt,
tulburări de vedere, halucinații, confuzie, disfuncție erectilă și delir.

• Efectele teatogene: exista date la sobolani pentru unele piperazine -

ciclizina, clorciclizina, meclizina;
• La om nu s-a stabilit o corelatie certa între administrarea acestor
AH1 si aparitia malformatiilor congenitale, dar se considera
riscanta administrarea lor în sarcina.
 22

Antihistaminice din prima generatie

Structura -SAR
• Majoritatea antihistaminicelor H1 contin in
• structura lor gruparea etilen-amino, majoritatea avand o structura de
amina tertiara, legate printr-o catena de 3-4 atomi de 2 substituenti
• aromatici:
• 1) - Ar1 si Ar2 – nuclee aromatice: fenil, fenil substituit, heteroaril –
radical piridil izosteric dau compusi mai activi decat fenil;
• - Substitutia nucleelor aromatice in pozitia para cu substituenti
mici, lipofili – creste
• activitatea si scade metabolizarea.
 23

*
• - Substitutie in pozitiile meta/orto – scade activitatea
antihistaminica;
• - aceasta structura diaril este prezenta la majoritatea
antihistaminicelor (atat din prima cat si din a doua generatie);
• Cele doua nuclee aromatice pot fi unite printr-o punte, rezultand
derivati triciclici ( fenotiazine, dibenzo-ciclo-heptadiene).
• 2)- Atom X poate fi un oxigen, azot, sau carbon ca parte dintr-o
structura aromatica;
• Natura atom X este baza pentru clasificarea structurală pentru
antagoniștii H1.
 24

SAR
• Antihistaminicele antagonisti H1 clasici sunt împărțite în șase
clase bazate pe natura atomului X:
• X = C-O:
• - Etanol-amine (eteri aminoalchilici)
• - Propanolamine (clemastina, difenilpiralina)
• X = C:
- Propil-amine (saturate și nesaturate)
• X = N:
• - Etilendiamine
• - Piperazine
• Diverse: a sasea clasa de antihistaminice tradiționale incluzand
multe dintre antihistaminicele noi, care nu se încadrează in clasele
traditionale.
 25

Legarea de receptori H1
• Antagoniștii H1 nu ocupă aceeași zonă sau spațiu ca substratul
natural;
• Numai azotul protonat se leagă în același loc ca și histamina sub
forma anionica; radicalul aromatic se leagă adiacent la locul de
legare al histaminei si poate produce o perturbare conformațională
nespecifică a receptorului, ceea ce conduce la scăderea afinitatii
pentru histamină.
26
 27

Clasificare dupa structura chimica:

• 1. ETANOL-AMINE (ETERI AMINOALCHILICI)
• 2. ETILEN-DIAMINE
• 3. CICLIZINE (PIPERAZINE)
• 4. PROPIL-AMINE
• 5. FENOTIAZINE
• 6. PIPERIDINE
• 7. ALTE STRUCTURI
• Primul compus antihistaminic H1 a fost dezvoltat in Franta in 1933:
FENBENZAMIN, care are in structura 2 atomi de azot, dintre care
numai unul poate fi protonat la pH-ul fiziologic:
• Jeff Forneau si Daniel Bovent au descoperit acest
• compus (Premiul Nobel, 1957).
 Clasificare chimica si functionala a antihistaminicelor 28
Clasificare Clasificare functionala
chimica Prima generatie A 2- a generatie
Alchilamine Clorfeniramin, Activastina
Bromfeniramin, Feniramin,
Triprolidina
Piperazine Ciclizina, Hidroxizin, Cetirizina, Levocetirizina
Meclizina, Buclizina
Piperidine Ciproheptadina, Ketotifen, Astemizol, Desloratadina,
Azatadina, Difenilpiradina Ebastina, Fenoxifenadina,
Levocarbastina, Loratadina,
Mizolastina, Terfenadina
Etanolamine Clemastina, Dimenhidrinat, -
Difenilhidramina, Doxilamina,
Feniltoloxamina
Fenotiazine Prometazina, Metdilazin -
Alte structuri Doxepina Azelastina, Emedastina,
Epinastina
 29

I.1. ETERI AMINOALCHILICI /

ETANOLAMINE

• DIHENILHIDRAMINA
• CLORFENOXAMINA
• CLEMASTINA
 30

I.1.1. DIFENILHIDRAMINA (DCI)

• BENADRYL; BENZHIDRAMINA; 2-(benz-hidroxil)-N,N-
dimetil-etilamina; clorhidrat:
• Reprezinta prototipul clasei eterilor
• alchil-aminici; baza libera este lichid
• uleios, iar clorhidratul este sub forma de
• pulbere cristalina alba, gust amar, usor
• solubila in apa;
• Este printre cele mai vechi antihistaminice sub forma de OTC;
• Are actiune antihistaminica, antiemetica, antitusiva si sedativa fiind
indicata in afectiuni alergice: rinite sezoniere, urticarie, dermatoze;
• Administrare: oral – 25-50 mg de 3-4 ori/zi; parenteral (i.v. sau i.m.
profund) – 10-50 mg si local – crème.
31
 32

I.1.2. CLORFENOXAMINA (DCI)

• SYSTRAL; 2-(4-cloro-α-metil-α-fenil-benzil-oxi)-N,N-dimetil-etil-
amina:
• Actiune antihistaminica (durata
• de 3-6 ore), anticolinergica centrala,
• sedativa, miorelaxanta, anestezica locala;
• Indicatii: urticarie, eczeme, rinite alergice, sindrom Quincke (reactie
alergica = eruptie edematoasa subcutanata care se poate declansa de la
alimente, intepatura de insecta sau de la unele medicamente;
afecteaza mucoasele bucale si caile respiratorii superioare, precum si
tesuturile subcutanate laxe ale fetei. Se manifesta printr-o umflatura
bine delimitata, tare, de culoare roz pal, nepruriginoasa, dar care
produce o senzatie de arsura. Poate cauza asfixia din cauza localizarii;
Se impune un tratament de urgenta, mai ales daca exista o jena
respiratorie); manifestari pruriginoase, boala Parkinson.
 33

• Aministrare: oral, adulti – 20-40 mg de 2-3 ori/zi; colii sub 2 ani

1/4 din doza adultului, copii intre 2-5 ani 1/3 din doza adultului,
intre 5-10 ani 1/2 din doza adultului;
• Precautii: evitarea administrarii la persoanele care necesita o
vigilenta sporita datorita efectelor sedative marcante; evitarea
bauturilor alcoolice si a asocierea cu medicamente deprimante
SNC.
34
 35

I.1.3. CLEMASTINA (DCI)

• MECLASTINA; TAVEGYL, TAVIST; (R)-2-[2-(R)-4-cloro-α-
metil-benzhidril-oxi]-etil]1-metil-pirolidina; hidrogenofumarat:
• Actiune antihistaminica cu efect
• prelungit (10-12 ore), sedare
• moderata, antipruriginoasa
• intensa, antivomitiva si
• anticolinergica;
• Indicatii: urticarie, rinite alergice, edem Quincke, eczeme, boala
serului, manifestari pruriginoase;
• Administrare: oral –adulti 1 mg de 2 ori/zi (dimineata si seara);
copii 6-12 ani ½ din doza adultului;
• Parenteral – 2 mg de 1-2 ori/zi, i.m. sau i.v. lent.
36
 37

I. 2. ETILEN-DIAMINE
• CLOROPIRAMINA
• MEPYRAMINA
• Primii compusi din aceasta clasa au fost: F 1571 si Antergan, care
datorita toxicitatii lor nu mai sunt utilizati;
• Pornind de la structura Anterganului au fost dezvoltati alti compusi
mai putin toxici: Cloropiramina, mepyramina:

Antergan
 38

I.2.1. CLOROPIRAMINA (DCI)

• NILFAN, SUPRASTIN, AVAPENA; N-(4-clorobenzil)-N-(2-
piridil)-N,N’-dimetil-etilen-diamina;clorhidrat:
• Actiunea antihistaminica
• se instaleaza in 15-20’ si
• dureaza 4-6 ore;
• Indicatii: manifestari alergice - conjunctivita,
• coriza, dermatoze (prurit, eczeme, urticarie, neurodermite), edem
Quincke, intepaturi de insecte, rau de miscare;
• Administrare: oral – 25 mg de 2-4 ori/zi si parenteral (i.m. sau i.v.
lent) – 20 mg;
• Prezinta o buna toleranta, uneori poate provoca reactii digestive si
poate diminua performantele psihomotorii.
39
 40

I.2.1. MEPYRAMINA (DCI)

• NEOANTERGAN, PYRILAMINA; N’-(4-metoxibenzil)-N,N-
dimetil-N’-(2-piridil)-etilen-diamina; maleat;
• Halogenul (clor) din structura Clorpiraminei
• este inlocuit cu o grupare metoxi:

• Antihistaminic cu durata de clorpiramina

• actiune de 4-6 ore, cu actiune sedativa si

• anestezica locala moderata;
• Se administreaza oral, 25-50 mg de 3-4
• ori pe zi.
41
 42

I. 3. CICLIZINE (PIPERAZINE)
• CICLIZINA
• CLORCICLIZINA
• MECLOZINA
• CINARIZINA
• HIDROXIZIN
• CETIRIZINA
• LEVOCETIRIZINA
 43

Generalitati
• Sunt considerati derivati de etilediamine sau etilendiamine ciclice
(Ciclizine); au actiune moderata antihistaminica, utilizate cel mai
adesea in simptomele asociate cu rău de mișcare, vertij și post-
operator, după administrarea anesteziei generale și a unor opiacee;
• Mecanismul de inhibare a răului de mișcare nu este pe deplin explicat,
dar se presupune ca acționeaza pe aparatul labirintic și zona de
declanșare a chemoreceptorilor (zona a creierului care coordoneaza
intrarea acestor chemomediatori și induce starea de emesis)
• Structura g-rala:
• 1-benzhidril-4- alchil-piperazine
 44

I.3.1. CICLIZINA (DCI)

• MAREZINE, VALOID; 1-benzhidril-4-metil-
• Piperazina; Clorhidrat/lactat:

• Descoperita in 1947, este pe lista OMS a medicamentelor esentiale.

• Derivat de piperazină cu activitate antagonistă H1 (antihistaminic).
Mecanismul exact al acțiunii de inhibare a simptomelor bolii de mișcare
nu este pe deplin explicat: poate avea efecte direct asupra aparatului
vestibular și asupra zonei de declanșare a chemoreceptorului.
• Ciclizina exercită si acțiune centrală anticolinergică (antimuscarinică).
• Antihistaminic cu durata de actiune de 4-6 ore, slab sedativ, antiemetic,
anticolinergic slab; indicat in raul de miscare – oral/inj. i.m. – 25-50 mg
de 4-6 ori/zi.
 45

Indicatii terapeutice/ RA
• Indicatii: pentru a trata și preveni greața, vărsăturile și amețelile
cauzate de boală de mișcare sau de vertij, pentru greață după anestezie
generală.
• Se administrează pe cale orală, rectala, sau injectabil (i.v.).
• Reacțiile adverse: somnolență, xerostomie, constipație și probleme cu
vederea. Reacțiile adverse mai grave: scăderea tensiunii arteriale și
retenția urinară. Nu este recomandat în general la copiii mici sau in
glaucom. Ciclizina pare să fie sigură în timpul sarcinii, dar nu a fost
bine studiată.
 46

I.3.2. CLORCICLIZINA (DCI)

• TRIHISTAN, HISTANTINA; (RS)-1-(4-cloro-α-fenil-benzil)-4-
metil-piperazina:
• Antihistaminic de durata mai lunga decat
• Ciclizina, este bine tolarat de organism;
• Administrare:
• Oral 25-50 mg/zi si
• extern ungv. 1-2%,
• in diferite afectiuni alergice
 47

I.3.3. MECLOZINA (DCI)

• EMETOSTOP, ANTIVERT; paracloramina; (RS)-1-(4-cloro-
benzhidril)-4-(3-metil-benzil)-piperazina; diclorhidrat:
• Durata de actiune 12-24 ore,
• sedativ si anticolinergic slab;
• Se indica in principal pentru
• actiunea antiemetica – durata
• actiunii la doza orala de 30 mg, este de 24 ore;
• Alte indicatii: greata si vertij asociate sindromului Meniere sau alte
tulburari labirintice, rau de miscare, prurit cutanat;
• Administrare: oral 30-50 mg/zi in 1-2 prize; pentru rau de miscare
se administreaza inaintea inceperii calatoriei;
• RA: xerostomie, retentie urinara, tulburari de acomodare.
48
 49

I.3.4. CINARIZINA (DCI)

• STUGERON, CINNIPRINE, CYNARIZINE; 1-(difenil-metil)-4-(3-
fenil-2-propenil)-piperazina:
• Antihistaminic cu actiune moderata,
• cu actiune blocanta a canalelor de
• calciu;
• Produce vasodilatatie la nivelul arteriolelor cerebrale, favorizeaza
patrunderea oxigenului si glucozei la nivel neuronal si creste rezistenta
la hipoxie; amelioreaza circulatia labirintica si diminueaza iritabilitatea
labirintica.
• Indicatii: tulburari circulatorii cerebrale, sechele dupa accidente
cerebrale si traumatisme cranio-cerebrale, rau de miscare, sindromul
Meniere, migrena.
• Administrare: oral, initial 25 mg, crescand pana la 50 mg de 3 ori/zi;
• RA: somnolenta, fenomene dispeptice, tulburari extrapiramidale.
50
 51

I.3.5. HIDROXIZIN (DCI)

• ATARAX, VISTARIL; 2-(2-{4-[(4-clorofenil)-fenil-metil]-piperazin-1-
yl}etoxi)etanol
• Sintetizat in 1956.Tranchilizant, miorelaxant,
• slab anticolinergic si antispastic, antiemetic,
• antihistaminic.
• Indicatii: cazuri severe de prurit, hiperalgezie
• și greața induse de raul de mișcare; utilizat în unele cazuri pentru
ameliorarea efectelor la intreruperea opiaceelor.
• Chiar dacă este un sedativ eficient, hipnotic și anxiolitic, nu da dependența
și nu are potențialul de toxicitate al altor medicamente utilizate ca
anxiolitice sau sedative.
• Datorită efectelor sale antagoniste asupra mai multor receptori din creier,
hidroxizina are activitate anxiolitica, antiobsesiva și antipsihotica. Astăzi
este indicată în primul rând pentru ameliorarea simptomatică a anxietății și a
tensiunii asociate cu psihoneuroza și ca adjuvant în stările de boală organică
în care se manifestă anxietatea.
 52
Mecanism de actiune
• Mecanismul predominant: antagonist puternic si selectiv al receptorilor
histaminici H1, acțiune responsabilă de efectele antihistaminice și sedative.
• Spre deosebire de alte antihistaminice de primă generație, hidroxizina are o
afinitate foarte scăzută pentru receptorii muscarinici de acetilcolină, de aceea are
o tendință scăzută sau nu produce efecte secundare anticolinergice.
• În plus față de activitatea antihistaminică, hidroxizina acționează ca antagonist
al receptorului serotonin 5-HT2A, receptorul dopaminei D2 și receptorul α1-
adrenergic. Efectele antiserotoninergice slabe ale hidroxizinei => utilitatea sa ca
anxiolitic, deoarece alte antihistaminice nu sunt eficiente în tratamentul
anxietății.
• Hidroxizina traversează ușor BBB și exercită efecte asupra SNC. Un studiu de
tomografie cu emisie de pozitroni (PET) => gradul de ocupare al receptorului H1
(din SNC) a fost de 67,6% pentru o singură doză de hidroxizină de 30 mg. În
plus, somnolența subiectivă se corelează cu gradul de ocupare al receptorului H1.
• Studiile de PET cu antihistaminice => gradul de ocupare de peste 50% al
receptorilor H1 din creier este asociat cu o prevalență crescută a somnolenței și
declinului cognitiv, în timp ce gradul de ocupare a receptorilor H1 de creier mai
mic de 20% este considerat ne-sedativ.
 53
•

* *

Administrare: pe cale orală sau inj. /i.m. Când se administrează pe cale orală,
hidroxizina se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal. Efectul hidroxizinei
este notabil în 30 de minute.
Farmacocinetica = hidroxizina este rapid absorbită și distribuită la admin.
orală și intramusculară și este metabolizată în ficat; principalul metabolit
(45%), cetirizina, se formează prin oxidarea părții alcoolice la un acid
carboxilic prin alcool dehidrogenază, iar efectele globale sunt observate la o oră
de la administrare. Concentrații mai mari se regăsesc în piele decât în ​plasmă.
Cetirizina, este mai puțin sedativă și are proprietăți antihistaminergice similare.

alcool dehidrogenază
54
 55

I.3.6. CETIRIZINA (DCI)

• ZYRTEC, ALERID; acid (RS)-2-[4-(4-clorobenzhidril)-1-
piperazinil]-etoxi-acetic:
• Sare diclorhidrat;
• Durata de actiune de 12-24
• ore, este lipsit de efecte
• sedative si anticolinergice; Antihistaminic din a 2 a generatie,
principalul metabolit al hidroxizinei, rezultat prin oxidarea gr.
alcoolice primare din structura acesteia:

hidroxizin

citirizine
 56

*
• Actiune intens antihistaminica utilizat în tratamentul febrei fânului,
alergiilor, angioedemului și urticariei.
• Acționează ca un antagonist selectiv al receptorului histaminic H1.

• A doua generație de antihistaminice sunt mai puțin susceptibile să

traverseze bariera hemato-encefalică și prin urmare efectele asupra
sistemului nervos central sunt mult diminuate comparativ cu
medicamentele din primă generație. Ca atare, sunt mai puțin
susceptibile de a provoca somnolență sau tulburări de memorie.
• Indicatii: conjunctivite alergice, rinite alergice aperiodice,
rinoconjunctivite cu prurit ocular, alectiuni alergice dermatologice,
intepaturi de insecte;
• Administrare: oral 5-10 mg/zi, in priza unica;
• RA: uneori efect sedativ la doze uzuale
 57

Evolutie:
58
 59

I.3.7. LEVOCETIRIZINA (DCI)

• XYZAL; acid (R)-2-[4-(4-clorbenz-hidril)-1-piperazinil]-etoxi-
acetic:

• Este enantiomerul R (levogir, -)

• al cetirizinei, antagonist puternic
• si selectiv al receptorilor H1
• periferici, antihistaminic din generatia a 3a.

• Introdus in terapeutica din in Belgia,

• si in SUA aprobat de FDA din 2007.
• Din ianuarie 2017 este disponibil ca OTC.
 60

• Levocetirizina (diclorhidrat) antihistaminic fara efecte sedative,

dezvoltat din cea de-a doua generație de cetirizină antihistaminică.
• Din punct de vedere chimic, levocetirizina este pur și simplu
enantiomerul levogir izolat al cetirizinei, in terapeutica utilizat ca
• amestec racemic.

• Fata de cetirizina prezinta avantajul unei duble afinitati pentru

receptorii H1;
• Indicatiile terapeutice si RA sunt aceleasi ca si ale cetirizinei.
• Administrare: oral 5 mg/zi in priza unica
61
 62

I. 4. PROPILAMINE
• FENIRAMIN
• CLORFENIRAMIN
• BROMFENIRAMIN
• DIMETINDEN
• TRIPROLIDINA
• ACRIVASTINA

• Izomeria este un factor important în această clasă de compusi, cu

importanta in poziționarea moleculelor în situsul de legare al
receptorilor H1;
• Aceste medicamente au mai puține efecte sedative și efecte adverse
GI, dar o incidență mai mare in stimularea SNC.
 63

Structura N,N-dimetil-(3-fenil-3-piridin)-
propan-1-amina
• Feniraminele – structura g-rala:
X-
X DCI
H Feniramina
Cl Clorfeniramina
Br Bromfeniramina
• Derivatii halogenati sunt mult mai activi (de 20-50x) si au durata de
actiune mai lunga;
• Derivatii de propil-amine sunt unii dintre cei mai activi agenti
antihistaminici;
• Au actiune sedativa mai redusa si efecte antiemetice minime
comparativ cu celelalte clase de antihistaminice;
• Au actiune anticolinergica mai redusa decat etanol-aminele si
fenotiazinele.
 64

• I.4.1. FENIRAMINA (DCI) *

• Propfenpiridamina; (RS)-3-fenil-(2-piridil)-N,N-dimetil-
propilamina; maleat:
• Administrata oral 20-40 mg
• de 3 ori/zi
• I.4.2. CLORFENIRAMINA (DCI)
• (RS)-3-(4-cloro-fenil)-3-(2-piridil)-N,N-dimetil-propilamina:
• Se utilizeaza amestecul racemic sub
• forma de maleat; izomerul dextrogir
• are activitate antihistaminica mai intensa
• decat amestecul racemic;
• Este unul dintre cele mai potente antihistaminice, durata de actiune
fiind de 4-6 ore si cu efect sedativ moderat;
• Doze: 4 mg de 2-3 ori/zi sau parenetral (i.m., i.v., s.c.):5-20 mg.
65
 66

I.4.3. BROMFENIRAMINA (DCI)

• BROMITON; Parabromo-dilamin; 4-(bronfenil)-3-(2-piridil)-
N,N-dimetil-propilamina; maleat:

• Izomerul dextrogir are activitate

• mai intensa decat racemicul;
• Actiune terapeutica si RA similare
• Clorfeniraminei;
• Se administreaza oral 4 mg de 2-3 ori/zi sau parenteral 5-20 mg.
67
 68

I.4.4. DIMETINDEN (DCI)

• FENISTIL; dimetpirinden; (RS)-N,N-dimetil[1-(2-piridil)-etil]-
inden-2-etil-amina; maleat:
• Poate fi considerat un derivat nesaturat
• de propil-amina;
• Antihistaminic cu durata de actiune de
• 4-6 ore, cu actiune sedativa moderata,
• anticolinergic slab.
• Indicatii: dermatite alergice, boli virotice (rubeola, rujeola, varicela),
rinite alergice, intepaturi de insecte, edem Quincke, prurit diabetic
sau prurit senil;
• Administrare: oral 1-2 mg de 3 ori/zi, extern- gel (0,1%), spray
nazal, parenteral.
69
 70

I. 5. FENOTIAZINE

• PROMETAZINA
• ALIMEMAZINA
• OXOMEMAZINA
• MEQUITAZINA

• Din pdv structural sunt antidepresive triciclice, ceea

ce explică efectele secundare colinergice
 71

I.5.1. PROMETAZINA (DCI)

• PHENERGAN, ROMERGAN; (RS)-10-(2-dimetil-amino-
propil)-fenotiazina; hidrogen maleat:
• Prometazina a fost dezvoltată la mijlocul anilor 1940 când o echipă
de oameni de știință din laboratoarele Rhône-Poulenc au sintetizat o
fenotiazină cu o catenă laterală de diamină a
• difenhidraminei:

difenhidramin

• Prometazina, derivat de fenotiazină, este diferită din punct de vedere

structural de fenotiazinele neuroleptice, cu efecte similare.
 72
*

• Mecanism de actiune: acționează în primul rând ca antagonist puternic

al receptorului H1 (antihistaminic) și antagonist moderat al receptorilor
mACh (anticholinergic), are de asemenea afinitate slabă până la
moderată pentru 5-HT2A, 5-HT2C, D2, și receptorii α1-adrenergici,
unde acționează ca antagonist.
• Oficinal in FR X;
• Ca antihistaminic are durata de actiune 4-6 ore.
• Actiune terapeutica: sedativa si anticolinergica, antiemetica,
analgezica, potenteaza efectele deprimantelor centrale; O altă utilizare
notabilă a prometazinei este ca anestezic local, prin blocarea canalelor
de sodiu.
• Indicatii: afectiuni alergice, pruriginoase, in insomnie, anxietate, in
greata de diferite etiologii, premedicatie in anestezie.
• Administrare: oral 12,5-25 mg de 2-3 ori/zi pentru adulti si pentru
copii 0,5-1 mg/kgc/zi;
• Parenteral (i.m.) 12,5-25 mg.
 73

Reactii adverse
• Efecte secundare confirmate:
• Efecte centrale: Dischinezie tardivă (efecte datorate antagonismului receptorilor
de dopamină D2), akatisie, parestezii; Confuzie la vârstnici; Somnolență, amețeli,
oboseală, vertij;
• Efecte anticolinergice: xerostomie; constipație;
• Depresia respiratorie la pacienții cu vârsta sub doi ani și la cei cu funcție
pulmonară grav afectată;
• Reacțiile adverse extrem de rare: convulsii; Sindromul neuroleptic malign; Euforie
(foarte rar, cu excepția unor doze mari i.v. și / sau a administrării concomitente cu
opioide / deprimanți ai SNC)
• Din cauza potențialului pentru efecte secundare mai severe, acest medicament este
indicat sa fie evitat la vârstnici.
• În multe țări (inclusiv SUA și Marea Britanie), prometazina este contraindicată la
copiii cu vârsta sub doi ani și este indicata evitarea în cazul copiilor între doi și șase
ani, datorită problemelor legate de depresia respiratorie și apneea de somn.
• Promethazina este listată ca unul dintre medicamentele cu cea mai mare activitate
anticolinergică într-un studiu in sarcina pentru efectele anticolinergice, incluzând
insuficiență cognitivă pe termen lung.
74
75
 76

I.5.2. ALIMEMAZINA (DCI)

• THERALENE; (RS)-10-(3-dimetilamino-2-metil-propil)-
fenotiazina; tartrat:

• Actiune antihistaminica (4-6 ore) si

• efect antipruriginos marcant, sedativ,
• antiemetic, slab anticolinergic;
• Indicat ca adjuvant in diferite afectiuni dermatologice pruriginoase,
in rinite, conjunctivite, urticarie;
• Administrare: 5-40 mg/zi pt. adulti si pentru copii 0,5-1 mg/kgc/ zi
divizat;
• RA: somnolenta, efecte de tip atropinic.
77
 78

I.5.3. OXOMEMAZINA (DCI)

• DOXERGAN, DYSEDON; (RS)-10-[3-(dimetilamino)-2-metil-2-
propil]-fenotiazin-5,5-dioxid; clorhidrat:
alimemazin

• Este S,S-dioxidul alimemazinei;

• Actiune antihistaminica, sedativa,
• anestezica locala, antitusiva;
• Indicatii: stari alergice cu manifestari
• cutanate, hiposomnie, tuse de diferite
• etiologii;
• Administrare: oral 10-40 mg/zi.
 79

I.5.4. MEQUITAZINA (DCI)

• BUTIX, PRIMALAN; 10-(3-chinuclidinil-metil)-fenotiazina:

• Antihistaminic cu durata lunga de actiune (t1/2 18 ore), fara efecte

deprimante centrale; actioneaza si prin inhibarea degradarii
mastocitelor;
• Indicatii: rinite alergice, conjunctivite, edem Quincke, urticarie;
• Administrare: oral 5 mg de 1-2 ori/zi sau 10 mg seara;
• La doze mari are efect tip atropinic.
80
 81

I.6. PIPERIDINE
• CIPROHEPTADINA
• LORATADINA
• DESLORATADINA
• KETOTIFEN
• ASTEMIZOL
• TERFENADINA
• FEXOFENADINA
• EBASTINA
• BILASTINE
 82

I.6.1. CIPROHEPTADINA (DCI)

• PERITOL, CIPRACTIN, PERIACTIN; 4-(5H-dibenzo-
[a,d]ciclohepten-5-iliden)-1-metil-piperidina; clorhidrat:
• Oficinal in FR X; Antihistaminic G1
• Antihistaminic cu durata de actiune de 4-6 ore,
• sedativ, antiserotoninic, stimuleaza apetitul;
• Indicatii:
• Rinite alergice, urticarie, intepaturi de insecte, eczeme;
• Pentru actiunea anorexigenica se indica in anorexia idiopatica sau
nervoasa, convalescenta, boli nervoase;
• Se Indica profilactic si in migrene.
• Administrare: oral 4 mg de 3 ori/zi;
• RA: sedare, somnolenta, mai ales la debutul tratamentului, greturi,
hiposalivatie.
83
 84

I.6.2. LORATADINA (DCI)

• CLARITINE, FLONIDAN, SYMPHORAL; 4-(8-cloro-5,6-dihidro-
11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11iliden)-1-piperidin-
carboxilat de etil:
• Antihistaminic de generatia a-II-a, cu actiune
• de lunga durata (24 ore), fara efecte sedative si
• anticolinergice; are si actiune serotoninica.
• Indicatii: rinite sezoniere si aperiodice, dermatoze si
• conjunctivite alergice;
• Administrare: oral 10 mg/zi, in priza unica, preferabil dimineata; la copii
intre 2-12 ani ½ din doza adultului;
• La doze uzuale nu are actiune sedativa, dar la doze mari are aceasta
actiune; se administreaza cu prudenta in afectiuni hepatice;
• Se asociaza cu pseudoefedrina fiind indicata in acest caz in alergii la
nivelul aparatului respirator, zona oftalmica, tegumentara (rinite, boala
fanului, urticarie, boala serului).
 85
*
• Este metabolizata intens la desloratadina, metabolit activ cu t ½
mai mare:
86
 87

I.6.3. DESLORATADINA (DCI)

• AERIUS, CLARINEX; descarboxiloratadina:

• Principalul metabolit al loratadinei,

• antihistaminic H1 selectiv, fara efecte sedative,
• cu actiune de lunga durata (24 ore);
• Antihistaminic de generatia a 3-a;
• Indicatii: rinite alergice, urticarie idiopatica cronica;
• Administrare: oral 5 mg/zi; la copii sub 12 ani ½ sau ¼ din doza
adultului;
• RA: cefalee, xerostomie, astenie.
88
 89

I.6.4. KETOTIFEN (DCI)

• KETOF, ZADITEN; 9,10-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiliden)-4H-
benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]-10-ona; fumarat:

• Derivat de tiofen-benzo-cicloheptadiena,
• ceto-tiofen, analog izosteric al
• ciproheptadienei, antihistaminic G1.
• Actiune antihistaminica si anafilactica ciproheptadiena
ketotifen
• prin urmatoarele mecanisme:
• - blocarea receptorilor H1
• - inhibarea eliberarii histaminei din granulele mastocitelor pulmonare
• - prin inhibarea factorilor de agregare plachetara;
• Nu are efecte antiserotoninice si anticolinergice.
 90

• Indicatii terapeutice:
• Tratamentul de fond al astmului alergic, in rinite si
conjunctivite alergice, urticarie cronica;
• Actiunea antihistaminica se instaleaza lent (in 1-2 saptamani);
• Administrare: oral la adulti si copii peste 3 ani 1 mg de 2
ori/zi, dimineata si seara;
• Copii intre 6 luni-3 ani, ½ din doza adultilor;
• RA: astenie, somnolenta, hiposalivatie, ameteli, cefalee, greata.
91
 92

I.6.5. ASTEMIZOL (DCI)

• HISMANAL; 1-(4-fluorobenzil)-2-[1-(4-metoxi-fenetil)-4-piperidil-
amino]-benzimidazol:
• Antihistaminic de generatia a 2-a, cu durata
• lunga de actiune (24 ore), practic lipsit
• de efecte centrale si anticolinergice.
• Indicatii: rinite si alte manifestari alergice din sfera ORL, conjunctivite
alergice, urticarie cronica.
• Administrare: oral 10 mg/zi, la copii ½ sau ¼ din doza adultului;
• RA: usoara crestere in greutate, fotosensibilizare, mialgii, edeme,
insomnii;
• Retragere: retras din unele tari dat. unor interact. medicamentoase =>
aparitia unor efecte adverse grave (aritmii ventriculare severe), prin
inhibarea metabolizarii sale la nivel hepatic care determina cresterea
concentratiei plasmatice a substantei astemizol– in special la asociere cu
eritromicina si suc de grapefruit.
 93

I.6.6.TERFENADINA (DCI)
• HISTADIN, SELDANE, TELDANE; (RS)-1-(4-tert-butilfenil)-4-
[4-(α-hidroxi-benzhidril)-piperidino]-butanol:

• Antihistaminic din generatia a-2-a, retras de pe piata din numeroase

tari in 1990, ca si artemizol, din acelasi motiv: unele interactiuni
medicamentoase care determina aparitia unor efecte adverse grave
(aritmii ventriculare severe), prin inhibarea metabolizarii sale la nivel
hepatic care determina cresterea concentratiei plasmatice a substantei
astemizol– in special la asociere cu eritromicina si suc de grapefruit.
• Importanta acestui compus ramane prin metabolizarea sa la
metabolitul activ FEXOFENADINA
 94

Conversia
metabolica a
Terfenadinei
in metabolitul
activ
Fexofenadina
 95

Blocarea metabolizarii Terfenadinei la

Fexofenadina – suc de grapefruit/ medicamente
 96

I.6.7. FEXOFENADINA (DCI)

• TELFAST, ALLEGRA, FEXTEN; carboxi-terfenadina; acid (RS)-
4-{1-hidroxi-4-[4-hidroxi-difenil-metil)-piperidin-1-il]-butil}-α,α-
dimetil-fenil acetic; clorhidrat:
• Principalul metabolit al terfenadinei,
• cu durata lunga de actiune (12-24 ore),
• lipsit de efecte sedative si anticolinergice; nu are actiune cardiotoxica;
• Antihistaminic de generatia a 3-a
• Indicatii: rinite alergice sezoniere, urticarie cronica, alte afectiuni
alergice;
• Administrare: oral in rinite alergice 120 mg o data/zi, inainte de
mancare; 180 mg o data/zi in urticarie;
• RA: reduse comparativ cu terfenadina; nu provoaca aritmii
ventriculare.
97
 98

I.6.8. EBASTINA (DCI)

• EBASTEL, ESTIVAN, KESTIN; 4-difenil-metoxi-1-[3-(4-tert-
butil-benzoil)-propil]-piperidina:

• Antihistaminic de generatia a
• 2-a; durata lunga de actiune
• (24 ore), nu penetreaza bariera
• hemato-encefalica si astfel este fara actiune sedativa si anticolinergica;
este metabolizat intens la nivel hepatic la carebastina, metabolit
farmacologic activ.
• Indicatii: urticarie cronica, rinite alergice, prurit;
• Se asociaza si cu pseudoefedrina in numeroase preparate cu actiune
descongestionanta;
• Administrare: oral 10-20 mg/zi; local – picaturi, spray.
 99

Metabolizare la metabolitul activ- Carebastina:

100
 101

I.6.9. BILASTINE (DCI)

• BILAXTEN, FORTECAL, LENDIL; 2- [4- [2- [4- [1- (2-etoxietil)
benzimidazol-2-il] piperidin-1-il] etil] fenil] -2-metilpropionic:
• Antihistaminic selectiv H1,
• gen. a 2-a, non-sedativ,
• eficient in doze de 20 mg
• o data pe zi;
• Structural este derivat de piperidinil-benzimidazol, desi nu este un
compus cu structura tipica antihistaminicelor gen. II, este clasificat astfel,
nefiind nici metabolit al altui antihistamninic (gen.III);
• Absorbtia este incetinita de alimente, de aceea se recomanda
administrarea cu 1 ora inainte de mancare sau la 2 ore dupa mancare; in
conditii de repaus alimentar are o absorbtie rapida fiind bine tolerat.
• Actioneaza antagonist asupra receptorilor H1 selectiv și are o eficacitate
similară cu cetirizina, fexofenadina și desloratadina (gen. III)
 102

*
• Sunt studii in curs asupra Profilului farmacocinetic, eficacitatii și
efectelor negative ale bilastinei la copii cu vârsta sub 12 ani,
necesare pentru evaluările doză-răspuns și echilibru balanta-risc.
• Bilastine 20 mg o dată pe zi este la fel de eficace ca și alte
antihistaminice non-sedative în rinoconjunctivita alergică și
urticaria cronică, fiind eficace în toate simptomele nazale, inclusiv
obstructie si simptomelor oculare la pacientii cu rinoconjunctivita
alergica.
 103

7. ALTE STRUCTURI

• AZELASTINA
• OLOPATADINA
• LEVOCABASTINA
• ACID SPAGLUMIC
 104

I.7.1. AZELASTINA (DCI)

• ASTELIN, ALLERGODIL; 4-[(4-clorfenil)-metil]-2-(hexahidro-1-
metil-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona; clorhidrat:

• Antihistaminic de gen. a-2-a, utilizat

• in special in aplicatii locale;
• Spary nazal 0,14 mg/doza: rinita alergica
• si ca sol. oftalmica in conjunctivite si
• rinoconjunctivite alergice;
• Se administreaza si oral in doze de 2 mg;
• Cele mai multe RA sunt perceptia alterata a gustului si somnolenta.
105
 106

I.7.2. OLOPATADINA (DCI)

• OPATANOL, PATANOL; acid (11Z)-11-[3-(dimetilamino)-
propiliden]-6,11-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-2-acetic; clorhidrat:

• Antihistaminic selectiv H1, inhiba

• eliberarea mediatorilor proinflamatori
• din mastocite;
• Face parte din gen. a 2-a de antihistaminice;
• Indicatii: conjunctivite alergice sezoniere, cate o picatura in sacul
conjunctival, de 2 ori/zi; rinite alergice;
• Tratamentul poate fi urmat pana la 4 luni.
107
 108

I.7.3. LEVOCABASTINA (DCI)

• LIVOSTIN, LEVOPHTA; acid [3S-[1(cis),3α,4β]]-1-[4-ciano-4-
(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-3-metil-4-fenil-4-piperidin carboxilic;
clorhidrat:

• Antihistaminic de gen. a 2-a, cu

• potenta mare, actiune rapida si
• prelungita;
• Se utilizeaza in aplicatii locale,
• in concentratii de 0,5 mgml, sub forma de spary nazal sau solutie
oftalmica, in rinite, conjunctivite alergice;
• Se administreaza de 2 ori/zi, la nevoie de 3-4 ori/zi.
109
 110

I.7.4. ACID SPAGLUMIC (DCI)

• NAAXIA, NAABAX; amestec de izomeri ai acizilor N-(N-acetil-
L-α, si N-(N-acetil-L-β-aspartil)-L-glutamic;acidul N-acetil-
aspartil-glutamic:

• Antihistaminic cu structura peptidica;

• Actioneaza prin inhibarea mastocitelor
• din mucoasa conjunctivala;
• Inhiba sinteza leucotrienelor;
• Solutie oftalmica in conjunctivite
• si blefaroconjunctivite alergice
• si sub forma de aerosoli, ca
• antialergic in rinite sezoniere.
 111

Generatia a 3-a antihistaminice

H1
• Generatia a-3-a de antihistaminice H1 sunt derivati din a-2-a
generatie, fiind enantiomeri sau metaboliti activi ai acestora:
• - LEVOCETIRIZINA:
• - enantiomerul activ al cetirizinei este mai eficient
• și cu mai puține efecte secundare adverse.
• - nu este metabolizat și este mai sigur decat alte
• medicamente antihistaminice H1 din cauza
• absentei posibilelor interacțiuni medicamentoase;
• - nu traversează BBB și nu cauzează somnolență semnificativa
• - reduce atacurile de astm la copii cu 70%.
 112

*
• - DESLORATADINA:
• - metabolitul activ al Loratadinei;
• - chiar dacă este considerat mai eficace, nu există nici o dovadă
concretă, pana in acest moment, care demonstreza aceasta
superioritate;
• - FEXOFENADINA:
• - a fost dezvoltat ca o alternativă la terfenadină;
• - s-a dovedit mai eficient și in condiții de siguranță superioare.
 113

Preocupari viitoare
• Cercetarile in ceea ce priveste activitatea anti-inflamatoare a
antihistaminicelor din a doua generație, despre care se știe puțin,
vor continua in directia de a se obtine o alternativa eficienta la
corticosteroizi, în tratamentul stărilor alergice ale căilor
respiratorii;
• Cercetarile in ceea ce priveste acțiunea asupra receptorilor H4 vor
continua in directia obtinerii unui tratament eficient in bolile
autoimune;
• Obiectivul dezvoltarii de noi antihistaminice cu selectivitate mai
mare și cu mai puține efecte secundare adverse va continua ca linie
prioritara a acestor compusi.
 114

II. ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR

HISTAMINICI H2 (ANTIHISTAMINICE H2)

• BURIMAMIDA – primul antihistaminic H2 sintetizat (1970)-

eficienta redusa
• METIAMIDA – mai activ decat burimamida, dar nu se mai
utilizeaza datorita toxicitatii sale (rest de tiouree in structura)
• CIMETIDINA
• RANITIDINA
• FAMOTIDINA
• NIZATIDINA
• ROXATIDINA ACETAT
 115

*
• Prototipul de agent medicamentos antagonist H2 este CIMETIDINA,
dezvoltat de Sir James Black și Smith, Kline & French (în prezent
GlaxoSmithKline) la sfârșitul anilor 1960 și comercializat în 1976
(DC: Tagamet);
• Utilizarea relații cantitative structură-activitate (QSAR) a condus la
dezvoltarea altor agenți începând cu Ranitidina, (DC: Zantac), care are
mai puține efecte adverse și interacțiuni medicamentoase și are
activitate terapeutica superioara.
• Majoritatea sunt derivati de guanidina:
 116

Evolutia dezvoltarii
de antihistaminice
H2 pana la
Cimetidina:
 117

Structura
 118

Actiune terapeutica/Indicatii
• Antagoniștii receptorilor H2 - clasă de medicamente utilizate
pentru acțiunea de blocare selectiva a histaminei din celulele
parietale (în special receptorii histaminici H2) din mucoasa
gastrica, reducerea producției de acid a acestor celule si
impiedicarea efectului excitosecretor al histaminei la acest nivel.
• Sunt medicamente care, deși au fost depășite în eficienta de
inhibitorii pompei de protoni, sunt utilizate în:
• - sindromul dispepsic
• - ulcer duodenal evidentiat endoscopic/radiologic (cauterizarea
se obtine la 75% din czuri, dupa 4-6 saptamani);
• - ulcer gastric, dupa confirmarea caracterului beningn;
 119

*
• - sindromul Zollinger-Ellison: afectiune complexa caracterizata de
prezenta uneia sau a mai multor tumori la nivelul pancreasului,
partii superioare a intestinului subtire (duoden) sau a ganlionilor
limfatici adiacenti la pancreas, tumori denumite gastrinome secreta
cantitati mari de gastrina si provoaca crestera excesiva a cantitatii
de acid din stomac;
• -esofagita de reflux;
• Profilactic:pentru prevenirea recaderilor, in doza zilnica unica ( ½
din doza de tratament);
• - pentru combaterea RA ulcerigen al unor AINS sau glucocorticoizi.
 120

Mecanism de actiune
• Antagoniștii H2 sunt antagoniști competitivi ai histaminei asupra
receptorului H2 din celulele parietale din mucoasa gastrica; suprima
secretia normala de acid de către celule parietale prin două
mecanisme:
• - Histamina eliberată de celulele din mucoasa stomacala este
blocata sa se lege la receptorii H2 a celulelor parietale, care
stimulează secreția de acid; astfel alte substanțe care favorizează
secreția de acid (gastrina și acetilcolina) au un efect redus asupra
celulelor parietale când receptorii H2 sunt blocati.
• - Ca H1-antihistaminice, antagoniștii H2 sunt agoniști inverși, mai
degrabă decât antagoniști adevarati ai receptorilor H2.
121
 122

II.1. CIMETIDINA (DCI)

• TAGAMET, ALTRAMET, HISTODIL; N-ciano-N’-metil-N”-2-
(5-metil-1H-4-imidazolil)-metil-tio-etil)-guanidina:
• Antihistaminic H2 cu nucleu de baza imidazolinic, ca si histamina
este un inhibitor puternic al secretiei gastrice, diminueaza volumul
secretiei gastrice si de pepsina.
 123

*
• Indicatii:
• - ulcer duodenal in doze de 400 mg de 2 ori/zi (dimineata si seara)
sau 800 mg seara;
• -esofagita de reflux, sindromul Zollinger-Ellison;
• Absorbita cimetidinei este scazuta de antiacide;
• Se poate administra si parenteral (i.m. sau i.v. lent);
• Incidenta reactiilor adverse este destul de scazuta, dar prezinta
unele dezavantaje legate de interactiunea cu unele medicamente,
fiind un inhibitor al CYP care determina aceste interacțiuni
medicamentoase => creste concentratiile plasmatice ale unor
medicamente in asociere: werfarina, diazepam, fenitoina,
chinidina, teofilina, propranolol;
• Prezintă acțiune antiandrogenice, putand conduce la:
ginecomastie, galactoree, disfunctii sexuale masculine.
124
 125

II.2. RANITIDINA (DCI)

• ZANTAC, ULCORAN; N-{2-[(5-dimetil-amino-metil)02-furfuril-
tio]-etil}-N’-metil-2-nitro-1,1-etilendiamina; clorhidrat:
• Ranitidina este un derivat de furan,
• cu 50% biodisponibilitate.
• Este 4-10 ori mai eficient decat cimetidina,
• este un inhibitor CYP mai slab.
• Prezenta in catena laterala a aminei tertiare favorizeaza formarea de
saruri;
• Actiune similara cimetidinei, dar are eficienta mai mare: doza echiactiva
de 300 mg ranitidina corespunde la o doza de 800 mg cimetidina;
• Se indica in ulcer, oral – doze de 150 mg de 2 ori/zi, dimineata si seara;
• Se administreaza si parenteral (i.m. sau i.v. lent).
126
 127

II.3. FAMOTIDINA (DCI)

• FAMODAR, GASTROSIDIN, QUAMATEL, FAMODIN,
PEPCID; N-sulfamoil-3-(2-guanidino-tiazol-4-il)-metil-tio-
propion-amida;
• Antihistaminic cu actiune similara
• Cimetidinei, dar cu eficienta mai
• mare;
• Famotidina, derivat de tiazol este 9-15x mai puternic decât ranitidina
si de 40-60x decat cimetidina.
• Nu au fost raportate cazuri de ginecomastie fiind un inhibitor slab al
CYP.
• Este bine suportata de organism, RA fiind rare;
• Se administreaza oral 20 mg de 2 ori/zi, dimineata si seara sau 40 mg
seara; parenteral i.m./i.v.
128
 129

II.4. NIZATIDINA (DCI)

• AXID; N-[4-(6-metil-amino-7-nitro-2-tia-5-aza-6-hepten-1-il)-2-
tiazolil-metil]-N,N-dimetil-amina;
• Derivat de tiazol, similar ranitidinei
 130

• Actiune si potenta similara ranitidinei, cu biodisponibilitate

*
superioara celorlalte antihistaminice H2 (peste 90%);
• Nu are activitate antiandrogenica si nici inhibare
enzimatica;
• Se administreaza oral 150 mg de 2 ori/zi, dimineata si seara
sau 300 mg seara;
• RA sunt reduse.
 131

II.5. ROXATIDINA ACETAT (DCI)

• ROXANE, ROXIT; acetat de 3-[3-(1-piperidil-metil)-fenoxi]-
propil-carbamoli-metil:
• In organism este biotransformata
• la nivel hepatic si plasmatic, in
• metabolitul activ dezacetilat; Este similar din pdv al actiunii si RA
nizatidinei, dar are potenta mai mare (de cca. 2 ori);
• Administrare: oral 75 mg
• de 2 ori/zi sau 150 mg
• seara.
132
 133

III. ANTIHISTAMINICE H3
ANTAGONISTI
• Structura g-rala:

Catena
Heterociclu Catena B
Grupare
A
polara

Grupare
lipofila
Antagoniști H3 selectivi:
BETAHISTINE, CIPROXIFAN, BURIMAMIDE,
IMPROMIDINE, THEOPERAMIDE
 134

POTENTIAL TERAPEUTIC
• Receptorii H3 au fost propusi ca obiectiv pentru tratarea
tulburărilor de somn, a durerii neuropatice.
• Datorită capacității de a modula alți neurotransmițători, liganzii
receptorilor H3 sunt investigați pentru:
• - tratamentul a numeroase afecțiuni neurologice,
• - obezitatea (histamina - interacțiune cu sistemul orexinergic);
• - tulburările de mișcare (H3-receptori cu modularea dopaminei si
GABA din ganglionii bazali),
• - schizofrenie si ADHD (din nou, din cauza modulării
dopaminei);
• - in cercetare in curs pentru a determina dacă liganzii receptorilor
H3 ar putea fi utili în modularea starii de trezire-veghe (din cauza
efectelor asupra noradrenalinei, glutamat și histamină).
 135
Receptorii H3
Localizati mai ales în SNC, cu un nivel ridicat în talamus, nucleul
caudat si cortex; nivel scăzut în intestinul subțire, testicule si prostata.
• Receptorii histaminici H3 sunt implicati în reglarea centrală și
periferică a nivelurilor de histamină, dar și a altor neurotransmițători
(acetilcolina, noradrenalina, dopamina sau serotonina). Spre deosebire
de receptorii H1 și H2, care au acțiuni în principal periferice, dar
provoacă sedare, receptorii H3 se găsesc în principal în SNC și sunt
autoreceptori inhibitori localizati pe terminațiile nervoase
histaminergice, care modulează eliberarea de histamină. Aceasta
eliberare de histamină declanseaza eliberarea secundară de
neurotransmițători excitatori, cum sunt glutamat si acetilcolina, prin
stimularea receptorilor H1 în cortexul cerebral. Prin urmare, spre
deosebire de antihistaminice antagoniste H1 care sunt cu efect
sedativ, antagoniștii H3 au efecte stimulante și nootropice, și sunt
cercetate ca potențiale medicamente pentru tratamentul afecțiunilor
neurodegenerative cum ar fi boala Alzheimer.
 136

III.1. BETAHISTINE (DCI)

• BETASERC, VESERC, SERC, HISERK; N-metil-2-(piridin-2-
il)-etanamina: diclorhidrat, dimesilat:
• Dezvoltat in 1970, ca un antihistaminic H3;
• Asupra receptorilor H are urmatoarele activitati:
• - H1 slab agonist
• - H2 actiune neglijabila
• - H3 antagonist putenic
 137

Mecanism de actiune
• Actioneaza printr-un mecanism dual:
• in primul rând, un efect de stimulare directă (agonistă) asupra
receptorilor H1 situati pe vasele de sange din urechea interna, ceea ce
conduce la vasodilatație locală și permeabilitate crescută;
• Mai important, betahistina are un efect antagonist puternic pe
receptorii H3, crescând astfel nivelul de neurotransmitatori histamina,
acetilcolina, noradrenalina, serotonina si GABA, eliberati din
terminațiile nervoase. Volumul mai mare de histamina eliberata din
terminațiile nervoase pot stimula receptorii histaminergici, ceea ce
explică efectele vasodilatatoare puternice ale betahistinei in urechea
interna.
 138

Indicatii terapeutice/doze/RA
• Sindromul Ménière (ameţeli, zgomote în urechi, pierderea auzului şi greaţă).
• Betahistina nu este recomandată sub vârsta de 18 ani, deoarece nu există date
referitoare la eficienţa şi siguranţa administrării la această grupă de pacienţi.
• Doza uzuală: Adulţi - Doza de start este de unul până la două comprimate de
8 mg de trei ori pe zi. Doza uzuală de întreţinere este de obicei de 24 -48 mg
pe zi. Este recomandata evitarea asocierii cu alte histaminice, profilul
farmacotoxic fiind:
• - Reacţii alergice (tumefierea feţei, buzelor, limbii sau gâtului); aceasta poate
provoca dificultăţi de respiraţie. Aceste RA necesita intreruperea tratamenului;
• Reacţii adverse frecvente: cefalee, ameţeală ocazională, greaţă, indigestie,
tulburări gastrice uşoare (vărsături, durere de stomac şi balonare). Problemele
stomacale se pot ameliora dacă se administreaza betahistina împreună cu
alimente.
• RA cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile):
- prurit, erupţie cutanată, urticarie, bătăi anormale ale inimii (palpitaţii).
139
 140

III.2. THIOPERAMIDE (DCI)

• N-Ciclohexil-4-(1H-imidazol-4-il)piperidin-1-carbo-tioamide
• Antagonist H3 selectiv, traverseaza BBB, cu rol de protejarea
• fata de convulsii clonice, in tratarea tulburarilor de somn.
 141

III.3. CIPROXIFAN (DCI)

• ciclopropil 4-(3-(1H-imidazol-4-yl)propiloxi)fenil- ketone

• Propus ca un potential agent in tulburari de somn,(narcolepsia) și

pentru a îmbunătăți vigilența la persoanele în vârstă, în special
• în boala Alzheimer,
• si ca tratament adjuvant in schizofrenie.

• Cercetătorii clasifica ciproxifan ca agent de promovare a starii de

veghe, similar cu modafinil și armodafinil, dar cu un mecanism de
acțiune diferit. Starea de veghe, alături de vigilență este indusă
concomitent cu nivelurile crescute de histamină în creier. Această
capacitate confera ciproxifan-ului un potențial de a deveni încă o altă
alternativă terapeutică pentru tulburările de somn (narcolepsie,
tulburări de somn si apnee obstructiva de somn).
 142

IV. ANTIHISTAMINICE H4
ANTAGONISTI
• Descoperiti recent (2000), sunt larg exprimate în componente ale
sistemului imunitar, cum sunt splina, timusul și leucocitele.
• Primele studii cu privire la rolul receptorilor H4 au sugerat că blocarea
lor ar fi benefică in bolile alergice, medierea eozinofilelor și
chemotaxia celulelor mastocite, deoarece legarea histaminei la acest
subtip de receptor a stimulat chemotaxia ambelor tipuri de celule.
• Studiile din anii 2000-2004 sugerează că eficacitatea antagoniștilor
histamină H4 se poate extinde la bolile autoimune, in special în artrita
reumatoida si boli inflamatorii intestinale si de respingere a
transplantului.
• In 2010 au fost publicate primele rezultate in studii de faza 1 asupra
unor antagonisti H4 utili ca antialergice.
 143

*
• JNJ-7777120
• 1-[(5-Cloro-1H-benzimidazol-2-il)carbonil]-4-metil-piperazine
maleate

• Studiile pe acest compus sunt

• focusate pe astm, rinită alergică
• și prurit.
• Actioneaza asupra chemotaxiei și influxului de calciu în celulele
mastocite derivate din măduva osoasă, acest compus blochează
semnificativ infiltrarea de neutrofile, si studiile sugerează că efectul
acestui compus poate fi mediat de celulele mastocitare. Aceste
rezultate indică faptul că receptorul histaminic H4 joacă un rol în
procesul inflamator.
 144

COMPUSI CU ACTIUNE DUALA

• AZELASTINE; (RS)-4-[(4-cloro-fenil)metil]-2- (1-metil-azepan)-
ftalazin-1-ona

• OLOPATADINE
• 11-[3-(dimetil-amino)-propilidene]-6,11-
• dihidro-dibenzo[b,e]oxepin- acetic acid

• Ambii compusi sunt utilizat ca antialergici si stabilizatori ai

mastocitelor, in conjunctivite alergice, administrare sub forma de
picaturi oftalmice, si in rinite alergice.
145